CN114656649A - 一种基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种基于聚乙二醇的嵌段聚合物‑乙烯基醚衍生物及其合成方法和应用，所述衍生物是以聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物(I)和化合物(II)为反应原料，在碱和溶剂的存在下反应，得到式(III)所示化合物，即得；本发明合成方法可得到高纯度的基于聚乙二醇的嵌段聚合物‑乙烯基醚衍生物，其纯度可达98％以上；可通过酸响应性缩醛键在其末端活性双键上连接含羟基药物分子，得到酸响应性亲疏水前药。本发明合成方法，原料简单易得，反应条件温和(室温，常压)，最重要的是大大减少了该类基于聚乙二醇的嵌段聚合物‑乙烯基醚衍生物的合成步骤。
Figure DDA0003611762620000011
其中，A为疏水嵌段，X选自‑OH、卤素或‑OTs，Y选自卤素、‑OH或‑OTs。

Description

一种基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物及其合成 方法和应用
技术领域
本发明涉及一种基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物及其合成方法和应用，属于聚乙二醇-乙烯基醚衍生物合成技术领域、高分子材料学和药物制剂技术领域。
背景技术
亲疏水聚乙二醇嵌段聚合物是在聚乙二醇的基础上，经开环聚合等反应键接聚三亚甲基碳酸酯、聚己内酯等疏水链段，利用末端羟基的潜在化学反应性能与独特的两亲性结构自组装成各种纳米颗粒的能力，在保留聚乙二醇优良特性并发挥其作用效果的基础上，将单独亲水性聚乙二醇的性质与应用得到进一步的扩展。研究者们在上述聚乙二醇嵌段聚合物末端羟基的基础上，将其进行进一步的改性修饰，从而得到具有反应类别更广、活性更高、修饰改性潜力更大的反应基团，更加加深了其在药物修饰与递送载体设计方面的潜力。例如，增加了与之匹配的药物反应位点、基团甚至反应类别；丰富了包括交联、键连等在内的载体稳定作用方式；也使得壳核结构、多层结构的载体设计得以实现；另外，基于某些特殊基团间的反应，可实现疾病生理条件酸性环境、氧化还原环境、酶环境等特殊微环境的响应性，实现智能、可控的释药行为。
上述基于聚乙二醇嵌段聚合物的前药药物载体不仅可以改善药物分子的脂溶性或者水溶性，与物理包埋的药物相比，化学键合极大增强了药物分子在血液循环中的稳定性，降低了非特异性的释药行为，而且能在特定疾病生理条件下发生快速降解实现自由药物分子的高效释放，一方面有效降低了药物分子对正常组织和器官的毒副作用，另一方面实现了药物分子在病灶部位的高效累积和增强的治疗效果。
但传统聚合物前药面临着制备和纯化步骤复杂繁琐，药物键合率低，药物与聚合物反应位点与反应类型较为限制，药物需进一步修饰导致疗效减弱或毒性增加，整体体内循环稳定性差，生产成本高，使用效率低等问题，限制了聚合物前药的实际应用。
发明内容
发明目的：为了克服上述问题，本发明提供了一种基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物及其合成方法和应用，将其应用于药物递送方面，其能够解决响应性断裂后小分子药物原始结构还原难、长循环过程中包裹药物的稳定性及按需控释等问题，并简化这些情况下基于PEG的药物载体的合成步骤，所得基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物可与小分子药物一步偶联且可响应性断裂，或包裹小分子药物并实现长循环稳定递送、响应释放。
技术方案：一种基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物的合成方法，包括以下步骤：
以聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物(I)和化合物(II)为反应原料，在碱和溶剂的存在下反应，得到式(III)所示化合物，即为所述基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物；
Figure BDA0003611762600000021
其中，A为疏水嵌段，X选自-OH、卤素或-OTs，Y选自卤素、-OH或-OTs。
式(I)代表聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物，当X为-OH时，则式(I)为非取代的聚乙二醇嵌段聚合物，为X为卤素或-OTs时，则式(I)为聚乙二醇嵌段聚合物的取代物；所述X位于聚乙二醇嵌段聚合物的末端位置，X的数量和聚乙二醇嵌段聚合物链的数量有关，由于聚乙二醇嵌段聚合物结构是确定的，所以它的反应位点(-X)也是确定的。当式II中的Y选自-OH时，反应物式I必须为聚乙二醇嵌段聚合物的取代物；当反应物式I为非取代的聚乙二醇嵌段聚合物时，式II中的Y必须选自卤素或-OTs。
