ES2706319T3 - Un método de preparación de gadobutrol - Google Patents
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Abstract
Un metodo de preparacion de gadobutrol que comprende: (E1) preparacion de un compuesto de la siguiente Formula 3 usando un compuesto de la siguiente Formula 2 o su sal; (E2) preparacion de un compuesto de la siguiente Formula 4 usando el compuesto de Formula 3; y (E3) preparacion de un compuesto de la siguiente Formula 1 usando el compuesto de Formula 4.**Fórmula** {en las que, R es alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4}.
Description
DESCRIPCIÓN
Un método de preparación de gadobutrol
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a un método novedoso de preparación de gadobutrol. Específicamente, la presente divulgación se refiere al método de preparación de gadobutrol de alta pureza mediante el manejo de la pureza del producto intermedio a diferencia de los métodos sintéticos convencionales.
Antecedentes de la técnica
En el campo de los agentes de contraste que contienen gadolinio, gadobutrol está disponible comercialmente en el mundo con el nombre de marca Gadovist o Gadavist.
Gadobutrol representado por la siguiente Fórmula 1 es un complejo no iónico de ligando microcíclico ácido 10-(2,3-dihidroxi-1-(hidroximetil)propil)-1,4,7,10-tetraazaciclodecano-1,4,7-triacético (butrol) y gadolinio (III), y específicamente, induce un acortamiento del tiempo de relajación del protón del líquido tisular en una dosis clínicamente recomendada.
Tres rutas (esquemas 1 a 3) para sintetizar gadobutrol se divulgan específicamente en Inorg. Chem. 1997, 36, 6086 6093. La referencia anterior divulga que la ruta del Esquema 3 es inadecuada para una producción a gran escala debido a su bajo rendimiento. Por lo tanto, es ampliamente conocido por los expertos en la materia que la ruta del Esquema 3 es solo considerable para la escala de laboratorio y debe evitarse para una producción a gran escala. Mientras tanto, el Esquema 1 requiere una gran cantidad de resinas para la purificación y es desventajoso porque se deben proporcionar instalaciones especiales tales como torres y similares para la purificación. Por lo tanto, el método del Esquema 1 no es aplicable a la producción a gran escala debido al aumento del costo unitario. Además, el Esquema 2 tiene problemas de bajo rendimiento y baja pureza.
Normas internacionales como las Pautas de la ICH y similares recomiendan que el contenido de impurezas sea del 0,1 % o menos, por lo que se prefiere preparar gadobutrol de ultra alta pureza con una pureza del 99,9 % o más para sus ventas como productos farmacéuticos. Sin embargo, los métodos divulgados en la referencia citada son complicados y el gadobutrol de alta pureza no puede prepararse a partir de ellos.
Por lo tanto, se ha requerido un nuevo método de preparación, a través del cual se puede preparar gadobutrol de alta pureza con un alto rendimiento con un procedimiento de preparación simple, a diferencia del procedimiento complicado convencional.
La información anterior divulgada en esta sección de Antecedentes es solo para mejorar la comprensión de los antecedentes de la presente divulgación y, por lo tanto, puede contener información que no forma la técnica anterior que ya es conocida por un experto en la materia.
Divulgación de la invención
Problema técnico
Un objetivo de la presente divulgación es proporcionar un método de preparación de gadobutrol de alta pureza con alto rendimiento mediante un procedimiento simple y leve.
Solución al problema
Para lograr el objetivo de la presente divulgación, la presente divulgación proporciona un método novedoso de
preparación de gadobutrol.
El método de la presente divulgación comprende: (E1) preparar un compuesto de la siguiente Fórmula 3 usando un compuesto de la siguiente Fórmula 2 o su sal; (E2) preparar un compuesto de la siguiente Fórmula 4 usando el compuesto de Fórmula 3; y (E3) preparar un compuesto de la siguiente Fórmula 1 usando el compuesto de Fórmula 4.
