JP7166399B2 - タピナロフを調製するためのプロセス - Google Patents
タピナロフを調製するためのプロセス Download PDFInfo
- Publication number
- JP7166399B2 JP7166399B2 JP2021113606A JP2021113606A JP7166399B2 JP 7166399 B2 JP7166399 B2 JP 7166399B2 JP 2021113606 A JP2021113606 A JP 2021113606A JP 2021113606 A JP2021113606 A JP 2021113606A JP 7166399 B2 JP7166399 B2 JP 7166399B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- iii
- solvate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 729
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 509
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 167
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 153
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 146
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 127
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 104
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 81
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 claims description 50
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 49
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 39
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 33
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 32
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 30
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 claims description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 27
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 26
- 238000005899 aromatization reaction Methods 0.000 claims description 21
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 21
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 19
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichloro-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound ClN1C(=O)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O YRIZYWQGELRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 7
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 7
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl propanedioate Chemical group CC(C)(C)OC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C CLPHAYNBNTVRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 6
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical group [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229950009390 symclosene Drugs 0.000 claims 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 99
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical group CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 47
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 22
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 21
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- NXRGKFVQYZGDIY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1.CC1=CC=CC(C)=N1 NXRGKFVQYZGDIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- YGOPULMDEZVJGI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)ethane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YGOPULMDEZVJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- ZKVYMYVNXAYKRB-OUKQBFOZSA-N diethyl 2-[(E)-7-methyl-5-oxo-1-phenyloct-1-en-3-yl]propanedioate Chemical compound CC(CC(CC(/C=C/C1=CC=CC=C1)C(C(=O)OCC)C(=O)OCC)=O)C ZKVYMYVNXAYKRB-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical group [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- OMVZUSOTKKSRIM-CMDGGOBGSA-N 2-[(E)-7-methyl-5-oxo-1-phenyloct-1-en-3-yl]propanedioic acid Chemical compound CC(CC(CC(/C=C/C1=CC=CC=C1)C(C(=O)O)C(=O)O)=O)C OMVZUSOTKKSRIM-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 4
- OWLUNSCGLTYXIW-CMDGGOBGSA-N 2-chloro-5-[(E)-2-phenylethenyl]-2-propan-2-ylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound ClC1(C(CC(CC1=O)\C=C\C1=CC=CC=C1)=O)C(C)C OWLUNSCGLTYXIW-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 4
- -1 2-substituted resorcinols Chemical class 0.000 description 4
