JP7166399B2 - タピナロフを調製するためのプロセス - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年１１月１０日に提出された「ＰＲＯＣＥＳＳ」と題された米国仮特許出願第６２／５８４，１９２号の利益および優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製のためのプロセス、およびそこで使用される新規中間体を提供する。
Figure 0007166399000001
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩、
Figure 0007166399000002
 およびそれを調製するためのプロセスを説明する。
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩、
Figure 0007166399000003
 およびそれを調製するためのプロセスを説明する。
本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその塩、
Figure 0007166399000004
 およびそれを調製するためのプロセスを説明する。
本発明のいくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩、
Figure 0007166399000005
 およびそれを調製するためのプロセスを説明する。
本発明のいくつかの実施形態は、本発明のプロセスに従って調製された式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を説明する。
結晶性固体形態（形態１）の式（Ｉ）の化合物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 結晶性固体形態の式（Ｉ）の化合物の酢酸溶媒和物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
式（Ｉ）の３，５－ジヒドロキシ－４－イソプロピル－トランス－スチルベン（（Ｅ）－２－イソプロピル－５－スチリルベンゼン－１，３－ジオールまたはタピナロフとしても知られる）は、細菌由来の天然物である。
Figure 0007166399000006
この化合物は、抗菌、抗酸化、および抗がん活性を含む、いくつかの潜在的に有用な生物学的反応を有する。ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００１４２２３１は、抗乾癬薬およびプロテインキナーゼ阻害剤としてのポリヒドロキシスチルベンおよび酸化スチルベンを開示している。
式（Ｉ）の化合物の合成へのいくつかの経路が、当該技術分野において知られている。中国特許出願第ＣＮ１０１６４８８５１号は、ホーナー・ワズワース・エモンズオレフィン化による（Ｅ）－オレフィンの形成を介した合成経路を説明している。フリーデル・クラフツアルキル化による置換レゾルシノール誘導体へのイソプロピル基の導入を介した経路も知られている。
既知の生合成経路に類似した代替合成アプローチは、Ｋｒｏｎｅｎｗｅｒｔｈら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１４，８０２６－８０２８）によって説明された。しかしながら、この経路には、中間体および最終生成物の収率が低いという合成全体の問題がある。イソプロピルスチルベン中の微量の水銀の不完全な除去に関連する毒性の問題もあり、この経路は、医薬品の大規模製造には不適切である。
Ｓｃｈａｍｐら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９７３，２９，３８５７－３８５９）は、対応する１，３－シクロヘキサンジオンからの２－メチル－、２－ベンジル－、および２－アセチルレゾルシノールなどの単純な２－置換レゾルシノールの合成を開示する。報告されている条件には、１，３－シクロヘキサンジオンの塩素化に続いて、ジメチルホルムアミド中の乾燥塩化水素の２５％溶液での加熱によるＨＣｌの排除が含まれる。
式（Ｉ）の化合物の大規模製造のための効率的かつ拡張可能な経路、特に潜在的な毒性問題のない高収率合成が必要とされている。
本発明は、下のスキーム１に要約されるプロセスに関するいくつかの実施形態を提供する。
Figure 0007166399000007
式（Ｉ）の化合物の調製－プロセスＡ
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の調製のためのプロセスであって、
Figure 0007166399000008
 プロセスステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうちの１つ以上を含み、
（ａ）が、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を形成するための
Figure 0007166399000009
 式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩の反応と
Figure 0007166399000010
 （式中、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）、その後、（ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩の、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物への変換と、を含み、
（ｂ）が、式（ＶＩ）の化合物またはその塩の、
Figure 0007166399000011
 式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩への変換と、
Figure 0007166399000012
 その後、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩の、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物への変換と、を含み、
（ｃ）が、式（ＩＸ）の化合物またはその塩の、
Figure 0007166399000013
 式（ＶＩ）の化合物またはその塩への変換と、
Figure 0007166399000014
 その後、式（ＶＩ）の化合物またはその塩の、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物への変換と、を含むプロセスを説明する。
いくつかの実施形態は、プロセスステップ（ａ）～（ｃ）のうちの少なくとも１つを含む、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を作製するためのプロセスを説明する。本発明のプロセスは、プロセスステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの１つ、２つ、または３つすべてを含み得る。
プロセスステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の各々の生成物は、任意に結晶化されてもよい。
いくつかの実施形態では、プロセス（ａ）、（ｂ）または（ｃ）によって調製される式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体形態である。一実施形態では、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶性固体形態（形態１）の式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態では、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の式（Ｉ）の化合物が提供される。別の実施形態では、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）から選択される少なくとも９つ、または少なくとも８つ、または少なくとも７つ、または少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の式（Ｉ）の化合物が提供される。
プロセスステップ（ａ）
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃｌである。
ＸがＣｌであるいくつかの実施形態では、反応は、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、およびトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）からなる群から選択される塩素化試薬を使用して実行される。
いくつかの実施形態では、塩素化試薬は、ＤＣＤＭＨである。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩の、式（Ｉ）の化合物またはその塩への変換は、適切な溶媒中で、場合により添加剤材料を用いて実行される。
そのような変換は、いくつかの溶媒を用いて良好な収率で達成されることがわかった。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩を得るための式（ＩＩ）の化合物またはその塩の変換は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、およびスルホランからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒である好適な溶媒中で実行される。
ＤＭＦなどの溶媒の使用は操作上簡単であったが、医薬品の製造におけるその使用は、その生殖毒性のために潜在的な懸念事項である。したがって、医薬品の大規模製造に使用するのに好適な代替溶媒が求められていた。
しかしながら、式（ＩＩ）の化合物またはその塩（例えば、ＸがＣｌである）の、式（Ｉ）の化合物またはその塩への変換は、いくつかの一般的に使用される溶媒を含む代替溶媒の場合、十分に進行しなかった。そのような状況では、塩化ベンジルエチルアンモニウムなどの添加剤材料の使用が、この反応を良好な収率で促進することがわかった。これを下の表１に示す。
Figure 0007166399000015
したがって、式（ＩＩ）の化合物またはその塩（Ｘは、Ｃｌである）の、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物への変換における、様々な異なる添加剤材料の使用について、さらなる調査を実行した。これらの結果を下の表２に示す。
Figure 0007166399000016
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩の、式（Ｉ）の化合物またはその塩への変換は、第四級アンモニウム塩、例えば第四級臭化アンモニウム塩または第四級塩化アンモニウム塩である添加剤試薬の存在下で実行される。いくつかの実施形態では、第四級臭化アンモニウム塩は、臭化テトラブチルアンモニウムである。いくつかの実施形態では、第四級塩化アンモニウム塩は、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、および塩化テトラメチルアンモニウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第四級塩化アンモニウム塩は、塩化テトラエチルアンモニウムである。
いくつかの実施形態では、添加剤試薬の存在下で式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を得るための、式（ＩＩ）の化合物またはその塩の変換は、アセトニトリル、トルエン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、アセトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒中で実行される。アセトニトリルが溶解度および高沸点の最良の組み合わせを提供することがわかった。いくつかの実施形態では、この変換は、アセトニトリルである溶媒中で実行される。
本開示の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を説明する。
Figure 0007166399000017
式（Ｉ）の化合物は、その酢酸溶媒和物の形態で調製することができる。本開示のいくつかの実施形態は、その酢酸溶媒和物の形態の式（Ｉ）の化合物を説明する。式（Ｉ）の化合物の酢酸溶媒和物の形成は、本発明のプロセスに不純物および色除去能力を提供することがわかった。その後、式（Ｉ）の化合物の酢酸溶媒和物を、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
いくつかの実施形態では、結晶性固体形態の式（Ｉ）の化合物の酢酸溶媒和物が提供される。いくつかの実施形態では、実質的に図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶性固体形態の式（Ｉ）の化合物の酢酸溶媒和物が提供される。別の実施形態では、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の式（Ｉ）の化合物の酢酸溶媒和物が提供される。別の実施形態では、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）のピークから選択される少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の式（Ｉ）の化合物の酢酸溶媒和物が提供される。
いくつかの実施形態では、プロセスは、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の再結晶化のステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、再結晶化は、メタノールおよび水を使用して実行される。
プロセスステップ（ｂ）
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩の、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩への変換は、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成するための式（ＶＩ）の化合物またはその塩の脱炭酸と、
Figure 0007166399000018
 続いて、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を形成するための式（Ｖ）の化合物またはその塩のエステル化と
Figure 0007166399000019
 （式中、Ｒが、Ｃ１～４アルキルである）、その後、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成するための式（ＩＶ）の化合物またはその塩の環化と、を含む。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩の、式（Ｖ）の化合物またはその塩への変換は、塩基の存在下での脱炭酸を含む。いくつかの実施形態では、塩基は、イミダゾール、ピリジン、およびルチジン（２，６－ジメチルピリジン）から選択される。特定の実施形態では、塩基は、トリエチルアミンである。
いくつかの実施形態では、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物またはその塩の、式（ＩＶ）の化合物またはその塩へのエステル化は、メタノールを使用して行われ、例えば、エステル化は、メタノールおよび塩酸を使用して行われる。
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物またはその塩の、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩への環化は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用して行われる。
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、酸性化され、メチルシクロヘキサンでの沈殿によって単離される。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩の、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩への変換は、式（Ｖ）の化合物またはその塩および式（ＩＶ）またはその塩が単離されないようにはめ込まれる。
いくつかの実施形態は、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を説明する。
Figure 0007166399000020
式（ＩＶａ）の化合物、すなわち（Ｅ）－メチル７－メチル－５－オキソ－３－スチリルオクタノエートは、以下のデータによって特徴付けられる。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ，６．１Ｈｚ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．２９（ｄ，２Ｈ，７．０Ｈｚ），２．００（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，６Ｈ，６．７Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２０８．７（Ｃ），１７１．８（Ｃ），１３６．８（Ｃ），１３１．９（ＣＨ），１２９．５（ＣＨ），１２８．５（ＣＨ），１２７．２（ＣＨ），１２５．９（ＣＨ），５１．４（ＣＨ２），５１．２（ＣＨ３），４６．７（ＣＨ２），３８．５（ＣＨ２），３４．４（ＣＨ），２３．８（ＣＨ），２２．２９（ＣＨ３），２２．２６（ＣＨ３）。
ＨＲＭＳ－ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２５Ｏ３に対する計算値、２８９．１７９８；実測値、２８９．１７１９。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物またはその塩が提供される。
Figure 0007166399000021
式（Ｖ）の化合物、すなわち（Ｅ）－７－メチル－５－オキソ－３－スチリルオクタン酸は、以下のデータによって特徴付けられる。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．０７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１７６ＭＨ，ＤＭＳＯ）δ２０８．８（Ｃ），１７２．９（Ｃ），１３６．９（Ｃ），１３２．２（ＣＨ），１２９．３（ＣＨ），１２８．５（ＣＨ），１２７．１（ＣＨ），１２５．９（ＣＨ），５１．４（ＣＨ２），４６．８（ＣＨ２），３８．９（ＣＨ２），３４．４（ＣＨ），２３．８（ＣＨ），２２．３（ＣＨ３），２２．３（ＣＨ３）。
ＨＲＭＳ－ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２３Ｏ３に対する計算値、２７５．１６４２；実測値、２７５．１６３５。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩が提供される。
Figure 0007166399000022
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、本明細書に記載の方法（例えば、プロセスステップ（ａ））または当業者に既知の方法によって（例えば、Ｋｒｏｎｅｎｗｅｒｔｈ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．に記載されている方法によって）式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換され得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、プロセスステップ（ａ）によって、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換され得る。
プロセスステップ（ｃ）
いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物またはその塩の、式（ＶＩ）の化合物またはその塩への変換は、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成するための、式（ＩＸ）の化合物またはその塩の、メチルイソブチルケトンとの縮合と、
Figure 0007166399000023
 続いて、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を形成するためのマロン酸エステル（Ｒ１Ｏ（Ｏ）Ｃ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２）の添加と
Figure 0007166399000024
 （式中、Ｒ１およびＲ２が、独立して、Ｃ１～４アルキルである）、
その後、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成するための式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩の加水分解と、を含む。
いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物またはその塩の、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩への縮合は、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムを使用して行われ、例えば、縮合は、メタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して行われる。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩の、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩への変換は、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルマロネートまたはマロン酸ジエチルであるマロン酸エステルの添加を含む。
いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物またはその塩の、式（ＶＩ）の化合物またはその塩への変換は、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩が単離されないようにはめ込まれる。
いくつかの実施形態では、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩が提供される。
Figure 0007166399000025
式（ＶＩＩａ）の化合物、すなわち（Ｅ）－ジエチル２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクタ－１－エン－３－イル）マロネートは、以下のデータによって特徴付けられる。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，ＳＨ０，７．２１（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ）Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９９Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，２Ｈ，６．９Ｈｚ），１．９８（ｍ，１Ｈ，６．７Ｈｚ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２０８．１（Ｃ），１６７．７（Ｃ），１６７．６（Ｃ），１３６．６（Ｃ），１３１．４（ＣＨ），１２８．９（ＣＨ），１２７．４（ＣＨ），１２５．９（ＣＨ），６１．０（ＣＨ２），６０．８（ＣＨ２），５５．０（ＣＨ），５１．３（ＣＨ２），４４．８（ＣＨ２），３７．７（ＣＨ），２３．８（ＣＨ），２２．３（ＣＨ３），２２．２（ＣＨ３），１３．９（ＣＨ３），１３．９（ＣＨ３）。
ＨＲＭＳ－ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ３１Ｏ５に対する計算値、３７５．２１６６；実測値、３７５．２１５８。
式（ＶＩ）の化合物またはその塩は、本明細書に記載の方法（例えば、プロセスステップ（ａ）および（ｂ））または当業者に既知の方法によって（例えば、Ｋｒｏｎｅｎｗｅｒｔｈ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．に記載されている方法によって）式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換され得る。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩は、プロセスステップ（ａ）および（ｂ）によって、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物に変換され得る。
式（Ｉ）の化合物の調製－プロセスＢ
本明細書のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
Figure 0007166399000026
 式（ＩＩ）の化合物またはその塩を芳香族化して
Figure 0007166399000027
 （式中、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を精製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、精製は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の結晶化を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の任意の実施形態に記載されている結晶形である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶形１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、無水結晶である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）から選択される少なくとも９つ、または少なくとも８つ、または少なくとも７つ、または少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体形態の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶性固体形態の酢酸溶媒和物である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の酢酸溶媒和物である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）のピークから選択される少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、芳香族化は、好適な溶媒中で、および任意に添加剤試薬を用いて実行される。いくつかの実施形態では、芳香族化は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノンからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒である好適な溶媒中で実行される。いくつかの実施形態では、芳香族化は、アセトニトリル、トルエン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、アセトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒中の添加剤試薬の存在下で実行される。いくつかの実施形態では、芳香族化は、添加剤試薬の存在下、アセトニトリル中で実行される。いくつかの実施形態では、添加剤試薬は、第四級アンモニウム塩である。いくつかの実施形態では、第四級アンモニウム塩は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、および塩化テトラメチルアンモニウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第四級アンモニウム塩は、塩化テトラエチルアンモニウムである。いくつかの実施形態では、芳香族化は、塩化テトラエチルアンモニウムを含むアセトニトリル中で実行される。
いくつかの実施形態では、プロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を、
Figure 0007166399000028
 ハロゲン化剤でハロゲン化して、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を得ることをさらに含む。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、およびトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）から選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、ＤＣＤＭＨであり、式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩である。
Figure 0007166399000029
 いくつかの実施形態では、ハロゲン化は、メタノール中で実行される。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、ＤＣＤＭＨであり、ハロゲン化は、メタノール中で実行される。
いくつかの実施形態では、プロセスは、式（ＩＶ）の化合物またはその塩
Figure 0007166399000030
 （式中、Ｒが、Ｃ１～４アルキルである）を環化して、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を得ることをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒは、ｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、メチルである。いくつかの実施形態では、環化は、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を塩基と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、環化は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用して行われる。いくつかの実施形態では、環化は、２－メチルテトラヒドロフラン中で実行される。いくつかの実施形態では、環化は、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えば（ＩＶａ）の化合物またはその塩を、２－メチルテトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理することを含む。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、さらに酸性化され、メチルシクロヘキサンでの沈殿によって単離される。
いくつかの実施形態では、プロセスは、式（Ｖ）の化合物またはその塩をエステル化して、
Figure 0007166399000031
 式（ＩＶ）の化合物またはその塩を得ることをさらに含む。いくつかの実施形態では、エステル化を、メタノールおよび塩酸を使用して実行して、化合物（ＩＶ）を得る。いくつかの実施形態では、エステル化は、式（Ｖ）の化合物またはその塩をメタノール中の塩酸水溶液で処理することを含む。
いくつかの実施形態では、プロセスは、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を脱炭酸して、
Figure 0007166399000032
 式（Ｖ）の化合物またはその塩を得ることをさらに含む。いくつかの実施形態では、脱炭酸は、塩基の存在を含む。いくつかの実施形態では、塩基は、イミダゾール、ピリジン、およびルチジン（２，６－ジメチルピリジン）から選択される。いくつかの実施形態では、塩基は、トリメチルアミンである。いくつかの実施形態では、脱炭酸は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、トリメチルアミンの存在下で加熱することを含む。
いくつかの実施形態では、プロセスは、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩
Figure 0007166399000033
 （式中、Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、Ｃ１～４アルキルである）を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を得ることをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２の各々は、エチル（ＶＩＩａ）である。いくつかの実施形態では、加水分解は、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を水酸化ナトリウムで処理することを含む。いくつかの実施形態では、加水分解は、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を、エタノール中の水酸化ナトリウムで処理することを含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を、エタノール中の水酸化ナトリウムで処理することを含む、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解することを含む。
いくつかの実施形態では、プロセスは、ジアルキルマロン酸エステル（Ｒ１Ｏ（Ｏ）Ｃ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２（式中、各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｃ１～４アルキルである）を、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、
Figure 0007166399000034
 式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を得ることをさらに含む。いくつかの実施形態では、ジアルキルマロン酸エステルは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルマロネートまたはマロン酸ジエチルである。いくつかの実施形態では、添加は、ジアルキルマロン酸エステルを、臭化リチウム／トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、プロセスは、トランス－シンナムアルデヒド（式（ＩＸ）の化合物）またはその塩を、
Figure 0007166399000035
 メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することをさらに含む。いくつかの実施形態では、縮合は、メチルイソブチルケトンを、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含み、例えば、縮合は、メタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して行われる。いくつかの実施形態では、縮合は、メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含む。
式（Ｉ）の化合物の調製－プロセスＣ
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
Figure 0007166399000036
 ａ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を脱炭酸して、
Figure 0007166399000037
 式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000038
 ｂ）式（Ｖ）の化合物またはその塩をエステル化して、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を形成することと
Figure 0007166399000039
 （式中、Ｒが、Ｃ１～４アルキルである）、
ｃ）式（ＩＶ）の化合物またはその塩を環化して、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000040
 ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をハロゲン化して、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと
Figure 0007166399000041
 （式中、Ｘが、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩから選択される）、
ｅ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩を芳香族化して、式（Ｉ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスが本明細書に記載される。
いくつかの実施形態では、プロセスは、ステップｃ）において式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を単離することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、ステップｄ）において式（ＩＩ）の化合物またはその塩を単離することを含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、ステップｅ）から得られた式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を精製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、精製は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の結晶化を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の任意の実施形態に記載されている結晶形である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶形１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、無水結晶である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）から選択される少なくとも９つ、または少なくとも８つ、または少なくとも７つ、または少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体形態の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶性固体形態の酢酸溶媒和物である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の酢酸溶媒和物である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）のピークから選択される少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の酢酸溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、ステップａ）における式（ＶＩ）の化合物またはその塩の脱炭酸は、塩基の存在を含む。いくつかの実施形態では、塩基は、イミダゾール、ピリジン、およびルチジン（２，６－ジメチルピリジン）から選択される。いくつかの実施形態では、塩基は、トリメチルアミンである。いくつかの実施形態では、脱炭酸は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、トリメチルアミンの存在下で加熱することを含む。
