CN117486966A - 一种合成芸苔素内酯的方法 - Google Patents

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CN117486966A CN202311471127.7A CN202311471127A CN117486966A CN 117486966 A CN117486966 A CN 117486966A CN 202311471127 A CN202311471127 A CN 202311471127A CN 117486966 A CN117486966 A CN 117486966A
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段绵聪
成嘉欣
夏斌
丁福斗
张宪恕
金飞敏
杨绍波
郑保富
高强
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Shandong Chengwuze Dafanke Chemical Co ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
    • C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
    • C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom

Abstract

本发明提供了一种芸苔素内酯H的制备方法，包括如下反应路线：路线一：路线二：

Description

一种合成芸苔素内酯的方法
技术领域
本发明涉及芸苔素内酯的制备方法，属于药物和化学技术领域。
背景技术
芸苔素内酯具有活性高、持效期长、药效相对缓慢、提高植物抗逆(寒、旱)能力、对作物增产效果显著等特点。当前市场上广泛使用的24-混表芸苔素内酯、24-表芸苔素内酯、28-高芸苔素内酯和28-表高芸苔素内酯，虽然促生长的效果很好，然而美中不足的是，它们的促生长作用持续时间较为短暂，仅为3-7天。这就导致在作物的整个生长期间，需要对作物进行多次的喷洒，从而造成药剂的损失、劳动力的浪费和效率的降低。
传统的工艺都需要以豆甾醇为原料，经过上保护，成环，还原，开环，双羟化，上酰基，等一系列操作，得到产品芸苔素内酯，生产放大难度大，成本较高，而且反应所需环氧化异构体比例低，得到单一异构体纯化难度大，生产成本较高。
因此，优化芸苔素内酯的合成工艺，降低其制备成本和实现工业化生产是关键技术问题。
发明内容
针对以上技术背景，本发明提供一种芸苔素内酯的制备方法。
本发明第一方面提供一种芸苔素内酯H的制备方法，包括如下反应路线：
路线一：
R0、R1、R2相同或不同，R0为C1～C10的直链或支链烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基；R1、R2分别独立地选自H、C1～C6直链或支链烷基、苯基或取代苯基；R3选自C1～C3直链或支链烷基。
X选自卤素，例如氯、溴或者碘。
进一步，本发明优选C1～C10的直链或支链烷基选自具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直连或支链饱和烃基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、仲丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。
进一步，本发明优选C1～C6的直链或支链烷基选自具有1、2、3、4、5、6个碳原子直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基。
进一步，本发明优选C1～C3的直链或支链烷基选自具有1、2、3个碳原子直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
进一步，本发明优选取代苯基选自被烷基、氰基、烷氧基、硝基或卤素任意取代苯基。
进一步，本发明路线一化合物E到化合物G-1和/或G-2可以分两步进行，或者“一锅法”反应；
进一步，本发明路线一提供技术方案一：一种芸苔素内酯的制备方法，该方法包含化合物E在酸催化剂作用下与反应得到化合物F，化合物F与酰卤/>反应生成化合物G-1和/或G-2，化合物G-1和/或G-2在无机碱或无机碱与路易斯酸、有机酸的作用下发生分子内关环反应，得到化合物H。
或者，本发明路线一提供技术方案二：一种芸苔素内酯的制备方法，该方法包含化合物E在酸催化剂作用下与反应得到化合物F，不经处理，“一锅法”与酰卤/>反应生成化合物G-1和/或G-2，化合物G-1和/或G-2在无机碱或无机碱与路易斯酸、有机酸的作用下发生分子内关环反应，得到化合物H。
进一步，本发明路线一技术方案一和技术方案二中各步骤优选以下技术方案：
步骤(5)中，所述反应在酸催化剂的存在下进行，酸催化剂可以选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐中的一种或其任意组合，例如樟脑磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐；
步骤(5)中，所述可选自原酸酯类化合物，例如原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原苯甲酸三甲酯、原苯甲酸三乙酯中的任一种，例如原乙酸三甲酯；反应温度为室温，反应时间可以为1～5h，例如2h；
步骤(5)中，所述化合物E与所述的摩尔比为1：(1～2)，例如1:(1.1～1.2)；
步骤(5)中，所述化合物E与酸催化剂的摩尔比为1：(1～1.2)，例如1：(1～1.05)；