{en la que, R es alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4}
Cada etapa se describirá con más detalle a continuación.
(E1): Carboximetilación
A propósito del método de preparación de la presente divulgación, la etapa (E1) se relaciona con una preparación del compuesto de Fórmula 3 haciendo reaccionar (es decir, carboximetilando) el compuesto de Fórmula 2 o su sal con un compuesto de la siguiente Fórmula 5.
{en la que R es alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4 y X es halógeno, TsO- o MsO-}
En alguna realización de la presente divulgación, el compuesto de Fórmula 2 o su sal en la etapa (E1) puede ser 4 hidrocloruro de la siguiente Fórmula 2-1.
Además, en alguna realización de la presente divulgación, el compuesto de Fórmula 3 en la etapa (E1) puede ser un compuesto de la siguiente Fórmula 3-1, en la que R es t-butilo.
Además, en alguna realización de la presente divulgación, el compuesto de Fórmula 5 puede ser un compuesto de la siguiente Fórmula 5-1, en la que X es Br y R es t-butilo.
En la etapa (E1), la reacción se puede realizar bajo la existencia de un disolvente orgánico que se usa comúnmente para la reacción de alquilación (es decir, carboximetilación). Preferentemente, el disolvente orgánico puede ser un disolvente mixto de agua y éter C4-C11, y más preferentemente el disolvente orgánico puede ser un disolvente mixto de agua y tetrahidrofurano (THF), pero no se limita a lo anterior.
Además, la reacción se puede realizar bajo la existencia de una base, específicamente bajo la existencia de una base inorgánica. Preferentemente, la base puede ser una base débil, tal como carbonato de potasio (K2CO3), bicarbonato de sodio (NaHCO3), bicarbonato de potasio (KHCO3) o de mezclas de los mismos, y más preferentemente, la base puede ser carbonato de potasio pero no se limita a lo anterior.
La reacción en la etapa (E1) se puede realizar de 50 a 80 °C, preferentemente de 65 a 70 °C y más preferentemente de 63 a 68 °C, pero no se limita a lo anterior.
De acuerdo con alguna realización de la presente divulgación, la etapa (E1) puede comprender además un proceso de cristalización del compuesto de Fórmula 3.
Un disolvente de cristalización usado en el proceso de cristalización puede ser cloruro de metileno, éter C4-C11, alcano C4-C8 o mezclas de los mismos, y es preferible usar una mezcla de cloruro de metileno y n-hexano.
El compuesto de Fórmula 3 se puede producir con una alta pureza de 99 % o más, preferentemente 99,5 % o más, y más preferentemente 99,7 % o más por (E1).
(E2): Hidrólisis ácida
A propósito del método de preparación de la presente divulgación, la etapa (E2) se refiere a una preparación del compuesto de Fórmula 4 (butrol) con alta pureza mediante la realización de una hidrólisis ácida del compuesto de Fórmula 3 que se produce con alta pureza en la etapa (E1).
La hidrólisis ácida se puede realizar usando una condición de reacción común para la hidrólisis ácida del compuesto éster. Preferentemente, la hidrólisis ácida se puede realizar añadiendo una solución diluida de ácido clorhídrico o una solución diluida de ácido sulfúrico al compuesto de Fórmula 3.
Además, la hidrólisis ácida se puede realizar de 50 a 70 °C, preferentemente de 55 a 65 °C, y más preferentemente de 57 a 63 °C, pero no se limita a lo anterior.
En alguna realización de la presente divulgación, la etapa (E2) puede comprender un proceso de purificación del compuesto de Fórmula 4 usando resina. A propósito de la presente divulgación, la cantidad de la resina es preferentemente de aproximadamente 4 a 8 v/p, y lo más preferentemente de aproximadamente 5 v/p. Por lo tanto, el método de preparación de la presente divulgación es ventajoso porque no se requieren instalaciones adicionales y debido al bajo uso de resina.
