CN109054028A - 一种温度可控型易降解温敏性聚合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种温度可控型易降解温敏性聚合物及其制备方法；温敏性聚合物的制备方法是将降冰片烯官能化的丙交酯通过开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚丙交酯主链聚合物，在主链聚合物上先接枝低聚聚乙二醇单甲醚，再修饰酰胺基团，即得。该方法操作简单，反应条件温和，副反应少，制备的温敏性聚合物不但相变温度易于调控，而且具有很好的生物相容性和易降解性，具有广泛的潜在应用前景。

Description

一种温度可控型易降解温敏性聚合物及其制备方法

技术领域

本发明一种功能高分子材料，特别涉及一种温度可控型易降解温敏性聚合物及其制备方法；属于高分子生物材料制备领域。

背景技术

刺激响应聚合物是目前研究的一大热点，它们可以响应单一刺激或多重刺激，例如对温度、pH值、电磁场、光照、应力和微生物刺激的响应等。而温度敏感性是刺激响应性聚合物最有趣的特性之一。最广泛研究温敏性聚合物的原因：可用的温敏性材料多样；温度也是最安全，最可控和可实现的外界刺激。常见的温敏性聚合物有聚(甲基)丙烯酰胺，聚[低聚(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯]，聚氨基乙基甲基丙烯酸酯等等。温敏性聚合物具有一定的相变温度：当温度低于其浊点时酰胺基团和水分子之间的氢键占主导作用，故分子以伸展的状态溶于水中；当温度升高至浊点以上时分子之间的酰胺基团形成氢键从而减弱了分子与水之间的氢键相互作用，最终导致温敏性聚合物从伸展状态变为收缩的球状产生相分离行为；该温度称为这种聚合物的最低临界溶解温度(LCST)；相反，则为最高临界溶解温度(UCST)。聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)，是目前研究的最多的温敏性聚合物，其的最低临界溶解温度(LCST)在32℃左右，但仍低于人体的正常温度，使其作为药物载体使用受到局限。基于聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)的这种温敏性质，已经研究了与PNIPAM有关的共聚物，例如具有PNIPAM的胶束作为低于LCST的亲水性壳形成片段和具有PNIPAM的胶束作为LCST上方的疏水核心形成片段，而含有PNIPAM组分的共聚物也具有温度敏感的特性。如中国专利(CN 107778417A)公开了一种聚异丙基丙烯酰胺类温敏聚脂凝胶，具有温度敏感的性质，但是材料不可降解，且温度不可随意控制。

发明内容

针对现有的温敏性聚合物存在不可降解，且其相变温度不可随意调控，作为药物载体使用过程中会导致人体对药物的生物利用率低等缺陷；本发明的第一个目的是在于提供一种以可完全生物降解，且可以通过改变主链的长度、低聚聚乙二醇的分子量以及低聚聚乙二醇和异丙基酰胺基的比例来实现相变温度精确调控的温敏性聚合物，该温敏性聚合物的相变温度可以控制在更接近人体温的温度，其作为药物载体使用时，有利于控制药物的释放速率，提高药物利用率。

本发明的另一个目的是在于提供一种可生物降解，且相变温度可控的温敏性聚合物的制备方法，该方法简单、经济、高效和无毒，有利于大规模生产。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种温度可控型易降解温敏性聚合物，其具有式1结构：

其中，

m为8～17，x为1～20，y为1～20；

R1选自C₁～C₄的烷链。

本发明的温敏性聚合物中m、x及y的选择范围对温敏聚合物的相变温度的调控是相当重要的，控制m为8～17，x为1～20，y为1～20，可以实现温敏聚合物的相变温度控制在33℃到73℃范围内。当x：y的比值越大，说明其接枝的低聚聚乙二醇的量越多，聚合物的亲水性越好，则相变温度越高；当聚合物的主链越长，使在水中暴露的疏水性较小的基团变少，则相变温度越低；当m越大，低聚聚乙二醇的分子量越大，亲水性越好，则相变温度越高。因此，通过改变主链的长短，x与y的比例以及不同的低聚聚乙二醇的分子量(即m值不同)，来实现温度的调控，可以将温度在33℃到73℃范围内实现调控，使温敏聚合物在作为药物载体或者其它领域具有更广泛的应用前景。本发明的可以将温敏聚合物的相变温度调控至接近人体温度，从而更有利于作为药物载体使用，很好地控制药物释放，提高药物利用率，也可以将温敏聚合物的相变温度调节在其他范围，使其作为其他领域的温敏材料使用。

较优选的方案，x/y＝1:0.38～1.45，且x+y＝12～24。

本发明还提供了一种温度可控型易降解温敏性聚合物的制备方法，其包括以下步骤：

1)将降冰片烯官能化的丙交酯通过开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚丙交酯；

2)所述含降冰片烯侧基的聚丙交酯与端基叠氮修饰的低聚聚乙二醇单甲醚进行1,3-偶极环加成，得到聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物；

3)所述聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物与含巯基的醇类化合物进行巯基-烯点击反应，得到含羟基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物；

4)所述含羟基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物先与对硝基苯基氯甲酸酯进行缩合反应，再与胺类化合物进行酰胺化反应，即得。

优选的方案，所述开环聚合的条件为：在15～35℃温度下，反应18～30h。开环聚合过程中采用的反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷，优选二氯甲烷。

优选的方案，所述端基叠氮修饰的低聚聚乙二醇单甲醚中包含数均分子量为350～750的低聚聚乙二醇单甲醚，如低聚聚乙二醇单甲醚的数均分子量为350或550或750。

优选的方案，所述1,3-偶极环加成反应的条件为：在70～80℃温度下，反应60～80h。1,3-偶极环加成反应过程中采用的有机溶剂为乙酸乙酯或四氢呋喃，优选为乙酸乙酯。

优选的方案，所述含巯基的醇类化合物为1-硫代甘油。

优选的方案，所述巯基-烯点击反应条件为：采用安息香二甲醚作为光催化剂，在紫外光照射下反应0.5～1.5h。紫外光的波长范围为270～600nm。所述巯基-烯点击反应采用的反应溶剂为四氢呋喃或三氯甲烷，较优选为三氯甲烷。

优选的方案，所述缩合反应的条件为：在-5～5℃温度下，反应3～4h。缩合反应采用的溶剂为三氯甲烷或四氢呋喃，较优选为三氯甲烷。

优选的方案，所述胺类化合物为异丙胺、二甲胺、二乙胺中至少一种。

优选的方案，所述酰胺化反应的条件为：在15～35℃温度下，反应40～60h。酰胺化反应采用的有机溶剂为N,N-二甲基酰胺。

本发明的降冰片烯官能化的丙交酯制备方法：将丙交酯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，以四氯化碳或苯为溶液，以过氧化二苯甲酰(BPO)做催化剂，在60～90℃下发生取代反应，得到溴代丙交酯；得到的溴代丙交酯以二氯甲烷溶剂中，在三乙胺的作用下，0～5℃下发生消去反应得到双键丙交酯；得到的双键丙交酯和新蒸环戊二烯在四氯化碳或苯溶液中，氩气保护，60～90℃下，通过Diels-Alder反应后，得到降冰片烯官能化的丙交酯；

本发明的主链载体聚合物(含降冰片烯侧基的聚丙交酯)的合成方法：以无水甲醇为引发剂，TBD或者DBU为催化剂，二氯甲烷为溶剂，在15～35℃下引发降冰片烯官能化的丙交酯开环聚合得到。

本发明的聚丙交酯-g聚乙二醇单甲醚共聚物的制备方法：将含降冰片烯侧基的聚丙交酯和端基叠氮修饰的低聚聚乙二醇单甲醚在80℃下，进行1,3-偶极环加成得到。

本发明含羟基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物的制备方法：将聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物与含巯基的醇类化合物采用巯基-烯点击化学反应制得。

本发明的温敏性聚合物的制备方法：含羟基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物与对硝基苯基氯甲酸酯缩合反应，再进行酰胺化反应。

本发明的一种温度可控型易降解温敏性聚合物的合成路线如下：以含巯基的醇类化合物为1-硫代甘油，胺类化合物为异丙胺为例进行具体例举说明：

相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益效果：

1)本发明的温敏性聚合物包含酰胺基团，可以通过酰胺基团在不同温度下的亲水能力不同实现对聚合物的溶解性进行有效调控。

2)本发明的温敏性聚合物以可生物降解的聚丙交酯为主链，在侧基接入低聚聚乙二醇单甲醚，不但具有良好的生物相容性，同时可以生物降解性，聚丙交酯和低聚聚乙二醇单甲醚在人体内无残留，可以作为理想的药物载体聚合物。

3)本发明的温敏性聚合物可以通过改变主链的长度、低聚聚乙二醇的分子量以及低聚聚乙二醇和异丙基酰胺基的比例来实现相变温度精确调控，可以将其相变温度调节至与人体正常体温相近的温度，有利于温敏性聚合物在作为药物载体使用过程中，对药物的释放速率的控制，提高药物利用率。

4)本发明的温敏性聚合物的制备方法操作简单、反应条件温和、副反应少、产率高和安全无毒，且易于调控温度，满足工业生产要求。

附图说明

【图1】为含降冰片烯侧基的聚丙交酯聚合物的核磁氢谱图；

【图2】为聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物的核磁氢谱图；

【图3】为含羟基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物的制备；

【图4】为含对硝基苯基甲酸酯侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物的制备；【图5】为含异丙基酰胺基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物制备；

【图6】A为含降冰片烯侧基的聚丙交酯聚合物的分子量分布曲线，B为聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物的分子量分布曲线，C为含羟基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物的分子量分布曲线，D为含对硝基苯基甲酸酯基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物的分子量分布曲线，E为含异丙基酰胺基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物的分子量分布曲线；

【图7】在一定温度下(聚合物浓度为10mg/ml)下，在去离子水中含异丙基酰胺基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物的光学图像，从图中可以得出，当温度小于临界溶解温度(LCST)时，其在水中呈溶解状态；当温度大于临界溶解温度(LCST)时，其在水中析出呈浑浊状态，显示出良好的温敏性；

【图8】不同分子量的低聚聚乙二醇单甲醚(聚合物浓度为10mg/ml)制备的含异丙基酰胺基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物在水中的透射率和温度的关系图；从图中可以看出，在相同条件下，采用不同分子量的低聚聚乙二醇制备的含异丙基酰胺基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物所达到的相变温度不一样，随着低聚聚乙二醇的分子量增大，亲水性增强，相变温度升高，反之亦然；

【图9】在低聚聚乙二醇550和异丙基酰胺基的比例不同的条件下(聚合物浓度为10mg/ml)，含异丙基酰胺基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物在水中的透射率和温度的关系图；从图中可以看出，低聚聚乙二醇550和异丙基酰胺基的比值越大，含异丙基酰胺基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物所含的低聚聚乙二醇550的含量越多，亲水性增强，相变温度越高，反之亦然；

【图10】在低聚聚乙二醇550和异丙基酰胺基的比例相同的条件下(聚合物浓度为10mg/ml)，含异丙基酰胺基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物在水中的透射率和主链长度的关系图，从图中可以看出，主链的聚合度(n)越高，长度越长，使在水中暴露的疏水性较小的基团变少，相变温度越低，反之亦然。