步骤(6)中，所述可选自乙酰氯、乙酰溴、丙酰溴、丙酰氯、特戊酰氯的任一种，例如乙酰溴；
步骤(6)中，所述所述与化合物E的摩尔比为(1～1.2)：1；例如(1.05～1.1):1；反应温度可以为-5℃～10℃，优选0℃～5℃；反应时间可以为0.5～3.5h，例如1～2h；
步骤(6)中，所述DMAP与化合物E的摩尔比为(0.1～1)：1，例如(0.1～0.4)：1；
步骤(5)或步骤(6)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、无水乙醚中的一种；
步骤(7)中，反应在无机碱的存在下进行或在无机碱或无机碱与路易斯酸、有机酸的作用下的存在下进行，所述酸可以选自有机酸、路易斯酸的任意一种或两种；路易斯酸可以选自四氯化钛、原钛酸四乙酯、原钛酸四异丁酯、四异丙醇钛、氯化铝、三乙醇铝、三异丙醇铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、硼酸三甲酯、三氟化硼二乙醚的任意一种，例如三氟化硼；有机酸可以选自甲酸、乙酸、丙酸和丁酸的任意一种，例如乙酸；无机碱可以选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡的任意一种，例如碳酸钾；反应时间可以为1～3h，优选1.5h；
步骤(7)中，所述无机碱与化合物E的摩尔比为(1～1.5)：1，例如(1.1～1.2):1；
步骤(7)中，所述路易斯酸与化合物E的摩尔比为(1～1.3)：1，例如(1.1～1.2):1；
步骤(7)中，所述有机酸与化合物E的摩尔比为(1～1.5)：1，例如(1.1～1.2):1；
步骤(7)中，所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、水、中的任意一种或两种。
根据本发明路线一提供技术方案一，本发明提供的优选技术方案，该方法包含化合物E在酸催化剂作用下与原甲酸三乙酯反应得到化合物F-1，化合物F-1与酰卤反应生成化合物G-1.1和/或G-2.1，化合物G-1.1和/或G-2.1在无机碱或无机碱与路易斯酸、有机酸的作用下的作用下发生分子内关环反应，得到化合物H，
反应式如下：
R0为C1～C10的直链或支链烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，R0定义同前路线一中定义，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；R0优选乙基。
根据本发明路线一提供技术方案二，本发明还提供一种优选技术方案，该方法包含化合物E在酸催化剂作用下与反应得到化合物F-1，不经处理，“一锅法”与酰卤/>反应生成化合物G-1.1和/或G-2.1，化合物G-1.1和/或G-2.1在无机碱或无机碱与路易斯酸、有机酸的作用下发生分子内关环反应，得到化合物H。反应式如下：
R0为C1～C10的直链或支链烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，取代定义同前路线一中的定义，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基等；优选R0为乙基。
进一步，本发明路线一优选技术方案步骤(5)中，所述为原乙酸三甲酯；其它各步骤优选技术方案与路线一中相同。
进一步，本发明提供一种路线二技术方案：
路线二：
R0为C1～C10的直链或支链烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，取代定义同前路线一中的定义，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基等；优选R0为乙基。
进一步，本发明路线二提供技术方案一：一种芸苔素内酯的制备方法，该方法包含化合物E与无水HBr/AcOH反应生成中间体G3-1和/或G3-2，不经处理，“一锅法”，加入醇类溶剂，升温回流得到化合物I-1和/或I-2，化合物I-1和/或I-2在碱的作用下关环得到化合物H。
进一步，本发明路线二提供技术方案一各步骤优选以下技术方案：
步骤(5’)中，所述无水HBr/AcOH溶液中HBr的最低含量为30％，以无水HBr/AcOH溶液的总重量计算，例如33％HBr/AcOH；
步骤(5’)中，反应温度可以为-5～5℃，例如0℃；反应时间可以为3h～9h，例如6h；
步骤(6’)中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇中的一种，例如乙醇；反应时间1～5h，例如2h；
步骤(7’)在碱的条件下进行，所述碱性选自三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、醇钠溶液中的一种或其任意组合等，例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；所述碱与化合物E的摩尔比为1：(1～3)，例如1:1.05；所述醇钠溶液为乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；所述醇钠溶液摩尔浓度为1～1.5mol/L；反应温度可以为-5～5℃，例如0℃；反应时间1～5h，例如2h；反应溶剂可以为乙醚、四氢呋喃、环氧六环、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、异丙醚、正丁醚、石油醚、二氯甲烷中的任意一种，例如乙醚。
本发明第二方面提供一种化合物E的制备方法，将化合物A溶于溶剂，在酸催化剂作用下，与邻二醇保护基试剂反应得到化合物B；化合物B溶于溶剂，加入硼酸、在碱催化剂作用下与硝酸铈铵水溶液反应得下到化合物C；化合物C溶于吡啶中，加入催化量DMAP，滴加酸酐R0COOCOR0或酰氯R0COCl到化合物D中；将化合物D溶于溶剂，在酸的作用下，反应得到化合物E，反应式如下：