いくつかの実施形態では、ステップｂ）における式（ＩＶ）の化合物またはその塩のＲは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ステップｂ）における式（ＩＶ）の化合物またはその塩のＲは、ｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、ステップｂ）における式（ＩＶ）の化合物またはその塩のＲは、メチルである。いくつかの実施形態では、ステップｂ）における式（Ｖ）の化合物またはその塩のエステル化を、メタノールおよび塩酸を使用して実行して、化合物（ＩＶ）またはその塩もしくは溶媒和物を得る。いくつかの実施形態では、エステル化は、式（Ｖ）の化合物またはその塩をメタノール中の塩酸水溶液で処理することを含む。
いくつかの実施形態では、環化は、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を塩基と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、環化は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用して行われる。いくつかの実施形態では、環化は、２－メチルテトラヒドロフラン中で実行される。いくつかの実施形態では、環化は、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えば（ＩＶａ）の化合物またはその塩を、２－メチルテトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理することを含む。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、さらに酸性化され、メチルシクロヘキサンでの沈殿によって単離される。
いくつかの実施形態では、ステップｄ）における式（ＩＩ）の化合物またはその塩のＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における式（ＩＩ）の化合物またはその塩のＸは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をハロゲン化剤で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、およびトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）から選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、ＤＣＤＭＨであり、式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩である
いくつかの実施形態では、ステップｅ）における芳香族化は、好適な溶媒中で、および任意に添加剤試薬を用いて実行される。いくつかの実施形態では、ステップｅ）における芳香族化は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノンからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒である好適な溶媒中で実行される。いくつかの実施形態では、ステップｅ）における芳香族化は、アセトニトリル、トルエン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、アセトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒中の添加剤試薬の存在下で実行される。いくつかの実施形態では、芳香族化は、添加剤試薬の存在下、アセトニトリル中で実行される。いくつかの実施形態では、添加剤試薬は、第四級アンモニウム塩である。いくつかの実施形態では、第四級アンモニウム塩は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、および塩化テトラメチルアンモニウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第四級アンモニウム塩は、塩化テトラエチルアンモニウムである。いくつかの実施形態では、芳香族化は、塩化テトラエチルアンモニウムを含むアセトニトリル中で実行される。
いくつかの実施形態では、ステップｂ）のＲは、メチルであり、ステップｄ）のＸは、クロロである。
いくつかの実施形態では、ステップａ）における式（ＶＩ）の化合物またはその塩は、
ｉ．トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000042
 ｉｉ．式Ｒ１Ｏ（Ｏ）Ｃ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２のジアルキルマロン酸エステル（式中、Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、Ｃ１～４アルキルである）を、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと
Figure 0007166399000043
 （式中、各Ｒ１およびＲ２が、ジアルキルマロン酸エステルについて定義されたとおりである）、
ｉｉｉ．式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される。
いくつかの実施形態では、ステップｉ．における縮合は、メチルイソブチルケトンを、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含み、例えば、縮合は、メタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ステップｉ．における縮合は、メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含む。
いくつかの実施形態では、ステップｉｉ．におけるＲ１およびＲ２の各々は、エチルである。いくつかの実施形態では、ステップｉｉ．におけるジアルキルマロン酸エステルは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルマロネートまたはマロン酸ジエチルである。いくつかの実施形態では、ステップｉｉ．における添加は、マロン酸エステルを、臭化リチウム／トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩と接触させることを含む。
式（Ｉ）の化合物の調製－プロセスＤ
本明細書のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
Figure 0007166399000044
 ａ）式（ＶＩ）の化合物を
Figure 0007166399000045
 触媒トリエチルアミンと共に加熱して、式（Ｖ）の化合物を形成することと、
Figure 0007166399000046
 ｂ）式（Ｖ）の化合物をメタノールおよび塩酸水溶液と共に加熱して、式（ＩＶａ）の化合物を形成することと、
Figure 0007166399000047
 ｃ）式（ＩＶａ）の化合物の冷却溶液を、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することと、
Figure 0007166399000048
 ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインと共に加熱して、式（ＩＩａ）の化合物を形成することと、
Figure 0007166399000049
 ｅ）式（ＩＩａ）の化合物を、塩化テトラエチルアンモニウムと共に加熱して、式（Ｉ）の化合物、その塩または溶媒和物を形成することと、を含むプロセスを説明する。
いくつかの実施形態では、プロセスは、結晶化によってステップｅ）からの式（Ｉ）の化合物を精製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、ステップｃ）、ステップｃｉ）の後、式（ＩＩＩ）の化合物を単離することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、ステップｄ）の後、ステップｄｉ）の後、式（ＩＩａ）の化合物を単離することをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロセスは、ステップｅ）から得られた式（Ｉ）の化合物を精製することをさらに含む。いくつかの実施形態では、精製は、式（Ｉ）の結晶化を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の任意の実施形態に記載されている結晶形である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶形１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、無水結晶である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）から選択される少なくとも９つ、または少なくとも８つ、または少なくとも７つ、または少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体形態の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶性固体形態の酢酸溶媒和物である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の酢酸溶媒和物である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）のピークから選択される少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の酢酸溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、ステップａ）における式（ＶＩ）の化合物は、
ｉ．メチルイソブチルケトンを、メタノール性水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドで処理して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成することと、
Figure 0007166399000050
 ｉｉ．式（ＶＩＩＩ）の化合物を、臭化リチウムおよびトリエチルアミンの存在下でマロン酸ジエチルで処理して、式（ＶＩＩａ）の化合物を形成することと、
Figure 0007166399000051
 ｉｉｉ．式（ＶＩＩａ）の化合物を、水酸化ナトリウムおよびエタノールで加水分解して、式（ＶＩ）の化合物を得ることと、を含むプロセスによって調製される。
式（Ｉ）の化合物の調製－プロセスＥ
いくつかの実施形態は、下のスキーム２に示され、実施例で詳細に説明される本発明の特定の実施形態のプロセスを説明する。
Figure 0007166399000052
式（ＶＩ）の化合物の調製のためのプロセス
本明細書のいくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって
Figure 0007166399000053
 ａ）トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩またはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000054
 ｂ）マロン酸ジエチルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000055
 ｃ）式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスを説明する。
いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含み、例えば、縮合は、メタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂ）における添加は、マロン酸ジエチルを、臭化リチウム／トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩａ）の化合物またはその塩と接触させることを含む。
式（Ｖ）の化合物の調製のためのプロセス
本明細書のいくつかの実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
Figure 0007166399000056
 式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、
Figure 0007166399000057
 塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスを説明する。いくつかの実施形態では、塩基は、イミダゾール、ピリジン、およびルチジン（２，６－ジメチルピリジン）から選択される。いくつかの実施形態では、塩基は、トリメチルアミンである。いくつかの実施形態では、脱炭酸は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、トリメチルアミンの存在下で加熱することを含む。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩は、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩は、
ａ）トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000058
 ｂ）マロン酸ジエチルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000059
 ｃ）式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される。
本明細書のいくつかの実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
Figure 0007166399000060
 ａ）トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000061
 ｂ）マロン酸ジエチルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000062
 ｃ）式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000063
 ｄ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスを説明する。
いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含み、例えば、縮合は、メタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂ）における添加は、マロン酸ジエチルを、臭化リチウム／トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩａ）の化合物またはその塩と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における塩基は、イミダゾール、ピリジン、およびルチジン（２，６－ジメチルピリジン）から選択される。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における塩基は、トリメチルアミンである。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における脱炭酸は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、トリメチルアミンの存在下で加熱することを含む。
式（ＩＶａ）の化合物の調製のためのプロセス
本明細書のいくつかの実施形態は、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
Figure 0007166399000064
 式（Ｖ）の化合物またはその塩をエステル化して、
Figure 0007166399000065
 式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスを説明する。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物またはその塩のエステル化を、メタノールおよび塩酸を使用して実行して、化合物（ＩＶａ）を得る。いくつかの実施形態では、エステル化は、式（Ｖ）の化合物またはその塩をメタノール中の塩酸水溶液で処理することを含む。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物またはその塩は、本明細書に記載の任意の方法によって調製される。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物またはその塩は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、
Figure 0007166399000066
 塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩は、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩は、
ｉ．トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩またはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000067
 ｉｉ．マロン酸ジエチルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000068
 ｉｉｉ．式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される。
本明細書のいくつかの実施形態は、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
Figure 0007166399000069
 ａ）トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000070
 ｂ）マロン酸ジエチルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000071
 ｃ）式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000072
 ｄ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000073
 ｅ）式（Ｖ）の化合物またはその塩をエステル化して、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスを説明する。
いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含み、例えば、縮合は、メタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂ）における添加は、マロン酸ジエチルを、臭化リチウム／トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩａ）の化合物またはその塩と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における塩基は、イミダゾール、ピリジン、およびルチジン（２，６－ジメチルピリジン）から選択される。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における塩基は、トリメチルアミンである。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における脱炭酸は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、トリメチルアミンの存在下で加熱することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｅ）における式（Ｖ）の化合物またはその塩のエステル化を、メタノールおよび塩酸を使用して実行して、化合物（ＩＶａ）を得る。いくつかの実施形態では、ステップｅ）におけるエステル化は、式（Ｖ）の化合物またはその塩をメタノール中の塩酸水溶液で処理することを含む。
