ES2857128T3 - Procedimiento para la síntesis de firocoxib - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-furan-2-ona que comprende las siguientes etapas: (a) se hace reaccionar el tioanisol (1) con cloruro de isobutirilo (2) en presencia de un ácido de Lewis y un disolvente orgánico, obteniendo así 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto I) **(Ver fórmula)** (b) se hace reaccionar la 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto I) con agente de bromación en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a), obteniendo así 2-bromo-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto VI) **(Ver fórmula)** (c) se hace reaccionar la 2-bromo-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto VI) con una solución acuosa de NaOH o KOH en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a) y en presencia de un catalizador de transferencia de fase, obteniendo así 2-hidroxi-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto II) **(Ver fórmula)** (d) se hace reaccionar la 2-hidroxi-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto II) con cloruro de acetoxiacetilo en presencia del mismo disolvente orgánico de la etapa (a) y un compuesto básico, obteniendo así (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VII); **(Ver fórmula)** (e) se hace reaccionar el (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VII) en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a) en presencia de un catalizador y una solución de catalizador de transferencia de fase en el mismo disolvente orgánico con peróxido de hidrógeno, obteniendo así y separando el (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VIII); **(Ver fórmula)** (f) se hace reaccionar una solución del (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VIII) con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, obteniendo así 3-hidroxi-5,5-dimetil-4-[4- (metilsulfonil)fenil]furan-2(5H)-ona (compuesto IV) **(Ver fórmula)** ; y (g) se hace reaccionar la 3-hidroxi-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]furan-2(5H)-ona (compuesto IV) con bromuro de ciclopropilmetilo en un disolvente orgánico adecuado, obteniendo así 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4- metilsulfonilfenil)-furan-2-ona **(Ver fórmula)**
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la síntesis de firocoxib
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de firocoxib pasando por un nuevo compuesto intermedio.
Estado de la técnica
Firocoxib, es decir, la 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-furan-2-ona, que tiene la fórmula
es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo de la clase de inhibidores de Cox-2 de (metilsulfonil)-fenil-2-(5H)-furanonas.
Se describe primeramente una familia de (metilsulfonil)-fenil-2-(5H)-furanonas en el documento WO97/14691 y la preparación de firocoxib se resume en el esquema 1 como sigue (como en el ejemplo 1 (etapas 1,2, 3), ejemplo 109 (etapa 1), ejemplo 141 y ejemplo 148 del documento WO97/14691):
El rendimiento de las etapas sintéticas en cada ejemplo no está incluido en la descripción. Además, la ruta sintética incluye el uso de reactivos no adecuados para la producción en fábrica. De hecho, la conversión de I en II incluye el uso de tetracloruro de carbono, que pertenece a la clase de productos químicos que agotan la capa de ozono. La oxidación de II se realiza utilizando Oxone®, que es una mezcla de tres sales pero solo una de ellas es la especie oxidante. Específicamente, Oxone® corresponde a la sal del ácido peroximonosulfúrico. Esta sal de potasio es un componente de una sal triple con la fórmula 2 KHSO5 KHSO4 K2SO4. Como se ha descrito anteriormente, el uso de Oxone® necesita una gran cantidad de reactivos y disolventes. Además, la última etapa se realiza utilizando hidruro de sodio, un reactivo peligroso, que genera hidrógeno durante la reacción. Finalmente, los compuestos I, II y III se aíslan durante la ruta sintética para dar el compuesto IV y se usa un disolvente diferente en cada etapa.
Es evidente que los reactivos y la gran cantidad de disolventes no son adecuados ni convenientes para la producción en fábrica.
En el mismo documento (WO97/14691) en la página 82, en el método K-1, se describe la siguiente transformación (Esquema 2):
El compuesto intermedio VI se usó para la síntesis de una clase de (metilsulfonil)-fenil-2-(5H)-furanonas, pero ninguna propuesta para firocoxib.
Los autores de la invención descubrieron que el uso del compuesto VI para la síntesis de Firocoxib de acuerdo con los enfoques descritos en el documento WO97/14691 no era eficiente, debido a la formación de gran cantidad de impurezas. Además, se encontró que el compuesto VI no era adecuado para la preparación del compuesto III.
En el documento CN104803956A, el compuesto II anterior indicado en el esquema 1 se obtuvo a partir del compuesto V como se indica en el párrafo [0008]. El uso de hidruro de sodio para la alquilación de IV del documento WO97/14961 se superó mediante el uso de NaOH y de un catalizador de transferencia de fase como se indica en el párrafo [0009], pero la conversión de II en III se realizó de nuevo con Oxone® como se indica en el párrafo [0007].
