CN101564537B - 3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物及其合成方法 - Google Patents

3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，原药为3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(苯烯莫德)，修饰物为聚乙二醇，连接臂为溴乙酸乙酯，聚乙二醇的分子量为4000～8000；该复合物的合成方法包括酯化-水解-酯化三步反应。本发明所提供的复合物与原药相比，水溶性和稳定性大大增加，改变药物体内分布，同时提高生物利用度；其合成方法简单易行，条件温和，成本较低，无需大量繁琐的实验步骤，即可容易地制备3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物。

Description

3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物及其合成方法 
技术领域
本发明涉及一种抗真菌药物的前体药物，具体地说是一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物及其合成方法。 
背景技术
3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，即苯烯莫德，是加拿大新研制的一种抗真菌药物，但由于其水溶性较差，生物半衰期短，绝对生物利用度低，临床应用需大剂量多给药才能达到治疗目的，不能维持有效血药浓度而发挥持久治疗功效。 
聚乙二醇(PEG)具有良好的水溶性、良好的生物相容性、无毒和无免疫原性等其他高分子无法比拟的优点，在修饰药物的合成和制备中占有重要地位。利用聚乙二醇对某些药物进行修饰，可有效地解决原药存在的水溶性和稳定性问题，改变药物体内分布，提高生物利用度。 
发明内容
本发明要解决的技术问题就是利用聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性、无毒和无免疫原性的特点，用其修饰具有抗真菌作用的药物苯烯莫德，提供了一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物，即聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。本发明所提供的复合物与原药相比，水溶性大大增加，药物半衰期延长且生物利用度提高。 
本发明的另外一个目的，是提供一种上述前药的合成方法。 
本发明要解决上述的技术问题是通过以下的技术方案得以实现的： 
一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物，化学名称为 聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，分子结构式如下： 
Figure G2009100746730D00021
其中 
Figure G2009100746730D00022
该复合物的原药为3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯；
修饰物为聚乙二醇； 
连接臂为溴乙酸乙酯； 
所述分子结构式中PEG段的分子量为4000～8000。 
本发明还提供了上述复合物的合成方法，它按照以下步骤顺序进行： 
(1)聚乙二醇-二乙酸乙酯的制备 
取干燥的聚乙二醇，甲苯溶解，加入氢化钠或叔丁醇钾，室温搅拌，加入溴乙酸乙酯，回流反应22～25h；减压蒸出甲苯，用二氯甲烷萃取，减压浓缩，加入无水乙醚，析出白色固体A，即聚乙二醇-二乙酸乙酯； 
其中，所述聚乙二醇、氢化钠/叔丁醇钾、溴乙酸乙酯的摩尔比为1∶2.8～3.2∶10.5～11.5； 
(2)聚乙二醇-二乙酸乙酯水解制备聚乙二醇-二乙酸 
取A加入氢氧化钠中，搅拌下反应；反应后在0～5℃用盐酸调至pH＝2～3，用二氯甲烷萃取，减压蒸出二氯甲烷，异丙醇重结晶，得白色固体B，即聚乙二醇-二乙酸； 
(3)聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备 
取B、原料药，以1∶2.2～2.8的摩尔比混合，加二氯甲烷，搅拌溶解，在0～5℃加入二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺，升至室温下反应，用稀盐酸洗涤，异丙醇重结晶得 灰色固体产品，即聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)； 
其中，所述B与二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺R的摩尔比为：1∶4～5∶3～4； 
所述干燥聚乙二醇的分子量为4000～8000。 
在本发明的上述原料配比中，最好是选择分子量为4000～8000的PEG来修饰原料药，因为低分子量的PEG修饰药物反而会导致加药物在体内的半衰期越长；相反若PEG分子量过高，会给合成带来困难，端基活化不完全，药物携带量少，质量百分比更少；其合成方法中，制备丁二酸聚乙二醇酯时，加入氢化钠或叔丁醇钾可以为反应提供强碱性的环境，有助于反应的进行，另外用加入无水乙醚以析出白色固体聚乙二醇-二乙酸乙酯，是利用了聚乙二醇及其衍生物不溶于无水乙醚的特性来析出产品；制备聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)时，二氯甲烷用作溶剂，二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺用作催化剂。 
本发明所提供的复合物与现有原药相比，其所取得的技术进步在于：利用聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性、无毒和无免疫原性的特点，用其修饰具有抗真菌作用的药物苯烯莫德，经酯化-水解-酯化三步，合成3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物----聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，该复合物与原药相比，水溶性和稳定性大大增加，药物半衰期延长，改变药物体内分布，同时提高生物利用度，使其抗真菌作用显著；本发明的合成方法简单易行，条件温和，成本较低，无需大量繁琐的实验步骤，即可容易地制备3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物----聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。 
本发明下面将结合实施例作进一步详细说明。 
具体实施方式
实施例1-实施例5的合成路线如下： 
其中 
Figure G2009100746730D00052
其合成方法按照以下的步骤顺序进行： 
(1)聚乙二醇-二乙酸乙酯的制备 
其反应式如下： 
Figure G2009100746730D00053
操作过程如下：取干燥的聚乙二醇，甲苯溶解，加入氢化钠或叔丁醇钾以1∶3的摩尔比，室温搅拌，加入溴乙酸乙酯，回流反应22～25h；减压蒸出甲苯，用二氯甲烷萃取，减压浓缩，加入无水乙醚，析出白色固体A，即聚乙二醇-二乙酸乙酯； 
(2)聚乙二醇-二乙酸乙酯水解制备聚乙二醇-二乙酸反应式如下： 
Figure G2009100746730D00054
其操作过程如下：取A加入氢氧化钠中，搅拌下反应；反应后在0～5℃用盐酸调至pH＝2～3，二氯甲烷萃取，减压蒸出二氯甲烷，异丙醇重结晶，得白色固体B，即聚乙二醇-二乙酸； 
(3)聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备 
其反应式如下： 
Figure G2009100746730D00061
其中 
Figure G2009100746730D00062
其操作过程如下：取B、原料药，加二氯甲烷，搅拌溶解，在0～5℃加入二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺，升至室温下反应，用稀盐酸洗涤，异丙醇重结晶得灰色固体产品，即聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。 