式（ＩＩａ）の化合物の調製のためのプロセス
本明細書のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
Figure 0007166399000074
 式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をハロゲン化して、
Figure 0007166399000075
 式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスを説明する。いくつかの実施形態では、ハロゲン化は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をハロゲン化剤で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、およびトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）から選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、ＤＣＤＭＨである。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を環化して、
Figure 0007166399000076
 式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩は、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩は、式（Ｖ）の化合物またはその塩をエステル化することを含むプロセスによって調製される。
Figure 0007166399000077
 いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物またはその塩は、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物またはその塩は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、
Figure 0007166399000078
 塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩は、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩は、
ｉ．トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000079
 ｉｉ．マロン酸ジエチルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000080
 ｉｉｉ．式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される。
本明細書のいくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
Figure 0007166399000081
 ａ）トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000082
 ｂ）マロン酸ジエチルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000083
 ｃ）式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000084
 ｄ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することと
Figure 0007166399000085
 ｅ）式（Ｖ）の化合物またはその塩をエステル化して、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000086
 ｆ）式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を環化して、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000087
 ｇ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をハロゲン化して、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスを説明する。
いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含み、例えば、縮合は、メタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂ）における添加は、マロン酸ジエチルを、臭化リチウム／トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩａ）の化合物またはその塩と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における塩基は、イミダゾール、ピリジン、およびルチジン（２，６－ジメチルピリジン）から選択される。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における塩基は、トリメチルアミンである。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における脱炭酸は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、トリメチルアミンの存在下で加熱することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｅ）における式（Ｖ）の化合物またはその塩のエステル化を、メタノールおよび塩酸を使用して実行して、化合物（ＩＶａ）を得る。いくつかの実施形態では、ステップｅ）におけるエステル化は、式（Ｖ）の化合物またはその塩をメタノール中の塩酸水溶液で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｇ）におけるハロゲン化は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をハロゲン化剤で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、およびトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）から選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、ＤＣＤＭＨである。
プロセスＡによって調製される式（Ｉ）の化合物
本明細書のいくつかの実施形態は、
Figure 0007166399000088
 ａ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を脱炭酸して、
Figure 0007166399000089
 式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000090
 ｂ）式（Ｖ）の前記化合物またはその塩をエステル化して、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を形成することと
Figure 0007166399000091
 （式中、Ｒが、Ｃ１～４アルキルである）、
ｃ）式（ＩＶ）の化合物またはその塩を環化して、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000092
 ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をハロゲン化して、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000093
 （式中、Ｘが、Ｂｒ、Ｃｌ、およびＩから選択される）、
ｅ）式（ＩＩ）の化合物またはその塩を芳香族化して、式（Ｉ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。
いくつかの実施形態は、プロセスが、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を単離することをさらに含む、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。いくつかの実施形態は、プロセスが、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を単離することを含む、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。いくつかの実施形態は、プロセスが、ステップｅ）から得られた式Ｉの化合物を精製することをさらに含む、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。いくつかの実施形態では、精製は、式（Ｉ）の結晶化を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶形１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、無水結晶である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）から選択される少なくとも９つ、または少なくとも８つ、または少なくとも７つ、または少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体形態の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶性固体形態の酢酸溶媒和物である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の酢酸溶媒和物である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）のピークから選択される少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の酢酸溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、ステップａ）における式（ＶＩ）の化合物またはその塩の脱炭酸は、塩基の存在を含む。いくつかの実施形態では、塩基は、イミダゾール、ピリジン、およびルチジン（２，６－ジメチルピリジン）から選択される。いくつかの実施形態では、塩基は、トリメチルアミンである。いくつかの実施形態では、脱炭酸は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、トリメチルアミンの存在下で加熱することを含む。
いくつかの実施形態では、ステップｂ）における式（ＩＶ）の化合物またはその塩のＲは、メチル、エチル、プロピル、またはブチルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ステップｂ）における式（ＩＶ）の化合物またはその塩のＲは、ｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、ステップｂ）における式（ＩＶ）の化合物またはその塩のＲは、メチルである。いくつかの実施形態では、ステップｂ）における式（Ｖ）の化合物またはその塩のエステル化を、メタノールおよび塩酸を使用して実行して、化合物（ＩＶ）を得る。いくつかの実施形態では、エステル化は、式（Ｖ）の化合物またはその塩をメタノール中の塩酸水溶液で処理することを含む。
いくつかの実施形態では、ステップｃ）における環化は、式（ＩＶ）の化合物またはその塩を塩基と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、環化は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用して行われる。いくつかの実施形態では、環化は、２－メチルテトラヒドロフラン中で実行される。いくつかの実施形態では、環化は、式（ＩＶ）の化合物またはその塩、例えば（ＩＶａ）の化合物またはその塩を、２－メチルテトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理することを含む。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、さらに酸性化され、メチルシクロヘキサンでの沈殿によって単離される。
いくつかの実施形態では、ステップｄ）における式（ＩＩ）の化合物またはその塩のＸは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における式（ＩＩ）の化合物またはその塩のＸは、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をハロゲン化剤で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、およびトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）から選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、ＤＣＤＭＨであり、式（ＩＩ）の化合物またはその塩は、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩である
いくつかの実施形態では、ステップｅ）における芳香族化は、好適な溶媒中で、および任意に添加剤試薬を用いて実行される。いくつかの実施形態では、ステップｅ）における芳香族化は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノンからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒である好適な溶媒中で実行される。いくつかの実施形態では、ステップｅ）における芳香族化は、アセトニトリル、トルエン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、アセトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒中の添加剤試薬の存在下で実行される。いくつかの実施形態では、芳香族化は、添加剤試薬の存在下、アセトニトリル中で実行される。いくつかの実施形態では、添加剤試薬は、第四級アンモニウム塩である。いくつかの実施形態では、第四級アンモニウム塩は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、および塩化テトラメチルアンモニウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第四級アンモニウム塩は、塩化テトラエチルアンモニウムである。いくつかの実施形態では、芳香族化は、塩化テトラエチルアンモニウムを含むアセトニトリル中で実行される。
いくつかの実施形態では、ステップｂ）のＲは、メチルであり、ステップｄ）のＸは、クロロである。
いくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩が、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される、式（Ｉ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩が、
ｉ．トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000094
 ｉｉ．式Ｒ１Ｏ（Ｏ）Ｃ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２のジアルキルマロン酸エステル（式中、Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、Ｃ１～４アルキルである）を、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと
Figure 0007166399000095
 （式中、各Ｒ１およびＲ２が、ジアルキルマロン酸エステルについて定義されたとおりである）、
ｉｉｉ．式（ＶＩＩ）の前記化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の前記化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。
いくつかの実施形態では、ステップｉ．における縮合は、メチルイソブチルケトンを、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含み、例えば、縮合は、メタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ステップｉ．における縮合は、メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含む。
いくつかの実施形態では、ステップｉｉ．におけるＲ１およびＲ２の各々は、エチルである。いくつかの実施形態では、ステップｉｉ．におけるジアルキルマロン酸エステルは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルマロネートまたはマロン酸ジエチルである。いくつかの実施形態では、ステップｉｉ．における添加は、マロン酸エステルを、臭化リチウム／トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩と接触させることを含む。
プロセスＢによって調製される式（Ｉ）の化合物
本明細書のいくつかの実施形態は、
Figure 0007166399000096
 ａ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を脱炭酸して、
Figure 0007166399000097
 式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000098
 ｂ）式（Ｖ）の化合物またはその塩をエステル化して、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000099
 ｃ）式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を環化して、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000100
 ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をハロゲン化して、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000101
 ｅ）式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を芳香族化して、式（Ｉ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。