En Leblanc et al. (Leblanc Y et al. "SAR in the alkoxy lactone series: the discovery of DFP, a potent and orally active COX-2 inhibitor" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Bioorg. Med. Chem. Letters, Pergamon, Amsterdam NL, vol 9, n° 15, 2 de agosto de 1999, páginas 2207-2212) se prepararon inhibidores de ciclooxigenasa-2 y se determinó su eficacia en modelos in vivo. Firocoxib se prepara de nuevo como el compuesto 17 usando NaOH en presencia de un catalizador de transferencia de fase con el uso posterior de Oxone.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de firocoxib que evite el uso de Oxone®, a la vez que sea económicamente conveniente y fácilmente alcanzable para la producción a escala industrial.
Sumario de la invención
El objeto de la invención se logró mediante un procedimiento para la preparación de la 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-furan-2-ona que comprende las siguientes etapas:
(a) se hace reaccionar el tioanisol (1) con cloruro de isobutirilo (2) en presencia de un ácido de Lewis y un disolvente orgánico, obteniendo así 2-metil-1 -[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1 -ona (compuesto I)
(b) se hace reaccionar la 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto I) con agente de bromación en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a), obteniendo así 2-bromo-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto VI)
(c) se hace reaccionar la 2-bromo-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto VI) con una solución acuosa de NaOH o KOH en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a) y en presencia de un catalizador de transferencia de fase, obteniendo así la 2-hidroxi-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto II)
(d) se hace reaccionar la 2-hidroxi-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto II) con cloruro de acetoxiacetilo en presencia del mismo disolvente orgánico de la etapa (a) y un compuesto básico, obteniendo así (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VII);
(e) se hace reaccionar el (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VII) en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a) en presencia de un catalizador y una solución de catalizador de transferencia de fase en el mismo disolvente orgánico con peróxido de hidrógeno, obteniendo así y separando el (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VIII);
(f) se hace reaccionar una solución de (acetiloxi)acetato de 2-metil-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -oxopropan-2-ilo (compuesto VIII) con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, obteniendo así 3-hidroxi-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]furan-2(5H)-ona (compuesto IV)
(g) se hace reaccionar la 3-hidroxi-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]furan-2(5H)-ona (compuesto IV) con bromuro de ciclopropilmetilo en un disolvente orgánico adecuado, obteniendo así 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-furan-2-ona
El procedimiento de la invención permitía así obtener firocoxib, es decir, la 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-furan-2-ona a través de una ruta original, que evita el uso de Oxone® y es conveniente para la producción en fábrica. De hecho, la transformación del Compuesto VII en el Compuesto VIII se realizó usando peróxido de hidrógeno, evitando así el uso de Oxone®. Además, el mismo disolvente orgánico utilizado en la etapa (a) se utilizó en las etapas posteriores (b) a (e).
El procedimiento de la presente invención permitía obtener el Compuesto VIII como la única especie aislada antes de obtener el compuesto IV. No es necesaria ninguna otra separación con el procedimiento de la invención.
En otro aspecto, la invención se refiere a un nuevo compuesto de fórmula (VII) que es un compuesto intermedio del procedimiento de la invención que permite la etapa (e) ventajosa del procedimiento.
Sin estar ligados a ninguna teoría, los autores de la invención consideran haber encontrado una ruta sintética original para el Firocoxib al encontrar una nueva forma de oxidación del grupo tiometilo del compuesto de Fórmula II, específicamente preparando el nuevo compuesto intermedio de Fórmula VII. En el intento de eliminar el compuesto oxidante Oxone®, los autores de la invención también intentaron tratar inmediatamente el compuesto de Fórmula II
con peróxido de hidrógeno o ácido peracético, pero este tratamiento dio la formación de subproductos no deseados. Por lo tanto, la presente invención logró el objetivo proporcionando también el nuevo compuesto de Fórmula (VII), es decir, el (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo.
En una realización preferida de la invención, el procedimiento incluye además la etapa h) de cristalizar el Firocoxib como un sólido cristalino blanco en metanol mediante un tratamiento con carbón. El procedimiento de la invención permite obtener una pureza por HPLC de Firocoxib de > 99,7%.
Descripción de las figuras
La figura 1 es un esquema detallado con ingredientes preferidos del procedimiento de la invención.