Adicionalmente, según la alguna realización de la presente divulgación, la etapa (E2) puede comprender además un proceso de cristalización.
Un disolvente usado en el proceso de cristalización puede ser metanol, acetona o mezclas de los mismos, y es preferible usar un disolvente mixto de metanol y acetona.
El compuesto de Fórmula 4 (butrol) se puede producir con alta pureza de 90 % o más, preferentemente 95 % o más, y más preferentemente 98 % o más por (E2).
(E3): Formación de un complejo de gadolinio
A propósito del método de preparación de la presente divulgación, la etapa (E3) se refiere a una preparación de gadobutrol que es un complejo de gadolinio haciendo reaccionar el compuesto (butrol) de Fórmula 4 preparado con alta pureza en la etapa (E2) con una fuente de iones gadolinio.
La fuente de iones gadolinio puede ser cualquier compuesto que pueda suministrar iones gadolinio. Puede ser óxido de gadolinio, acetato de gadolinio o cloruro de gadolinio. Preferentemente, la fuente de ion gadolinio puede ser óxido de gadolinio, pero no se limita a lo anterior.
La reacción en la etapa (E3) se puede realizar de 80 a 100 °C, preferentemente de 85 a 95 °C, y más preferentemente de 87 a 93 °C, pero no se limita a lo anterior.
La etapa (E3) puede comprender además un proceso de cristalización de gadobutrol.
El compuesto de Fórmula 1 (gadobutrol) se puede producir con alta pureza de 99 % o más, preferentemente 99,5 % o más, y más preferentemente 99,9 % o más por la etapa (E3).
En alguna realización de la presente divulgación, gadobutrol puede prepararse por un método representado por el siguiente Esquema 1.
Efectos ventajosos de la invención
El método de preparación de la presente divulgación permite la producción de alto rendimiento de gadobutrol de alta pureza mediante un procedimiento simple y leve.
Breve descripción de los dibujos
La presente descripción se describirá más detalladamente a continuación con referencia a los ejemplos adjuntos. Sin embargo, la presente divulgación puede realizarse de numerosas formas diferentes, y no debe interpretarse como limitada a los ejemplos expuestos en la presente invención.
Además, los reactivos y disolventes divulgados a continuación se adquirieron de Sigma-Aldrich Korea, a menos que se indique lo contrario, la EI se midió usando la serie FT-IR 4100 de Jasco; HPLC se midió usando la serie Agilent Technoliges 1200; y 1H RMN se midió usando el espectrómetro oxford NMR 300MHz de Varian Mercury Instrument. La pureza se calculó como % de área de HPLC.
Ejemplo 1
Etapa 1: Preparación de terc-butil-2,2',2''-(10-(1,3,4-trihidroxibutan-2-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1A7-triihtriacetato
Se disolvió clorhidrato de 3-(1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)butan-1,2,4-triol 4 (100 g, 0,2368 mol) con agitación en 500 ml de agua purificada y 1.500 ml de tetrahidrofurano. Se añadió carbonato de potasio (327 g, 2,3684 mol) a temperatura ambiente y se añadió poco a poco terc-butilbromoacetato (143,2 g, 0,434 mmol). Una vez completada la adición, se realizó una reacción a una temperatura de 63 a 68 °C. Cuando se terminó la reacción, se le añadieron 1.000 ml de agua purificada y se agitó, y luego se separó una capa acuosa. El disolvente de la capa orgánica separada se eliminó mediante concentración a presión reducida y luego se separó la capa orgánica usando 1.500 ml de agua purificada y 1.000 ml de tolueno. Se separó una capa acuosa añadiendo 550 ml de ácido clorhídrico a la capa orgánica. Se añadieron 500 ml de cloruro de metileno a la capa acuosa separada y se ajustó el pH de 9,3 a 9,8 usando 100 g de carbonato de sodio, y acto seguido se separó una capa orgánica de la misma. La capa orgánica separada se lavó con agua salada al 10 % para separar la capa orgánica y se realizó la deshidratación, y luego el disolvente se concentró a presión reducida. Se añadieron 400 ml de cloruro de metileno y 1.600 ml de n-hexano al residuo concentrado y el sólido resultante se filtró y se secó para preparar 117,3 g de terc-butil-2,2', 2''-(10-(1,3,4-trihidroxibutan-2-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triil)triacetato.
