CN113896882A - 一种聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚乙二醇‑乙烯基醚衍生物的合成方法，包括以下步骤：以聚乙二醇/聚乙二醇取代物(I)和化合物(II)为反应原料，在碱和溶剂的存在下反应，得到式(III)所示化合物，即为所述聚乙二醇‑乙烯基醚衍生物。本发明聚乙二醇‑乙烯基醚衍生物的合成方法可得到高纯度的聚乙二醇‑乙烯基醚衍生物，其纯度可达98％以上。本发明合成方法均是适合于商业化生产的经济型方法。本发明所涉及的方法，原料简单易得，反应条件温和(室温，常压)，最重要的是大大减少了该类聚乙二醇衍生物的合成步骤(一步法)；
Description
技术领域
本发明涉及一种聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法，属于聚乙二醇-乙烯基醚衍生物合成技术领域。
背景技术
聚乙二醇(PEG)作为FDA唯一认证可应用于生物医药领域的人工合成高分子材料，具有良好的理化特性和生物相容性，广泛应用于药物制剂、药物缓释及靶向载体，还可以通过共价键偶联于蛋白、多肽及小分子药物。大量研究表明，经过PEG修饰的小分子药物，其抗原性明显降低或消除，水溶性和稳定性增加，药物半衰期大为延长，疗效更好。
为了将聚乙二醇和小分子药物相连接，不仅需要将PEG末端原始羟基改变为不同功能性基团，有时也需要对小分子药物进行二次修饰。为了应对人体内小分子药物的有效释放，需要PEG和小分子药物之间的连接键具有特定生理条件下的响应性断裂。
已报道的特定生理条件响应有pH响应，还原性响应，活性氧响应和温度响应等。部分情况下，小分子药物和PEG断裂后，无法还原成原始小分子药物的化学结构，这可能是因为小分子药物的二次不可逆修饰导致的。这种响应性断裂成非原始结构的小分子药物，必然会影响其疗效和体内药代动力学，造成无法预知的药物风险。虽然部分情况下小分子药物和PEG断裂后，可还原成原始的药物结构，但其PEG和小分子药物的偶联步骤繁琐，纯化困难，生产成本增加和药物杂质的非必要引入，对PEG化小分子药物的实际应用带来困扰。
发明内容
发明目的：为了克服上述问题，本发明提供了一种聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法，其能够解决响应性断裂后小分子药物原始结构还原难的问题，以及简化此种情况下的PEG化药物的合成步骤，所得聚乙二醇-乙烯基醚衍生物可与小分子药物一步偶联且可响应性断裂。
技术方案：一种聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
以聚乙二醇取代物(I)和化合物(II)为反应原料，在碱和溶剂的存在下反应，得到式(III)所示化合物，即为所述聚乙二醇-乙烯基醚衍生物：
其中，X选自卤素或-OTs，Y选自卤素、-OH或-OTs。
所述X位于PEG的末端位置，X的数量和PEG链的数量有关，由于PEG结构是确定的，所以它的反应位点(-X)也是确定的。当Y选自-OH时，反应物必须为聚乙二醇取代物；当反应物为聚乙二醇时，Y必须选自卤素或-OTs。
优选的，所述聚乙二醇或聚乙二醇取代物(I)中的PEG，其分子量500-100000。
优选的，所述聚乙二醇选自单甲氧基聚乙二醇5000、聚乙二醇2000、四臂聚乙二醇10000、单甲氧基聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇20000；所述聚乙二醇取代物选自单甲氧基聚乙二醇5000、聚乙二醇2000、四臂聚乙二醇10000、单甲氧基聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇20000的取代物。
优选的，所述聚乙二醇/聚乙二醇取代物(I)中，PEG为直链、双链或多链中的一种或多种，呈现星形、树形或分叉形结构中的一种或多种。
优选的，所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾和萘钾。
优选的，所述溶剂选自四氢呋喃(THF)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种的组合。
优选的，所述聚乙二醇/聚乙二醇取代物(I)和化合物(II)的摩尔比为1：3-1：5。
优选的，所述反应的温度为20-30℃(室温)，反应的时间为20-30h。
一种聚乙二醇-乙烯基醚衍生物，其结构如下式(III)所示：
其中，PEG为分子量500-100000。
本发明还提供了所述的聚乙二醇-乙烯基醚衍生物在制备pH敏感性药物中的应用。
本发明方法中聚乙二醇可以是直链、双链、多链或者星形、树形、分叉形结构，因此，得到的聚乙二醇-乙烯基醚也可以是直链、双链、多链或者星形、树形、分叉形结构。所合成出的聚乙二醇-乙烯基醚衍生物可以与含羟基药物发生缩醛化反应，形成pH敏感性大分子药物，可在特定pH条件下断裂，游离出自由的药物分子。
有益效果：本发明聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法可得到高纯度的聚乙二醇-乙烯基醚衍生物，其纯度可达98％以上。本发明合成方法均是适合于商业化生产的经济型方法。本发明所涉及的方法，原料简单易得，反应条件温和(室温，常压)，最重要的是大大减少了该类聚乙二醇衍生物的合成步骤(一步法)。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1：合成单甲氧基聚乙二醇5000-乙烯基醚衍生物
将2-乙烯氧基乙醇(2.64g，30mmol)溶于DMF溶剂中，冰浴下加入氢化钠(1.08g，45mmol)，之后继续搅拌30min；将单甲氧基聚乙二醇5000-氯(50g，10mmol)的DMF溶液滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。
反应完毕，淬灭反应液，之后减压回收有机溶剂。残余液加入水和二氯甲烷，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压回收二氯甲烷有机溶剂，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物45g，产率90％。
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实施例2：合成聚乙二醇2000-乙烯基醚衍生物
将2-乙烯氧基乙醇(2.64g，30mmol)溶于DMF溶剂中，冰浴下加入氢化钠(1.08g，45mmol)，之后继续搅拌30min；将聚乙二醇2000-溴(10g，5mmol)的DMF溶液滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。
反应完毕，淬灭反应液，之后减压回收有机溶剂。残余液加入水和二氯甲烷，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压回收二氯甲烷有机溶剂，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物9.2g，产率92％。