いくつかの実施形態は、プロセスが、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を単離することをさらに含む、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。いくつかの実施形態は、プロセスが、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を単離することを含む、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。いくつかの実施形態は、プロセスが、ステップｅ）から得られた式（Ｉ）の化合物を精製することをさらに含む、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。いくつかの実施形態では、精製は、式（Ｉ）の結晶化を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶形１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、無水結晶である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）から選択される少なくとも９つ、または少なくとも８つ、または少なくとも７つ、または少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体形態の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶性固体形態の酢酸溶媒和物である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の酢酸溶媒和物である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）のピークから選択される少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の酢酸溶媒和物である。
いくつかの実施形態では、ステップａ）における式（ＶＩ）の化合物またはその塩の脱炭酸は、塩基の存在を含む。いくつかの実施形態では、塩基は、イミダゾール、ピリジン、およびルチジン（２，６－ジメチルピリジン）から選択される。いくつかの実施形態では、塩基は、トリメチルアミンである。いくつかの実施形態では、脱炭酸は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、トリメチルアミンの存在下で加熱することを含む。
いくつかの実施形態では、ステップｂ）における式（Ｖ）の化合物またはその塩のエステル化を、メタノールおよび塩酸を使用して実行して、式（ＩＶａ）の化合物を得る。いくつかの実施形態では、エステル化は、式（Ｖ）の化合物またはその塩をメタノール中の塩酸水溶液で処理することを含む。
いくつかの実施形態では、ステップｃ）における環化は、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を塩基と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、環化は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを使用して行われる。いくつかの実施形態では、環化は、２－メチルテトラヒドロフラン中で実行される。いくつかの実施形態では、環化は、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を、２－メチルテトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理することを含む。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩は、さらに酸性化され、メチルシクロヘキサンでの沈殿によって単離される。
いくつかの実施形態では、ステップｄ）におけるハロゲン化は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をハロゲン化剤で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、およびトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）から選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、ＤＣＤＭＨである。
いくつかの実施形態では、ステップｅ）における芳香族化は、好適な溶媒中で、および任意に添加剤試薬を用いて実行される。いくつかの実施形態では、ステップｅ）における芳香族化は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノンからなる群から選択される極性非プロトン性溶媒である好適な溶媒中で実行される。いくつかの実施形態では、ステップｅ）における芳香族化は、アセトニトリル、トルエン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、アセトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒中の添加剤試薬の存在下で実行される。いくつかの実施形態では、芳香族化は、添加剤試薬の存在下、アセトニトリル中で実行される。いくつかの実施形態では、添加剤試薬は、第四級アンモニウム塩である。いくつかの実施形態では、第四級アンモニウム塩は、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、および塩化テトラメチルアンモニウムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第四級アンモニウム塩は、塩化テトラエチルアンモニウムである。いくつかの実施形態では、芳香族化は、塩化テトラエチルアンモニウムを含むアセトニトリル中で実行される。
いくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩が、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される、式（Ｉ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩が、
ｉ．トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000102
 ｉｉ．ジエチルマロン酸エステルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000103
 ｉｉｉ．式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式（Ｉ）の化合物またはその塩を説明する。
いくつかの実施形態では、ステップｉ．における縮合は、メチルイソブチルケトンを、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含み、例えば、縮合は、メタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ステップｉ．における縮合は、メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含む。
いくつかの実施形態では、ステップｉｉ．における添加は、ジエチルマロン酸エステルを、臭化リチウム／トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩と接触させることを含む。
プロセスＣによって調製される式（Ｉ）の化合物
いくつかの実施形態は、
Figure 0007166399000104
 ａ）式（ＶＩ）の化合物を、
Figure 0007166399000105
 触媒トリエチルアミンと共に加熱して、式（Ｖ）の化合物を形成することと、
Figure 0007166399000106
 ｂ）式（Ｖ）の化合物をメタノールおよび塩酸水溶液と共に加熱して、式（ＩＶａ）の化合物を形成することと、
Figure 0007166399000107
 ｃ）式（ＩＶａ）の化合物を、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することと、
Figure 0007166399000108
 ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物を、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインで塩素化して、式（ＩＩａ）の化合物を形成することと、
Figure 0007166399000109
 ｅ）式（ＩＩａ）の化合物を、塩化テトラエチルアンモニウムと共に加熱して、式（Ｉ）の化合物、その塩または溶媒和物を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。
いくつかの実施形態は、プロセスが、式（ＩＩＩ）の化合物を単離することをさらに含む、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。いくつかの実施形態は、プロセスが、式（ＩＩａ）の化合物を単離することを含む、式（Ｉ）の化合物を説明する。いくつかの実施形態は、プロセスが、ステップｅ）から得られた式（Ｉ）の化合物を精製することをさらに含む、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。いくつかの実施形態では、精製は、式（Ｉ）の結晶化を含む。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶形１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、無水結晶である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）から選択される少なくとも９つ、または少なくとも８つ、または少なくとも７つ、または少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態にある。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、結晶性固体形態の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、実質的に図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶性固体形態の酢酸溶媒和物である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の酢酸溶媒和物である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）のピークから選択される少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする結晶性固体状態の酢酸溶媒和物である。
いくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩が、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される、式（Ｉ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物が、
ｉ．メチルイソブチルケトンを、メタノール性水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドで処理して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成することと、
Figure 0007166399000110
 ｉｉ．式（ＶＩＩＩ）の化合物を、臭化リチウムおよびトリエチルアミンの存在下でマロン酸ジエチルで処理して、式（ＶＩＩａ）の化合物を形成することと、
Figure 0007166399000111
 ｉｉｉ．式（ＶＩＩａ）の化合物を、水酸化ナトリウムおよびエタノールで加水分解して、式（ＶＩ）の化合物を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。
プロセスによって調製される式（ＶＩ）の化合物
本明細書のいくつかの実施形態は、
Figure 0007166399000112
 ａ）トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000113
 ｂ）マロン酸ジエチルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000114
 ｃ）式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を説明する。
いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含み、例えば、縮合は、メタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂ）における添加は、マロン酸ジエチルを、臭化リチウム／トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩａ）の化合物またはその塩と接触させることを含む。
プロセスによって調製される式（Ｖ）の化合物
本明細書のいくつかの実施形態は、
Figure 0007166399000115
 式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、
Figure 0007166399000116
 塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される、式（Ｖ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態では、塩基は、イミダゾール、ピリジン、およびルチジン（２，６－ジメチルピリジン）から選択される。いくつかの実施形態では、塩基は、トリメチルアミンである。いくつかの実施形態では、脱炭酸は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、トリメチルアミンの存在下で加熱することを含む。いくつかの実施形態では、式（ＶＩ）の化合物またはその塩は、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される。いくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩が、
ｉ．トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000117
 ｉｉ．マロン酸ジエチルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000118
 ｉｉｉ．式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式（Ｖ）の化合物またはその塩を説明する。
本明細書のいくつかの実施形態は、
Figure 0007166399000119
 ａ）トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000120
 ｂ）マロン酸ジエチルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000121
 ｃ）式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000122
 ｄ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式（Ｖ）の化合物またはその塩を説明する。
いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含み、例えば、縮合は、メタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂ）における添加は、マロン酸ジエチルを、臭化リチウム／トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩａ）の化合物またはその塩と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における塩基は、イミダゾール、ピリジン、およびルチジン（２，６－ジメチルピリジン）から選択される。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における塩基は、トリメチルアミンである。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における脱炭酸は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、トリメチルアミンの存在下で加熱することを含む。
プロセスによって調製される式（ＩＶａ）の化合物
本明細書のいくつかの実施形態は、
Figure 0007166399000123
 式（Ｖ）の化合物またはその塩をエステル化して、
Figure 0007166399000124
 式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物またはその塩のエステル化を、メタノールおよび塩酸を使用して実行して、化合物（ＩＶａ）またはその塩を得る。いくつかの実施形態では、エステル化は、式（Ｖ）の化合物またはその塩をメタノール中の塩酸水溶液で処理することを含む。いくつかの実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその塩が、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその塩が、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、
Figure 0007166399000125
 塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその塩が、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその塩が、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、
Figure 0007166399000126
 塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩が、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩が、
ｉ．トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000127
 ｉｉ．マロン酸ジエチルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000128
 ｉｉｉ．式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を説明する。
本明細書のいくつかの実施形態は、
Figure 0007166399000129
 ａ）トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000130
 ｂ）マロン酸ジエチルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000131
 ｃ）式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000132
 ｄ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000133
 ｅ）式（Ｖ）の化合物またはその塩をエステル化して、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を説明する。
いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含み、例えば、縮合は、メタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂ）における添加は、マロン酸ジエチルを、臭化リチウム／トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩａ）の化合物またはその塩と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における塩基は、イミダゾール、ピリジン、およびルチジン（２，６－ジメチルピリジン）から選択される。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における塩基は、トリメチルアミンである。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における脱炭酸は、式の化合物またはその塩ＶＩを、トリメチルアミンの存在下で加熱することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｅ）における式（Ｖ）の化合物またはその塩のエステル化を、メタノールおよび塩酸を使用して実行して、化合物（ＩＶａ）を得る。いくつかの実施形態では、ステップｅ）におけるエステル化は、式（Ｖ）の化合物またはその塩をメタノール中の塩酸水溶液で処理することを含む。