Rendimiento: 80 %, pureza: 99,7 %.
1H-RMN (CDCla, 300 MHz): 8 (ppm) 1,46 (s, 9H), 1,90 ~ 3,10 (m, 11H), 3,20 ~ 3,80 (m, 17H)
Espectro infrarrojo (KBr, cm-1): 3350, 2980, 2960, 2860, 2820, 1730, 1455
Etapa 2: Preparación de ácido 2,2', 2''-(10-(1.3.4-tr¡h¡drox¡butan-2-¡l)-1.4.7.10-tetraazac¡clododecan-1.4.7-tr¡¡l) triacético (butrol)
La temperatura interna se elevó a 57 ~ 63 °C, mientras que el terc-butil-2,2',2''-(10-(1,3,4-trihidroxibutan-2-il)-1.4.7.10- tetraazaciclododecan-1,4,7-triil)triacetato (30 g, 0,048 mol) preparado en la Etapa 1 se disolvió bajo agitación en 60 ml de agua purificada. Después de elevar la temperatura, se añadió gota a gota una solución mixta de 60 ml de agua purificada y 6 ml de ácido sulfúrico preparada de antemano. Se realizó una reacción durante 4 horas a la misma temperatura y se enfrió a temperatura ambiente (20 a 25 °C) al confirmar la terminación de la reacción. Cuando se completó el enfriamiento, la misma se trató con resina (5 v/p) y se concentró. Se añadieron 90 ml de metanol y 300 ml de acetona al residuo concentrado y el cristal resultante se lavó con acetona. El cristal filtrado se secó a vacío a una temperatura interna de 50 °C para preparar 20,1 g de ácido 2,2',2''-(10-(1,3,4-trihidroxibutan-2-il)-1,4,7,10 tetraazaciclododecan-1,4,7-triil)triacético.
Rendimiento: 92 %, pureza: 98 %
1H-RMN (CDCla, 300 MHz): (ppm) 1,92 ~ 3,15 (m, 11H), 3,23 ~ 3,88 (m, 17H)
Espectro infrarrojo (KBr, cm-1): 3350, 2980, 2960, 2860, 2820, 1730, 1455
Etapa 3: Preparación del complejo de gadolinio (gadobutrol) del ácido 10-(2,3-dihidroxi-1-(hidroximetil)propil)-1.4.7.10- tetraazaciclododecan-1.4.7-tr¡acét¡co
El ácido 2,2',2''-(10-(1,3,4-trihidroxibutan-2-il)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triil)triacético (15,4 g, 0,0342 mol) preparado en la Etapa 2 se disolvió con agitación en 77 ml de agua purificada y se añadió óxido de gadolinio (8,67 g, 0,0240 mol). La temperatura interna se elevó a 87 ~ 93 °C y el mismo se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. Después de confirmar la terminación de la reacción, la solución de reacción se filtró usando diatomita. Se añadió resina al filtrado y se agitó, luego se filtró. La mismo se decoloró y se concentró a presión reducida. Se añadieron 7,7 ml de agua purificada al residuo concentrado y se agitó durante 2 horas a una temperatura interna de 70 a 75 °C. Después de terminar la disolución, se añadieron 121,5 ml de etanol y se sometió a reflujo bajo agitación durante 3 horas. El mismo se enfrió a temperatura ambiente (20 a 25 °C), se agitó durante 1 hora a la misma temperatura y se filtró en atmósfera de nitrógeno. El cristal filtrado se secó a vacío a una temperatura interna de 50 °C o menos para preparar 16,2 g de gadolinio de ácido 10-(2,3-dihidroxi-1-(hidroximetil)propil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacético.