Claims (2)

1.一种3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物，其特征在于所述复合物的化学名称为聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)，分子结构式如下：
其中
Figure FSB00000214847100012
该复合物的原药为3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，修饰物为聚乙二醇，连接臂为溴乙酸乙酯；所述分子结构式中PEG段的分子量为4000～8000。
2.一种如权利要求1中3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物的合成方法，其特征在于所述合成方法按照以下的步骤顺序进行：
(1)聚乙二醇-二乙酸乙酯的制备
取干燥的聚乙二醇，甲苯溶解，加入氢化钠或叔丁醇钾，室温搅拌，加入溴乙酸乙酯，回流反应22～25h；减压蒸出甲苯，用二氯甲烷萃取，减压浓缩，加入无水乙醚，析出白色固体A，即聚乙二醇-二乙酸乙酯；
其中，所述聚乙二醇、氢化钠/叔丁醇钾、溴乙酸乙酯的摩尔比为1∶2.8～3.2∶10.5～11.5；
(2)聚乙二醇-二乙酸乙酯水解制备聚乙二醇-二乙酸
取A加入氢氧化钠中，搅拌下反应；反应完毕后在0～5℃用盐酸调至pH＝2～3，用二氯甲烷萃取，减压蒸出二氯甲烷，用异丙醇重结晶，得白色固体B，即聚乙二醇-二乙酸；
(3)聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备取B、原料药以1∶2.2～2.8的摩尔比混合，加二氯甲烷，搅拌溶解，在0～5℃加入二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺，升温至室温下反应，反应结束后用稀盐酸洗涤，异丙醇重结晶得灰色固体产品，即聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)；
其中，所述B与二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺的摩尔比为1∶4～5∶3～4；
所述干燥聚乙二醇的分子量为4000～8000。
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