R0为C1～C10的直链或支链烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，R0定义同前路线一中的定义，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、苄基等；优选R0为乙基。
其中P1与P2一起形成邻二醇保护基，该邻二醇保护基选自亚甲基、二苯亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧苯基)亚乙基、2,2,2-三氯亚乙基、异亚丙基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对-甲氧基亚苄基、2,4-二甲氧基亚苄基、3,4-二甲氧基亚苄基及2-硝基亚苄基，在最优选的实施方案中，P1与P2一起形成二烷基亚甲基，例如异亚丙基。
进一步，本发明还提供制备化合物E的一种优选技术方案，将化合物A溶于溶剂，在酸催化剂作用下，与2,2-二甲氧基丙烷反应得到化合物B1；化合物B1溶于溶剂，加入硼酸、在碱催化剂作用下与硝酸铈铵水溶液反应得下到化合物C1；化合物C1溶于吡啶中，加入催化量DMAP，滴加酸酐R0COOCOR0或酰氯R0COCl到化合物D1中；将化合物D1溶于溶剂，在酸的作用下，反应得到化合物E，反应式如下：
R0为C1～C10的直链或支链烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，R0定义同前路线一中的定义，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；优选R0为乙基。
进一步，所述化合物E的制备方法：
步骤(1)中，所述邻二醇保护基的试剂的性质没有特殊限制，在二醇基团的保护中常用的任何试剂均可用于此。优选的试剂的实例包括：醛衍生物，如苯甲醛；酮衍生物，如丙酮；以及二甲氧基化合物，如2,2-二甲氧基丙烷或二甲氧基苄基。
步骤(1)中，所述的化合物A与邻二醇保护基试剂的摩尔投料比为1：(1.5～3)，例如1：2.2。
步骤(1)中，该反应通常且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特殊限制，只要它对反应或对所涉及的试剂无不利影响，并至少在一定程度上能够溶解试剂。适宜的溶剂包括：卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；醚，如二噁烷或四氢呋喃；脂族烃，如己烷或戊烷；芳香烃，如苯或甲苯；酯，如乙酸乙酯；以及极性溶剂，如二甲基甲酰胺或丙酮。
进一步，步骤(1)中所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜或者上述溶剂的任意混合，例如二氯甲烷、丙酮；
步骤(1)中，对于所用的酸催化剂的性质没有特殊限制，在这类常规反应中常用作催化剂的任何酸均可用于此。优选的酸催化剂的实例包括：有机酸、如对甲苯磺酸、樟脑磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐；以及无机酸，如硫酸、磷酸、盐酸。
步骤(2)中，所述化合物B(包括化合物B1)与硼酸的摩尔投料比为1：(1.0～5.0)，例如1：(1.0～2.0)；
步骤(2)中，所述化合物B(包括化合物B1)与硝酸铈铵的摩尔投料比为1：(1.0～5.0)，例如1：(1.0～2.0)；
步骤(2)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷，乙腈中的一种或两种；
步骤(2)中，所述碱催化剂选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等，例如氢氧化钠；
步骤(3)中，所述化合物C(包括化合物C1)与DMAP的摩尔投料比为1：(0.1～1.0)，例如1：(0.1～0.5)；
步骤(3)中，所述化合物C(包括化合物C1)与酸酐R0COOCOR0或酰氯R0COCl的摩尔投料比为1：(1～5)，例如1：(1.5～3)；
步骤(4)中，所述化合物D(包括化合物D1)与水的质量体积比为1:1～1.2g/mL，例如1g/mL；
步骤(4)中，所述酸选自三氟乙酸、盐酸、醋酸，例如三氟乙酸；
步骤(4)中，所述化合物D(包括化合物D1)与三氟乙酸的摩尔投料比为1：(10～15)，例如1：10。
本发明第三方面提供一种制备芸苔素内酯的中间体化合物F，结构式如下所示：
R0为C1～C10的直链或支链烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基；R0定义同前路线一中定义，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；R1、R2分别独立地选自H、C1～C6直链或支链烷基、苯基或取代苯基。最优选R0为乙基，R1为H，R2为甲基，结构式如下所示：
本发明第四方面提供一种制备芸苔素内酯的中间体化合物G-1和/或G-2、化合物G3-1和/或G3-2，结构式如下所示：
R0为C1～C10的直链或支链烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基；R0定义同前路线一中定义，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；R1选自H、C1～C6直链或支链烷基、苯基或取代苯基；X选自卤素，例如氯、溴或者碘。
进一步地，中间体化合物G-1和/或G-2优选R0为乙基，R1为H，结构式如下所示：