Rendimiento: 78,3 %, pureza: 99,99 %
Espectro infrarrojo (KBr, cm’1): 3560, 3280, 2980, 2975, 2940, 2920, 2880, 2870, 1650, 1600, 1380
Ejemplo comparativo 1
El gadobutrol se preparó de acuerdo con el Esquema 1 divulgado en la técnica convencional (Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093).
Rendimiento: 65 %, pureza: 95,98 %.
Espectro infrarrojo (KBr, cm-1): idéntico al Ejemplo!
Ejemplo comparativo 2
El gadobutrol se preparó de acuerdo con el Esquema 2 divulgado en la técnica convencional (Inorg. Chem. 1997, 36, 6086-6093).
Rendimiento: 63 %, pureza: 93,57 %.
Espectro infrarrojo (KBr, cm-1): idéntico a Ejemplo!
Los expertos en la materia apreciarán que las concepciones y realizaciones específicas divulgadas en la descripción anterior pueden usarse fácilmente como base para modificar o diseñar otras realizaciones para llevar a cabo los mismos fines de la presente divulgación. Los expertos en la materia también apreciarán que tales realizaciones equivalentes no se aparten del espíritu y alcance de la divulgación como se establece en las reivindicaciones
adjuntas.
Aplicabilidad industrial
El procedimiento de preparación de la presente divulgación es muy adecuado para una producción a gran escala puesto que el procedimiento es muy suave y el gadobutrol de alta pureza se puede preparar con alto rendimiento mediante un procedimiento simple.
Claims (14)
1. Un método de preparación de gadobutrol que comprende:
(E1) preparación de un compuesto de la siguiente Fórmula 3 usando un compuesto de la siguiente Fórmula 2 o su sal;
(E2) preparación de un compuesto de la siguiente Fórmula 4 usando el compuesto de Fórmula 3; y
(E3) preparación de un compuesto de la siguiente Fórmula 1 usando el compuesto de Fórmula 4.
{en las que, R es alquilo de cadena lineal o ramificada de C1-C4}.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, la etapa (E1) comprende hacer reaccionar el compuesto de Fórmula 2 con un compuesto de la siguiente Fórmula 5 bajo la existencia de un disolvente mixto de agua y éter C4-C11 y una base inorgánica.
{en la que R es idéntico al de la reivindicación 1 y X es halógeno, TsO- o MsO-}.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, el éter es tetrahidrofurano (THF).
4. El método de acuerdo con la reivindicación 2, la base inorgánica es carbonato de potasio (K2CO3), bicarbonato de sodio (NaHCO3), bicarbonato de potasio (KHCO3) o mezclas de los mismos.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 2, la etapa (E1) comprende además un proceso de cristalización.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, un disolvente de cristalización usado en el proceso de cristalización es cloruro de metileno, éter C4-C11, alcano C4-C8 o mezclas de los mismos.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, el disolvente de cristalización es una mezcla de cloruro de metileno y n-hexano.
8. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, la sal del compuesto de Fórmula 2 en la etapa (E1) es 4 hidrocloruro de la siguiente Fórmula 2-1.
9. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, el compuesto de Fórmula 3 en la etapa (E1) es un compuesto de la siguiente Fórmula 3-1.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 1, la etapa (E2) se realiza mediante una hidrólisis ácida.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, la etapa (E2) comprende un proceso de purificación del compuesto de Fórmula 4 usando resina.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, la etapa (E2) comprende además el proceso de cristalización.
13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, en el que un disolvente usado en el proceso de cristalización es metanol, acetona o una mezcla de los mismos.
14. El método de acuerdo con la reivindicación 1, la fuente de iones gadolinio es óxido de gadolinio, acetato de gadolinio o cloruro de gadolinio.
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