优选的，所述A选自聚乳酸PLA嵌段、聚三亚甲基碳酸酯PTMC嵌段、聚(乳酸-羟基乙酸)PLGA嵌段或聚己内酯PCL嵌段；所述聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物(I)中，A疏水嵌段分子量为500-100000。
优选的，所述聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物(I)中的PEG选自单甲氧基聚乙二醇、聚乙二醇、末端单一或多官能化聚乙二醇、主链单一或多官能化聚乙二醇；所述聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物中，PEG嵌段分子量为500-100000。
优选的，聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物(I)中，PEG为直链、双链或多链中的一种或多种，呈现线形、星形、树形或分叉形结构中的一种或多种；聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物(I)整体为直链、双链或多链中的一种或多种，呈现线形、星形、树形或分叉形结构中的一种或多种。
优选的，所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾或萘钾；所述溶剂选自四氢呋喃(THF)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种的组合。
优选的，所述聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物(I)和化合物(II)的摩尔比为1：3-1：5。
优选的，所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为20-30h。
一种基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物，其结构如下式(III)所示：
Figure BDA0003611762600000031
其中，A为疏水嵌段，PEG嵌段分子量为500-100000，A疏水嵌段的分子量为500-100000。
本发明还提供了基于所述聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物制成的纳米粒子。所述纳米粒子包括胶束或囊泡等。
本发明最后提供了所述的基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物，或者所述纳米粒子在制备pH响应性药物中的一类应用。所述基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物中的乙烯基醚基团能够与药物反应生成酸响应性缩醛键，可以制备pH响应性前药。制成的pH响应性前药可以在体内释放出药物，用于治疗癌症、细菌感染、炎症等任何具有低pH特点的疾病；并且基于聚乙二醇亲水嵌段与聚乳酸PLA、聚三亚甲基碳酸酯PTMC、聚(乳酸-羟基乙酸)PLGA或聚己内酯PCL等疏水嵌段的聚合物结构，可以自组装形成亲疏水前药胶束或囊泡等纳米粒子。
所述pH响应性药物中的药物为含有与乙烯基醚基团反应生成酸响应性缩醛键的官能团的药物，例如含有羟基的药物；优选的，所述药物选自羟基喜树碱、紫杉醇、多西紫杉醇、雌二醇、8-羟基喹啉等中的一种或多种。
本发明方法中聚乙二醇可以是直链、双链、多链或者星形、树形、分叉形结构，因此，得到的基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物也可以是直链、双链、多链或者星形、树形、分叉形结构。所合成出的基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物可以与含羟基药物发生缩醛化反应，形成pH敏感性前药，可在特定pH条件下断裂，游离出自由的药物分子；并通过亲疏水作用形成胶束或囊泡等，在相应条件下降解或溶胀。
有益效果：本发明合成方法可得到高纯度的基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物，其纯度可达98％以上。本发明合成方法均是适合于商业化生产的经济型方法。本发明所涉及的方法，原料简单易得，反应条件温和(室温，常压)，最重要的是大大减少了该类基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物的合成步骤。
附图说明
图1为MCMH前药胶束尺寸及尺寸分布。
图2为MCMH前药胶束酸刺激响应性。
图3为MCMH前药胶束体外释药行为。
图4为MCMH前药胶束细胞毒性研究。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1：合成单甲氧基聚乙二醇5000-聚三亚甲基碳酸酯5000-乙烯基醚衍生物
