CN110914250A - 用于合成非罗考昔的新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于制备非罗考昔，即3‑(环丙基甲氧基)‑5,5‑二甲基‑4‑(4‑甲基磺酰基苯基)‑呋喃‑2‑酮的工艺，该工艺包括步骤(a)‑步骤(g)，其中该工艺提供了在步骤(a)的相同有机溶剂中、在催化剂和在相同有机溶剂中的相转移催化剂溶液的存在下，新的中间体，即2‑甲基‑1‑[4‑(甲基硫烷基)苯基]‑1‑氧代丙‑2‑基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VII)与过氧化氢的反应的步骤(d)。
Description
描述
发明领域
本发明涉及一种用于通过经由新中间体来制备非罗考昔的工艺。
现有技术
非罗考昔，即3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-呋喃-2-酮，具有式
是(甲基磺酰基)-苯基-2-(5H)-呋喃酮Cox-2抑制剂类的非甾体抗炎药。
(甲基磺酰基)-苯基-2-(5H)-呋喃酮的家族在WO97/14691中首次描述，并且非罗考昔的制备在方案1中被总结如下(根据WO97/14691的实施例1(步骤1、2、3)、实施例109(步骤1)、实施例141和实施例148)：
方案1
每个实施例中合成步骤的收率不包括在说明书中。此外，合成途径包括使用不适合于工厂生产的试剂。事实上，将I转化为II包括使用四氯化碳，它属于消耗臭氧的化学品类别。II的氧化使用
进行，
是三种盐的混合物，但它们中只有一种是氧化剂物质。具体地，
对应于过氧单硫酸的盐。此钾盐是具有式2KHSO5·KHSO4·K2SO4的三重盐的组分。如上文报告的，
的使用需要大量的试剂和溶剂。此外，最后步骤使用氢化钠进行，氢化钠是一种危险试剂，在反应期间会产生氢气。最后，化合物I、化合物II和化合物III在合成路线中分离，以给出化合物IV，并且在每个步骤中使用不同的溶剂。
明显的是，试剂和大量溶剂既不适合也不方便用于工厂生产。
在同一文献(WO97/14691)的第82页中，在方法K-1下，描述了以下转化(方案2)：
方案2
中间体VI被用于合成一类(甲基磺酰基)-苯基-2-(5H)-呋喃酮，但两者均未被提议用于合成非罗考昔。
本发明人发现，根据WO97/14691中描述的方法，使用化合物VI合成非罗考昔是无效的，因为形成了大量杂质。此外，发现化合物VI不适合于制备化合物III。
在CN104803956A中，方案1中报告的上文的化合物II是从段落[0008]中报告的化合物V获得的。WO97/14961的用于使IV烷基化的氢化钠的使用被NaOH和相转移催化剂的使用所克服，如段落[0009]中报告的，但是II转化为III再次用
进行，如段落[0007]中报告的。
因此，本发明的目的是提供一种用于制备非罗考昔的工艺，该工艺避免了使用
同时是经济上方便的且易于实现工业规模生产。
发明概述
本发明的目的通过用于制备3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-呋喃-2-酮的工艺来实现，该工艺包括以下步骤：
(a)在路易斯酸和有机溶剂的存在下，使苯甲硫醚(1)与异丁酰氯(2)反应，从而获得2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物I)
(b)在步骤(a)的相同有机溶剂中，使2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物I)与溴化剂反应，从而获得2-溴-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物VI)
(c)在步骤(a)的相同有机溶剂中并且在相转移催化剂的存在下，使2-溴-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物VI)与NaOH或KOH的水溶液反应，从而获得2-羟基-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物II)
(d)在步骤(a)的相同有机溶剂和碱性化合物的存在下，使2-羟基-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物II)与乙酰氧基乙酰氯反应，从而获得2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VII)；
(e)在步骤(a)的相同有机溶剂中、在催化剂和在相同有机溶剂中的相转移催化剂溶液的存在下，使2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VII)与过氧化氢反应，从而获得并分离2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VIII)；
(f)使2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VIII)的溶液与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯反应，从而获得3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]呋喃-2(5H)-酮(化合物IV)
(g)在合适的有机溶剂中，使3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(化合物IV)与环丙基溴甲烷反应，从而获得3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-呋喃-2-酮
因此，本发明的工艺允许通过原始途径获得非罗考昔，即3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-呋喃-2-酮，该原始途径避免了使用