- SEPVOMFCFJSKET-CMDGGOBGSA-N 5-[(E)-2-phenylethenyl]-2-propan-2-ylcyclohexane-1,3-dione Chemical compound CC(C)C1C(=O)CC(CC1=O)\C=C\c1ccccc1 SEPVOMFCFJSKET-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 4
- ZISJNXNHJRQYJO-CMDGGOBGSA-N 5-[(e)-2-phenylethenyl]-2-propan-2-ylbenzene-1,3-diol Chemical compound C1=C(O)C(C(C)C)=C(O)C=C1\C=C\C1=CC=CC=C1 ZISJNXNHJRQYJO-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 4
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMOYPPRDCXPKQL-CCEZHUSRSA-N ditert-butyl 2-[(E)-7-methyl-5-oxo-1-phenyloct-1-en-3-yl]propanedioate Chemical compound CC(CC(CC(/C=C/C1=CC=CC=C1)C(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)=O)C UMOYPPRDCXPKQL-CCEZHUSRSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- HBUVXYWESGKFMI-JMQWPVDRSA-N (5e,7e)-2-methyl-8-phenylocta-5,7-dien-4-one Chemical compound CC(C)CC(=O)\C=C\C=C\C1=CC=CC=C1 HBUVXYWESGKFMI-JMQWPVDRSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- FCALIWQDLNLSFF-MDZDMXLPSA-N methyl 7-methyl-5-oxo-3-[(E)-2-phenylethenyl]octanoate Chemical compound CC(CC(CC(CC(=O)OC)\C=C\C1=CC=CC=C1)=O)C FCALIWQDLNLSFF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 3
- YPTJKHVBDCRKNF-UHFFFAOYSA-N 2',6'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=CC=C1O YPTJKHVBDCRKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFQSZPBOUCYWPQ-CMDGGOBGSA-N 7-methyl-5-oxo-3-[(E)-2-phenylethenyl]octanoic acid Chemical compound CC(CC(CC(CC(=O)O)\C=C\C1=CC=CC=C1)=O)C DFQSZPBOUCYWPQ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 2
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical class O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- ABKRGXBSJGYCFA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylethenyl)-2-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1C=CC1=CC=CC=C1 ABKRGXBSJGYCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKDMDAVSHRCXQZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylbenzene-1,3-diol Chemical group OC1=CC=CC(O)=C1CC1=CC=CC=C1 RKDMDAVSHRCXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTMADXFOCUXMJE-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzene-1,3-diol Chemical group CC1=C(O)C=CC=C1O ZTMADXFOCUXMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006130 Horner-Wadsworth-Emmons olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 241000286819 Malo Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010074268 Reproductive toxicity Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RCTOVWPTGOZSPJ-UHFFFAOYSA-N benzyl(ethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCNCC1=CC=CC=C1 RCTOVWPTGOZSPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000007696 reproductive toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000372 reproductive toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000001629 stilbenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring monocyclic with no unsaturation outside the aromatic ring
- C07C39/08—Dihydroxy benzenes; Alkylated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/001—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain
- C07C37/002—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by modification in a side chain by transformation of a functional group, e.g. oxo, carboxyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/06—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation
- C07C37/07—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by conversion of non-aromatic six-membered rings or of such rings formed in situ into aromatic six-membered rings, e.g. by dehydrogenation with simultaneous reduction of C=O group in that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C39/205—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings
- C07C39/21—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the rings with at least one hydroxy group on a non-condensed ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/54—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition of compounds containing doubly bound oxygen atoms, e.g. esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
- C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
- C07C49/683—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/24—Quinones containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
- C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/235—Saturated compounds containing more than one carboxyl group
- C07C59/347—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing keto groups
- C07C59/353—Saturated compounds containing more than one carboxyl group containing keto groups containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/03—Preparation of carboxylic acid esters by reacting an ester group with a hydroxy group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/28—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/293—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the hydroxylic moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本出願は、2017年11月10日に提出された「PROCESS」と題された米国仮特許出願第62/584,192号の利益および優先権を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態は、式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の調製のためのプロセスであって、
(a)が、式(II)の化合物またはその塩を形成するための
(b)が、式(VI)の化合物またはその塩の、
(c)が、式(IX)の化合物またはその塩の、
いくつかの実施形態では、Xは、Clである。
いくつかの実施形態では、式(VI)の化合物またはその塩の、式(III)の化合物またはその塩への変換は、式(V)の化合物またはその塩を形成するための式(VI)の化合物またはその塩の脱炭酸と、
いくつかの実施形態では、式(IX)の化合物またはその塩の、式(VI)の化合物またはその塩への変換は、式(VIII)の化合物またはその塩を形成するための、式(IX)の化合物またはその塩の、メチルイソブチルケトンとの縮合と、
その後、式(VI)の化合物またはその塩を形成するための式(VII)の化合物またはその塩の加水分解と、を含む。
本明細書のいくつかの実施形態は、式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
c)式(IV)の化合物またはその塩を環化して、式(III)の化合物またはその塩を形成することと、
e)式(II)の化合物またはその塩を芳香族化して、式(I)の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスが本明細書に記載される。
i.トランス-シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式(VIII)の化合物またはその塩を形成することと、
iii.式(VII)の化合物またはその塩を加水分解して、式(VI)の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される。
本明細書のいくつかの実施形態は、式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
i.メチルイソブチルケトンを、メタノール性水酸化ナトリウムの存在下でトランス-シンナムアルデヒドで処理して、式(VIII)の化合物を形成することと、
本明細書のいくつかの実施形態は、式(VI)の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって
本明細書のいくつかの実施形態は、式(V)の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
a)トランス-シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式(VIII)の化合物またはその塩を形成することと、
本明細書のいくつかの実施形態は、式(IVa)の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
i.トランス-シンナムアルデヒドまたはその塩またはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式(VIII)の化合物またはその塩を形成することと、
本明細書のいくつかの実施形態は、式(IIa)の化合物またはその塩を調製するためのプロセスであって、
i.トランス-シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式(VIII)の化合物またはその塩を形成することと、
本明細書のいくつかの実施形態は、
c)式(IV)の化合物またはその塩を環化して、式(III)の化合物またはその塩を形成することと、
e)式(II)の化合物またはその塩を芳香族化して、式(I)の化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。
i.トランス-シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式(VIII)の化合物またはその塩を形成することと、
iii.式(VII)の前記化合物またはその塩を加水分解して、式(VI)の前記化合物またはその塩を形成することと、を含むプロセスによって調製される、式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を説明する。
本明細書のいくつかの実施形態は、
i.トランス-シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式(VIII)の化合物またはその塩を形成することと、
いくつかの実施形態は、
i.メチルイソブチルケトンを、メタノール性水酸化ナトリウムの存在下でトランス-シンナムアルデヒドで処理して、式(VIII)の化合物を形成することと、
本明細書のいくつかの実施形態は、
本明細書のいくつかの実施形態は、
i.トランス-シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式(VIII)の化合物またはその塩を形成することと、
本明細書のいくつかの実施形態は、
i.トランス-シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式(VIII)の化合物またはその塩を形成することと、
本明細書のいくつかの実施形態は、
i.トランス-シンナムアルデヒドまたはその塩を、メチルイソブチルケトンと縮合して、式(VIII)の化合物またはその塩を形成することと、