进一步地，中间体化合物G3-1和/或G3-2优选R0为乙基，结构式如下所示：
本发明第五方面提供一种制备芸苔素内酯的中间体化合物I-1和/或I-2，该化合物结构式如下所示：
R0为C1～C10的直链或支链烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基；R0定义同前路线一中定义，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。最优选R0为乙基，结构式如下所示：
本发明有益的技术效果：
本发明提供了两种不同方法可用于合成芸苔素内酯或其类似物，特别的提供两种不同方法“一锅法”。特别是其化合物F、化合物F-1.1、化合物G-1和/或G-2、化合物G-1.1-1和/或G-2.1-1、化合物G3-1和/或G3-2、化合物G3-1.1和/或G3-2.1、化合物I-1和/或I-2与化合物I-1.1和/或I-2.1重要结构片段的中间体、其制备方法和用途。本发明合成路线的设计，改变了现有技术已有方法的原料和路线步骤，因其起始原料廉价易得，中间体不经过处理，直接得到单一异构体化合物H，其杂质种类少，满足原料药ICH标准和相关杂质控制指导原则的规定，减少了后续杂质研究和纯化的步骤；多步反应不需要柱层析纯化，从而降低了纯化成本；部分反应只需简单后处理即可除去副产物，不仅简化了纯化步骤，而且对终产物的光学纯度也有了保证，大大降低了杂质合成以及分离纯化的成本。
本发明提供了一种操作方便，反应易于控制，选择性高且收率高的一种芸苔素内酯内酯的合成，本发明可得到较高纯度的芸苔素内酯内酯。本发明制备方法简单易实现生产，环氧化选择性提高，降低生产成本，避免了现有技术传统方案中氧化过程反应选择性较差的缺陷，适合工业化放大生产。
本发明技术方案一和技术方案二步骤6中通过加入催化量DMAP明显加快了反应速率。本发明(例如方案一步骤7)的反应步骤中通过控碱的浓度以及反应温度控制获得意料不到的技术效果，明显降低了环内脂水解杂质，进一步提高了反应收率。
附图说明
图1为实施例1中化合物B1的HPLC谱图；
图2为实施例2中化合物C1的HPLC谱图；
图3为实施例3中化合物D1的HPLC谱图；
图4为实施例4中化合物E1的HPLC谱图；
图5为实施例7中化合物H-1的HPLC谱图。
图6为实施例8中化合物H-1的HPLC谱图。
图7为实施例9中化合物H-1的HPLC谱图。
图8为实施例10中化合物H-1的HPLC谱图。
图9为对比实施例2中化合物H-1的HPLC谱图。
图10为对比实施例3中化合物H-1、H1构型比例的HPLC谱图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
具体实施例：
实施例1
将10g化合物A在30mL DCM，30mL丙酮混合溶剂中溶解后，加入对甲苯磺酸1.73g、2,2-二甲氧基丙烷4.65g，室温搅拌反应2h后，加水搅拌10min后静置分液，有机相浓缩干得到11g化合物B1，HPLC纯度95％(如附图1所示)，收率95％。
实施例2
将11g化合物B1用30mLDCM、30mL乙腈溶解，加入到硼酸1.18g、氢氧化钠0.07g、硝酸铈铵20.99g水溶液中搅拌2h后加100ml水静置分液，有机相减压浓缩得到10g化合物C1，HPLC纯度96％(如附图2所示)，收率98％。
实施例3
将10g化合物C1溶于50ml吡啶中，加入DMAP0.69 g，滴加丙酸酐5.35g，室温搅拌2h后，加入100ml水，过滤，滤饼用50ml水洗涤后得到11g化合物D1，HPLC纯度96％(如附图3所示)，收率91％。
实施例4
将11g化合物D1溶于50ml DCM中，加入11ml水，三氟乙酸19.4g搅拌3h后，加入110ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30min，静置分液，有机相浓缩干得到9.5g化合物E1，HPLC纯度98％(如附图4所示)，收率92％。
实施例5
将9g化合物E1溶于50ml二氯甲烷中，加入0.69g CSA、2.6g原甲酸三乙酯，室温搅拌2h，待原料反应完后(取样品处理后得到化合物F-1.1经过1H-NMR分析结构确认)，加入0.36g DMAP，降温至0～5℃，滴加2.01g AcBr，加完后0～5℃搅拌1h，反应完毕后加100ml水搅拌30min，静置分液，减压浓缩有机相得到类白色固体G-1.1-1和G-2.1-1混合物。将上述混合物溶于200ml乙腈与水(1；1))的混合体系中，加入1.21g三氟化硼，0.89g乙酸，搅拌30min后，加入2.3g碳酸钾，搅拌1.5h后，减压浓缩掉有机相，50ml乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩干得到4.3g芸苔素内酯H-1，HPLC纯度95％，收率49％。其中F1化合物1H-NMR(400M，CDCl3)(ppm)：δ5.389s 1H，δ4.8925d(J＝10.8Hz)1H，δ4.6039s 1H，δ4.1065m(4.178，4.033)2H，δ3.01d(J＝12Hz)1H，δ2.930s 3H，δ2.742d(J＝7.2Hz)1H，δ2.519d(J＝3.6Hz)1H，δ2.387m(2.415，2.359)2H，δ2.267m(2.307，2.227)3H，δ1.954m(2.016，1.893)4H，δ1.821m(1.844，1.799)1H，δ1.738m(1.776，1.700)3H，δ1.634m(1.666,1.602)2H，δ1.410m(1.485，1.355)6H，δ1.265m(1.308，1.222)3H，δ1.172m(1.198，1.147)4H，δ1.101t(J＝7.6Hz)3H，δ0.964m(1.009，0.920)15H，δ0.712s 3H.