并且便于工厂生产。事实上，化合物VII转化为化合物VIII是使用过氧化氢进行的，因此避免了使用
此外，在随后的步骤(b)至步骤(e)中使用在步骤(a)中使用的相同的有机溶剂。
本发明的工艺允许获得化合物VIII作为唯一分离的物质，之后获得化合物IV。在本发明的工艺内不需要其他分离。
在另一个方面中，本发明涉及新的式(VII)的化合物，其是本发明的工艺的中间体，允许该工艺的有利步骤(e)。
不受任何理论束缚，发明人认为已经通过找到氧化式II的化合物的甲硫基基团的新方法，特别是通过制备式VII的新的中间体化合物，找到了非罗考昔的原始合成途径。在试图处理
氧化化合物时，发明人还试图立即用过氧化氢或过乙酸处理式II的化合物，但是此处理给出了不期望的副产物的形成。
因此，本发明通过还提供新的式(VII)的化合物，即2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯来实现该目的。
在本发明的优选的实施方案中，该工艺还包括通过用炭处理使甲醇中的非罗考昔结晶为白色结晶固体的步骤h)。本发明的工艺允许获得≥99.7％的HPLC纯度的非罗考昔。
附图描述
图1是本发明的工艺的优选的组成部分的详细方案。
详细描述
本发明涉及一种用于制备3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-呋喃-2-酮的工艺，该工艺包括以下步骤：
(a)在路易斯酸和有机溶剂的存在下，使苯甲硫醚(1)与异丁酰氯(2)反应，从而获得2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物I)
(b)在步骤(a)的相同有机溶剂中，使2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物I)与溴化剂反应，从而获得2-溴-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物VI)
(c)在步骤(a)的相同有机溶剂中并且在相转移催化剂的存在下，使2-溴-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物VI)与NaOH或KOH的水溶液反应，从而获得2-羟基-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物II)
(d)在步骤(a)的相同有机溶剂和碱性化合物的存在下，使2-羟基-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物II)与乙酰氧基乙酰氯反应，从而获得2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VII)；
(e)在步骤(a)的相同有机溶剂中、在催化剂和在相同有机溶剂中的相转移催化剂溶液的存在下，使2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VII)与过氧化氢反应，从而获得并分离2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VIII)；
(f)使2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VIII)的溶液与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯反应，从而获得3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]呋喃-2(5H)-酮(化合物IV)
(g)在合适的有机溶剂中，使3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(化合物IV)与环丙基溴甲烷反应，从而获得3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-呋喃-2-酮
步骤(a)是在催化剂和有机溶剂的存在下，苯甲硫醚(1)与异丁酰氯(2)的反应，从而获得2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物I)。
优选地，催化剂是三氯化铝，并且有机溶剂是二氯甲烷。二氯甲烷更优选地和有利地是步骤(a)-步骤(e)的优选的有机溶剂。更优选地，可操作地首先向在二氯甲烷中的三氯化铝的悬浮液中逐滴加入异丁酰氯，并且然后加入苯甲硫醚。
步骤(b)是在步骤(a)的相同有机溶剂中，2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物I)与溴化剂的反应，从而获得2-溴-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物VI)。优选地，在二氯甲烷中的化合物I的溶液被加入作为溴化剂的溴分子，并且用水处理后的最终有机溶液用于步骤(c)。
步骤(c)是在步骤(a)的相同有机溶剂中并且在相转移催化剂的存在下，2-溴-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物VI)与NaOH或KOH的水溶液的反应，从而获得2-羟基-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物II)。优选地，使用NaOH的水溶液、更优选地30％NaOH溶液，并且相转移催化剂是
336的溶液、更优选地在二氯甲烷中的
336的溶液。
336(Starks催化剂)是一种季铵盐，其含有C8(辛基)链和C10(癸基)链的混合物，其中C8占主导，并且它也被称为N-甲基-N,N,N-三辛基氯化铵。
