CN113081961A - 一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药及其制备方法 - Google Patents

一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药及其制备方法 Download PDF

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CN113081961A CN202110379303.9A CN202110379303A CN113081961A CN 113081961 A CN113081961 A CN 113081961A CN 202110379303 A CN202110379303 A CN 202110379303A CN 113081961 A CN113081961 A CN 113081961A
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Abstract

本发明公开了一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药及其制备方法。该抗肿瘤前药包含聚乙二醇和聚丙交酯双亲性嵌段主链，且双亲性嵌段之间通过缩醛基团键合，同时利用巯基‑烯光点击反应、酯化反应和叠氮‑炔环加成反应等在主链上接枝免疫调节剂和可交联基团。该抗肿瘤前药可以进行核心交联，使得抗肿瘤前药胶束更稳定，同时缩醛基团使抗肿瘤前药具有pH响应性，实现了对肿瘤组织的靶向性和体内的长循环性，且具有较强的组织渗透能力和与细胞的结合能力，该抗肿瘤前药的合成方法具有条件温和、经济、高效和安全无毒等特点。

Description

一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤 前药及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种高分子抗肿瘤前药，特别涉及一种键合免疫调节剂且具有pH响应的抗肿瘤高分子键合药物及其制备方法，属于生物医药高分子材料领域。
背景技术
癌症是一种常见的全球性致死性类疾病，每年都会导致许多人死亡。目前有许多治疗方法用于治疗癌症，例如手术，放射线和化学疗法，但是所有这些治疗方法都受到限制。作为新兴癌症治疗领域，致力于激活免疫系统以实现肿瘤抑制的癌症免疫疗法被视为第四大流行的肿瘤控制方法。
咪喹莫特(R837)作为一种Toll样受体(TLR7)激动剂，属于咪唑喹啉类药物，可与体内TLR样结合诱导产生促炎细胞因子等可以高效刺激体内抗原呈递细胞的成熟，使其快速将肿瘤特异性抗原递送至体内淋巴结部位，从而激活体内具有特异性杀伤肿瘤细胞的效应T细胞等多种免疫相关细胞。在现有技术中，咪唑喹啉类药物制成胶束药物比较常见，如中国专利(CN 110693850A)公开了一种咪喹莫特壳聚糖纳米粒子制备方法，其通过壳聚糖载体物理包裹咪喹莫特形成纳米颗粒，这种方式简单方便、载药量较高，并且通过免疫疗法提高了人体吸收效率，但是因为物理包裹在体内释放情况下，不能控制释放速度，容易出现药物提前释放、药物暴释等问题。为了延长胶束药物在体内的循环时间，提高药物在肿瘤组织的富集，各种物理或化学键交联方法被广泛地用于聚合物胶束。但是对于大多不可逆的交联，其在到达肿瘤部位后由于胶束过于稳定，很难将药物释放出来，引起较差的药物利用率和肿瘤治疗效果；而对于可逆交联胶束来说，其一方面能增加胶束的稳定性，防止药物的早释，另一方面在到达细胞后能够由于某种刺激响应发生迅速解交联，从而实现药物的快速释放，这是最为理想的。
发明内容
针对传统化疗容易产生耐药性、化疗药物无法渗透进入肿瘤内部、肿瘤易复发转移扩散等问题，导致人体对药物的实际利用率低，临床化疗效果差强人意等缺陷。本发明的目的是在于提供一种以可生物降解、具有两亲性以及具有pH响应型的高分子为载体，同时键合免疫调节剂，并对其核心进行交联的胶束抗肿瘤前药；该胶束药物通过对肿瘤组织智能响应激活人体正常免疫循环以特异性杀死肿瘤细胞等方式提高抗癌活性，有效避免传统化疗药物难以渗透、耐药性等问题，同时降低药物对人体的副作用，且其生物相容性好、药物比例和载药量可随意调控以及实现在肿瘤部位有效缓释，可用于临床。同时，PEG与药物载体间具有pH响应的缩醛键，使载体具有了强组织渗透能力和与细胞的结合能力，并且避免了因PEG而导致的吞噬效率低，药效不明显等问题，且通过二硫吡啶交联具有pH、氧化响应，可以在肿瘤细胞的微环境中刺激而解交联，实现药物分子的可控释放。
本发明的另一个目的是在于提供一种制备键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的方法，该方法反应条件温和、经济、高效和安全无毒。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药，其具有式1所示结构：
Figure BDA0003012355860000021
Figure BDA0003012355860000031
其中，
A为免疫调节剂基团；
n为45～454，x为1～20，y为1～20；
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自C1～C4的亚烷基。
