CN101564537B - 3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯),原药为3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(苯烯莫德),修饰物为聚乙二醇,连接臂为溴乙酸乙酯,聚乙二醇的分子量为4000~8000;该复合物的合成方法包括酯化-水解-酯化三步反应。本发明所提供的复合物与原药相比,水溶性和稳定性大大增加,改变药物体内分布,同时提高生物利用度;其合成方法简单易行,条件温和,成本较低,无需大量繁琐的实验步骤,即可容易地制备3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗真菌药物的前体药物,具体地说是一种3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物及其合成方法。
背景技术
3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯,即苯烯莫德,是加拿大新研制的一种抗真菌药物,但由于其水溶性较差,生物半衰期短,绝对生物利用度低,临床应用需大剂量多给药才能达到治疗目的,不能维持有效血药浓度而发挥持久治疗功效。
聚乙二醇(PEG)具有良好的水溶性、良好的生物相容性、无毒和无免疫原性等其他高分子无法比拟的优点,在修饰药物的合成和制备中占有重要地位。利用聚乙二醇对某些药物进行修饰,可有效地解决原药存在的水溶性和稳定性问题,改变药物体内分布,提高生物利用度。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是利用聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性、无毒和无免疫原性的特点,用其修饰具有抗真菌作用的药物苯烯莫德,提供了一种3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物,即聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。本发明所提供的复合物与原药相比,水溶性大大增加,药物半衰期延长且生物利用度提高。
本发明的另外一个目的,是提供一种上述前药的合成方法。
本发明要解决上述的技术问题是通过以下的技术方案得以实现的:
一种3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物,化学名称为 聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯),分子结构式如下:
该复合物的原药为3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯;
修饰物为聚乙二醇;
连接臂为溴乙酸乙酯;
所述分子结构式中PEG段的分子量为4000~8000。
本发明还提供了上述复合物的合成方法,它按照以下步骤顺序进行:
(1)聚乙二醇-二乙酸乙酯的制备
取干燥的聚乙二醇,甲苯溶解,加入氢化钠或叔丁醇钾,室温搅拌,加入溴乙酸乙酯,回流反应22~25h;减压蒸出甲苯,用二氯甲烷萃取,减压浓缩,加入无水乙醚,析出白色固体A,即聚乙二醇-二乙酸乙酯;
其中,所述聚乙二醇、氢化钠/叔丁醇钾、溴乙酸乙酯的摩尔比为1∶2.8~3.2∶10.5~11.5;
(2)聚乙二醇-二乙酸乙酯水解制备聚乙二醇-二乙酸
取A加入氢氧化钠中,搅拌下反应;反应后在0~5℃用盐酸调至pH=2~3,用二氯甲烷萃取,减压蒸出二氯甲烷,异丙醇重结晶,得白色固体B,即聚乙二醇-二乙酸;
(3)聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备
取B、原料药,以1∶2.2~2.8的摩尔比混合,加二氯甲烷,搅拌溶解,在0~5℃加入二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺,升至室温下反应,用稀盐酸洗涤,异丙醇重结晶得 灰色固体产品,即聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯);
其中,所述B与二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺R的摩尔比为:1∶4~5∶3~4;
所述干燥聚乙二醇的分子量为4000~8000。
在本发明的上述原料配比中,最好是选择分子量为4000~8000的PEG来修饰原料药,因为低分子量的PEG修饰药物反而会导致加药物在体内的半衰期越长;相反若PEG分子量过高,会给合成带来困难,端基活化不完全,药物携带量少,质量百分比更少;其合成方法中,制备丁二酸聚乙二醇酯时,加入氢化钠或叔丁醇钾可以为反应提供强碱性的环境,有助于反应的进行,另外用加入无水乙醚以析出白色固体聚乙二醇-二乙酸乙酯,是利用了聚乙二醇及其衍生物不溶于无水乙醚的特性来析出产品;制备聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)时,二氯甲烷用作溶剂,二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺用作催化剂。
本发明所提供的复合物与现有原药相比,其所取得的技术进步在于:利用聚乙二醇具有良好水溶性、生物相容性、无毒和无免疫原性的特点,用其修饰具有抗真菌作用的药物苯烯莫德,经酯化-水解-酯化三步,合成3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物----聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯),该复合物与原药相比,水溶性和稳定性大大增加,药物半衰期延长,改变药物体内分布,同时提高生物利用度,使其抗真菌作用显著;本发明的合成方法简单易行,条件温和,成本较低,无需大量繁琐的实验步骤,即可容易地制备3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物----聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。
本发明下面将结合实施例作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1-实施例5的合成路线如下:
其合成方法按照以下的步骤顺序进行:
(1)聚乙二醇-二乙酸乙酯的制备
其反应式如下:
操作过程如下:取干燥的聚乙二醇,甲苯溶解,加入氢化钠或叔丁醇钾以1∶3的摩尔比,室温搅拌,加入溴乙酸乙酯,回流反应22~25h;减压蒸出甲苯,用二氯甲烷萃取,减压浓缩,加入无水乙醚,析出白色固体A,即聚乙二醇-二乙酸乙酯;
(2)聚乙二醇-二乙酸乙酯水解制备聚乙二醇-二乙酸反应式如下:
其操作过程如下:取A加入氢氧化钠中,搅拌下反应;反应后在0~5℃用盐酸调至pH=2~3,二氯甲烷萃取,减压蒸出二氯甲烷,异丙醇重结晶,得白色固体B,即聚乙二醇-二乙酸;
(3)聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备
其反应式如下:
其操作过程如下:取B、原料药,加二氯甲烷,搅拌溶解,在0~5℃加入二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺,升至室温下反应,用稀盐酸洗涤,异丙醇重结晶得灰色固体产品,即聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)。
Claims (2)
2.一种如权利要求1中3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯-溴乙酸乙酯-聚乙二醇复合物的合成方法,其特征在于所述合成方法按照以下的步骤顺序进行:
(1)聚乙二醇-二乙酸乙酯的制备
取干燥的聚乙二醇,甲苯溶解,加入氢化钠或叔丁醇钾,室温搅拌,加入溴乙酸乙酯,回流反应22~25h;减压蒸出甲苯,用二氯甲烷萃取,减压浓缩,加入无水乙醚,析出白色固体A,即聚乙二醇-二乙酸乙酯;
其中,所述聚乙二醇、氢化钠/叔丁醇钾、溴乙酸乙酯的摩尔比为1∶2.8~3.2∶10.5~11.5;
(2)聚乙二醇-二乙酸乙酯水解制备聚乙二醇-二乙酸
取A加入氢氧化钠中,搅拌下反应;反应完毕后在0~5℃用盐酸调至pH=2~3,用二氯甲烷萃取,减压蒸出二氯甲烷,用异丙醇重结晶,得白色固体B,即聚乙二醇-二乙酸;
(3)聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯)的制备取B、原料药以1∶2.2~2.8的摩尔比混合,加二氯甲烷,搅拌溶解,在0~5℃加入二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺,升温至室温下反应,反应结束后用稀盐酸洗涤,异丙醇重结晶得灰色固体产品,即聚乙二醇-二(乙酸-4-异丙基-5-羟基二苯乙烯-3-酚酯);
其中,所述B与二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺的摩尔比为1∶4~5∶3~4;
所述干燥聚乙二醇的分子量为4000~8000。
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