步骤(d)是在步骤(a)的相同有机溶剂和碱性化合物的存在下，2-羟基-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物II)与乙酰氧基乙酰氯的反应，从而获得2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VII)。
有机溶剂优选地为二氯甲烷，并且优选地被加入到化合物(II)中，该化合物(II)是在对步骤(c)的二氯甲烷中的化合物(II)的溶液蒸馏后获得的。碱性化合物优选地为吡啶。
式(VII)的化合物
是一种新的化合物，并且是本发明的工艺的中间体，允许该工艺的有利步骤(e)。因此，本发明还涉及中间体式(VII)的化合物。
步骤(e)是在步骤(a)的相同有机溶剂中、在催化剂和在相同有机溶剂中的相转移催化剂溶液的存在下，2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VII)与过氧化氢的反应，从而获得并分离2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VIII)。
优选地，有机溶剂是二氯甲烷。更优选地，步骤(d)的在二氯甲烷中的化合物(VII)的溶液被加入作为催化剂的钨酸钠二水合物和作为相转移催化剂的在二氯甲烷中的
336的溶液。此后，优选地逐滴加入30％过氧化氢溶液。化合物(VIII)在蒸馏二氯甲烷后分离，并且其优选地被结晶成粉末，更优选地在加入甲苯和异丙醇并随后干燥后。
步骤(f)是2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VIII)的溶液与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的反应，从而获得3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]呋喃-2(5H)-酮(化合物IV)。
步骤(f)的溶液优选地为乙腈中的溶液，并且反应混合物优选地被加热并保持在从60℃至80℃的范围内的温度，更优选地在约72±2℃，仍更优选地72℃的温度。在冷却后，优选地过滤化合物(IV)并且将其用于以下步骤(g)。
步骤(g)是在合适的有机溶剂中3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(化合物IV)与环丙基溴甲烷的反应，从而获得3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-呋喃-2-酮(非罗考昔)。
优选地，合适的有机溶剂是二甲基甲酰胺，并且该反应更优选地在合适的金属碱，更优选地K2CO3的存在下进行。
优选地，化合物IV的烷基化因此使用在二甲基甲酰胺中的环丙基溴甲烷和碳酸钾进行，从而避免使用氢化钠。该方法不同于CN104803956A中描述的方法，在CN104803956A中描述的方法中，化合物IV通过使用甲苯中的环丙基溴甲烷、NaOH和Bu4NBr转化为非罗考昔。
在本发明的优选的实施方案中，该工艺还包括通过用炭处理使甲醇中的非罗考昔结晶为白色结晶固体的步骤h)。本发明的工艺允许获得≥99.7％的HPLC纯度的非罗考昔。
如图1所示的工艺(方案3)允许以61％的总收率获得非罗考昔，该总收率参照苯甲硫醚的初始输入。根据这样的工艺获得的非罗考昔的HPLC纯度为≥99.7％。
现在将参考通过非限制性实施例给出的一些实施方案来描述本发明。
实施例1
步骤(a)2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(I)的制备
在22±2℃，向在二氯甲烷(650ml)中的三氯化铝(76.73g)的悬浮液中逐滴加入异丁酰氯(2)(61.30g)，将温度保持在22±2℃。将混合物保持在22±2℃持续30分钟，然后逐滴加入苯甲硫醚(1)(65.00g)，将温度保持在22±2℃并且控制气体逸出。将反应混合物保持在22±2℃持续3小时，然后将其缓慢倒入冷的5％HCl水溶液(342g)中。
分离有机层，并且在后续步骤中按原样使用。
步骤(b)2-溴-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(VI)的制备
将在步骤(a)中获得的在二氯甲烷中的2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(I)的溶液加热至30±2℃。逐滴加入溴(8.54g)，将混合物保持在30±2℃持续1小时以允许溴化反应开始。将混合物冷却至22±2℃，逐滴加入溴(76.86g)，控制气体逸出并将温度保持在22±2℃。缓慢加入水(162ml)，将温度保持低于30℃。在搅拌15分钟后，分离有机层，并且然后将其用在水(81ml)中的亚硫酸钠(2.56g)的溶液洗涤。在搅拌15分钟后，分离有机层并且在后续步骤中按原样使用。
步骤(c)2-羟基-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(II)的制备
在22±2℃，向在步骤(b)中获得的在二氯甲烷中的2-溴-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(VI)的溶液中加入水(381ml)，然后加入30％水性NaOH(139.5g)和在二氯甲烷(9ml)中的
336(5.79g)的溶液。将混合物在22±2℃搅拌18小时。
分离有机层并且然后用水(75ml)洗涤。分离有机层，并且在后续步骤中按原样使用。
步骤(d)2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯
(VII)的制备