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实施例3：合成四臂聚乙二醇10000-乙烯基醚衍生物
将2-乙烯氧基乙醇(2.64g，30mmol)溶于THF溶剂中，冰浴下加入氢化钠(1.08g，45mmol)，之后继续搅拌30min；将四臂聚乙二醇10000-对甲苯磺酸酯(25g，2.5mmol)的THF溶液滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。
反应完毕，淬灭反应液，之后减压回收有机溶剂。残余液加入水和二氯甲烷，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压回收二氯甲烷有机溶剂，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物21g，产率84％。
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实施例4：合成单甲氧基聚乙二醇2000-乙烯基醚衍生物
将单甲氧基聚乙二醇2000(20g，10mmol)溶于DMF溶剂中，冰浴下加入氢化钠(0.72g，30mmol)，之后继续搅拌2小时；将2-氯乙基乙烯基醚(3.2g，30mmol)的DMF溶液滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。
反应完毕，淬灭反应液，之后减压回收有机溶剂。残余液加入水和二氯甲烷，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压回收二氯甲烷有机溶剂，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物17g，产率85％。
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实施例5：合成聚乙二醇4000-乙烯基醚衍生物
将聚乙二醇4000(20g，5mmol)溶于THF溶剂中，冰浴下加入氢化钠(0.72g，30mmol)，之后继续搅拌2小时；将2-溴乙基乙烯基醚(4.53g，30mmol)的THF溶液缓慢滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。
反应完毕，淬灭反应液，之后减压回收有机溶剂。残余液加入水和二氯甲烷，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压回收二氯甲烷有机溶剂，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物17.5g，产率87.5％。
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实施例6：合成聚乙二醇20000-乙烯基醚衍生物
将聚乙二醇20000(40g，2mmol)溶于THF溶剂中，冰浴下加入氢化钠(0.288g，12mmol)，之后继续搅拌2小时；将2-对甲苯磺酸乙基乙烯基醚(2.91g，12mmol)的THF溶液滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。
反应完毕，淬灭反应液，之后减压回收有机溶剂。残余液加入水和二氯甲烷，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压回收二氯甲烷有机溶剂，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物36g，产率90％。
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Claims (10)
1.一种聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以聚乙二醇/聚乙二醇取代物(I)和化合物(II)为反应原料，在碱和溶剂的存在下反应，得到式(III)所示化合物，即为所述聚乙二醇-乙烯基醚衍生物：
其中，X选自卤素或-OTs，Y选自卤素、-OH或-OTs。
2.根据权利要求1所述的聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇或聚乙二醇取代物(I)中的PEG，其分子量为500-100000。
3.根据权利要求1所述的聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇选自单甲氧基聚乙二醇5000、聚乙二醇2000、四臂聚乙二醇10000、单甲氧基聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇20000；所述聚乙二醇取代物选自单甲氧基聚乙二醇5000、聚乙二醇2000、四臂聚乙二醇10000、单甲氧基聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇20000的取代物。
4.根据权利要求1所述的聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇/聚乙二醇取代物(I)中，PEG为直链、双链或多链中的一种或多种，呈现星形、树形或分叉形结构中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法，其特征在于，所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾或萘钾。
6.根据权利要求1所述的聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法，其特征在于，所述溶剂选自四氢呋喃(THF)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种的组合。
7.根据权利要求1所述的聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇/聚乙二醇取代物(I)和化合物(II)的摩尔比为1：3-1：5。
8.根据权利要求1所述的聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为20-30h。
9.一种聚乙二醇-乙烯基醚衍生物，其结构如下式(III)所示：
其中，PEG为分子量500-100000。
10.权利要求9所述的聚乙二醇-乙烯基醚衍生物在制备pH敏感性药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN114656649A (zh) * | 2022-04-24 | 2022-06-24 | 广州格致利康技术有限公司 | 一种基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物及其合成方法和应用 |
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