プロセスによって調製される式（ＩＩａ）の化合物
本明細書のいくつかの実施形態は、
Figure 0007166399000134
 式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をハロゲン化して、
Figure 0007166399000135
 式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態では、ハロゲン化は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をハロゲン化剤で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、およびトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）から選択される。いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩が、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩が、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を環化して、
Figure 0007166399000136
 式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態は、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩が、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態は、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩が、式（Ｖ）の化合物またはその塩をエステル化することを含むプロセスによって調製される、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を説明する。
Figure 0007166399000137
 いくつかの実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその塩が、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその塩が、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、
Figure 0007166399000138
 塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することを含むプロセスによって調製される、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩が、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を説明する。いくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩が、
ｉ．トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000139
 ｉｉ．マロン酸ジエチルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000140
 ｉｉｉ．式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を説明する。
本明細書のいくつかの実施形態は、
Figure 0007166399000141
 ａ）トランス－シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000142
 ｂ）マロン酸ジエチルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩に添加して、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000143
 ｃ）式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩を加水分解して、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000144
 ｄ）式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000145
 ｅ）式（Ｖ）の化合物またはその塩をエステル化して、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000146
 ｆ）式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を環化して、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を形成することと、
Figure 0007166399000147
 ｇ）式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をハロゲン化して、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を説明する。
いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、水酸化リチウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含み、例えば、縮合は、メタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムを使用して行われる。いくつかの実施形態では、ステップａ）における縮合は、メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドまたはその塩で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｂ）における添加は、マロン酸ジエチルを、臭化リチウム／トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩａ）の化合物またはその塩と接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における塩基は、イミダゾール、ピリジン、およびルチジン（２，６－ジメチルピリジン）から選択される。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における塩基は、トリメチルアミンである。いくつかの実施形態では、ステップｄ）における脱炭酸は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を、トリメチルアミンの存在下で加熱することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｅ）における式（Ｖ）の化合物またはその塩のエステル化を、メタノールおよび塩酸を使用して実行して、化合物（ＩＶａ）を得る。いくつかの実施形態では、ステップｅ）におけるエステル化は、式（Ｖ）の化合物またはその塩をメタノール中の塩酸水溶液で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ステップｇ）におけるハロゲン化は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩をハロゲン化剤で処理することを含む。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（ＤＣＤＭＨ）、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、およびトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）から選択される。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、ＤＣＤＭＨである。
化合物
いくつかの実施形態は、実質的に図１に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶性固体形態（形態１）の式（Ｉ）の化合物を説明する。いくつかの実施形態では、形態１の式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。別の実施形態では、形態１の式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度（すべての値±０．１°２θ実験誤差）から選択される少なくとも９つ、または少なくとも８つ、または少なくとも７つ、または少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも８０％が形態１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも８５％が形態１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９０％が形態１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９５％が形態１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９９％が形態１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％が形態１である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物の酢酸溶媒和物を説明する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酢酸溶媒和物は、実質的に図２に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶性固体形態である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酢酸溶媒和物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酢酸溶媒和物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度（すべての２θ値、±０．１°２θ実験誤差）のピークから選択される少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも８０％が式（Ｉ）の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも８５％が式（Ｉ）の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９０％が式（Ｉ）の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９５％が式（Ｉ）の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９９％が式（Ｉ）の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％が式（Ｉ）の酢酸溶媒和物である。
式（Ｉ）の化合物の特定の形態のパーセンテージが、試料中に存在する式（Ｉ）のすべての形態に関して表されることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、「式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９５％が形態１である」という表現は、存在する式（Ｉ）の化合物のすべての形態の少なくとも９５％が形態１であることを伝えることを意味する。同様に、「式（Ｉ）の化合物は、少なくとも８０％が式（Ｉ）のの酢酸溶媒和物である」という表現は、式（Ｉ）の化合物の試料の少なくとも８０％が酢酸溶媒和物の形態であることを意味する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物またはその塩を説明する。
Figure 0007166399000148
いくつかの実施形態は、式（ＩＶａ）の化合物またはその塩を説明する。
Figure 0007166399000149
いくつかの実施形態は、式（Ｖ）の化合物またはその塩を説明する。
Figure 0007166399000150
いくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物またはその塩を説明する。
Figure 0007166399000151
薬学的組成物
本明細書の実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態に従って調製される式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を説明する。
いくつかの実施形態は、治療有効量の形態１の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を説明する。いくつかの実施形態では、形態１の式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度２θ（±０．１°２θ）に特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、形態１の式（Ｉ）の化合物は、１５．０、１７．８、１９．１、２０．２、２１．５、２２．４、２３．３、２４．５、２６．２、および２７．９度２θ（±０．１°２θ）から選択される少なくとも９つ、または少なくとも８つ、または少なくとも７つ、または少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも８０％が形態１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも８５％が形態１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９０％が形態１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９５％が形態１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９９％が形態１である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％が形態１である。
いくつかの実施形態は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の酢酸溶媒和物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を説明する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酢酸溶媒和物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度２θ（±０．１°２θ）に特定のピークを有するＸ線粉末回折を有する結晶性固体形態である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の酢酸溶媒和物は、６．７、１０．２、１１．１、１５．４、１６．９、１７．２、および２４．８度２θ（±０．１°２θ）のピークから選択される少なくとも６つ、または少なくとも５つ、または少なくとも４つ、または少なくとも３つの特定のピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも８０％が式（Ｉ）の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも８５％が式（Ｉ）の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９０％が式（Ｉ）の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９５％が式（Ｉ）の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも９９％が式（Ｉ）の酢酸溶媒和物である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％が式（Ｉ）の酢酸溶媒和物である。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を説明する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＶａ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を説明する。
いくつかの実施形態は、式（Ｖ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を説明する。
いくつかの実施形態は、式（ＶＩ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を説明する。
前述の薬学的組成物のいずれにおいても、式（Ｉ）の化合物は、治療有効量で存在する。
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２００６に記載される式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物の薬学的組成物を調製する方法は、当業者に知られている。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも８０重量％純粋である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも８５重量％純粋である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも９０重量％純粋である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも９５重量％純粋である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも９９重量％純粋である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の任意のプロセスによって調製される式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、約９０重量％、約９１重量％、約９２重量％、約９３重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％純粋である。
定義
「Ｃ１～４アルキル」という用語は、少なくとも１個、多くとも４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。本明細書で使用される「Ｃ１～４アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、イソプロピル、およびｔ－ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書における特定の式の化合物および「その塩」への言及は、遊離塩基として、またはその塩として、例えば、その薬学的に許容される塩としての化合物を網羅する。好適な薬学的に許容される塩の概説については、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１－１９（１９７７）を参照されたい。