本发明的键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药具有PEG和聚丙交酯双亲链，一般来说PEG修饰载体递送药物有很多优点，可以屏蔽部分正电荷，改善其理化稳定性，同时降低网状内皮系统的识别和吞噬，延长复合物颗粒在体内的循环时间，并有利于通过新生血管内皮EPR效应增加肿瘤组织的蓄积量，PEG修饰可以让载体在血液循环中达到较好的“隐身”效果，但是，PEG将增大纳米颗粒尺寸，PEG链的空间位阻作用干扰靶细胞对载体及药物的结合和摄取，阻碍它们的组织渗透能力和与细胞的结合能力，PEG修饰纳米粒子表面后也会阻碍靶细胞对基因载体的结合和内吞，从而导致细胞摄取量的降低，此时PEG反而是药物递送载体的阻碍。而在本发明的胶束抗肿瘤前药中在PEG与聚乳酸载体之间通过缩醛键键合，能够保证PEG在体内循环发挥其优势后，不会在肿瘤组织成为影响药物基团有效摄取的阻碍，在前药体系进入肿瘤细胞后(pH＜6)，缩醛键能够完全断裂，PEG彻底脱除，进一步促进了载体的溶酶体逃逸能力和药物的摄取吸收，因此通过缩醛键的载体复合物药效大大提高，载体的溶酶体逃逸能力大大增加，其药效可得到明显的改善。此外，对于胶束药物的不可逆交联，通常使其在到达肿瘤部位后，由于胶束过于稳定，很难将药物释放出来，引起较差的药物利用率和肿瘤治疗效果；而通过引入二硫吡啶可以通过氧化还原实现响应型交联，不但能增加胶束的稳定性，防止药物的早释，而且在到达细胞后能够通过外界环境刺激响应发生迅速解交联，从而实现药物的快速释放，大大提高抗肿瘤药物的利用率。因此，本发明技术方案提供的胶束抗肿瘤前药通过缩醛pH响应和核心交联可以实现药物分子智能响应及体内长循环，有效递送药物进入肿瘤部位发挥抗癌作用，使用免疫疗法可利用激活患者自身免疫系统长期有效的抗击癌症。
作为一个优选的方案，所述免疫调节剂基团为咪唑喹啉胺类药物基团。
本发明还提供了一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的制备方法，其包括以下步骤：
1)以乙二醇单乙烯基醚和乙酸酐进行酰基化反应，得到2-乙酰氧基乙基乙烯基醚；所述2-乙酰氧基乙基乙烯基醚与聚乙二醇单甲醚进行加成反应后，通过碱性水解脱除乙酰基，得到含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚；
2)以含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；所述含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物依次与含巯基的羧酸化合物进行巯基-烯光点击反应以及与含羟基的叠氮化合物进行酯化反应，得到含叠氮侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；
3)将含叠氮基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；将含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物依次与含巯基的羧酸化合物进行巯基-烯光点击反应以及与含羟基的二硫吡啶进行酯化反应，得到含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物；
4)将含氨基的免疫调节剂与琥珀酰亚胺酯活化的二苯基环辛炔化合物进行酯化反应，得到二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂；
5)将二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂与含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物进行力促叠氮-炔环加成反应后，透析纯化，即得；
所述含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚具有式2结构：
Figure BDA0003012355860000041
所述含巯基的羧酸化合物具有式3结构：
Figure BDA0003012355860000042
所述含羟基的叠氮化合物具有式4结构：
HO-R2-N3
式4
所述含叠氮侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物具有式5结构：
Figure BDA0003012355860000051
所述含羟基的二硫吡啶具有式6结构：
Figure BDA0003012355860000052
所述含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物具有式7结构：
Figure BDA0003012355860000053
所述琥珀酰亚胺酯活化的二苯基环辛炔化合物具有式8结构：
Figure BDA0003012355860000054
所述二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂具有式9结构：
Figure BDA0003012355860000061
其中，
A为免疫调节剂基团；