Descripción detallada
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-furan-2-ona que comprende las siguientes etapas:
(a) se hace reaccionar el tioanisol (1) con cloruro de isobutirilo (2) en presencia de un ácido de Lewis y un disolvente orgánico, obteniendo así 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto I)
(b) se hace reaccionar la 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto I) con agente de bromación en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a), obteniendo así 2-bromo-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto VI)
(c) se hace reaccionar la 2-bromo-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto VI) con una solución acuosa de NaOH o KOH en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a) y en presencia de un catalizador de transferencia de fase, obteniendo así 2-hidroxi-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto II)
(d) se hace reaccionar la 2-hidroxi-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto II) con cloruro de acetoxiacetilo en presencia del mismo disolvente orgánico de la etapa (a) y un compuesto básico, obteniendo así (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VII);
(e) se hace reaccionar el (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VII) en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a) en presencia de un catalizador y una solución de catalizador de transferencia de fase en el mismo disolvente orgánico con peróxido de hidrógeno, obteniendo así y separando el (acetiloxi)acetato de 2-metil-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -oxopropan-2-ilo (compuesto VIII);
(f) se hace reaccionar una solución de (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VIII) con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, obteniendo así 3-hidroxi-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]furan-2(5H)-ona (compuesto IV)
(g) se hace reaccionar la 3-hidroxi-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]furan-2(5H)-ona (compuesto IV) con bromuro de ciclopropilmetilo en un disolvente orgánico adecuado, obteniendo así la 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-furan-2-ona
La etapa (a) es la reacción del tioanisol (1) con cloruro de isobutirilo (2) en presencia de catalizador y un disolvente orgánico, obteniendo así 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto I).
Preferiblemente, el catalizador es tricloruro de aluminio y el disolvente orgánico es diclorometano. El diclorometano es más preferiblemente y ventajosamente el disolvente orgánico preferido de las etapas (a)-(e). Más preferiblemente, de manera operativa, a una suspensión de tricloruro de aluminio en diclorometano, se añade en primer lugar gota a gota cloruro de isobutirilo y luego se añade tioanisol.
La etapa (b) es la reacción de la 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto I) con agente de bromación en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a), obteniendo así 2-bromo-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto VI). Preferiblemente, a la solución en diclorometano del compuesto I se añadía molécula de bromo como agente de bromación y la solución orgánica final después del tratamiento con agua se usa en la etapa (c).
La etapa (c) es la reacción de la 2-bromo-2-metil-1 -[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1 -ona (compuesto VI) con una solución acuosa de NaOH o KOH en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a) y en presencia de un catalizador de transferencia de fase, obteniendo así 2-hidroxi-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto II). Preferiblemente se usa una solución acuosa de NaOH, más preferiblemente una solución de NaOH al 30% y el catalizador de transferencia de fase era una solución de Aliquat® 336, más preferiblemente en diclorometano. Aliquat® 336 (catalizador de Stark) es una sal de amonio cuaternario que contiene una mezcla de cadenas C8 (octilo) y C10 (decilo) predominando C8 y también se conoce como cloruro de W-Metil-W,W,W-trioctilamonio. La etapa (d) es la reacción de la 2-hidroxi-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto II) con cloruro de acetoxiacetilo en presencia del mismo disolvente orgánico de la etapa (a) y un compuesto básico, obteniendo así (acetiloxi)acetato de 2-metil-1 -[4-(metilsulfanil)fenil]-1 -oxopropan-2-ilo (compuesto VII).
El disolvente orgánico es preferiblemente diclorometano y se añade preferiblemente al compuesto (II), obtenido después de destilar la solución del compuesto (II) en diclorometano de la etapa (c). El compuesto básico es preferiblemente piridina.
El compuesto de fórmula (VII)
es un nuevo compuesto y un compuesto intermedio del procedimiento de la invención que permite la etapa (e) ventajosa del procedimiento. Por tanto, la presente invención también se refiere a un compuesto intermedio de fórmula (VII).