Figure BDA0003611762600000041
将2-乙烯氧基乙醇(2.64g，30mmol)溶于N’N-二甲基甲酰胺溶剂中，冰浴下加入氢化钠(1.08g，45mmol)，之后继续搅拌30min；将单甲氧基聚乙二醇5000-聚三亚甲基碳酸酯5000-氯(100g，10mmol)的N’N-二甲基甲酰胺溶液滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。
反应完毕，淬灭反应液，之后减压回收有机溶剂。残余液加入水和二氯甲烷，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压回收二氯甲烷有机溶剂，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物90g，产率90％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.38(CH 3-O-PEG，3H)、δ3.65(PEG主链，455H)、δ4.21(COO-CH2 -CH2，97H)、δ2.01(CH2-CH2-CH2，97H)、δ3.51(CH2-CH2 -O，97H)、δ3.74(O-CH2 -CH2，2H)、δ3.89(O-CH2-CH2 -O-CH＝CH2，2H)、δ6.42(-CH＝CH2，1H)和δ4.05-4.21(CH＝CH2 ，2H)。
实施例2：合成聚乙二醇2000-聚乳酸3000-乙烯基醚衍生物
Figure BDA0003611762600000042
将2-乙烯氧基乙醇(2.64g，30mmol)溶于N’N-二甲基甲酰胺溶剂中，冰浴下加入氢化钠(1.08g，45mmol)，之后继续搅拌30min；将聚乙二醇2000-聚乳酸3000-溴(25g，5mmol)的N’N-二甲基甲酰胺溶液滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。
反应完毕，淬灭反应液，之后减压回收有机溶剂。残余液加入水和二氯甲烷，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压回收二氯甲烷有机溶剂，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物23.0g，产率92％。
H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.65(PEG主链，182H)、δ4.33(COO-CH(-CH3)-O，42H)、δ1.45(COO-CH(-CH 3)-O)，126H)、δ3.62(O-CH2 -CH2，4H)、δ3.93(O-CH2-CH2 -O-CH＝CH2，4H)、δ6.42(-CH＝CH2，2H)和δ4.05-4.21(CH＝CH2 ，4H)。
实施例3：合成四臂聚乙二醇10000-聚(乳酸-羟基乙酸)4000-乙烯基醚衍生物
Figure BDA0003611762600000051
将2-乙烯氧基乙醇(2.64g，30mmol)溶于四氢呋喃溶剂中，冰浴下加入氢化钠(1.08g，45mmol)，之后继续搅拌30min；将四臂聚乙二醇10000-聚(乳酸-羟基乙酸)4000-对甲苯磺酸酯(35g，2.5mmol)的THF溶液滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。
反应完毕，淬灭反应液，之后减压回收有机溶剂。残余液加入水和二氯甲烷，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压回收二氯甲烷有机溶剂，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物29.4g，产率84％。
H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.26(C-CH2 -O-，8H)、δ3.65(PEG主链，909H)、δ5.31(COO-CH(-CH3)-O)，31H)、δ1.54(COO-CH(-CH3 )-O)，93H)、δ4.05-4.20(COO-CH 2-O，62H)、δ3.62(O-CH2 -CH2，8H)、δ3.93(O-CH2-CH2 -O-CH＝CH2，8H)、δ6.42(-CH＝CH2，4H)和δ4.05-4.21(CH＝CH2 ，8H)。
实施例4：合成单甲氧基聚乙二醇2000-聚乳酸3000-乙烯基醚衍生物
Figure BDA0003611762600000052
将单甲氧基聚乙二醇2000-聚乳酸3000(50g，10mmol)溶于二氯甲烷溶剂中，冰浴下加入氢化钠(0.72g，30mmol)，之后继续搅拌2小时；将2-氯乙基乙烯基醚(3.2g，30mmol)的N’N-二甲基甲酰胺溶液滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。