n为45～454，x为1～20，y为1～20；
R1、R2、R3、R4和R5独立的选自C1～C4的亚烷基。
作为一个优选的方案，所述含有氨基的免疫调节剂为咪唑喹啉胺类药物。优选的咪唑喹啉胺类药物具体如R837、R848、R842等。
作为一个优选的方案，所述酰基化反应的过程为：乙二醇单乙烯基醚与乙酸酐在三乙胺和二甲氨基吡啶作用下，先在-5～5℃下，反应0.5～1.5小时，再在室温下反应16～24小时。
作为一个优选的方案，所述加成反应的过程为：2-乙酰氧基乙基乙烯基醚与聚乙二醇单甲醚在对甲苯磺酸作用下反应20～40min。
作为一个优选的方案，所述力促叠氮-炔环加成反应的过程为二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂与含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物在DMF介质中反应24～48h。
作为一个优选的方案，所述透析纯化的过程为：使用Mw＝1000的透析袋，先在DMF中透析18～30h后，再于THF中透析除掉DMF。
本发明的二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂与二硫吡啶侧基在聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物载体上的接枝量及接枝比例可以任意调节，调控能力强，可以根据需要来设计。
本发明含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚的制备方法：在0℃下向搅拌的乙二醇单乙烯基醚的乙酸酐溶液中加入三乙胺和二甲氨基吡啶(DMAP)；将反应在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌18小时；调节pH值后将反应混合物通过真空蒸馏分离产物，得2-乙酰氧基乙基乙烯基醚；将聚(乙二醇)单甲醚，2-乙酰氧基乙基乙烯基醚和对甲苯磺酸，溶于二氯甲烷中反应30分钟；用三乙胺淬灭反应，并用氢氧化钠水溶液洗涤；将有机相用硫酸钠干燥，乙醚中沉降得乙酰氧基保护的乙二醇单乙烯基醚；将其在氢氧化钾乙醇水溶液中碱性水解，得到含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚。
本发明的含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的制备方法：将L-丙交酯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，以四氯化碳为溶剂，以过氧化二苯甲酰(BPO)做催化剂，在60～90℃下发生取代反应，得到溴代丙交酯；得到的溴代丙交酯以二氯甲烷作为溶剂，在三乙胺的作用下，0～5℃下发生消去反应得到双键丙交酯；而后双键丙交酯和新蒸环戊二烯在四氯化碳或苯溶液中，氩气保护，60～90℃下，通过Diels-Alder反应后，得到含降冰片烯基的丙交酯；然后以含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚为大分子引发剂，TBD为催化剂，二氯甲烷为溶剂，20～40℃下引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物。
本发明的含叠氮侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的制备方法：将含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物先通过巯基-烯光点击反应修饰羧基，再利用DIC缩合反应再羧基上接枝叠氮基，得到含叠氮侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物。采用点击反应，具有效率高，无副产物产生的特点。采用DIC缩合反应效率高、副反应少，且反应产物易提纯，可避免传统DCC缩合后剧毒物质DCU的产生。
本发明的含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的制备方法：以含叠氮基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物为引发剂，TBD为催化剂，二氯甲烷为溶剂，20～40℃下引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物。
本发明的含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物的制备方法：含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物先通过巯基-烯光点击反应修饰羧基，再利用DIC缩合反应在羧基上接枝二硫吡啶基，得到含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物。此反应效率高、副反应少且反应产物易提纯，可避免传统DCC缩合后剧毒物质DCU的产生。
本发明的二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂的制备方法：用含氨基的免疫调节剂与二苯并环辛烯-琥珀酰亚胺酯在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化作用下直接进行酯化反应得到含二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂。上述反应可将活性低的药物分子高效快速的官能化同时反应条件温和，并且生成的酯键和酰胺键较稳定可有效进行后续高分子键合药的制备；
本发明的键合血管阻断剂和免疫调节剂的高分子抗肿瘤药物的合成路线如下：以咪喹莫特(Imiquimod/R837)为免疫调节剂选择最典型的一种合成方法为例进行具体说明：
Figure BDA0003012355860000081
Figure BDA0003012355860000091
Figure BDA0003012355860000101
本发明的键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的设计，利用了pH响应的缩醛基团和免疫疗法相结合协同作用的方式，可以对肿瘤组织智能响应，同时可以利用免疫疗法改变癌症患者体内免疫抑制微环境，刺激肿瘤细胞对药物的敏感性，可明显改善传统化疗药物长期治疗产生的耐药性，前药的核心交联可以提高前药在体内的循环时间并且免疫调节剂咪喹莫特作为Toll样受体(TLR7)激动剂，与体内TLR样结合诱导产生促炎细胞因子可以高效刺激患者体内抗原呈递细胞的成熟，使其快速将肿瘤特异性抗原递送至体内淋巴结部位，从而激活体内具有特异性杀伤肿瘤细胞的效应T细胞等多种免疫相关细胞。免疫疗法具有可激活患者自身免疫系统有特异性的长期杀伤肿瘤的能力，可以实现高效长期的癌症治疗效果。
本发明在构造载体聚合物主链时选用可完全生物降解的聚乳酸(PLA)和低分子量的聚乙二醇单甲醚作为主链，其中PLA在人体体内能自行降解且无毒，而聚乙二醇单甲醚不但具有良好的生物相容性及生物可降解性，并且其较好的水溶性使得在水相中易于自组装形成纳米胶束粒子，延长了药物在体内的循环时间，可避免药物在体内循环过程中失活或者提前释放，提高了药效，降低了免疫响应性。
本发明在高分子键合药合成过程中由于免疫调节剂咪喹莫特存在着活性基团少、反应活性低等问题，直接键合至聚合物主链会引起载药量太低，反应效率太低等，因此引入了力促叠氮-炔环加成(SPAAC)反应，力促叠氮-炔环加成反应作为一种高效绿色点击反应，相对现有技术中广泛运用的铜催化体系的叠氮-炔环加成(CuAAC)，不但具有高效的特点，且没有引入Cu等金属阳离子，可有效降低体系细胞毒性。利用力促叠氮-炔环加成(SPAAC)实现了将药物一步键合到聚合物上，大大简化了工艺步骤及药物的纯化分离过程。
本发明的技术方案在聚合物侧链上搭载抗癌药物，方法简单智能；另外，药物分子与主链之间为酯键和酰胺键等酸敏感键可在正常pH条件下长时间体内循环，避免药物在循环过程中由于化学键的不稳定而降解致使的药物脱落暴释等情况，而在肿瘤部位区域可由于化学键酸性条件下的不稳定实现多种药物的有效缓释，此高分子键合药在体内形成的聚合物胶束可通过患癌组织的高通透性和滞留效应(EPR效应)实现药物的被动靶向，从而增加药物利用率。
本发明利用生物可降解高分子聚合物为载体，可以通过调控两部分嵌段聚合聚合物聚合度的来控制药物枝接程度和交联核心的大小，从而使载药量达到最佳。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益效果：
1)与现有的高分子抗肿瘤高分子键合药相比，本发明的抗肿瘤高分子键合药最大的优势在于使用pH响应基团，核心交联和免疫疗法结合的方式长期有效的治疗癌症，缩醛键的pH响应实现了药物的智能释放，其键合位置使其具有强组织渗透能力和与细胞结合的能力，避免了PEG的一些不足。核心交联使聚合物前药拥有了更长的体内循环时间实现了长效智能治疗癌症的目的；免疫疗法主要是通过激活患者自身免疫细胞(如T细胞、B细胞和巨噬细胞)以诱导针对癌症的免疫应答的治疗，如免疫调节剂咪喹莫特可以刺激患者体内抗原呈递细胞的成熟，从而激活体内具有特异性杀伤肿瘤细胞的效应T细胞等多种免疫相关细胞。
2)本发明的高分子抗肿瘤键合药物的另一优势在于将缩醛键合免疫调节剂咪喹莫特同时键合到高分子载体上，通过对肿瘤组织的智能响应可提高治疗效果并且使得免疫调节剂药物的剂量减小，抗癌效果却会提升，降低药物本身的细胞毒性，提高疗效和药物利用率。
3)本发明的高分子抗肿瘤高分子键合药的另一优势在于引入叠氮-环炔等点击反应，高效无毒，使官能化的聚合物与多种经过官能团修饰后的药物可通过一锅煮完成键合，产率高，无副反应，后处理简单。还可任意调控两种药物的投料比例来控制不同药物之间的接枝比例，从而使两种药物达到最佳协同作用，实现联合给药。
4)本发明的高分子载体为生物可降解体系，在药物释放后可生物降解而不对人体产生毒副作用。引入低分子量的聚乙二醇单甲醚，可以有效改善药物的生物相容性和生物可降解性，而在水相液体中可自组装成纳米胶束粒子，延长药物在体内的循环时间，实现缓慢释放药物的目的，降低高分子药物的副作用，提高药效。
5)本发明的高分子抗肿瘤高分子键合药制备方法简单，反应条件温和，副反应少，产率高且安全无毒，易于调控高分子键合药的实际载药量，满足工业生产要求。
附图说明：
【图1】为乙二醇单乙烯基醚的核磁氢谱图。
【图2】为2-乙酰氧基乙基乙烯基醚的核磁氢谱图。
【图3】为含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚的核磁氢谱图。
【图4】为含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的核磁氢谱图。
【图5】为含羧基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的核磁氢谱图。
【图6】为含叠氮侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的核磁氢谱图。
【图7】为含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的核磁氢谱图。
【图8】为含叠氮侧基和羧基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的核磁氢谱图。
【图9】为含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物的核磁氢谱图。
【图10】为含二苯基环辛炔官能团修饰的咪喹莫特的核磁氢谱图。
【图11】为键合咪喹莫特的抗肿瘤前药的核磁氢谱图。
【图12】A为聚乙二醇单甲醚的分子量分布图，B为含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的分子量分布图，C为含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的分子量分布图。
【图13】D为聚乙二醇单甲醚5000的傅里叶红外光谱图，E为聚乙二醇单甲醚-OAC的傅里叶红外光谱图，F为聚乙二醇单甲醚-缩醛-OH的傅里叶红外光谱图。
【图14】G为含降冰片烯侧基的聚乙二醇-b-丙交酯共聚物的傅里叶红外光谱图，H为含叠氮侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的傅里叶红外光谱图。
【图15】I为含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物的傅里叶红外光谱图，J为含咪喹莫特双药的抗肿瘤前药的傅里叶红外光谱图。
【图16】为交联前后粒径变化图。
具体实施方式
以下实施例旨在是对本发明内容进一步说明，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
实施例1
1、在0℃下向搅拌的乙二醇单乙烯基醚25.0mL(279mmol)的乙酸酐171mL，(1.81mol)溶液中加入三乙胺43.1mL(419mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP)1.70g，(14.0mmol)。将反应在0℃下搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌18小时。调节pH值后将反应混合物通过真空蒸馏分离产物，得2-乙酰氧基乙基乙烯基醚28.9g(80％)。将聚(乙二醇)单甲醚10g(2.0mmol)，2-乙酰氧基乙基乙烯基醚1.3g(10mmol)和对甲苯磺酸(PTSA)0.039g(0.2mmol)，溶于二氯甲烷中反应30分钟。用三乙胺淬灭反应，并用氢氧化钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，乙醚中沉降得乙酰氧基保护的聚乙二醇8.6g(76％)。将其在氢氧化钾乙醇水溶液中碱性水解，得到含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚。其结构表征见核磁氢谱图1，图2，图3，红外光谱图图13(D)(E)(F)通过对比说明该聚合物已成功合成。
2、含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的制备：
称取1.0g(4.9mmol)降冰片烯基丙交酯和0.8g(0.15mmol)含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚(mPEG)于已烘烤三次的干燥无氧的安培瓶中，然后在氩气保护下加入催化量的1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)和5.0mL精制的二氯甲烷，置于室温条件下反应48小时，反应结束后使用无水乙醚反复沉降三次，静置离心后真空干燥即得含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物。其结构表征见核磁氢谱图图4，分子量分布图图12(B)，说明该聚合物已成功合成。
3、含羧基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的制备：
称取1.2g(0.169mmol)的上述含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物于装有磁石的50mL单口圆底烧瓶内，加入0.538g的3-巯基丙酸(5.08mmol)和30ml精制的三氯甲烷以及加入催化量的安息香二甲醚(DMPA)作光引发剂，在氩气保护下紫外照射下反应65min，待反应结束后使用无水乙醚反复沉降三次，产物表征见核磁氢谱图图5；