实施例6
将10g化合物E1溶于50ml无水乙醚中，加入4.3g PPTS、2.69g原乙酸三甲酯，室温搅拌2h，原料反应完后，加入0.4g DMAP，降温至0～5℃，滴加2.2g AcBr，加完后0～5℃搅拌1h，反应完毕后加100ml水搅拌30min，静置分液，减压浓缩有机相得到类白色固体G-1.1-1和G-2.1-1混合物。将上述混合物溶于200ml乙腈与水(1：1)的混合体系中，加入1.23g三氟化硼，0.89g乙酸，搅拌30min后，加入2.3g碳酸钾，搅拌1.5h后，减压浓缩掉有机相，50ml乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩干得到6.2g芸苔素内酯H-1，收率64％。
实施例7
将10g化合物E-1溶于50ml无水乙醚中，加入4.3g PPTS、2.69g原乙酸三甲酯，室温搅拌2h，原料反应完后，加入0.4g DMAP，降温至0～5℃，滴加2.2g AcBr，加完后0～5℃搅拌1h，反应完毕后加100ml水搅拌30min，静置分液，减压浓缩有机相得到类白色固体G-1.1-1和G-2.1-1混合物。将上述混合物溶于200ml乙腈与水(1：1)的混合体系中，加入1.23g三氟化硼，0.89g乙酸，搅拌30min后，加入24ml碳酸钾水溶液(质量分数10wt％)，搅拌1.5h后，减压浓缩掉有机相，50ml乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩干得到6.6g芸苔素内酯H-1，HPLC纯度95％(如附图5所示)，收率68％。
实施例8
将化合物E-1(10g，1eq)溶于200ml 33％HBr/AcOH中，保温0℃搅拌6h，加入50mlEtOH，升温至回流，搅拌2h，减压浓缩得到粗品I-1.1和I-2.1，粗品用150ml无水乙醚溶解，加入2.64g DBU，0℃搅拌2h，加入50ml氯化铵水溶液淬灭，50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩得到4.3g芸苔素内酯H-1，HPLC纯度94％(如附图6所示)，收率44％。
化合物G3-1.1核磁数据如下：
1H-NMR(400M，CDCl3)(ppm)：δ5.389s 1H，δ4.8925d(J＝10.8Hz)1H，δ4.6039s 1H，δ4.1065m(4.178，4.033)2H，δ3.01d(J＝12Hz)1H，δ2.742d(J＝7.2Hz)1H，δ2.387m(2.415，2.359)2H，δ2.267m(2.307，2.227)3H，δ1.954m(2.016，1.893)4H，δ1.821m(1.844，1.799)1H，δ1.738m(1.776，1.700)3H，δ1.682m(1.692,1.670)1H，δ1.634m(1.666,1.602)2H，δ1.410m(1.485，1.355)6H，δ1.265m(1.308，1.222)6H，δ1.172m(1.198，1.147)4H，δ1.101t(J＝7.6Hz)2H，δ0.964m(1.009，0.920)15H，δ0.712s 3H。
化合物I-1.1核磁数据如下：
1H-NMR(400M，CDCl3)(ppm)：δ5.389s 1H，δ4.8925d(J＝10.8Hz)1H，δ4.1065m(4.178，4.033)2H，δ3.01d(J＝12Hz)1H，δ2.742d(J＝7.2Hz)1H，δ2.387m(2.415，2.359)2H，δ2.267m(2.307，2.227)3H，δ1.954m(2.016，1.893)4H，δ1.821m(1.844，1.799)2H，δ1.738m(1.776，1.700)3H，δ1.634m(1.666,1.602)2H，δ1.410m(1.485，1.355)6H，δ1.265m(1.308，1.222)3H，δ1.172m(1.198，1.147)4H，δ1.101t(J＝7.6Hz)3H，δ0.964m(1.009，0.920)16H，δ0.712s 3H
实施例9
将10g化合物E-1溶于200ml 33％HBr/AcOH中，保温0℃搅拌6h，加入50ml EtOH，升温至回流，搅拌2h，减压浓缩得到粗品I-1.1和/或I-2.1，粗品用150ml无水乙醚溶解，加入到保温在0℃的乙醇钠溶液(3ml乙醇、100mg钠)中，0℃搅拌2h，加入50ml氯化铵水溶液淬灭，50ml乙酸乙酯萃取，合并有机相后减压浓缩得到4.7g芸苔素内酯H-1，HPLC纯度95％(如附图7所示)，收率48％。
实施例10
将实施例5得到类白色固体化合物G-1.1-1和G-2.1-1混合物(10g，1eq)溶于50mL乙腈中，0～5℃加入25ml碳酸钾水溶液(质量分数10wt％)，原料反应完，加入20mL水，浓缩掉有机相，水相乙酸乙酯萃取，有机相浓缩得到8g白色固体H-1，HPLC纯度95％(如附图8所示)，收率95％。
实施例11