La etapa (e) es la reacción del (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VII) en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a) en presencia de un catalizador y una solución de catalizador de transferencia de fase en el mismo disolvente orgánico con peróxido de hidrógeno, obteniendo así y separando el (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VIII). Preferiblemente, el disolvente orgánico es diclorometano. Más preferiblemente, a la solución del compuesto (VII) en diclorometano de la etapa (d) se añaden tungstato de sodio dihidrato como catalizador y una solución de Aliquat® 336 como catalizador de transferencia de fase en diclorometano. Posteriormente, preferiblemente se añade gota a gota una solución de peróxido de hidrógeno al 30%. El compuesto (VIII) se separa después de destilar el diclorometano y preferiblemente se cristaliza como polvo, más preferiblemente después de la adición de tolueno e isopropanol y posterior secado. La etapa (f) es la reacción de una solución de (acetiloxi)acetato de 2-metil-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -oxopropan-2-ilo (compuesto VIII) con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, obteniendo así 3-hidroxi-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]furan-2(5H)-ona (compuesto IV)
La solución de la etapa (f) es preferiblemente una solución en acetonitrilo, y la mezcla de reacción preferiblemente se calienta y se mantiene a una temperatura en el intervalo de 60 a 80°C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 72 ± 2°C, aún más preferiblemente 72°C. Después de enfriar, el compuesto (IV) preferiblemente se filtra y se usa en la siguiente etapa (g).
La etapa (g) es la reacción de la 3-hidroxi-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]furan-2(5H)-ona (compuesto IV) con bromuro de ciclopropilmetilo en un disolvente orgánico adecuado, obteniendo así 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-furan-2-ona (firocoxib).
Preferiblemente, el disolvente orgánico adecuado es dimetilformamida y la reacción se lleva a cabo más preferiblemente en presencia de una base metálica adecuada, más preferiblemente K2CO3.
Preferiblemente, la alquilación del compuesto IV se realiza por lo tanto usando bromuro de ciclopropilmetilo y carbonato de potasio en dimetilformamida, evitando así el uso de hidruro de sodio. El enfoque difiere del descrito en el documento CN104803956A, donde el compuesto IV se convierte en Firocoxib mediante el uso de bromuro de ciclopropilmetilo, NaOH y Bu4NBr en tolueno.
En una realización preferida de la invención, el procedimiento incluye además la etapa h) de cristalizar Firocoxib como un sólido cristalino blanco en metanol mediante un tratamiento con carbón. El procedimiento de la invención permite obtener una pureza de Firocoxib por HPLC > 99,7%.
El procedimiento como se muestra en la Figura 1 (Esquema 3) permitía obtener Firocoxib con un rendimiento total de 61%, con respecto a la introducción inicial de tioanisol. La pureza por HPLC del Firocoxib obtenido de acuerdo con dicho procedimiento era > 99,7%.
La invención se describirá ahora con referencia a algunas realizaciones dadas a modo de ejemplo.
Ejemplo 1
Etapa (a) preparación de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (I)
A una suspensión de tricloruro de aluminio (76,73 g) en diclorometano (650 ml) a 22 ± 2°C, se añadió gota a gota cloruro de isobutirilo (2) (61,30 g), manteniendo la temperatura a 22 ± 2°C. La mezcla se mantuvo a 22 ± 2°C durante 30 minutos, luego se añadió gota a gota tioanisol (1) (65,00 g), manteniendo la temperatura a 22 ± 2°C y controlando el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se mantuvo a 22 ± 2°C durante 3 horas, luego se vertió lentamente en una solución acuosa fría de HCl al 5% (342 g). La capa orgánica se separó y se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa (b) preparación de 2-bromo-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (VI)
La solución de 2-metil-1 -[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1 -ona (I) en diclorometano obtenida en la etapa (a) se calentó a 30 ± 2°C. Se añadió gota a gota bromo (8,54 g), la mezcla se mantuvo a 30 ± 2°C durante 1 hora para permitir que comenzara la reacción de bromación. La mezcla se enfrió a 22 ± 2°C, se añadió gota a gota bromo (76,86 g), controlando el desprendimiento de gas y manteniendo la temperatura a 22 ± 2°C. Se añadió lentamente agua (162 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 30°C. Después de agitar durante 15 minutos, se separó la capa orgánica y luego se lavó con una solución de sulfito de sodio (2,56 g) en agua (81 ml). Después de agitar durante 15 minutos, la capa orgánica se separó y se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa (c) Preparación de 2-hidroxi-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (II)
A la solución de 2-bromo-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (VI) en diclorometano obtenida en la etapa (b) a 22 ± 2°C, se añadió agua (381 ml), seguido de NaOH ac. al 30% (139,5 g) y una solución de Aliquat® 336 (5,79 g) en diclorometano (9 ml). La mezcla se agitó a 22 ± 2°C durante 18 horas.