いくつかの実施形態は、実質的に図1に示されるようなX線粉末回折パターンを有する結晶性固体形態(形態1)の式(I)の化合物を説明する。いくつかの実施形態では、形態1の式(I)の化合物は、15.0、17.8、19.1、20.2、21.5、22.4、23.3、24.5、26.2、および27.9度(すべての値±0.1°2θ実験誤差)に特定のピークを有するX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。別の実施形態では、形態1の式(I)の化合物は、15.0、17.8、19.1、20.2、21.5、22.4、23.3、24.5、26.2、および27.9度(すべての値±0.1°2θ実験誤差)から選択される少なくとも9つ、または少なくとも8つ、または少なくとも7つ、または少なくとも6つ、または少なくとも5つ、または少なくとも4つ、または少なくとも3つの特定のピークを有するX線粉末回折(XRPD)パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、少なくとも80%が形態1である。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、少なくとも85%が形態1である。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、少なくとも90%が形態1である。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、少なくとも95%が形態1である。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、少なくとも99%が形態1である。いくつかの実施形態では、式(I)の化合物は、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%、または約99%が形態1である。
本明細書の実施形態は、本明細書に記載の任意の実施形態に従って調製される式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を説明する。
「C1~4アルキル」という用語は、少なくとも1個、多くとも4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルキルを意味する。本明細書で使用される「C1~4アルキル」の例には、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、イソブチル、イソプロピル、およびt-ブチルが含まれるが、これらに限定されない。
特に明記しない限り、プロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、25℃、400MHzで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからの100万分の1(ppm、δスケール)ダウンフィールドで表され、NMR溶媒中の残留プロトンを基準とする。データは次のように表される:化学シフト、多重度(s=一重項、d=二重項、sep=七重項、m=多重項および/または多重共鳴、br=広域)、積分、ヘルツ単位のカップリング定数、および割り当て。プロトンデカップリング炭素核磁気共鳴スペクトル(13C NMR)は、25℃、100MHzで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランからの100万分の1(ppm、δスケール)ダウンフィールドで表され、溶媒の炭素共鳴を基準とする。高分解能質量分析(HRMS)は、Orbitrap質量分析計を使用して取得した。
(5E,7E)-2-メチル-8-フェニルオクタ-5,7-ジエン-4-オン(式(VIII)の化合物)の合成
(E)-ジ-tert-ブチル2-(7-メチル-5-オキソ-1-フェニルオクタ-1-エン-3-イル)マロネート(R1+R2=tBuである式VIIの化合物)の合成
(E)-ジエチル2-(7-メチル-5-オキソ-1-フェニルオクタ-1-エン-3-イル)マロネート(式VIIaの化合物)の合成
(E)-2-(7-メチル-5-オキソ-1-フェニルオクタ-1-エン-3-イル)マロン酸(式VIの化合物)の合成
前のステップで得られた(E)-ジ-tert-ブチル2-(7-メチル-5-オキソ-1-フェニルオクタ-1-エン-3-イル)マロネート(式(VII)の化合物)のトルエン溶液を酢酸(50mL)で希釈し、酢酸(100mL)および濃塩酸水溶液(75mL)からなる撹拌溶液に60℃で1時間かけて滴加した。添加が完了したら、得られた溶液を60℃で4時間撹拌した。生成物混合物を30分かけて20℃に冷却し、水(200mL)を添加した。2層を20℃で激しく撹拌し、次いで静置した。次いで、水層を廃棄し、トルエン層を濃縮乾固させた。得られた油にトルエン(250mL)を添加し、溶液を撹拌しながら60℃に加熱した。次いで、温かいトルエン溶液を1時間かけて20℃までゆっくりと冷却し、その時点で(E)-2-(7-メチル-5-オキソ-1-フェニルオクタ-1-エン-3-イル)マロン酸(式(VI)の化合物)が溶液から沈殿した。次いで、固体を濾過し、ウェットケーキをトルエン(100mL)で洗浄した。次いで、ウェットケーキを真空下30℃で12時間乾燥させ、(E)-2-(7-メチル-5-オキソ-1-フェニルオクタ-1-エン-3-イル)マロン酸(式(VI)の化合物)を、白色の結晶性固体(37.3g、シンナムアルデヒド(式(IX)の化合物)から62%)として得た。
実施例3からの(E)-ジエチル2-(7-メチル-5-オキソ-1-フェニルオクタ-1-エン-3-イル)マロネート(約7.6モル、式(VIIa)の化合物)のトルエン溶液に、20~30℃で、6M水酸化ナトリウム水溶液(5.05L、4当量)、トルエン(0.5Lまたは0.5容量)、および200プルーフエタノール(2容量)を入れ、内容物をTJ=20℃で少なくとも4時間撹拌した。完了したら、温度を35~50℃に調整し、少なくとも30分間撹拌した後、撹拌を停止し、層を分離した。添加中は温度を10℃以下に維持しながら、水層を0~5℃に冷却し、濃縮塩酸でpHを0~1に調整した(2.9Lまたは4.7等量を必要とした)。所望のpHに達したら、容器にTBME(3L、3容量)を入れ、二相混合物を20~25℃に温めた。混合物を15~30分間撹拌し、層を分離した。有機層にトルエン(7L、7容量)および水(6L、6容量)を添加し、混合物を15~30分間撹拌した。層を分離し、トルエンを添加して、16~18容量(3L、3容量)の充填を達成した。混合物を真空蒸留を使用して約9~9.5容量まで蒸留し、温度を40~45℃に調整し、混合物に5gの化合物VIを播種した(理論的収率に対して0.2%w/w)。混合物を40~45℃で30~60分間撹拌した。核形成が観察されたら、混合物をトルエンで12容量に希釈し、40~45℃で少なくとも1時間保持した。スラリーを0.5℃/分で10~20℃に冷却し、10~20℃で少なくとも1時間保持した。固体を濾過によって単離し、フィルターケーキをトルエン(2×7容量)で洗浄した。固体を真空オーブンで25~35℃で一晩乾燥させて、(E)-2-(7-メチル-5-オキソ-1-フェニルオクタ-1-エン-3-イル)マロン酸(式(VI)の化合物)を得た。
(E)-2-イソプロピル-5-スチリルシクロヘキサン-1,3-ジオン(式(III)の化合物)の合成
(E)-2-クロロ-2-イソプロピル-5-スチリルシクロヘキサン-1,3-ジオン(式(IIa)の化合物)の合成
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.41-7.39(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.23-7.22(m,1H),6.54(d,1H,J=16Hz),6.32(dd,1H,J=16,7.2Hz),3.20-3.14(m,3H),2.84-2.77(m,1H),2.73-2.72(m,1H),2.70-2.69(m,1H),0.82(d,6H,J=6.8Hz)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.33-7.28(m,4H),7.25-7.21(m,2H),6.35(dd,1H,J=16,2Hz),6.03(dd,1H,J=16,5.6Hz),3.48(dd,1H,J=14.8,6Hz),3.24-3.18(m,1H),3.10(sep,1H,J=6.4Hz),2.86(dd,1H,J=14.8,3.6Hz),0.83(d,6H,J=6.4Hz)。