将10g化合物E-1溶于50mL无水乙醚中，加入4.3g PPTS、2.69g原乙酸三甲酯，室温搅拌2h，原料反应完后，降温至0～5℃，滴加2.2g AcBr后，0～5℃搅拌3h(中控：原料剩余70％，延长时间反应推动缓慢)，再加入0.4g DMAP，0～5℃搅拌1h，反应完毕后加100ml水搅拌30min，静置分液，减压浓缩有机相得到类白色固体G-1.1-1和G-2.1-1混合物。将得到的类白色固体溶于200ml乙腈与水(1：1)的混合体系中，加入1.23g三氟化硼，0.89g乙酸，搅拌30min后，加入2.3g碳酸钾，搅拌1.5h后，减压浓缩掉有机相，50ml乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩干得到6.2g芸苔素内酯H-1，收率64％。
对比实施例
实施例1
将实施例5得到类白色固体10g化合物G-1.1-1和G-2.1-1混合物溶于50ml乙腈中，室温加入10ml饱和碳酸钾水溶液，原料反应完，减压浓缩掉有机相，水相乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干得到粗品，柱层析分离得到主点，核磁确认结构，收率30％，70％环内酯水解杂质。
化合物H核磁:1H-NMR(400M，CDCl3)(ppm)：δ5.389s 1H，δ4.8925d(J＝10.8Hz)1H，δ4.1065m(4.178，4.033)2H，δ3.01d(J＝12Hz)1H，δ2.742d(J＝7.2Hz)1H，δ2.519d(J＝3.6Hz)1H，δ2.387m(2.415，2.359)2H，δ2.267m(2.307，2.227)3H，δ1.954m(2.016，1.893)4H，δ1.821m(1.844，1.799)1H，δ1.738m(1.776，1.700)3H，δ1.634m(1.666,1.602)2H，δ1.410m(1.485，1.355)6H，δ1.265m(1.308，1.222)3H，δ1.172m(1.198，1.147)4H，δ1.101t(J＝7.6Hz)3H，δ0.964m(1.009，0.920)15H，δ0.712s 3H.
水解杂质核磁:1H-NMR(400M，DMSO)(ppm)：δ11.08s 1H，δ5.389s 1H，δ4.8925d(J＝10.8Hz)1H，δ4.1065m(4.178，4.033)2H，δ3.48s 1H，δ3.01d(J＝12Hz)1H，δ2.742d(J＝7.2Hz)1H，δ2.519d(J＝3.6Hz)1H，δ2.387m(2.415，2.359)2H，δ2.267m(2.307，2.227)3H，δ1.954m(2.016，1.893)4H，δ1.821m(1.844，1.799)1H，δ1.738m(1.776，1.700)3H，δ1.634m(1.666,1.602)2H，δ1.410m(1.485，1.355)6H，δ1.265m(1.308，1.222)3H，δ1.172m(1.198，1.147)4H，δ1.101t(J＝7.6Hz)3H，δ0.964m(1.009，0.920)15H，δ0.712s3H。
实施例2
将实施例5得到的10g类白色固体化合物G-1.1和G-2.1混合物溶于50ml乙腈中，0～5℃加入10ml饱和碳酸钾水溶液，IPC中控监测原料反应完，如附图9所示含有产品60％，水解杂质30％。
实施例3
将10g化合物1溶于50ml二氯甲烷中，5～10℃加入4.5g间氯过氧苯甲酸，5～10℃搅拌3h，原料无剩余，构型比例化合物H-1:H1＝2.52:1。化合物H-1:H1构型比例的HPLC谱图如附图10所示。

Claims (10)

1.一种芸苔素内酯H的制备方法，包括如下反应路线：
路线一：
路线一方法包含化合物E在酸催化剂作用下与反应得到化合物F，化合物F与酰卤反应生成化合物G-1和/或G-2，化合物G-1和/或G-2在无机碱或无机碱与路易斯酸、有机酸的作用下发生分子内关环反应，得到化合物H；
路线二：
路线二方法包含化合物E与无水HBr/AcOH反应生成中间体G3-1和/或G3-2，不经处理，“一锅法”，加入醇类溶剂，升温回流得到化合物I-1和/或I-2，化合物I-1和/或I-2在碱的作用下关环得到化合物H；
R0、R1、R2相同或不同，R0为C1～C10的直链或支链烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基；R1、R2分别独立地选自H、C1～C6直链或支链烷基、苯基或取代苯基；R3选自C1～C3直链或支链烷基；
X选自卤素，例如氯、溴或者碘；
进一步，本发明优选C1～C10的直链或支链烷基选自具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直连或支链饱和烃基；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、仲丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基；
进一步，本发明优选C1～C6的直链或支链烷基选自具有1、2、3、4、5、6个碳原子直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基；
进一步，本发明优选C1～C3的直链或支链烷基选自具有1、2、3个碳原子直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基；