特定の式の化合物の「溶媒和物」は、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる場合に形成され得る。溶媒和物は、エタノール、イソプロピルアルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルなどの非水性溶媒を含み得るか、または溶媒和物は、結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含み得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、薬学的組成物に形態または一貫性を与えることに関与する１つ以上の薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを指す。各賦形剤は、患者に投与したときに式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の効力を実質的に低減させる相互作用が混合される場合、薬学的組成物の他の成分と適合性でなければならない。
本明細書で使用される場合、「実質的に図１に示されるような」または「実質的に図２に示されるような」Ｘ線粉末回折パターンは、図１または図２のＸＲＰＤパターンを提供した化合物と同じ結晶形を持つ化合物を表すと当業者によって考えられるＸ線粉末回折パターンに関する。用いられる装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびＸ線粉末回折パターンを得ることに関与する他のパラメーターが、外観、強度、および回折パターンの線の位置のいくらかの可変性を引き起こし得ることは、当業者に周知であり、理解される。したがって、「実質的に図１に示されるような」または「実質的に図２に示されるような」Ｘ線粉末回折パターンは、本明細書に提示されている回折パターンのうちのいずれか１つの各線を必ずしも示すとは限らず、および／またはデータの取得に関与する条件の違いから生じる、当該線の外観、強度、または位置のわずかな変化を示し得る。当業者は、結晶性化合物の試料が、それらのＸＲＰＤパターンの比較によって、本明細書に開示される形態と同じ形態または異なる形態を有するかどうかを（例えば、重ねることによって）決定することができる。
以下の説明および特許請求の範囲を通して、文脈が他を必要としない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という語、および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、述べられた整数もしくはステップまたは整数のグループの包含を意味すると理解されるが、いかなる他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップのグループも除外するものではない。
本明細書に記載の任意の実施形態による化合物、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物または薬学的組成物の「治療有効量」は、特定の疾患または障害の少なくとも１つの症状またはパラメーターに選択された効果をもたらすのに十分な量である。治療効果は、客観的（すなわち、いくつかの試験もしくはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示すかもしくは感じるか、または医師が変化を観察する）であり得る。本明細書で企図される効果は、必要に応じて、医学的治療および／または予防的治療の両方を含む。治療効果および／または予防効果を得るために本開示に従って投与される化合物の特定の用量は、例えば、投与される化合物、投与経路、他の活性成分の同時投与、治療される状態、用いられる特定の化合物の活性、用いられる特定の組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食事；投与時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排泄速度、ならびに治療期間を含む、症例を取り巻く特定の状況によって決定される。投与される治療有効量は、前述の関連する状況および健全な医学的判断の行使を考慮して、医師によって決定される。本明細書に記載の任意の実施形態による化合物の治療有効量は、典型的に、生理学的に許容できる賦形剤組成物で投与した場合、組織中で有効な全身濃度または局所濃度を達成するのに十分であるような量である。
本発明は、その特定の好ましい実施形態を参照してかなり詳細に説明されてきたが、他のバージョンも可能である。したがって、添付の特許請求の範囲の趣旨および範囲は、本明細書に含まれる説明および好ましいバージョンに限定されるべきではない。本発明の様々な実施形態は、以下の非限定的な実施例を参照して例示される。以下の実施例は、例示のみを目的としており、いかなる方法でも本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム、および実施例で使用される記号および規則は、現代の科学文献、例えば、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｒ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されるものと一致している。特に明記しない限り、すべての出発材料は、商業的供給業者から入手し、さらに精製することなく使用した。具体的には、以下の略語が実施例において、および明細書全体で使用され得る。
Figure 0007166399000152
一般的な実験手順すべての反応は、オーバーヘッド撹拌を備え、テフロンセプタムが取り付けられたジャケット付き実験室反応器内で、正圧の窒素下で行われた。
材料：市販の溶媒および試薬をそのまま使用した。
器具：
特に明記しない限り、プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）は、２５℃、４００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからの１００万分の１（ｐｐｍ、δスケール）ダウンフィールドで表され、ＮＭＲ溶媒中の残留プロトンを基準とする。データは次のように表される：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｓｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項および／または多重共鳴、ｂｒ＝広域）、積分、ヘルツ単位のカップリング定数、および割り当て。プロトンデカップリング炭素核磁気共鳴スペクトル（１３Ｃ ＮＭＲ）は、２５℃、１００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからの１００万分の１（ｐｐｍ、δスケール）ダウンフィールドで表され、溶媒の炭素共鳴を基準とする。高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）は、Ｏｒｂｉｔｒａｐ質量分析計を使用して取得した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データは、Ｘ′Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ′Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折計、モデルＰＷ３０５０／６０上で取得した。取得条件は次のとおりであった。放射：Ｃｕ Ｋα、発生器張力：４５ｋＶ、発生器電流：４０ｍＡ、ステップサイズ：０．０１７°２θ、ステップあたりの時間：５００秒、発散スリットタイプ：固定、発散スリットサイズ：０．４３５４°、測定温度：２０～２５℃、ゴニオメーター半径：２４０ｍｍ。試料は、試料を０．９ｍｍのキャピラリー、またはバックグラウンドがゼロのシリコーン試料ホルダーに詰めることによって調製した。ピーク位置は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ′Ｐｅｒｔ Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して取得した。誤差範囲は、ピーク割り当ての各々についておよそ±０．１°２θである。
実施例１
（５Ｅ，７Ｅ）－２－メチル－８－フェニルオクタ－５，７－ジエン－４－オン（式（ＶＩＩＩ）の化合物）の合成
Figure 0007166399000153
 メタノール（１００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１１．４ｇ、２８４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、シンナムアルデヒド（式（ＩＸ）の化合物）（２５ｇ、１８９ｍｍｏｌ、１当量）および－５℃のメチルイソブチルケトン（７５ｍＬ、６０２ｍｍｏｌ、３．２当量）の撹拌溶液に１時間かけて滴加した。添加が完了したら、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、トルエン（２５０ｍＬ）および水（１２５ｍＬ）を０℃で反応器に直接添加し、撹拌している二相混合物を２０℃に温めた。水層を除去し、有機層を水（２ｘ７５ｍＬ）で洗浄した。次いで、洗浄した有機層を、真空下での共沸蒸留により、７５ｍＬの最終溶液容量まで、またはカールフィッシャー滴定による分析で、０．２％未満の含水量が明らかになるまで乾燥させた。粗材料をさらに処理することなく次の変換に利用した。
実施例２
（Ｅ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクタ－１－エン－３－イル）マロネート（Ｒ１＋Ｒ２＝ｔＢｕである式ＶＩＩの化合物）の合成
Figure 0007166399000154
 前のステップ（実施例１）で得られた濃縮溶液を、溶液の総容量が１７５ｍＬになるようにトルエンで希釈した。次いで、トルエン中の（５Ｅ，７Ｅ）－２－メチル－８－フェニルオクタ－５，７－ジエン－４－オン（式（ＶＩＩＩ）の化合物）の溶液に、２０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルマロネート（４０．３ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ、０．９５等量）、トリエチルアミン（１３．１ｍＬ、９４．５ｍｍｏｌ、０．５等量）、および粉末臭化リチウム（３．２８ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、０．２等量）を添加した。不均一な反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、水（２００ｍＬ）を、撹拌反応混合物に直接投入した。層を分離させ、水層を廃棄した。得られた生成物溶液を、さらに処理することなく次の変換に利用した。あるいは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルマロネート付加生成物（Ｅ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクタ－１－エン－３－イル）マロネート（式（ＶＩＩ）の化合物）は、トルエン溶液の濃縮およびイソプロピルアルコール／水（３：２）からの結晶化によっても単離され、（Ｅ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクト－１－エン－３－イル）マロネート（式（ＶＩＩ）の化合物）を淡黄色の固体として生じ得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３２－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，８．４Ｈｚ），３．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２７－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，９．２Ｈｚ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，４．４Ｈｚ），２．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９８（ｓｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．３３（Ｓ，９Ｈ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２０８．２（Ｃ），１６７．０（Ｃ），１６６．８（Ｃ），１３６．７（Ｃ），１３１．２（ＣＨ），１２９．１（ＣＨ），１２８．６（ＣＨ），１２７．３（ＣＨ），１２５．９（ＣＨ），８１．２（Ｃ），８０．９（Ｃ），５６．８（ＣＨ），５１．４（ＣＨ２），４５．０（ＣＨ２），３７．７（ＣＨ），２７．５（ＣＨ３），２７．４（ＣＨ３），２３．９（ＣＨ），２２．３（ＣＨ３），２２．２（ＣＨ３）。
ＨＲＭＳ－ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ３９Ｏ５に対する計算値、４３１．２７９２；実測値、４３１．２７５４。
実施例３
（Ｅ）－ジエチル２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクタ－１－エン－３－イル）マロネート（式ＶＩＩａの化合物）の合成
Figure 0007166399000155
 （５Ｅ，７Ｅ）－２－メチル－８－フェニルオクタ－５，７－ジエン－４－オン（約７．６モル）の濃縮溶液をトルエンで希釈する。次いで、トルエン中の（５Ｅ，７Ｅ）－２－メチル－８－フェニルオクタ－５，７－ジエン－４－オン（式（ＶＩＩＩ）の化合物）の溶液に、２０℃でマロン酸ジエチル（１．８３ｋｇ、１．７３Ｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（１．１５ｋｇ、１．５８Ｌ、１．５当量）、および粉末臭化リチウム（１３１ｇ、０．２当量）を添加した。不均一な反応混合物を、３５～４０℃で少なくとも８時間撹拌する。次いで、水（８Ｌ、８容量）を撹拌反応混合物に直接投入し、３５℃で１５～３０分間撹拌する。層を分離させ、水層を廃棄する。得られた生成物溶液を、さらに処理することなく次の変換に利用する。あるいは、マロン酸ジエチル付加生成物（Ｅ）－ジエチル２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクタ－１－エン－３－イル）マロネート（式（ＶＩＩａ）の化合物）は、トルエン溶液の濃縮および結晶化によっても単離され、（Ｅ）－ジエチル２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクタ－１－エン－３－イル）マロネート（式（ＶＩＩａ）の化合物）を生じ得る。
１Ｈ ＮＭＲ（７００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，ＳＨ０，７．２１（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ）Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９９Ｈｚ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，２Ｈ，６．９Ｈｚ），１．９８（ｍ，１Ｈ，６．７Ｈｚ），１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２０８．１（Ｃ），１６７．７（Ｃ），１６７．６（Ｃ），１３６．６（Ｃ），１３１．４（ＣＨ），１２８．９（ＣＨ），１２７．４（ＣＨ），１２５．９（ＣＨ），６１．０（ＣＨ２），６０．８（ＣＨ２），５５．０（ＣＨ），５１．３（ＣＨ２），４４．８（ＣＨ２），３７．７（ＣＨ），２３．８（ＣＨ），２２．３（ＣＨ３），２２．２（ＣＨ３），１３．９（ＣＨ３），１３．９（ＣＨ３）。
ＨＲＭＳ－ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ３１Ｏ５に対する計算値、３７５．２１６６；実測値、３７５．２１５８。
実施例４
（Ｅ）－２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクタ－１－エン－３－イル）マロン酸（式ＶＩの化合物）の合成
Figure 0007166399000156
 方法Ａ
前のステップで得られた（Ｅ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクタ－１－エン－３－イル）マロネート（式（ＶＩＩ）の化合物）のトルエン溶液を酢酸（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸（１００ｍＬ）および濃塩酸水溶液（７５ｍＬ）からなる撹拌溶液に６０℃で１時間かけて滴加した。添加が完了したら、得られた溶液を６０℃で４時間撹拌した。生成物混合物を３０分かけて２０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）を添加した。２層を２０℃で激しく撹拌し、次いで静置した。次いで、水層を廃棄し、トルエン層を濃縮乾固させた。得られた油にトルエン（２５０ｍＬ）を添加し、溶液を撹拌しながら６０℃に加熱した。次いで、温かいトルエン溶液を１時間かけて２０℃までゆっくりと冷却し、その時点で（Ｅ）－２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクタ－１－エン－３－イル）マロン酸（式（ＶＩ）の化合物）が溶液から沈殿した。次いで、固体を濾過し、ウェットケーキをトルエン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、ウェットケーキを真空下３０℃で１２時間乾燥させ、（Ｅ）－２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクタ－１－エン－３－イル）マロン酸（式（ＶＩ）の化合物）を、白色の結晶性固体（３７．３ｇ、シンナムアルデヒド（式（ＩＸ）の化合物）から６２％）として得た。
方法Ｂ
実施例３からの（Ｅ）－ジエチル２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクタ－１－エン－３－イル）マロネート（約７．６モル、式（ＶＩＩａ）の化合物）のトルエン溶液に、２０～３０℃で、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．０５Ｌ、４当量）、トルエン（０．５Ｌまたは０．５容量）、および２００プルーフエタノール（２容量）を入れ、内容物をＴＪ＝２０℃で少なくとも４時間撹拌した。完了したら、温度を３５～５０℃に調整し、少なくとも３０分間撹拌した後、撹拌を停止し、層を分離した。添加中は温度を１０℃以下に維持しながら、水層を０～５℃に冷却し、濃縮塩酸でｐＨを０～１に調整した（２．９Ｌまたは４．７等量を必要とした）。所望のｐＨに達したら、容器にＴＢＭＥ（３Ｌ、３容量）を入れ、二相混合物を２０～２５℃に温めた。混合物を１５～３０分間撹拌し、層を分離した。有機層にトルエン（７Ｌ、７容量）および水（６Ｌ、６容量）を添加し、混合物を１５～３０分間撹拌した。層を分離し、トルエンを添加して、１６～１８容量（３Ｌ、３容量）の充填を達成した。混合物を真空蒸留を使用して約９～９．５容量まで蒸留し、温度を４０～４５℃に調整し、混合物に５ｇの化合物ＶＩを播種した（理論的収率に対して０．２％ｗ／ｗ）。混合物を４０～４５℃で３０～６０分間撹拌した。核形成が観察されたら、混合物をトルエンで１２容量に希釈し、４０～４５℃で少なくとも１時間保持した。スラリーを０．５℃／分で１０～２０℃に冷却し、１０～２０℃で少なくとも１時間保持した。固体を濾過によって単離し、フィルターケーキをトルエン（２×７容量）で洗浄した。固体を真空オーブンで２５～３５℃で一晩乾燥させて、（Ｅ）－２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクタ－１－エン－３－イル）マロン酸（式（ＶＩ）の化合物）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２３－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，８．４Ｈｚ），３．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．３１－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，８．８Ｈｚ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，４Ｈｚ），２．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９８（ｓｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２０８．４（Ｃ），１６９．６（Ｃ），１６９．５（Ｃ），１３６．８（Ｃ），１３０．９（ＣＨ），１２９．６（ＣＨ），１２８．５（ＣＨ），１２７．３（ＣＨ），１２６．０（ＣＨ），５５．７（ＣＨ），５１．４（ＣＨ２），４５．１（ＣＨ２），３７．６（ＣＨ），２３．９（ＣＨ），２２．３（ＣＨ３），２２．２（ＣＨ３）。