(E)-2-イソプロピル-5-スチリルベンゼン-1,3-ジオール(式(I)の化合物)の合成
Claims (30)
- 前記第四級アンモニウム塩が、第四級塩化アンモニウム塩である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記第四級塩化アンモニウム塩が、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、および塩化テトラメチルアンモニウムからなる群から選択される、請求項2に記載のプロセス。
- 前記芳香族化が、アセトニトリル、トルエン、2-メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、アセトン、およびメチルイソブチルケトンからなる群から選択される溶媒中で実行される、請求項1~3のいずれか1つに記載のプロセス。
- Xが、Clである、請求項1~4のいずれか1つに記載のプロセス。
- 式(I)の前記化合物の酢酸溶媒和物の形成をさらに有する、請求項1~5のいずれか1つに記載のプロセス。
- 式(I)の前記化合物の結晶化による精製をさらに有する、請求項1~5のいずれか1つに記載のプロセス。
- 前記結晶化が、メタノールおよび水を使用して実行される、請求項7に記載のプロセス。
- 前記ハロゲン化剤が、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントイン、N-クロロスクシンイミド、およびトリクロロイソシアヌル酸からなる群から選択される、請求項5に記載のプロセス。
- 前記ハロゲン化がメタノール中で実行され、および、前記ハロゲン化剤が、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントインである、請求項5~9のいずれか1つに記載のプロセス。
- Rが、メチル、エチル、プロピル、またはブチルからなる群から選択される、請求項11に記載のプロセス。
- Rが、メチル、またはt-ブチルである、請求項11または12に記載のプロセス。
- 前記環化が、2-メチルテトラヒドロフラン中で、式(IV)の前記化合物とカリウムtert-ブトキシドを接触させる工程を有するものである、請求項11~13のいずれか1つに記載のプロセス。
- 式(III)の前記化合物が酸性化され、メチルシクロヘキサンでの沈殿によって単離される、請求項11~14のいずれか1つに記載のプロセス。
- 前記エステル化が、式(V)の前記化合物またはその塩を、メタノール中の塩酸水溶液と共に加熱する工程を有する、請求項16に記載のプロセス。
- 前記脱炭酸が、式(VI)の前記化合物を、トリエチルアミンの存在下で加熱する工程を有する、請求項18に記載のプロセス。
- R1およびR2の各々が、エチルである、請求項20に記載のプロセス。
- 前記加水分解が、式(VII)の前記化合物を、エタノール中の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理する工程を有する、請求項20または21に記載のプロセス。
- 前記ジアルキルマロン酸エステルが、ジ-tert-ブチルマロネートまたはマロン酸ジエチルである、請求項23に記載のプロセス。
- 前記添加が、前記ジアルキルマロン酸エステルを、臭化リチウム/トリエチルアミンの存在下で式(VIII)の前記化合物と接触させる工程を有する、請求項23または24に記載のプロセス。
- 前記縮合が、前記メチルイソブチルケトンを、メタノール中の水酸化ナトリウムの存在下で前記トランス-シンナムアルデヒドで処理する工程を有する、請求項26に記載のプロセス。
- 式(I)の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、
a)式(VI)の化合物を、
触媒トリエチルアミンと共に加熱して、式(V)の化合物を形成する工程と、
b)式(V)の前記化合物をメタノールおよび塩酸水溶液と共に加熱して、式(IVa)の化合物を形成する工程と、
c)式(IVa)の前記化合物の冷却溶液を、カリウムtert-ブトキシドで処理して、式(III)の化合物を形成する工程と、
d)式(III)の前記化合物を、1,3-ジクロロ-5,5-ジメチルヒダントインと共に加熱して、式(IIa)の化合物を形成する工程と、
e)式(IIa)の前記化合物を、塩化テトラエチルアンモニウムと共に加熱して、式(I)の前記化合物を形成する工程と、
を有する、プロセス。 - f)結晶化によるステップe)からの式(I)の精製をさらに有する、請求項28に記載のプロセス。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022148508A JP2023002516A (ja) | 2017-11-10 | 2022-09-16 | タピナロフを調製するためのプロセス |
JP2024022828A JP2024069233A (ja) | 2017-11-10 | 2024-02-19 | タピナロフを調製するためのプロセス |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762584192P | 2017-11-10 | 2017-11-10 | |
US62/584,192 | 2017-11-10 | ||
JP2020523700A JP6912664B2 (ja) | 2017-11-10 | 2018-11-13 | タピナロフを調製するためのプロセス |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020523700A Division JP6912664B2 (ja) | 2017-11-10 | 2018-11-13 | タピナロフを調製するためのプロセス |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022148508A Division JP2023002516A (ja) | 2017-11-10 | 2022-09-16 | タピナロフを調製するためのプロセス |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021169482A JP2021169482A (ja) | 2021-10-28 |
JP7166399B2 true JP7166399B2 (ja) | 2022-11-07 |
Family
ID=66431171
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020523700A Active JP6912664B2 (ja) | 2017-11-10 | 2018-11-13 | タピナロフを調製するためのプロセス |
JP2020216295A Pending JP2021063100A (ja) | 2017-11-10 | 2020-12-25 | タピナロフを調製するためのプロセス |
JP2021113606A Active JP7166399B2 (ja) | 2017-11-10 | 2021-07-08 | タピナロフを調製するためのプロセス |
JP2022148508A Pending JP2023002516A (ja) | 2017-11-10 | 2022-09-16 | タピナロフを調製するためのプロセス |
JP2024022828A Pending JP2024069233A (ja) | 2017-11-10 | 2024-02-19 | タピナロフを調製するためのプロセス |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020523700A Active JP6912664B2 (ja) | 2017-11-10 | 2018-11-13 | タピナロフを調製するためのプロセス |
JP2020216295A Pending JP2021063100A (ja) | 2017-11-10 | 2020-12-25 | タピナロフを調製するためのプロセス |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022148508A Pending JP2023002516A (ja) | 2017-11-10 | 2022-09-16 | タピナロフを調製するためのプロセス |
JP2024022828A Pending JP2024069233A (ja) | 2017-11-10 | 2024-02-19 | タピナロフを調製するためのプロセス |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US10647649B2 (ja) |