进一步，本发明优选取代苯基选自被烷基、氰基、烷氧基、硝基或卤素任意取代苯基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路线一的制备方法也化合物E到化合物G-1和/或G-2可以分两步进行，或者“一锅法”反应；“一锅法”反应，该方法包含化合物E在酸催化剂作用下与反应得到化合物F，不经处理，“一锅法”与酰卤/>反应生成化合物G-1和/或G-2，化合物G-1和/或G-2在无机碱或无机碱与路易斯酸、有机酸的作用下发生分子内关环反应，得到化合物H。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述路线一步骤(5)满足以下条件中的一种或多种：
1)步骤(5)中，所述反应在酸催化剂的存在下进行，酸催化剂可以选自对甲苯磺酸、樟脑磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐中的一种或其任意组合，例如樟脑磺酸或对甲苯磺酸吡啶盐；
2)步骤(5)中，所述可选自原酸酯类化合物，例如原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原乙酸三甲酯、原乙酸三乙酯、原苯甲酸三甲酯、原苯甲酸三乙酯中的任一种，例如原乙酸三甲酯；反应温度为室温，反应时间可以为1～5h，例如2h；
3)步骤(5)中，所述化合物E与所述的摩尔比为1：(1～2)，例如1：(1.1～1.2)；
4)步骤(5)中，所述化合物E与酸催化剂的摩尔比为1：(1～1.2)，例如1：(1～1.05)。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述路线一步骤(6)或(7)满足以下条件中的一种或多种：
1)步骤(6)中，所述可选自乙酰氯、乙酰溴、丙酰溴、丙酰氯、特戊酰氯的任一种，例如乙酰溴；
2)步骤(6)中，所述所述与化合物E的摩尔比为(1～1.2)：1；例如(1.05～1.1)：1；反应温度可以为-5℃～10℃，优选0℃～5℃；反应时间可以为0.5～3.5h，例如1～2h；
3)步骤(6)中，所述DMAP与化合物E的摩尔比为(0.1～1)：1，例如(0.1～0.4)：1；
4)步骤(5)或步骤(6)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、无水乙醚中的一种；
5)步骤(7)中，反应在无机碱的存在下进行或在无机碱或无机碱与路易斯酸、有机酸的作用下的存在下进行，所述酸可以选自有机酸、路易斯酸的任意一种或两种；路易斯酸可以选自四氯化钛、原钛酸四乙酯、原钛酸四异丁酯、四异丙醇钛、氯化铝、三乙醇铝、三异丙醇铝、三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、硼酸三甲酯、三氟化硼二乙醚的任意一种，例如三氟化硼；有机酸可以选自甲酸、乙酸、丙酸和丁酸的任意一种，例如乙酸；无机碱可以选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡的任意一种，例如碳酸钾；反应时间可以为1～3h，优选1.5h；
6)步骤(7)中，所述无机碱与化合物E的摩尔比为(1～1.5)：1，例如(1.1～1.2)：1；
7)步骤(7)中，所述路易斯酸与化合物E的摩尔比为(1～1.3)：1，例如(1.1～1.2)：1；
8)步骤(7)中，所述有机酸与化合物E的摩尔比为(1～1.5)：1，例如(1.1～1.2)：1；
9)步骤(7)中，所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、水、中的任意一种或两种。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述路线二步骤(5’)或(6’)或(7’)满足以下条件中的一种或多种：
1)步骤(5’)中，所述无水HBr/AcOH溶液中HBr的最低含量为30％，以无水HBr/AcOH溶液的总重量计算，例如33％HBr/AcOH；
2)步骤(5’)中，反应温度可以为-5～5℃，例如0℃；反应时间可以为3h～9h，例如6h；
3)步骤(6’)中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇中的一种，例如乙醇；反应时间1～5h，例如2h；
4)步骤(7’)在碱的条件下进行，所述碱性选自三乙烯二胺(DABCO)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、醇钠溶液中的一种或其任意组合等，例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；进一步优选所述醇钠溶液为乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；
优选所述醇钠溶液摩尔浓度为1～1.5mol/L；
5)步骤(7’)所述碱与化合物E的摩尔比为1：(1～3)，例如1：1.05；
6)步骤(7’)反应温度为-5～5℃，例如0℃；反应时间1～5h，例如2h；
6)步骤(7’)反应溶剂为乙醚、四氢呋喃、环氧六环、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、异丙醚、正丁醚、石油醚、二氯甲烷中的任意一种，例如乙醚。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物E的制备方法，包括以下方法：将化合物A溶于溶剂，在酸催化剂作用下，与邻二醇保护基试剂反应得到化合物B；