La capa orgánica se separó y luego se lavó con agua (75 ml). La capa orgánica se separó y se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa (d) Preparación de (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (VII)
La solución de 2-hidroxi-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (II) en diclorometano obtenida en la etapa (c) se destiló a vacío hasta un residuo, se añadió diclorometano nuevo (633 ml) seguido de cloruro de acetoxiacetilo (92,82 g) y la temperatura se ajustó a 40 ± 2°C. Se añadió piridina (53,78 g) a lo largo de un periodo de 3 horas, luego la mezcla se mantuvo a 40 ± 2°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 22 ± 2°C, se añadió agua (300 ml), la capa orgánica se separó y se lavó con agua (75 ml). La capa orgánica se separó y se usó como tal en la siguiente etapa.
Etapa (e) Preparación de (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (VIII)
A la solución de (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (VII) en diclorometano obtenida en la etapa (d) a 22 ± 2°C, se añadieron una solución de tungstato de sodio dihidrato (3,98 g) en agua (36 ml) y una solución de Aliquat® 336 (5,81 g) en diclorometano (6 ml). Se añadió gota a gota una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (136,31 g) en 2 horas, mientras se mantenía la temperatura a 22 ± 2°C. Después de la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a 22 ± 2°C durante 1 hora. La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de sulfito de sodio al 5% (60 ml) y luego con agua (60 ml). Se eliminó el diclorometano por destilación y se obtuvo la cristalización del producto después de la adición de tolueno e isopropanol. La suspensión se enfrió a 0-5°C, se mantuvo a 0-5°C durante 30 minutos y se filtró, lavando con isopropanol. El producto húmedo se secó a vacío a 50°C para dar 160,1 g del compuesto del título como un polvo casi blanco. Rendimiento: 89% (respecto al tioanisol).
Etapa (f) preparación de 3-hidroxi-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]furan-2(5H)-ona (IV)
A una solución de (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (VIII) (160,0 g) en acetonitrilo (480 ml) a 22 ± 2°C, se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (188,57 g) y luego la mezcla de reacción se calentó a 72 ± 2°C y se mantuvo a esa temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 50 ± 2°C y se
añadió agua (240 ml). La mezcla se enfrió a 22 ± 2°C, se añadió HCl ac. al 37% hasta pH 1-2, manteniendo la temperatura a 22 ± 2°C, para dar una suspensión que se enfrió a 0-5°C. La suspensión se mantuvo a 0-5°C durante 1 hora, se filtró y el producto se lavó con agua (212 ml) para dar 118,8 g del compuesto del título húmedo como un sólido beige, que se utilizó en la etapa posterior sin secar.
Etapa (g) preparación de 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]furan-2(5H)-ona (firocoxib)
A una mezcla de 3-hidroxi-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]furan-2(5H)-ona (IV) húmeda obtenida en la etapa (f) (118,8 g), dimetilformamida (725 ml) y K2CO3 (60,77 g) a 22 ± 2°C, se añadió bromuro de ciclopropilmetilo (56,97 g). La mezcla se calentó a 80 ± 2°C durante 2 horas, luego se enfrió a 50 ± 2°C. Se añadió agua (620 ml) a lo largo de un periodo de al menos 30 minutos, manteniendo 50 ± 2°C. La mezcla se mantuvo a 50 ± 2°C durante 30 minutos y se produjo la cristalización del producto. Se añadió agua (62 ml) a lo largo de un periodo de al menos 10 minutos. La suspensión se enfrió a 22 ± 2°C y se mantuvo a esa temperatura durante al menos 4 horas. La suspensión se filtró y el producto se lavó con agua (370 ml) para dar 150,0 g de Firocoxib bruto húmedo como un sólido beige claro. El Firocoxib bruto húmedo se utilizó en la siguiente etapa sin secar.
Etapa h) cristalización de 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]furan-2(5H)-ona (Firocoxib)
Una mezcla de la 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]furan-2(5H)-ona (Firocoxib) bruta húmeda obtenida en la etapa (g) (150,0 g), metanol (777 ml) y carbón (2,6 g) se calentó a 60 ± 2°C. El carbón se separó por filtración en un filtro de celite y el filtro se lavó con metanol (40 ml). La destilación se realizó a presión normal hasta eliminar 260 ml de disolvente. La mezcla se enfrió a 50 ± 2°C y se produjo la cristalización del producto. La suspensión se enfrió a 0-5°C, se mantuvo a esa temperatura durante 1 hora, se filtró y el producto se lavó con metanol (100 ml) para dar el Firocoxib húmedo (113,22 g) que se secó a vacío a 60°C para dar 107,27 g de Firocoxib como un sólido cristalino blanco.
Rendimiento global 61,0% (respecto al tioanisol).
Pureza HPLC: 99,9%
Ejemplo 2: Preparación y caracterización del (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (VlI) intermedio
La solución de 2-hidroxi-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (II) en diclorometano obtenida en la etapa (c) se destiló a vacío hasta un residuo, se añadió diclorometano nuevo (633 ml) seguido de cloruro de acetoxiacetilo (92,82 g) y la temperatura se ajustó a 40 ± 2°C. Se añadió piridina (53,78 g) a lo largo de un periodo de 3 horas, luego la mezcla se mantuvo a 40 ± 2°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a 22 ± 2°C, se añadió agua (300 ml), la capa orgánica se separó y se lavó con agua (75 ml). La capa orgánica se concentró a vacío hasta un residuo, se añadió isopropanol para promover la cristalización del producto.
La suspensión se filtró y el producto se lavó con isopropanol y se secó a vacío para dar 111,6 g del compuesto del título como un sólido blanquecino.
Los espectros de RMN de protón se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 400 que funcionaba a 400,13 MHz. Los desplazamientos químicos de los protones se dan en ppm (d) con la referencia de disolvente relativa al tetrametilsilano (TMS) empleado como patrón interno (dmso-d6, d = 2,50 ppm y D2O, d = 4,80 ppm). Las siguientes abreviaturas se utilizan para describir la multiplicidad de espines: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, bs = señal ancha, dd = doblete de dobletes.1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 1,66 (s, 6H, (CH3)2O); 2,02 (s, 3 H, CH3CO); 2,44 (s, 3H, CH3S); 4,43 (s, 2H, CH2); 7,16 (d, 2H, aromáticos, J = 8,5 Hz); 7,84 (d, 2h, aromáticos, J = 8,5 Hz).
Claims (12)
1. Un procedimiento para la preparación de 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-furan-2-ona que comprende las siguientes etapas:
(a) se hace reaccionar el tioanisol (1) con cloruro de isobutirilo (2) en presencia de un ácido de Lewis y un disolvente orgánico, obteniendo así 2-metil-1 -[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1 -ona (compuesto I)
(b) se hace reaccionar la 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto I) con agente de bromación en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a), obteniendo así 2-bromo-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto VI)
(c) se hace reaccionar la 2-bromo-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto VI) con una solución acuosa de NaOH o KOH en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a) y en presencia de un catalizador de transferencia de fase, obteniendo así 2-hidroxi-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto II)
(d) se hace reaccionar la 2-hidroxi-2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]propan-1-ona (compuesto II) con cloruro de acetoxiacetilo en presencia del mismo disolvente orgánico de la etapa (a) y un compuesto básico, obteniendo así (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VII);
(e) se hace reaccionar el (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VII) en el mismo disolvente orgánico de la etapa (a) en presencia de un catalizador y una solución de catalizador de transferencia de fase en el mismo disolvente orgánico con peróxido de hidrógeno, obteniendo así y separando el (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VIII);
(f) se hace reaccionar una solución del (acetiloxi)acetato de 2-metil-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -oxopropan-2-ilo (compuesto VIII) con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, obteniendo así 3-hidroxi-5,5-dimetil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]furan-2(5H)-ona (compuesto IV)
ciclopropilmetilo en un disolvente orgánico adecuado, obteniendo así 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-furan-2-ona
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde el catalizador es tricloruro de aluminio y el disolvente orgánico es diclorometano.
3. El procedimiento según la reivindicación 1, en donde el diclorometano es el disolvente orgánico de las etapas (a)-(e).
4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el agente de bromación de la etapa (b) es la molécula de bromo.
5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, en donde en la etapa (c) se usa una solución de NaOH y el catalizador de transferencia de fase es una solución de Aliquat® 336.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de piridina.
7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde en la etapa (e) se usa tungstato de
sodio dihidrato como catalizador y se usa una solución de Aliquat® 336 en diclorometano como catalizador de transferencia de fase.
8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde en la etapa (f) la solución de (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VIII) es una solución en acetonitrilo.
9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el disolvente orgánico adecuado es dimetilformamida y la reacción se lleva a cabo en presencia de una base metálica adecuada, preferiblemente K2CO3.
10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el procedimiento comprende además la etapa h) de cristalizar el Firocoxib en metanol mediante un tratamiento con carbón.
11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el Firocoxib se obtiene con una pureza por HPLC > 99,7%.
12. Un compuesto intermedio de Fórmula (acetiloxi)acetato de 2-metil-1-[4-(metilsulfanil)fenil]-1-oxopropan-2-ilo (compuesto VII)
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