EP (1) | EP3706725A4 (ja) |
JP (5) | JP6912664B2 (ja) |
KR (1) | KR20200087786A (ja) |
CN (1) | CN111511357B (ja) |
AU (2) | AU2018365241B2 (ja) |
BR (1) | BR112020009158A2 (ja) |
CA (1) | CA3082115A1 (ja) |
CL (2) | CL2020001226A1 (ja) |
CO (1) | CO2020007018A2 (ja) |
IL (2) | IL304090A (ja) |
MX (2) | MX2020004785A (ja) |
SG (1) | SG11202002576TA (ja) |
WO (1) | WO2019094934A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11617724B2 (en) | 2015-05-21 | 2023-04-04 | Dermavant Sciences GmbH | Topical pharmaceutical compositions |
PE20180038A1 (es) | 2015-05-21 | 2018-01-09 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Composiciones farmaceuticas topicas |
JP6912664B2 (ja) | 2017-11-10 | 2021-08-04 | ダーマヴァント サイエンシーズ ゲーエムベーハー | タピナロフを調製するためのプロセス |
US11497718B2 (en) | 2018-11-13 | 2022-11-15 | Dermavant Sciences GmbH | Use of tapinarof for the treatment of atopic dermatitis |
EP4139269A1 (en) * | 2020-04-22 | 2023-03-01 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. | Bioactive phenolate ionic complexes |
WO2021236709A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-25 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of tapinarof |
IL303008A (en) * | 2020-11-23 | 2023-07-01 | Dermavant Sciences GmbH | Tapinroff compositions in the form of gel, paste and foam and methods of their use |
CN115703700B (zh) * | 2021-08-03 | 2024-08-16 | 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 | 1,3-环己二酮的制备方法 |
WO2023067606A1 (en) * | 2021-10-21 | 2023-04-27 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Crystalline polymorph of tapinarof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003516400A (ja) | 1999-12-06 | 2003-05-13 | ウェリケム,バイオテック インコーポレーテッド | ヒドロキシルスチルベンならびに新規スチルベン誘導体および類似体による抗炎症治療および乾癬治療ならびにプロテインキナーゼ阻害 |
CN103992212A (zh) | 2014-05-29 | 2014-08-20 | 河北科技大学 | 顺式苯烯莫德的合成方法及顺式苯烯莫德的应用 |
Family Cites Families (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1442295A (fr) | 1964-10-08 | 1966-06-17 | Smith Kline French Lab | Nouveaux dérivés de l'acide beta, beta-diphényl acrylique et leur procédé de préparation |
JPS5111748A (en) | 1974-07-16 | 1976-01-30 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Suchirubenjudotaino seizoho |
JPS5721341A (en) * | 1980-07-15 | 1982-02-04 | Nippon Zeon Co Ltd | Preparation of substituted acetic ester |
JPS58159410A (ja) | 1982-03-18 | 1983-09-21 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 抗炎症剤 |
US4515883A (en) | 1983-04-14 | 1985-05-07 | Ricoh Company, Ltd. | Stilbene derivatives, distyryl derivatives and electrophotographic photoconductor comprising at least one of the derivatives |
EP0170105B1 (en) | 1984-07-07 | 1990-10-17 | Koichi Prof. Dr. Shudo | Benzoic acid derivatives |
ES2056983T3 (es) | 1988-03-21 | 1994-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compuestos para inhibir la biosintesis de metabolitos de acido araquidonico derivados de lipoxigenasa. |
GB8915104D0 (en) * | 1989-06-30 | 1989-08-23 | Beecham Group Plc | Chemical process |
US5268517A (en) | 1989-07-14 | 1993-12-07 | Basf Aktiengesellschaft | Stereoselective preparation of Z-1,2-diarylallyl chlorides and the conversion thereof into azolylmethyloxiranes, and novel intermediates |
GB9106177D0 (en) | 1991-03-22 | 1991-05-08 | Aston Molecules Ltd | Substituted diphenylethylenes and analogues or derivatives thereof |
JPH06135948A (ja) | 1992-10-30 | 1994-05-17 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | スチレン誘導体又はその塩 |
AU669279B2 (en) | 1993-03-10 | 1996-05-30 | Morinaga Milk Industry Company Limited | Stilbene derivative and stilbene analog derivative, and use thereof |
JPH0753359A (ja) | 1993-06-11 | 1995-02-28 | Kao Corp | リポキシゲナーゼ阻害剤 |
JPH10504325A (ja) * | 1995-06-08 | 1998-04-28 | フイルメニツヒ ソシエテ アノニム | 不飽和脂環式ケトンの製造法 |