化合物B溶于溶剂，加入硼酸、在碱催化剂作用下与硝酸铈铵水溶液反应得下到化合物C；化合物C溶于吡啶中，加入催化量DMAP，滴加酸酐R0COOCOR0或酰氯R0COCl到化合物D中；将化合物D溶于溶剂，在酸的作用下，反应得到化合物E，反应式如下：
R0定义同权利要求1中路线一中R0的定义，R0为C1～C10的直链或支链烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基；优选R0为乙基；
其中P1与P2一起形成邻二醇保护基，该邻二醇保护基选自亚甲基、二苯亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧苯基)亚乙基、2,2,2-三氯亚乙基、异亚丙基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对-甲氧基亚苄基、2,4-二甲氧基亚苄基、3,4-二甲氧基亚苄基及2-硝基亚苄基，在最优选的实施方案中，P1与P2一起形成二烷基亚甲基，例如异亚丙基。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物E的制备方法中步骤(1)或(2)或(3)或(4)满足以下条件中的一种或多种：
1)步骤(1)中，所述邻二醇保护基的试剂的性质没有特殊限制，在二醇基团的保护中常用的任何试剂均可用于此。优选的试剂的实例包括：醛衍生物，如苯甲醛；酮衍生物，如丙酮；以及二甲氧基化合物，如2,2-二甲氧基丙烷或二甲氧基苄基；
2)步骤(1)中，所述的化合物A与邻二醇保护基试剂的摩尔投料比为1：(1.5～3)，例如1：2.2；
3)步骤(1)中，该反应通常且优选在适宜溶剂存在下进行。适宜的溶剂包括：卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；醚，如二噁烷或四氢呋喃；脂族烃，如己烷或戊烷；芳香烃，如苯或甲苯；酯，如乙酸乙酯；以及极性溶剂，如二甲基甲酰胺或丙酮；
进一步，步骤(1)中所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜或者上述溶剂的任意混合，例如二氯甲烷、丙酮；
4)步骤(1)中，优选的酸催化剂选自有机酸、如对甲苯磺酸、樟脑磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐；以及无机酸，如硫酸、磷酸、盐酸。
5)步骤(2)中，所述化合物B与硼酸的摩尔投料比为1：(1.0～5.0)，例如1：(1.0～2.0)；
6)步骤(2)中，所述化合物B与硝酸铈铵的摩尔投料比为1：(1.0～5.0)，例如1：(1.0～2.0)；
7)步骤(2)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷，乙腈中的一种或两种；
8)步骤(2)中，所述碱催化剂选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等，例如氢氧化钠；
9)步骤(3)中，所述化合物C与DMAP的摩尔投料比为1：(0.1～1.0)，例如1：(0.1～0.5)；
10)步骤(3)中，所述化合物C与酸酐R0COOCOR0或酰氯R0COCl的摩尔投料比为1：(1～5)，例如1：(1.5～3)；
11)步骤(4)中，所述化合物D与水的质量体积比为1:1～1.2g/mL，例如1g/mL；
12)步骤(4)中，所述酸选自三氟乙酸、盐酸、醋酸，例如三氟乙酸；
13)步骤(4)中，所述化合物D与三氟乙酸的摩尔投料比为1：(10～15)，例如1：10。
8.一种制备芸苔素内酯的中间体化合物F，结构式如下所示：
R0定义同权利要求1中路线一中R0的定义，R0为C1～C10的直链或支链烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；R1、R2分别独立地选自H、C1～C6直链或支链烷基、苯基或取代苯基；最优选R0为乙基，R1为H，R2为甲基，结构式如下所示：
9.一种制备芸苔素内酯的中间体化合物G-1和/或G-2、化合物G3-1和/或G3-2，结构式如下所示：
R0定义同权利要求1中路线一中R0的定义，R0为C1～C10的直链或支链烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；R1选自H、C1～C6直链或支链烷基、苯基或取代苯基；X选自卤素，例如氯、溴或者碘；
进一步地，中间体化合物G-1和/或G-2优选R0为乙基，R1为H，结构式如下所示：
进一步地，中间体化合物G3-1和/或G3-2优选R0为乙基，结构式如下所示：
和/或
10.一种制备芸苔素内酯的中间体化合物I-1和/或I-2，该化合物结构式如下所示：
和/或
R0定义同权利要求1中路线一中R0的定义，R0为C1～C10的直链或支链烷基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；最优选R0为乙基，结构式如下所示：
和/或
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