反应完毕，淬灭反应液，之后减压回收有机溶剂。残余液加入水和二氯甲烷，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压回收二氯甲烷有机溶剂，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物42.5g，产率85％。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.38(CH3 -O-PEG，3H)、δ3.65(PEG主链，182H)、δ4.35(COO-CH(-CH3)-O，42H)、δ1.40(COO-CH(-CH3)-O)，126H)、δ3.74(O-CH2 -CH2，2H)、δ3.89(O-CH2-CH2 -O-CH＝CH2，2H)、δ6.42(-CH＝CH2，1H)和δ4.05-4.21(CH＝CH 2，2H)。
实施例5：合成聚乙二醇2000-聚己内酯3000-乙烯基醚衍生物
Figure BDA0003611762600000061
将聚乙二醇2000-聚己内酯3000(25g，5mmol)溶于四氢呋喃溶剂中，冰浴下加入氢化钠(0.72g，30mmol)，之后继续搅拌2小时；将2-溴乙基乙烯基醚(4.53g，30mmol)的四氢呋喃溶液缓慢滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。
反应完毕，淬灭反应液，之后减压回收有机溶剂。残余液加入水和二氯甲烷，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压回收二氯甲烷有机溶剂，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物21.87g，产率87.5％。
H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.65(PEG主链，182H)、δ2.31(COO-CH2-CH2，52H)、δ1.40-1.69(COO-CH2-CH2-CH2-CH2 -CH2-O，156H)、δ3.45(CH2 -CH2 -O，52H)、δ3.71(O-CH2 -CH2，4H)、δ3.89(O-CH2-CH2 -O-CH＝CH2，4H)、δ6.42(-CH＝CH2，2H)和δ4.05-4.21(CH＝CH2 ，4H)。
实施例6：合成聚乙二醇20000-聚三亚甲基碳酸酯10000-乙烯基醚衍生物
Figure BDA0003611762600000062
将聚乙二醇20000-聚三亚甲基碳酸酯10000(60g，2mmol)溶于四氢呋喃溶剂中，冰浴下加入氢化钠(0.288g，12mmol)，之后继续搅拌2小时；将2-对甲苯磺酸乙基乙烯基醚(2.91g，12mmol)的四氢呋喃溶液滴加至上述反应液中，室温继续反应24小时。
反应完毕，淬灭反应液，之后减压回收有机溶剂。残余液加入水和二氯甲烷，分出有机相，无水硫酸钠干燥有机相。减压回收二氯甲烷有机溶剂，之后于冰乙醚中沉淀，沉淀收集后真空干燥得固体产物54g，产率90％。
H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.65(PEG主链，1818H)、δ4.19(COO-CH2-CH2，196H)、δ2.01(CH2-CH2 -CH2，196H)、δ3.50(CH2-CH2 -O，196H)、δ3.74(O-CH2 -CH2，4H)、δ3.89(O-CH2-CH2 -O-CH＝CH2，4H)、δ6.42(-CH＝CH2，2H)和δ4.05-4.21(CH＝CH2 ，4H)。
实施例7：合成单甲氧基聚乙二醇2000-聚己内酯1500-羟基喜树碱前药胶束
Figure BDA0003611762600000071
(1)单甲氧基聚乙二醇2000-聚己内酯1500-羟基喜树碱前药的制备
采用实施例5中的相同步骤合成单甲氧基聚乙二醇2000-聚己内酯1500-乙烯基醚衍生物。将上述聚合物(7g，2mmol)，对甲苯磺酸(6.89mg，0.04mmol)溶于50ml N’N-二甲基甲酰胺中，加入10-羟基喜树碱(364.35mg，1mmol)，45℃反应72h，反应完全后，将反应液逐滴滴加入无水冰乙醚中，边滴边搅拌，可以观察到黄色沉淀生成，离心得粗产物。重复三次收集后真空干燥得黄色固体产物。
胶束的制备采用纳米沉淀法。配置1ml的2mg/ml的前药四氢呋喃溶液。待聚合物完全溶解后，滴入大量去离子水中，透析除去四氢呋喃后，浓缩即得所需胶束溶液。
H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.65(PEG主链，364H)、δ2.31(COO-CH2 -CH2，52H)、δ1.40-1.69(COO-CH2-CH2-CH2-CH2 -CH2-O，156H)、δ3.45(CH2-CH2 -O，52H)、δ3.80(O-CH2-CH2 -O，8H)、δ5.34(O-CH(-CH3)-O，2H)、δ1.5(O-CH(-CH3 )-O，6H)、δ1.91(CH2 -CH3，2H)、δ1.01(CH2-CH3 ，3H)和δ7.10-8.51(10-羟基喜树碱药物骨架H)。
(2)单甲氧基聚乙二醇2000-聚己内酯1500-羟基喜树碱前药胶束的制备与表征
MCMH胶束的制备采用纳米沉淀法。配置1ml的2mg/ml的前药四氢呋喃溶液。待聚合物完全溶解后，滴入大量去离子水中，透析除去四氢呋喃后，浓缩即得所需胶束溶液。25℃动态光散射仪(DLS)表征其尺寸和尺寸分布。由附图1可见，粒径结果约98nm，且尺寸分布较窄。
(3)单甲氧基聚乙二醇2000-聚己内酯1500-羟基喜树碱前药胶束纳米粒子刺激响应性研究
将MCMH聚合物前药胶束溶液配制为对应浓度的pH 5.5的溶液,在37℃下孵育不同时间,通过动态光散射仪(DLS)来观察聚合物前药胶束的稳定性及酸刺激响应性行为。通过附图2的粒径变化图可见，纳米粒子在pH 5.5的环境下有着很好的酸响应的结构破坏，将有利于与药物键连的酸敏感缩醛键的响应性断裂，从而释放出药物分子发挥作用。
(4)单甲氧基聚乙二醇2000-聚己内酯1500-羟基喜树碱前药胶束体外释药行为研究
将MCMH聚合物前药胶束PBS溶液样品(pH7.4)转移到分子量截留值(MWCO)为3500Da的透析袋中，分别放入20mL的pH 7.4、Ph 6.5和pH 5.5的缓冲液中，放入37℃恒温摇床孵育。在所需的时间间隔，收集1.0mL释放介质，并补充等体积的新鲜介质。酶标仪于365nm测定，根据标准曲线来计算药物的累计释放量。如附图3所示，该纳米粒子具有较好地酸响应释药行为，在模拟肿瘤胞内低pH条件下有近80％的键连药物释放。
Cumulative release(％)＝(mt/m∞)×100％，
mt是在t时间点时,累积的药物释放量，m∞是聚合物前药的药物分子的质量，通过DLC计算得到。
DLC(％)＝(mconjugated HCPT/mpolyprodrug)×100％
mconjugated HCPT,mpolyprodrug分别是HCPT的质量和聚合物前药的质量。
(5)单甲氧基聚乙二醇2000-聚己内酯1500-羟基喜树碱前药胶束的细胞毒性研究
用MTT法来评估MCMH聚合物前药的体外细胞毒性。将A549细胞铺于96孔细胞培养板中，接种密度为每孔2×104个细胞，在37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养。相应样品通过DMEM培养基进行稀释。培养24小时后，分别加入10μl不同浓度的样品溶液，共孵育24小时后，加入10μl MTT(5mg/ml)，4小时后移除培养基，加入150μlDMSO震荡溶解产生的紫色甲瓒结晶(10分钟)。酶标仪于490nm测定。未作处理的细胞作为空白对照组。如附图4所示，不接羟基喜树碱的空材料对照组具有较好的生物相容性，即使在603.8μg/ml的浓度下，细胞存活率仍有92％。同时，键连药物的前药胶束具有很好的肿瘤细胞杀伤作用，在键连药物浓度32μg/ml的条件下，细胞存活率仅41％，与同浓度下游离药物的27％的细胞杀伤效果差异可能来自于纳米前药仍未能完全响应断裂，如附图3所示。

Claims (10)

1.一种基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物(I)和化合物(II)为反应原料，在碱和溶剂的存在下反应，得到式(III)所示化合物，即为所述基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物；
Figure FDA0003611762590000011
其中，A为疏水嵌段，X选自-OH、卤素或-OTs，Y选自卤素、-OH或-OTs。
2.根据权利要求1所述的基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物的合成方法，其特征在于，所述A选自聚乳酸PLA嵌段、聚三亚甲基碳酸酯PTMC嵌段、聚(乳酸-羟基乙酸)PLGA嵌段或聚己内酯PCL嵌段；所述聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物(I)中，A疏水嵌段分子量为500-100000。
3.根据权利要求1所述的基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物(I)中的PEG选自单甲氧基聚乙二醇、聚乙二醇、末端单一或多官能化聚乙二醇、主链单一或多官能化聚乙二醇；所述聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物中，PEG嵌段分子量为500-100000。
4.根据权利要求1所述的基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物(I)中，PEG为直链、双链或多链中的一种或多种，呈现线形、星形、树形或分叉形结构中的一种或多种；聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物(I)整体为直链、双链或多链中的一种或多种，呈现线形、星形、树形或分叉形结构中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物的合成方法，其特征在于，所述碱选自氢化钠、叔丁醇钾或萘钾；所述溶剂选自四氢呋喃(THF)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中的一种或几种的组合。
6.根据权利要求1所述的基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物的合成方法，其特征在于，所述聚乙二醇嵌段聚合物或其取代物(I)和化合物(II)的摩尔比为1：3-1：5；所述反应的温度为20-30℃，反应的时间为20-30h。
7.一种基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物，其结构如下式(III)所示：
Figure FDA0003611762590000021
其中，A为疏水嵌段，PEG嵌段分子量为500-100000，A疏水嵌段的分子量为500-100000。
8.权利要求7所述的基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物制成的纳米粒子。
9.权利要求7所述的基于聚乙二醇的嵌段聚合物-乙烯基醚衍生物、或权利要求8所述的纳米粒子在制备pH响应性药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述pH响应性药物中的药物为含有与乙烯基醚基团反应生成酸响应性缩醛键的官能团的药物；优选的，所述药物选自羟基喜树碱、紫杉醇、多西紫杉醇、雌二醇、8-羟基喹啉等中的一种或多种。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103285400A (zh) * 2013-06-18 2013-09-11 苏州大学 一种酸敏感聚合物前药、其纳米粒及该纳米粒的应用
CN103554508A (zh) * 2013-10-25 2014-02-05 苏州大学 酸敏感两亲性星状嵌段共聚物、其制备方法及应用
CN107353399A (zh) * 2017-07-18 2017-11-17 海南省药物研究所 酸敏感型紫杉醇前药、其制备方法及前药纳米胶束
CN108659232A (zh) * 2018-05-21 2018-10-16 中国医学科学院生物医学工程研究所 半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与制备方法及其用途
CN113081961A (zh) * 2021-04-08 2021-07-09 湘潭大学 一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药及其制备方法
CN113896882A (zh) * 2021-11-04 2022-01-07 广州格致利康技术有限公司 一种聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103285400A (zh) * 2013-06-18 2013-09-11 苏州大学 一种酸敏感聚合物前药、其纳米粒及该纳米粒的应用
CN103554508A (zh) * 2013-10-25 2014-02-05 苏州大学 酸敏感两亲性星状嵌段共聚物、其制备方法及应用
CN107353399A (zh) * 2017-07-18 2017-11-17 海南省药物研究所 酸敏感型紫杉醇前药、其制备方法及前药纳米胶束
CN108659232A (zh) * 2018-05-21 2018-10-16 中国医学科学院生物医学工程研究所 半固态酸敏感两亲性嵌段共聚物与制备方法及其用途
CN113081961A (zh) * 2021-04-08 2021-07-09 湘潭大学 一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药及其制备方法
CN113896882A (zh) * 2021-11-04 2022-01-07 广州格致利康技术有限公司 一种聚乙二醇-乙烯基醚衍生物的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAN LI: "Acetal-linked polymeric prodrug micelles for enhanced curcumin delivery", 《COLLOIDS AND SURFACES B: BIOINTERFACES》, vol. 140, pages 1 - 2 *

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