在真空下将在步骤(c)中获得的在二氯甲烷中的2-羟基-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(II)的溶液蒸馏至残余物，加入新鲜的二氯甲烷(633ml)，然后加入乙酰氧基乙酰氯(92.82g)，并且将温度调节至40±2℃。在3小时的时间段内加入吡啶(53.78g)，然后将混合物保持在40±2℃持续1小时。将混合物冷却至22±2℃，加入水(300ml)，分离有机层并且将其用水(75ml)洗涤。分离有机层，并且在后续步骤中按原样使用。
步骤(e)2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯
(VIII)的制备
在22±2℃，向在步骤(d)中获得的在二氯甲烷中的2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(VII)的溶液中加入在水(36ml)中的钨酸钠二水合物(3.98g)的溶液和在二氯甲烷(6ml)中的
336(5.81g)的溶液。在2小时内逐滴加入30％过氧化氢(136.31g)的溶液，同时将温度保持在22±2℃。在加入后，将反应混合物保持在22±2℃持续1小时。分离有机层，用5％亚硫酸钠溶液(60ml)洗涤并且然后用水(60ml)洗涤。通过蒸馏去除二氯甲烷，并且在加入甲苯和异丙醇后获得产物结晶。将浆料冷却至0℃-5℃，保持在0℃-5℃持续30分钟并且过滤，用异丙醇洗涤。将湿产物在50℃在真空下干燥，以给出160.1g的几乎作为白色粉末的标题化合物。
收率：89％(参照苯甲硫醚)。
步骤(f)3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]呋喃-2(5H)-酮(IV)的制
备
在22±2℃，向在乙腈(480ml)中的2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(VIII)(160.0g)的溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(188.57g)，并且然后将反应混合物加热至72±2℃，并且将其保持在该温度持续4小时。将反应混合物冷却至50±2℃，并且加入水(240ml)。将混合物冷却至22±2℃。加入37％水性HCl直到pH 1-2，将温度保持在22±2℃，以给出冷却至0℃-5℃的悬浮液。将悬浮液保持在0℃-5℃持续1小时、过滤，并且将产物用水(212ml)洗涤以给出118.8g的作为米黄色固体的湿的标题化合物，其在后续步骤中不经干燥即可使用。
步骤(g)3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]呋喃-2(5H)-
酮(非罗考昔)的制备
在22±2℃，向在步骤(f)中获得的湿的3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]呋喃-2(5H)-酮(IV)、二甲基甲酰胺(725ml)和K2CO3(60.77g)的混合物中加入环丙基溴甲烷(56.97g)。将混合物加热至80±2℃持续2小时，然后将其冷却至50±2℃。在至少30分钟的时间段内加入水(620ml)，保持在50±2℃。将混合物保持在50±2℃持续30分钟，并且产物发生结晶。在至少10分钟的时间段内加入水(62ml)。将悬浮液冷却至22±2℃并且将其保持在该温度持续至少4小时。过滤悬浮液，并且将产物用水(370ml)洗涤以给出150.0g的作为浅米黄色固体的湿的粗品非罗考昔。在后续步骤中使用不经干燥的湿的粗品非罗考昔。
步骤h)3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]呋喃-2(5H)-酮
(非罗考昔)的结晶
将在步骤(g)中获得的湿的粗品3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]呋喃-2(5H)-酮(非罗考昔)(150.0克)、甲醇(777ml)和炭(2.6g)的混合物加热至60±2℃。将炭在硅藻土过滤器上过滤掉，并且该过滤器用甲醇(40ml)洗涤。蒸馏在常压下进行，直到去除260ml的溶剂。将混合物冷却至50±2℃，并且产物发生结晶。将悬浮液冷却至0℃-5℃，保持在该温度持续1小时，过滤，并且将产物用甲醇(100ml)洗涤以给出湿的非罗考昔(113.22g)，将湿的非罗考昔在60℃在真空下干燥以给出107.27g的作为白色结晶固体的非罗考昔。
总收率61.0％(参照苯甲硫醚)。
HPLC纯度：99.9％
实施例2：中间体2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙
酸酯(VII)的制备和表征
在真空下将在步骤(c)中获得的在二氯甲烷中的2-羟基-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(II)的溶液蒸馏至残余物，加入新鲜的二氯甲烷(633ml)，然后加入乙酰氧基乙酰氯(92.82g)，并且将温度调节至40±2℃。在3小时的时间段内加入吡啶(53.78g)，然后将混合物保持在40±2℃持续1小时。将混合物冷却至22±2℃，加入水(300ml)，分离有机层并且将其用水(75ml)洗涤。将有机层在真空下浓缩至残留物，加入异丙醇以促进产物的结晶。过滤悬浮液，并且将产物用异丙醇洗涤并在真空下干燥以给出111.6g的作为灰白色固体的标题化合物。
将质子NMR光谱记录在Bruker Avance 400光谱仪上，在400.13MHz操作。质子化学位移以ppm(d)报告，相对于四甲基硅烷(TMS)的溶剂参考被用作内部标准(dmso-d6，d＝2.50ppm，并且D2O，d＝4.80ppm)。以下缩写被用来描述自旋多重性：s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、bs＝宽信号、dd＝双重峰-双重峰。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)：1.66(s,6H,(CH3)2O)；2.02(s,3H,CH3CO)；2.44(s,3H,CH3S)；4.43(s,2H,CH2)；7.16(d,2H,芳香族,J＝8.5Hz)；7.84(d,2H,芳香族,J＝8.5Hz)。