ＨＲＭＳ－ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ２３Ｏ５に対する計算値、３１９．１５４０；実測値、３１９．１５２８。
実施例５
（Ｅ）－２－イソプロピル－５－スチリルシクロヘキサン－１，３－ジオン（式（ＩＩＩ）の化合物）の合成
Figure 0007166399000157
 トリエチルアミン（４．４ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ、０．２５当量）を、トルエン（２１０ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクタ－１－エン－３－イル）マロン酸（式（ＶＩ）の化合物）（４０．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌スラリーに入れた。得られた混合物を１１０℃に加熱し、２時間撹拌した。次いで、非単離中間体（Ｅ）－７－メチル－５－オキソ－３－スチリルオクタン酸（式Ｖの化合物）を含有する反応混合物を２０℃に冷却し、メタノール（１２０ｍＬ）および濃縮塩酸水溶液（１０．５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を６０℃で４時間撹拌した。非単離中間体（Ｅ）－メチル７－メチル－５－オキソ－３－スチリルオクタノエート（式（ＩＶａ）の化合物）を含有する得られた混合物を２０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、洗浄した有機層を、真空蒸留により１２０ｍＬの最終溶液容量まで乾燥させた。次いで、メチルエステル（Ｅ）－メチル７－メチル－５－オキソ－３－スチリルオクタノエート（式ＩＶａの化合物）の溶液を０℃に冷却した。次いで、２－メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９．７ｇ、１７６ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液を、（Ｅ）－メチル７－メチル－５－オキソ－３－スチリルオクタノエート（式（ＩＶａ）の化合物）の冷却溶液に１時間かけて滴加した。添加が完了したら、反応混合物を３０分かけて２０℃に温めた。温めた溶液を２０℃で１時間撹拌した。次いで、得られた生成物混合物に１．０Ｍの塩酸水溶液（１８０ｍＬ）を入れ、二相混合物を１０分間撹拌した。次いで、水層を廃棄し、有機層を１０％塩化ナトリウム水溶液（２×１６０ｍＬ）で洗浄した。次いで、（Ｅ）－２－イソプロピル－５－スチリルシクロヘキサン－１，３－ジオン（式（ＩＩＩ）の化合物）の溶液に、メチルシクロヘキサン（４００ｍＬ）を１時間かけて滴加し、その時点で生成物が沈殿し始めた。次いで、スラリーを濾過し、ウェットケーキをメチルシクロヘキサン（１２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ウェットケーキを真空下、３０℃で１２時間乾燥させて、（Ｅ）－２－イソプロピル－５－スチリルシクロヘキサン－１，３－ジオン（式（ＩＩＩ）の化合物）を白色の結晶性固体（２５．３ｇ、（Ｅ）－２－（７－メチル－５－オキソ－１－フェニルオクタ－１－エン－３－イル）マロン酸から７９％、（式（ＶＩ）の化合物）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ），７．３９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，７．２Ｈｚ），３．０８（ｓｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８７－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｂｒ，４Ｈ），１．０８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１３６．８（Ｃ），１３２．５（ＣＨ），１２８．９（ＣＨ），１２８．６（ＣＨ），１２７．３（ＣＨ），１２６．０（ＣＨ），１１９．２（Ｃ），３６．１（ＣＨ），２２．６（ＣＨ），２０．４（ＣＨ３）、他の炭素は、エノール互変異性化を受ける。
ＨＲＭＳ－ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１Ｏ２に対する計算値、２５７．１５３６；実測値、２５７．１５１９。
実施例６
（Ｅ）－２－クロロ－２－イソプロピル－５－スチリルシクロヘキサン－１，３－ジオン（式（ＩＩａ）の化合物）の合成
Figure 0007166399000158
 １－Ｌジャケット付き実験室用反応器に、（Ｅ）－２－イソプロピル－５－スチリルシクロヘキサン－１，３－ジオン（式（ＩＩＩ）の化合物）（５５ｇ、２１５ｍｍｏｌ、１当量）およびメタノール（４９５ｍＬ）を入れ、不均一な懸濁液をもたらした。混合物を約４５～５０℃の内部温度に加熱し、その時点で均一な溶液が得られた。この溶液に、固体の１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン（２３．３ｇ、１１８ｍｍｏｌ、０．５５当量）を５つの等しい分量で順次入れた。次いで、生成物溶液を１０分かけて４０℃に冷却し、１４６ｍｇの（Ｅ）－２－クロロ－２－イソプロピル－５－スチリルシクロヘキサン－１，３－ジオン（式（ＩＩａ）の化合物）を播種した。混合物を３０分間熟成させた後、６０分かけて２３℃に冷却した。次いで、水（３３０ｍＬ）を１時間かけてスラリーに滴加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いで、スラリーをろ過し、ウェットケーキを１：１のメタノール／水（２×１１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ウェットケーキを４５℃で１２時間真空下で乾燥させて、（Ｅ）－２－クロロ－２－イソプロピル－５－スチリルシクロヘキサン－１，３－ジオン（式（ＩＩａ）の化合物）を、ジアステレオマーの約２：１混合物として存在する（６０．０グラム、９６％）白色の結晶性固体として得た。
異性体１：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４１－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，７．２Ｈｚ），３．２０－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６９（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１９８．５（Ｃ），１３６．５（Ｃ），１３０．４（ＣＨ），１２９．９（ＣＨ），１２８．６（ＣＨ），１２７．５（ＣＨ），１２６．１（ＣＨ），９４．６（Ｃ），４３．４（ＣＨ２），３５．０（ＣＨ），３２．８（ＣＨ），１６．７（ＣＨ３）。
異性体２：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３３－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，２Ｈｚ），６．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６，５．６Ｈｚ），３．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，６Ｈｚ），３．２４－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，３．６Ｈｚ），０．８３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１９９．６（Ｃ），１３６．１（Ｃ），１３０．３（ＣＨ），１３０．１（ＣＨ），１２８．６（ＣＨ），１２７．７（ＣＨ），１２６．１（ＣＨ），９４．５（Ｃ），４２．２（ＣＨ２），３４．７（ＣＨ），３０．９（ＣＨ），１６．９（ＣＨ３）。
ＨＲＭＳ－ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＯ２に対する計算値、２９１．１１４６；実測値、２９１．１１３２。
実施例７
（Ｅ）－２－イソプロピル－５－スチリルベンゼン－１，３－ジオール（式（Ｉ）の化合物）の合成
Figure 0007166399000159
 ジャケット付きの実験用反応器に、（Ｅ）－２－クロロ－２－イソプロピル－５－スチリルシクロヘキサン－１，３－ジオン（式（ＩＩａ）の化合物）（４０７ｇ、１．４ｍｏｌ、１当量）、塩化テトラエチルアンモニウム（４６４ｇ、２．８ｍｏｌ、２当量）、およびアセトニトリル（１．２Ｌ）を入れた。混合物を７５～８０℃に６時間加熱した。次いで、生成物混合物を３０分かけて２０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３．２６Ｌ）で希釈した。得られた溶液を水で４回洗浄した（各洗浄２Ｌ）。得られた溶液を約６１０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸（８１５ｍＬ）を入れ、溶液を減圧下で約１．３Ｌの容量に濃縮した。得られたスラリーを均一になるまで５５℃まで加熱し、次いで１時間かけてゆっくりと３５℃まで冷却し、その間に生成物の沈殿が始まった。メチルシクロヘキサン（６．５Ｌ）を２時間かけてスラリーに添加した。添加が完了したら、混合物を１時間かけて約２３℃までさらに冷却した。固体を濾過し、６：１のメチルシクロヘキサン／ＡｃＯＨで２回洗浄した。次いで、単離した固体を８０℃で２４時間真空乾燥させて、（Ｅ）－２－イソプロピル－５－スチリルベンゼン－１，３－ジオール（式（Ｉ）の化合物）を白色の結晶性固体（３０５ｇ、８６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．０５（ｓ，２Ｈ，ＯＨ），７．５８－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），６．４７（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｓｅｐ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１５６．４（Ｃ），１３７．０（Ｃ），１３４．７（Ｃ），１２８．９（ＣＨ），１２８．７（ＣＨ），１２７．４（ＣＨ），１２６．７（ＣＨ），１２６．３（ＣＨ），１２０．１（Ｃ），１０５．１（ＣＨ），２３．７（ＣＨ），２０．６（ＣＨ３）。
ＨＲＭＳ－ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１９Ｏ２に対する計算値、２５５．１３８０；実測値、２５５．１３７６。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
    Figure 0007166399000160
    式（ＩＩＩ）の化合物を
    Figure 0007166399000161
    ハロゲン化剤でハロゲン化して、式（ＩＩ）の化合物を得る工程と、
    Figure 0007166399000162
    式（ＩＩ）の前記化合物（式中、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである）を溶媒中の第四級アンモニウム塩で芳香族化して、式（Ｉ）の前記化合物を得る工程と、
    を有する、プロセス。
  2. 前記第四級アンモニウム塩が、第四級塩化アンモニウム塩である、請求項１に記載のプロセス。
  3. 前記第四級塩化アンモニウム塩が、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、および塩化テトラメチルアンモニウムからなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。
  4. 前記芳香族化が、アセトニトリル、トルエン、２－メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、アセトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒中で実行される、請求項１～３のいずれか１つに記載のプロセス。
  5. Ｘが、Ｃｌである、請求項１～４のいずれか１つに記載のプロセス。
  6. 式（Ｉ）の前記化合物の酢酸溶媒和物の形成をさらに有する、請求項１～５のいずれか１つに記載のプロセス。
  7. 式（Ｉ）の前記化合物の結晶化による精製をさらに有する、請求項１～５のいずれか１つに記載のプロセス。
  8. 前記結晶化が、メタノールおよび水を使用して実行される、請求項７に記載のプロセス。
  9. 前記ハロゲン化剤が、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントイン、Ｎ－クロロスクシンイミド、およびトリクロロイソシアヌル酸からなる群から選択される、請求項５に記載のプロセス。
  10. 前記ハロゲン化がメタノール中で実行され、および、前記ハロゲン化剤が、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインである、請求項５～９のいずれか１つに記載のプロセス。
  11. 式（ＩＶ）の化合物
    Figure 0007166399000163
    （式中、Ｒが、Ｃ１～４アルキルである）を環化して、式（ＩＩＩ）の前記化合物を得る工程をさらに有する、請求項１～１０のいずれか１つに記載のプロセス。
  12. Ｒが、メチル、エチル、プロピル、またはブチルからなる群から選択される、請求項１１に記載のプロセス。
  13. Ｒが、メチル、またはｔ－ブチルである、請求項１１または１２に記載のプロセス。
  14. 前記環化が、２－メチルテトラヒドロフラン中で、式（ＩＶ）の前記化合物とカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを接触させる工程を有するものである、請求項１１～１３のいずれか１つに記載のプロセス。
  15. 式（ＩＩＩ）の前記化合物が酸性化され、メチルシクロヘキサンでの沈殿によって単離される、請求項１１～１４のいずれか１つに記載のプロセス。
  16. 式（Ｖ）の化合物またはその塩をエステル化して、
    Figure 0007166399000164
    式（ＩＶ）の前記化合物を得る工程をさらに有する、請求項１１～１５のいずれか１つに記載のプロセス。
  17. 前記エステル化が、式（Ｖ）の前記化合物またはその塩を、メタノール中の塩酸水溶液と共に加熱する工程を有する、請求項１６に記載のプロセス。
  18. 式（ＶＩ）の化合物を、
    Figure 0007166399000165
    塩基の存在下で脱炭酸して、式（Ｖ）の前記化合物またはその塩を得る工程をさらに有する、請求項１６または１７に記載のプロセス。
  19. 前記脱炭酸が、式（ＶＩ）の前記化合物を、トリエチルアミンの存在下で加熱する工程を有する、請求項１８に記載のプロセス。
  20. 式（ＶＩＩ）の化合物
    Figure 0007166399000166
    （式中、Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、Ｃ１～４アルキルである）を加水分解して、式（ＶＩ）の前記化合物を得る工程をさらに有する、請求項１８または１９に記載のプロセス。
  21. Ｒ１およびＲ２の各々が、エチルである、請求項２０に記載のプロセス。
  22. 前記加水分解が、式（ＶＩＩ）の前記化合物を、エタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理する工程を有する、請求項２０または２１に記載のプロセス。
  23. ジアルキルマロン酸エステルを、式（ＶＩＩＩ）の化合物に添加して、
    Figure 0007166399000167
    式（ＶＩＩ）の前記化合物を得る工程をさらに有する、請求項２０～２２のいずれか１つに記載のプロセス。
  24. 前記ジアルキルマロン酸エステルが、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルマロネートまたはマロン酸ジエチルである、請求項２３に記載のプロセス。
  25. 前記添加が、前記ジアルキルマロン酸エステルを、臭化リチウム／トリエチルアミンの存在下で式（ＶＩＩＩ）の前記化合物と接触させる工程を有する、請求項２３または２４に記載のプロセス。
  26. トランス－シンナムアルデヒド（ＩＸ）を
    Figure 0007166399000168
    メチルイソブチルケトンと縮合して、式（ＶＩＩＩ）の前記化合物を形成する工程をさらに有する、請求項２３～２５のいずれか１つに記載のプロセス。
  27. 前記縮合が、前記メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下で前記トランス－シンナムアルデヒドで処理する工程を有する、請求項２６に記載のプロセス。
  28. 式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
    Figure 0007166399000169
    ａ）式（ＶＩ）の化合物を、
    Figure 0007166399000170
    触媒トリエチルアミンと共に加熱して、式（Ｖ）の化合物を形成する工程と、
    Figure 0007166399000171
    ｂ）式（Ｖ）の前記化合物をメタノールおよび塩酸水溶液と共に加熱して、式（ＩＶａ）の化合物を形成する工程と、
    Figure 0007166399000172
    ｃ）式（ＩＶａ）の前記化合物の冷却溶液を、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドで処理して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成する工程と、
    Figure 0007166399000173
    ｄ）式（ＩＩＩ）の前記化合物を、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルヒダントインと共に加熱して、式（ＩＩａ）の化合物を形成する工程と、
    Figure 0007166399000174
    ｅ）式（ＩＩａ）の前記化合物を、塩化テトラエチルアンモニウムと共に加熱して、式（Ｉ）の前記化合物を形成する工程と、
    を有する、プロセス。
  29. ｆ）結晶化によるステップｅ）からの式（Ｉ）の精製をさらに有する、請求項２８に記載のプロセス。
  30. 式（ＶＩ）の前記化合物が、
    ｉ．メチルイソブチルケトンを、メタノール性水酸化ナトリウムの存在下でトランス－シンナムアルデヒドで処理して、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する工程と、
    Figure 0007166399000175
    ｉｉ．式（ＶＩＩＩ）の前記化合物を、臭化リチウムおよびトリエチルアミンの存在下でマロン酸ジエチルで処理して、式（ＶＩＩａ）の化合物を形成する工程と、
    Figure 0007166399000176
    ｉｉｉ．式（ＶＩＩａ）の前記化合物を、水酸化ナトリウムおよびエタノールで加水分解して、式（ＶＩ）の前記化合物を得る工程と、
    を有するプロセスによって調製される、請求項２８または２９に記載のプロセス。
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