JPH1072330A (ja) | 1996-09-03 | 1998-03-17 | Kansai Kouso Kk | チロシナーゼ活性阻害剤及び化粧料 |
FR2777183B1 (fr) | 1998-04-10 | 2001-03-02 | Oreal | Utilisation d'au moins un hydroxystilbene dans une composition destinee a favoriser la desquamation de la peau et composition le comprenant |
US6624197B1 (en) | 1998-05-08 | 2003-09-23 | Calyx Therapeutics, Inc. | Diphenylethylene compounds |
AU4084599A (en) | 1998-05-18 | 1999-12-06 | Oklahoma Medical Research Foundation | Resveratrol inhibition of myeloperoxidase |
FR2785284B1 (fr) | 1998-11-02 | 2000-12-01 | Galderma Res & Dev | Analogues de la vitamine d |
US7321050B2 (en) | 1999-12-06 | 2008-01-22 | Welichem Biotech Inc. | Anti-inflammatory and psoriasis treatment and protein kinase inhibition by hydroxy stilbenes and novel stilbene derivatives and analogues |
US20080255245A1 (en) * | 1999-12-06 | 2008-10-16 | Welichem Biotech Inc. | Anti-Inflammatory and Psoriasis Treatment and Protein Kinase Inhibition by Hydroxystilbenes and Novel Stilbene Derivatives and Analogues |
JP2001261585A (ja) | 2000-03-15 | 2001-09-26 | Chemiprokasei Kaisha Ltd | ハロゲン化ビニル化合物の合成法 |
US6410596B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-06-25 | Insmed Incorporated | Compositions containing hypoglycemically active stillbenoids |
US6552085B2 (en) | 2000-08-16 | 2003-04-22 | Insmed Incorporated | Compositions containing hypoglycemically active stilbenoids |
JP4230770B2 (ja) * | 2001-01-18 | 2009-02-25 | ウェリケム バイオテック インコーポレーテッド | 免疫性疾患を治療するための新規な1,2−ジフェニルエテン誘導体 |
EP1435894A4 (en) | 2001-07-23 | 2005-07-06 | Galileo Pharmaceuticals Inc | CYTOPROTECTIVE COMPOUNDS, METHODS AND PHARMACEUTICAL AND COSMETIC FORMULATIONS |
EP1554236A1 (en) | 2002-10-01 | 2005-07-20 | Welichem Biotech Inc. | Novel bioactive diphenyl ethene compounds and their therapeutic applications |
US9308239B2 (en) | 2008-02-26 | 2016-04-12 | The Penn State Research Foundation | Methods and compositions for treatment of retinoid-responsive conditions |
JP4426633B2 (ja) * | 2008-04-11 | 2010-03-03 | 花王株式会社 | 2−アルキル−2−シクロアルケン−1−オンの製造方法 |
CN101531571B (zh) | 2009-04-17 | 2013-03-20 | 河北科技大学 | 六次甲基四胺氧化合成二苯乙烯类化合物的方法 |
CN101564537B (zh) * | 2009-06-08 | 2011-05-25 | 河北科技大学 | 3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物及其合成方法 |
CN101648851B (zh) | 2009-09-03 | 2012-10-10 | 河北科技大学 | (e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的清洁制备方法 |
CN103172497A (zh) * | 2011-12-23 | 2013-06-26 | 重庆市科学技术研究院 | 治疗牛皮癣新药苯烯莫德的工业化生产工艺 |
CN104003848B (zh) | 2013-02-25 | 2016-02-10 | 武汉诺安药业有限公司 | (e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯制备方法 |
DK3229840T5 (da) | 2014-12-12 | 2020-11-16 | Dermavant Sciences GmbH | 3,5-dihydroxy-4-isopropyl-trans-stilben til anvendelse i topisk behandling af akne |
CN105884581A (zh) | 2014-12-30 | 2016-08-24 | 上海复星医药产业发展有限公司 | 苯烯莫德的制备方法 |
US11617724B2 (en) | 2015-05-21 | 2023-04-04 | Dermavant Sciences GmbH | Topical pharmaceutical compositions |
PE20180038A1 (es) * | 2015-05-21 | 2018-01-09 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Composiciones farmaceuticas topicas |
CN111148729A (zh) | 2017-09-30 | 2020-05-12 | 北京文丰天济医药科技有限公司 | 苯烯莫德的晶型及其用途与制备方法 |
JP6912664B2 (ja) | 2017-11-10 | 2021-08-04 | ダーマヴァント サイエンシーズ ゲーエムベーハー | タピナロフを調製するためのプロセス |
WO2021236709A1 (en) | 2020-05-19 | 2021-11-25 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of tapinarof |
-
2018
- 2018-11-13 JP JP2020523700A patent/JP6912664B2/ja active Active
- 2018-11-13 IL IL304090A patent/IL304090A/en unknown
- 2018-11-13 MX MX2020004785A patent/MX2020004785A/es unknown
- 2018-11-13 CN CN201880071224.8A patent/CN111511357B/zh active Active
- 2018-11-13 AU AU2018365241A patent/AU2018365241B2/en active Active