Claims (12)
1.一种用于制备3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-呋喃-2-酮的工艺，包括以下步骤：
(a)在路易斯酸和有机溶剂的存在下，使苯甲硫醚(1)与异丁酰氯(2)反应，从而获得2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物I)
(b)在步骤(a)的相同有机溶剂中，使2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物I)与溴化剂反应，从而获得2-溴-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物VI)
(c)在步骤(a)的相同有机溶剂中并且在相转移催化剂的存在下，使2-溴-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物VI)与NaOH或KOH的水溶液反应，从而获得2-羟基-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物II)
(d)在步骤(a)的相同有机溶剂和碱性化合物的存在下，使2-羟基-2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]丙-1-酮(化合物II)与乙酰氧基乙酰氯反应，从而获得2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VII)；
(e)在步骤(a)的相同有机溶剂中、在催化剂和在相同有机溶剂中的相转移催化剂溶液的存在下，使2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VII)与过氧化氢反应，从而获得并分离2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VIII)；
(f)使2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VIII)的溶液与1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯反应，从而获得3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]呋喃-2(5H)-酮(化合物IV)
(g)在合适的有机溶剂中，使3-羟基-5,5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基)呋喃-2(5H)-酮(化合物IV)与环丙基溴甲烷反应，从而获得3-(环丙基甲氧基)-5,5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)-呋喃-2-酮
2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述催化剂是三氯化铝，并且所述有机溶剂是二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的工艺，其中二氯甲烷是步骤(a)-步骤(e)的所述有机溶剂。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的工艺，其中步骤(b)的所述溴化剂是溴分子。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的工艺，其中在步骤(c)中使用NaOH溶液，并且所述相转移催化剂是
336的溶液。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的工艺，其中步骤(d)在吡啶的存在下进行。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的工艺，其中在步骤(e)中，钨酸钠二水合物被用作催化剂，并且在二氯甲烷中的
336的溶液被用作相转移催化剂。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的工艺，其中在步骤(f)中，2-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VIII)的溶液是在乙腈中的溶液。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的工艺，其中所述合适的有机溶剂是二甲基甲酰胺，并且所述反应在合适的金属碱，优选地K2CO3的存在下进行。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的工艺，其中所述工艺还包括通过用炭处理使甲醇中的非罗考昔结晶的步骤h)。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的工艺，其中获得具有≥99.7％的HPLC纯度的非罗考昔。
12.式2-甲基-1-[4-(甲基硫烷基)苯基]-1-氧代丙-2-基(乙酰氧基)乙酸酯(化合物VII)的中间体化合物
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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| CN104803956A (zh) * | 2015-03-06 | 2015-07-29 | 江苏天和制药有限公司 | 非罗考昔的一种合成方法 |
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