4、含叠氮侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的制备：
称取1.0g(0.123mmol)的含羧基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯聚合物于装有磁石的25mL单口圆底烧瓶内，加入0.232g(1.84mmol)N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)和10ml精制三氯甲烷，在氩气保护下置于冰水浴中45min，然后在氩气保护下加入溶于精制二氯甲烷0.211g(2.45mmol)的2-叠氮乙醇和催化量的DMAP，将反应转移至35℃下搅拌24小时，停止反应，旋干溶剂，抽滤掉白色脲盐，再使用无水乙醚沉降三次，即得含叠氮基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物，产物表征见核磁氢谱图图6，傅里叶红外光谱图图14(H)；
5、含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物的制备
称取1.0g(4.9mmol)降冰片烯基丙交酯和0.6g(0.063mmol)含叠氮基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物，于已烘烤三次的干燥无氧的安培瓶中，然后在氩气保护下加入催化量的1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)和5.0mL精制的二氯甲烷，置于室温条件下反应48小时，反应结束后使用无水乙醚反复沉降三次，静置离心后真空干燥，即得含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物。其结构表征见核磁氢谱图图7，分子量分布图图12(C)，说明该聚合物已成功合成。
6含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物的制备：
按照步骤3，可得1.0g(0.083mmol)的含叠氮侧基和羧基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物，见核磁氢谱图8，将其加入装有磁石的25mL单口圆底烧瓶内，加入0.232g(1.84mmol)N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)和10ml精制三氯甲烷，在氩气保护下置于冰水浴中45min，然后在氩气保护下加入溶于精制二氯甲烷0.458g(2.45mmol)的2-羟乙基二硫吡啶和催化量的DMAP，将反应转移至35℃下搅拌24小时，停止反应，旋干溶剂，抽滤掉白色脲盐，再使用无水乙醚沉降三次，即得含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物，产物表征见核磁氢谱图图9，傅里叶红外光谱图图15(I)；
7、二苯基环辛炔官能团修饰的咪喹莫特的合成：
称取二苯并环辛烯-琥珀酰亚胺酯0.03g(0.075mmol)，咪喹莫特0.036g(0.15mmol)于装有磁石的25mL单口圆底烧瓶内，用10mL三氯甲烷：DMF＝20:1混合溶剂溶解，然后于氩气保护下滴加已溶于1mL精制的三氯甲烷的4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.003g，室温下搅拌1h后，转移至35℃下反应36h，反应结束后通过硅胶柱过柱分离得到含二苯基环辛炔官能团修饰的咪喹莫特。其结构表征见核磁氢谱图10。
8、含有咪喹莫特的聚合物前药的制备；
称取0.4g(0.032mmol)的含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的载体聚合物的制备于装有磁石的25mL单口圆底烧瓶内，加入0.038g(0.072mmol)的含二苯基环辛炔官能团修饰的咪喹莫特并加入15mL精制DMF，并于氩气保护下反应36h，反应结束后使用Mw＝1000的透析袋于DMF中透析24h，后于THF中透析24h除掉DMF，旋干，真空干燥即得，其结构表征见核磁氢谱如图11，傅里叶红外光谱如图15(J)。
9、核心交联胶束的制备；
称取0.010g(0.0068mmol)聚合物前药，溶于2ml精致DMF，在搅拌状态下逐滴滴加到10ml蒸馏水中，继续搅拌4h，将其用Mw＝1000的透析袋于蒸馏水中透析24h，后取5ml透析液，在搅拌状态下滴加溶于0.5ml蒸馏水的0.00025mg二硫苏糖醇(DTT)，使其核心交联。交联前后粒径变化见粒径变化如图16。

Claims (8)

1.一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药，其特征在于，具有式1所示结构：
Figure FDA0003012355850000011
其中，
A为免疫调节剂基团；
n为45～454，x为1～20，y为1～20；
R1、R2、R3、R4和R5独立地选自C1～C4的亚烷基。
2.根据权利1所述的一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药，其特征在于：所述免疫调节剂基团为咪唑喹啉胺类药物基团。
3.权利要求1～2任一项所述的一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)以乙二醇单乙烯基醚和乙酸酐进行酰基化反应，得到2-乙酰氧基乙基乙烯基醚；所述2-乙酰氧基乙基乙烯基醚与聚乙二醇单甲醚进行加成反应后，通过碱性水解脱除乙酰基，得到含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚；
2)以含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；所述含降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物依次与含巯基的羧酸化合物进行巯基-烯光点击反应以及与含羟基的叠氮化合物进行酯化反应，得到含叠氮侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；
3)将含叠氮基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物引发含降冰片烯基的丙交酯进行开环聚合，得到含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物；将含叠氮侧基和降冰片烯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物依次与含巯基的羧酸化合物进行巯基-烯光点击反应以及与含羟基的二硫吡啶进行酯化反应，得到含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物；
4)将含氨基的免疫调节剂与琥珀酰亚胺酯活化的二苯基环辛炔化合物进行酯化反应，得到二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂；
5)将二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂与含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物进行力促叠氮-炔环加成反应后，透析纯化，即得；
所述含缩醛键合基团的末端羟基化的聚乙二醇单甲醚具有式2结构：
Figure FDA0003012355850000021
所述含巯基的羧酸化合物具有式3结构：
Figure FDA0003012355850000022
所述含羟基的叠氮化合物具有式4结构：
HO-R2-N3
式4
所述含叠氮侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯共聚物具有式5结构：
Figure FDA0003012355850000031
所述含羟基的二硫吡啶具有式6结构：
Figure FDA0003012355850000032
所述含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物具有式7结构：
Figure FDA0003012355850000033
所述琥珀酰亚胺酯活化的二苯基环辛炔化合物具有式8结构：
Figure FDA0003012355850000034
所述二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂具有式9结构：
Figure FDA0003012355850000041
其中，
A为免疫调节剂基团；
n为45～454，x为1～20，y为1～20；
R1、R2、R3、R4和R5独立的选自C1～C4的亚烷基。
4.根据权利要求3所述的一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述含有氨基的免疫调节剂为咪唑喹啉胺类药物。
5.根据权利要求3所述的一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述酰基化反应的过程为：乙二醇单乙烯基醚与乙酸酐在三乙胺和二甲氨基吡啶作用下，先在-5～5℃下，反应0.5～1.5小时，再在室温下反应16～24小时。
6.根据权利要求3所述的一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述加成反应的过程为：2-乙酰氧基乙基乙烯基醚与聚乙二醇单甲醚在对甲苯磺酸作用下反应20～40min。
7.根据权利要求3所述的一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述力促叠氮-炔环加成反应的过程为二苯基环辛炔官能团修饰的免疫调节剂与含叠氮侧基和二硫吡啶侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯载体聚合物在DMF介质中反应24～48h。
8.根据权利要求3所述的一种键合免疫调节剂且具有pH响应的核心交联型胶束抗肿瘤前药的制备方法，其特征在于：所述透析纯化的过程为：使用Mw＝1000的透析袋，先在DMF中透析18～30h后，再于THF中透析除掉DMF。
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