- 2018-11-13 KR KR1020207016222A patent/KR20200087786A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-11-13 BR BR112020009158-8A patent/BR112020009158A2/pt unknown
- 2018-11-13 WO PCT/US2018/060749 patent/WO2019094934A1/en unknown
- 2018-11-13 EP EP18875722.3A patent/EP3706725A4/en active Pending
- 2018-11-13 SG SG11202002576TA patent/SG11202002576TA/en unknown
- 2018-11-13 US US16/189,268 patent/US10647649B2/en active Active
- 2018-11-13 CA CA3082115A patent/CA3082115A1/en active Pending
- 2018-11-13 IL IL274439A patent/IL274439B2/en unknown
-
2020
- 2020-04-15 US US16/849,346 patent/US10961175B2/en active Active
- 2020-05-08 CL CL2020001226A patent/CL2020001226A1/es unknown
- 2020-06-09 CO CONC2020/0007018A patent/CO2020007018A2/es unknown
- 2020-07-13 MX MX2022015106A patent/MX2022015106A/es unknown
- 2020-12-25 JP JP2020216295A patent/JP2021063100A/ja active Pending
-
2021
- 2021-02-12 US US17/174,566 patent/US11597692B2/en active Active
- 2021-07-08 JP JP2021113606A patent/JP7166399B2/ja active Active
-
2022
- 2022-09-16 JP JP2022148508A patent/JP2023002516A/ja active Pending
-
2023
- 2023-01-16 CL CL2023000154A patent/CL2023000154A1/es unknown
- 2023-02-03 US US18/164,309 patent/US20230174445A1/en active Pending
- 2023-12-04 AU AU2023274224A patent/AU2023274224A1/en active Pending
-
2024
- 2024-02-19 JP JP2024022828A patent/JP2024069233A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003516400A (ja) | 1999-12-06 | 2003-05-13 | ウェリケム,バイオテック インコーポレーテッド | ヒドロキシルスチルベンならびに新規スチルベン誘導体および類似体による抗炎症治療および乾癬治療ならびにプロテインキナーゼ阻害 |
CN103992212A (zh) | 2014-05-29 | 2014-08-20 | 河北科技大学 | 顺式苯烯莫德的合成方法及顺式苯烯莫德的应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
European Journal of Organic Chemistry,2014年,Vol.2014, No.36,pp.8026-8028 |
Journal of the Chemical Society,1958年,pp.911-912 |
Tetrahedron,1973年,Vol.29, No.23,pp.3857-3859 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7166399B2 (ja) | タピナロフを調製するためのプロセス | |
AU2009290849B2 (en) | Novel imidazolidine compounds as androgen receptor modulators | |
US20160016906A1 (en) | Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt | |
KR840002306B1 (ko) | 치환된 옥시란카복실산의 제조방법 | |
EP0662971B1 (fr) | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
JP2020535193A (ja) | 結晶のリナグリプチン中間体およびリナグリプチンの調製のためのプロセス | |
JPH0261950B2 (ja) | ||
RU2795144C2 (ru) | Способ получения тапинарофа | |
JP2006519241A (ja) | 5−ht2c受容体活性を有する化合物およびその使用 | |
EP0074121B1 (de) | 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
US9611217B2 (en) | Synthetic processes of carprofen | |
RU2722717C1 (ru) | Способ получения N6-ди(перфторалкокси)фосфорилсиднониминов | |
EA021299B1 (ru) | Способ получения 5-(2-аминопиримидин-4-ил)-2-арил-1н-пиррол-3-карбоксамидов | |
JP2008512384A (ja) | Pparアゴニスト活性を有するフィブラート化合物 | |
RU2058979C1 (ru) | Производные алкенкарбоновой кислоты, или смеси их изомеров, или их индивидуальные изомеры, или соли, обладающие свойствами антагонистов лейкотриена, способы их получения, промежуточные для их получения, и фармацевтическая композиция на их основе | |
ES2857128T3 (es) | Procedimiento para la síntesis de firocoxib | |
EA027231B1 (ru) | Способ получения бисфосфоновых кислот | |
EA030947B1 (ru) | Способ крупномасштабного производства 1-изопропил-3-{5-[1-(3-метоксипропил)пиперидин-4-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ил}-1h-индазола оксалата | |
JPH04316556A (ja) | ヘキサヒドロカルボスチリル−5−オン類の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210721 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220610 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220621 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220916 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221004 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221025 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7166399 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |