CN106177980A - 一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药及其制备方法 - Google Patents

一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药及其制备方法。抗肿瘤前药的制备方法为：先通过阴离子聚合得到聚(聚乙二醇单甲醚‑b‑己内酯‑b‑丙交酯)三嵌段共聚物，再将抗肿瘤药物键合到己内酯嵌段上，将量子点配体键合到丙交酯嵌段上，并与带有表面配体的油溶性量子点进行配体交换反应，得到具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，该抗肿瘤前药是以量子点为核，聚合物前药为壳的纳米粒子，该抗肿瘤前药具有良好的生物相容性与生物降解性，且具备量子点示踪功能，使其同时具备了对癌症的治疗与诊断的功能。

Description

一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药及其制 备方法
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤前药，特别涉及一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药及其制备方法；属于生物医药高分子材料领域。
背景技术：
恶性肿瘤是威胁人类健康的严重疾病。药物化疗在恶性肿瘤的治疗中占有非常重要的地位。目前，临床所用的抗肿瘤药物一般为小分子药物，实践显示，其在应用时尚存在着一些严重的缺陷，如水溶性低(疏水性强)、生物利用率低、易被排出体外以及对人体毒副作用大，缺乏选择性等。因此我们急需开发一种新的药物传递系统来解决小分子药物存在的这些问题，高分子药物载体是现在的一个研究热点。
准零维的量子点作为一种新型的荧光标记物，是生物医学和纳米生物光子学中重要的研究工具，相对于传统的有机荧光染色剂而言，其具有宽且呈连续分布的激发谱、窄而对称的发射峰、颜色可调、较大的Stokes位移、光化学稳定性强、抗光漂白性强等特点，使其具备更好的应用价值。量子点的研究主要包括细胞，组织，活体成像，活细胞，动物体内的靶向示踪等生物学研究领域。具有独特荧光性能的量子点将会在生物化学，细胞生物学，分子生物学，蛋白质组学，临床医学药物筛选释放等研究领域取得令人瞩目的研究成果。纳米粒子量子点作为药物载体，分子探针等具有很多优势并且受到广泛关注。研究表明，单纯的量子点在体内并不是很稳定，特别是油溶性的量子点，在特殊的环境下会释放出金属离子，会杀死周围的正常细胞。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，本发明的目的是在于提供一种具有量子点荧光示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，该抗肿瘤前药能在体内肿瘤组织部位富集，释放抗肿瘤药物，达到抑制癌细胞增殖的目的，同时，前药键合了荧光量子点，可以通过光学成像技术示踪前药在体内的传递过程，从而达到癌症治疗与诊断的双重作用。
本发明的另一个目的是在于提供一种操作简单、条件温和、产率高，制备所述抗肿瘤前药的方法。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，具有式1或式2结构：
其中，
A为带有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物基团；
B和C独立地选自配体基团；
QDs为量子点；
78＜x＜1500，1≤y≤50，z为1≤z≤50；
R1和R2独立地选自C1～C6的亚烷基，R3为C2～C6的亚烷基，R4为C2～C4的亚烷基。
优选的方案，A为带氨基的阿霉素基团、表阿霉素基团、吡喃阿霉素基团中的至少一种，和/或为带羟基的紫杉醇基团、多西紫杉醇基团、喜树碱基团、丝裂霉素C基团中的至少一种。
优选的方案，B为巯基或二硫基团。
优选的方案，C为吡啶基团或咪唑基团。
优选的方案，QDs为CdSe/ZnS、CdSe/ZnSe、CdTe/SeCd、CdTe/CdSe、CdZnSe/ZnS、CdSe/CdS/ZnS中至少一种。
本发明还提供了一种制备具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药的方法，该方法包括以下步骤：
1)以聚乙二醇单甲醚作为引发剂引发溴官能化的己内酯单体进行聚合反应，得到两嵌段共聚物；以所述两嵌段共聚合物作为引发剂引发降冰片烯官能化的丙交酯单体进行聚合反应，得到式3两亲性三嵌段共聚物；
2)所述两亲性三嵌段共聚物与巯基醇化合物进行巯基-烯点击反应，得到式4羟基官能化的两亲性三嵌段共聚物；所述羟基官能化的两亲性三嵌段共聚物与带羧基的量子点配体化合物发生反应，即得式5侧量子点配体官能化的两亲性三嵌段共聚物；
或者，所述羟基官能化的两亲性三嵌段共聚物与对硝基苯基氯甲酸酯反应后，再与带氨基的量子点配体化合物发生反应，即得式6侧量子点配体官能化的两亲性三嵌段共聚物；
3)所述式5或式6侧量子点配体官能化的两亲性三嵌段共聚物与巯基羧酸类化合物进行巯基-溴点击化学反应，得到式7或式8羧基官能化的两亲性三嵌段共聚物；所述式7或式8羧基官能化的两亲性三嵌段共聚物与带有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物进行缩合反应，即得式9或式10侧量子点配体官能化的聚合物抗肿瘤前药；
4)所述式9或式10侧量子点配体官能化的聚合物抗肿瘤前药与表面带配体的量子点发生配体交换反应，即得具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药；
其中，
A为带有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物基团；
B和C独立地选自配体基团；
78＜x＜1500，1≤y≤50，z为1≤z≤50；
R1和R2独立地选自C1～C6的亚烷基，R3为C2～C6的亚烷基，R4为C2～C4的亚烷基。
优选的方案，抗肿瘤药物为阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、丝裂霉素C中的至少一种。
优选的方案，表面带配体的量子点中配体为咪唑类化合物、吡啶类化合物、硫醇类化合物、双硫类化合物中的至少一种。
优选的方案，量子点为CdSe/ZnS、CdSe/ZnSe、CdTe/SeCd、CdTe/CdSe中至少一种。
本发明的具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药的合成路线如下：以A为紫杉醇(paclitaxel)，B为双硫基团，C为咪唑基团，QDs为CdSe/ZnS为例进行具体说明：
合成路线：
1、两亲性三嵌段聚合物的合成：
2.1、侧硫辛酸官能化两亲性聚合物抗肿瘤前药的合成：
2.2、侧组胺官能化两亲性聚合物抗肿瘤前药的合成
3、具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药的合成：
大量的研究表明：单纯的量子点在体内并不是很稳定，特别是油溶性的量子点，在特殊的环境下会释放出金属离子，会杀死周围的正常细胞。本发明的抗肿瘤前药包含了亲水性链段，在人体液环境中，亲水性的链段会包裹在整个抗肿瘤前药表面，形成相对稳定的胶束，即形成以量子点为核，聚合物前药为壳的纳米胶束粒子，大大地提高其在体内的稳定性，减少金属离子的释放，降低其对正常组织的伤害。且抗肿瘤前药中包含了量子点，量子点的存在可以跟踪研究细胞内吞纳米粒子的机理，以及纳米粒子进入细胞的途径和在细胞中的位置和分布等问题，有助于进一步了解细胞的生命代谢全过程；两者的交叉结合可以弥补各自的缺点，形成了荧光多功能化的抗肿瘤体系。现有技术中对癌症的研究还在发展中，一般分为两个领域，癌症的诊断与癌症的治疗。在传统的方法中，这两个领域都是相互独立的体系。本发明的技术方案提出了一种新的想法，开发一种集诊断与治疗于一体的抗肿瘤前药体系，这样就可以对癌症患者进行更精确的治疗及观察病情的变化情况，即将将抗肿瘤药物与荧光探针同时键合在聚合物上。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明的抗肿瘤前药以可生物降解的三嵌段聚合物为药物载体，此载体在体内可以慢慢降解，对人体产生的毒副作用非常小；
2)本发明的抗肿瘤前药利用亲水性的聚乙二醇单甲醚(mPEG)对纳米系统进行修饰，提高了载体系统的亲水性，进一步提高了药物的溶解度，增大了载体系统的分子量，增强了EPR效应，有利于被动靶向于肿瘤组织，mPEG链的亲水性和柔韧性有利于载体系统躲避网状内皮系统的摄取，从而延长在血液循环中的时间；
3)本发明的抗肿瘤前药可以通过改变mPEG分子的分子量，己内酯和丙交酯的聚合度，实现对载药量和量子点量和纳米粒子粒径的控制；
4)本发的抗肿瘤前药通过与分子荧光探针量子点的键合，使得此前药系统在治疗癌症的基础上，同时具备药物传递的示踪功能。从而有利于研究细胞内吞前药纳米粒子的机理，前药纳米粒子进入细胞的途径以及在细胞中的位置和分布等问题。
5)本发明的抗肿瘤前药在聚合物载体上同时键合了抗肿瘤药物与荧光量子点，使这个药物传递系统同时具备了治疗与诊断的功能。同理，在其他的生物医药材料领域也可以借鉴此系统的理念。
6)本发明的抗肿瘤前药的合成方法操作简单、条件温和、产率高、没有有毒物质残留，可以借鉴现有的成熟工艺进行合成，有利于大规模生产。
附图说明
【图1】为由聚乙二醇单甲醚引发溴代己内酯得到的两嵌段共聚物的核磁氢谱图；
【图2】为聚(聚乙二醇单甲醚)-b-己内酯-b-丙交酯三嵌段共聚物的核磁氢谱图；
【图3】为侧羟基官能化的聚(聚乙二醇单甲醚)-b-己内酯-b-丙交酯三嵌段共聚物的核磁氢谱图；
【图4】为侧硫辛酸官能化的聚(聚乙二醇单甲醚)-b-己内酯-b-丙交酯三嵌段共聚物的核磁氢谱图；
【图5】为侧羧基&硫辛酸官能化的聚(聚乙二醇单甲醚)-b-己内酯-b-丙交酯三嵌段共聚物的核磁氢谱图；
【图6】为侧硫辛酸官能化的聚合物抗肿瘤前药的核磁氢谱图；
【图7】为各合成步骤聚合物的GPC对比图；
【图8】为纯量子点与聚合物前药-量子点的荧光光致发光光谱表征图；
【图9】为纯量子点与聚合物前药-量子点的紫外-可见光光谱表征图；
【图10】为侧羟基官能化的聚(聚乙二醇单甲醚)-b-己内酯-b-丙交酯三嵌段共聚物的核磁氢谱图；
【图11】为侧对硝基苯甲酰官能化的聚(聚乙二醇单甲醚)-b-己内酯-b-丙交酯三嵌段共聚物的核磁氢谱图；
【图12】为侧组胺官能化的聚(聚乙二醇单甲醚)-b-己内酯-b-丙交酯三嵌段共聚物的核磁氢谱图；
【图13】为侧组胺&羧基官能化的聚(聚乙二醇单甲醚)-b-己内酯-b-丙交酯三嵌段共聚物的核磁氢谱图；
【图14】为侧组胺官能化的聚合物-紫杉醇前药的核磁氢谱图；
【图15】为各合成步骤聚合物的GPC对比图；
【图16】为纯量子点与聚合物前药-量子点的荧光光致发光光谱表征图；
【图17】为纯量子点与聚合物前药-量子点的紫外-可见光光谱表征图。
具体实施方式
以下实施旨在对本发明内容进一步说明，而不是限制本发明的权利要求的保护范围。
实施例1
1、聚(聚乙二醇单甲醚)-b-己内酯两嵌段共聚物的制备
称取1g聚乙二醇单甲醚，0.396g溴代己内酯，0.003g1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)催化剂于聚合管中，以精制的二氯甲烷为溶剂，在氩气保护下常温反应24h。反应结束后转移到25ml圆底烧瓶中，旋蒸浓缩，用无水乙醚反复沉降三次，真空干燥，即可得到纯净的产物。其结构表征如图1。
2、聚(聚乙二醇单甲醚)-b-己内酯-b-丙交酯三嵌段共聚物的制备
称取聚(乙二醇单甲醚)-b-己内酯共聚物1.1g，侧降冰片烯官能化的丙交酯单体0.864g，0.004mgTBD催化剂于聚合管中，以精制的二氯甲烷为溶剂，在氩气保护下常温反应24h。反应结束后转移到25ml圆底烧瓶中，旋蒸浓缩，用无水乙醚与异丙醇的混合溶剂反复沉降三次，真空干燥，即可得到纯净的产物。其结构表征如图2。
3、侧羟基官能化的三嵌段共聚物的制备
称取聚(聚乙二醇单甲醚)-b-己内酯-b-丙交酯共聚物0.916g，2-巯基乙醇0.048g于50ml圆底烧瓶中，用20ml四氢呋喃溶解，抽真空，鼓氮气，加入催化量的催化剂二羟甲基丙酸(DMPA)，常温反应1h。反应结束后旋蒸浓缩，抽滤，收集滤液再旋蒸浓缩，然后用无水乙醚反复沉降三次，真空干燥，即可得到纯净的产物。其结构表征如图3。
4、侧硫辛酸官能化的三嵌段共聚物的制备
称取硫辛酸0.087g，二异丙基碳二亚胺(DIC)0.073g于25ml圆底烧瓶中，用精制的二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌0.5h。再称取侧羟基官能化的三嵌段共聚物0.65g，0.006g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)于小烧杯中，用精制的二氯甲烷溶解，逐滴加入到硫辛酸溶液中，再常温反应24h。反应结束后，过滤，浓缩滤液，再用无水乙醚与异丙醇的混合溶剂沉降3遍，真空干燥，即可得到纯净的产物。其结构表征如图4。
5、侧羧基&硫辛酸官能化的三嵌段共聚物的制备
称侧硫辛酸官能化的三嵌段共聚物0.62g于25ml圆底烧瓶中，用乙腈溶解，再加入0.076g巯基丙酸，0.049g三乙胺(TEA)，抽真空，鼓氩气，常温反应4h。反应结束后，旋蒸掉溶剂与大部分过量的巯基乙醇，再用二氯甲烷溶解，用无水乙醚沉降3遍，真空干燥，即可得到纯净产物。其结构表征如图5。
6、侧硫辛酸官能化的抗肿瘤前药的制备
称取侧羧基&硫辛酸官能化的三嵌段共聚物0.53g，二异丙基碳二亚胺(DIC)0.086g于25ml圆底烧瓶中，用精制的二氯甲烷溶解，冰浴下搅拌0.5h。再称取紫杉醇0.106g，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.004g于小烧杯中，用精制的二氯甲烷溶解，逐滴加入到聚合物溶液中，常温反应24h。反应结束后，过滤，浓缩滤液，再用无水乙醚与异丙醇的混合溶剂沉降3遍，真空干燥，即可得到纯净的产物。其结构表征如图6。
7、具有量子点荧光示踪功能的抗肿瘤前药的制备
量取浓度为3mg/ml的以TOPO为配体的CdSe/ZnS量子点溶液0.05ml于5ml的圆底烧瓶中，旋干，再用4ml三氯甲烷溶解，称取侧硫辛酸官能化的抗肿瘤前药0.05g，加入到量子点溶液中溶解，然后在365nm波长的紫外光照射下搅拌25分钟。反应结束后，旋蒸浓缩，用正己烷沉降一次，离心，真空干燥，即可得到具有量子点荧光示踪功能的抗肿瘤前药。我们对其进行了荧光光谱表征和紫外-可见光光谱表征，通过观察FRET现象(图9)和紫外-可见光的吸收光谱(图10)，我们可以判定量子点键合上聚合物前药了。
实施例2
1、聚(聚乙二醇单甲醚)-b-己内酯两嵌段共聚物的制备与聚(聚乙二醇单甲醚)-b-己内酯-b-丙交酯三嵌段共聚物的制备
具体操作方法参考实施例1；
2、侧羟基官能化的三嵌段共聚物的制备
称取聚(聚乙二醇单甲醚)-b-己内酯-b-丙交酯三嵌段共聚物1g于25ml圆底烧瓶中，用精致的四氢呋喃溶解，再加入0.076g巯基乙醇，催化量的催化剂二羟甲基丙酸(DMPA)，抽真空，鼓氩气，在365nm波长的紫外光照射下反应0.5h。反应结束后，旋蒸掉溶剂与大部分过量的巯基乙醇，再用少量二氯甲烷溶解，用无水乙醚反复沉降3遍，真空干燥，即可得到纯净产物。其结构表征如图10。3、侧对硝基苯基官能化的三嵌段共聚物的制备
称取对硝基苯基氯甲酸酯0.083g，侧羟基官能化的三嵌段共聚物0.8g于50ml圆底烧瓶中，用25ml精制的二氯甲烷溶解，抽真空，鼓氮气，冰浴下滴加0.043g三乙胺(TEA)，冰浴搅拌1h，常温反应3h。反应结束后过滤，浓缩滤液，再用无水乙醚反复沉降三次，离心，真空干燥，即可得到纯净产物。其结构表征图如图11.
4、侧组胺官能化的两亲性三嵌段聚合物的制备
称取侧对硝基苯基官能化的三嵌段共聚物0.716g，组胺0.073g于50ml的圆底烧瓶中，加入30ml无水甲醇溶解，加入0.005mg无水硫酸钠在氩气保护下常温搅拌5h。反应结束后过滤，旋蒸浓缩，用无水乙醚∶甲醇＝10∶1的混合溶剂反复沉降三次，离心，真空干燥，即可得到纯净的产物。其结构表征如图12。
5、侧羧基&组胺官能化的两亲性三嵌段共聚物的制备
称取侧组胺官能化的三嵌段聚合物0.65g，3-巯基丙酸0.053g于25ml圆底烧瓶中，用乙腈溶解，抽真空，充氮气，缓慢滴加0.058g三乙胺，再常温反应4h。反应结束后，过滤，浓缩滤液，再用无水乙醚反复沉降3遍，真空干燥，即可得到纯净的产物。其结构表征如图13。
6、侧组胺官能化的聚合物-紫杉醇前药的制备
称取侧羧基&组胺官能化的两亲性三嵌段共聚物0.54g，二异丙基碳二亚胺(DIC)0.073g于50ml圆底烧瓶中，用精制的二氯甲烷溶解，氩气保护下冰浴搅拌0.5h。再称取紫杉醇0.112g，4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.004g溶于5ml精制的二氯甲烷，缓慢滴加到聚合物溶液中，常温反应24h。反应结束后过滤，旋蒸浓缩，用无水乙醚∶异丙醇＝5∶1的混合溶剂反复沉降三次，离心，真空干燥，即可得到纯净的产物。其结构表征如图14。
7、具有量子点荧光示踪功能的抗肿瘤前药的制备
量取浓度为3mg/ml的以TOPO为配体的CdSe/ZnS量子点溶液0.05ml于5ml的圆底烧瓶中，旋干，再用4ml四氢呋喃溶解，称取侧组胺官能化的抗肿瘤前药0.05g，加入到量子点溶液中溶解，然后在40℃条件下搅拌2h。反应结束后，旋蒸浓缩，用正己烷沉降一次，离心，真空干燥，即可得到具有量子点荧光示踪功能的抗肿瘤前药。我们对其进行了荧光光谱表征和紫外-可见光光谱表征，通过观察FRET现象(图16)和紫外-可见光的吸收光谱(图17)，我们可以判定量子点键合上聚合物前药了。

Claims (9)

1.一种具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，其特征在于：具有式1或式2结构：
其中，
A为带有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物基团；
B和C独立地选自配体基团；
QDs为量子点；
78＜x＜1500，1≤y≤50，z为1≤z≤50；
R1和R2独立地选自C1～C6的亚烷基，R3为C2～C6的亚烷基，R4为C2～C4的亚烷基。
2.如权利要求1所述的具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，其特征在于：A为阿霉素基团、表阿霉素基团、吡喃阿霉素基团、紫杉醇基团、多西紫杉醇基团、喜树碱基团、丝裂霉素C基团中的至少一种。
3.如权利要求1所述的具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，其特征在于：B为巯基或二硫基团。
4.如权利要求1所述的具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，其特征在于：C为吡啶基团或咪唑基团。
5.如权利要求1所述的具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药，其特征在于：QDs为CdSe/ZnS、CdSe/ZnSe、CdTe/SeCd、CdTe/CdSe、CdZnSe/ZnS、CdSe/CdS/ZnS中至少一种。
6.制备权利要求1～5任一项所述的具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)以聚乙二醇单甲醚作为引发剂引发溴官能化的己内酯单体进行聚合反应，得到两嵌段共聚物；以所述两嵌段共聚合物作为引发剂引发降冰片烯官能化的丙交酯单体进行聚合反应，得到式3两亲性三嵌段共聚物；
2)所述两亲性三嵌段共聚物与巯基醇化合物进行巯基-烯点击反应，得到式4羟基官能化的两亲性三嵌段共聚物；所述羟基官能化的两亲性三嵌段共聚物与带羧基的量子点配体化合物发生反应，即得式5侧量子点配体官能化的两亲性三嵌段共聚物；
或者，所述羟基官能化的两亲性三嵌段共聚物与对硝基苯基氯甲酸酯反应后，再与带氨基的量子点配体化合物发生反应，即得式6侧量子点配体官能化的两亲性三嵌段共聚物；
3)所述式5或式6侧量子点配体官能化的两亲性三嵌段共聚物与巯基羧酸类化合物进行巯基-溴点击化学反应，得到式7或式8羧基官能化的两亲性三嵌段共聚物；所述式7或式8羧基官能化的两亲性三嵌段共聚物与带有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物进行缩合反应，即得式9或式10侧量子点配体官能化的聚合物抗肿瘤前药；
4)所述式9或式10侧量子点配体官能化的聚合物抗肿瘤前药与表面带配体的量子点发生配体交换反应，即得具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药：
其中，
A为带有羟基和/或氨基的抗肿瘤药物基团；
B和C独立地选自配体基团；
78＜x＜1500，1≤y≤50，z为1≤z≤50；
R1和R2独立地选自C1～C6的亚烷基，R3为C2～C6的亚烷基，R4为C2～C4的亚烷基。
7.如权利要求6所述的制备具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药的方法，其特征在于：所述的抗肿瘤药物为阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、丝裂霉素C中的至少一种。
8.如权利要求6所述的制备具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药的方法，其特征在于：所述的表面带配体的量子点中配体为咪唑类化合物、吡啶类化合物、硫醇类化合物、双硫类化合物中的至少一种。
9.如权利要求8所述的制备具有量子点示踪功能的两亲性聚合物抗肿瘤前药的方法，其特征在于：所述的量子点为CdSe/ZnS、CdSe/ZnSe、CdTe/SeCd、CdTe/CdSe中至少一种。
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