具体实施方式

以下实施例旨在是对本发明内容进一步说明，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

实施例1

1.含降冰片烯侧基的聚丙交酯的制备：

首先，在真空条件下反复烘烤安培瓶3次，然后，在充氩气的条件下将3g降冰片烯官能化的丙交酯单体加入安培瓶，同时用钢勺加入0.1g的催化剂TBD，注入提前配置好的含有引发剂无水甲醇的精制的二氯甲烷3ml，在室温的条件下反应24h，之后用无水甲醇作为沉降剂，沉降1次，得到含降冰片烯侧基的聚丙交酯，其聚合度为16(也就是n＝16)。其结构通过核磁氢谱图表征(图1)，分子量分布(图6A)，说明成功合成了该聚合物。

2.聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物的制备：

将得到的含降冰片烯侧基的聚丙交酯2g加入到干净的安培瓶中，加入4.5g的端基叠氮修饰的聚乙二醇单甲醚550，加入精制的乙酸乙酯作为溶剂，之后放置在80℃的恒温油浴锅中反应72h，后处理使用冰乙醚反复沉降3次，得到聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物，其中接枝的聚乙二醇单甲醚的量占总聚合度的2/3(也就是x＝10)。其结构通过核磁氢谱图表征(图2)，分子量分布(图6B)，说明成功合成了该聚合物。

3.含羟基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物的制备：

称取上述的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物1.5g，加入到25ml的圆底烧瓶中，之后加入0.42g的1-硫代甘油和0.1g的光催化剂安息香二甲醚，真空氩气保护的条件下，在紫外灯的在照射下反应0.75h，反应结束后用冰乙醚沉降3次，得到含羟基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物。其结构通过核磁氢谱图表征(图3)，分子量分布(图6C)，说明成功合成了该聚合物。

4.含对硝基苯基甲酸酯基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物的制备。

称取上述含羟基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物0.8g放入25ml圆底烧瓶中，充氩气真空保护下，冰浴0.5h，之后用注射器加入溶解的对硝基苯基氯甲酸酯0.47g，继续冰浴0.5h，最后注入催化剂三乙胺0.17g，冰浴反应3h。后处理，先用四氢呋喃溶解，抽滤除去产生的盐，再用冰乙醚沉降3次，得到含对硝基苯基甲酸酯基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物。其结构通过核磁氢谱图表征(图4)，分子量分布(图6D)，说明成功合成了该聚合物。

5.含异丙基酰胺基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物制备：

称取上述含对硝基苯基甲酸酯基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物0.5g，加入到25ml的圆底烧瓶中，接着加入0.086g的异丙胺，真空充氩气保护，在室温下反应48h，接着用丙酮透析72h，得到含异丙基酰胺基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物，其中接枝的异丙基酰胺基占总聚合度的1/3(也就是y＝6)。其结构通过核磁氢谱图表征(图5)，分子量分布(图6E)，说明成功合成了该聚合物。

实施例2

其它步骤及实验条件如实施例1，只是将端基叠氮修饰的聚乙二醇单甲醚550替换成端基叠氮修饰的聚乙二醇单甲醚350或端基叠氮修饰的聚乙二醇单甲醚750。制备的含异丙基酰胺基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物在水中的透射率和温度的关系如图8所示。

实施例3

其它步骤及实验条件如实施例1，只是将端基叠氮修饰的聚乙二醇单甲醚550与异丙基酰胺基的摩尔比例分别调节至1:0.38；1:0.51；1:0.68；1:1.04；1:1.36；1:1.45。制备的含异丙基酰胺基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物在水中的透射率和温度的关系如图9所示。

实施例4

其它步骤及实验条件如实施例1，只是将含降冰片烯侧基的聚丙交酯主链的平均聚合度(n)调节至13.2,14.7,17.3,19.2,21.8,23.4，制备的含异丙基酰胺基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物在水中的透射率和温度的关系如图10所示。

Claims (10)

1.一种温度可控型易降解温敏性聚合物：其特征在于：具有式1结构：

其中，

m为8～17，x为1～20，y为1～20；

R1选自C₁～C₄的烷链。

2.根据权利要求1所述的一种温度可控型易降解温敏性聚合物，其特征在于：x/y＝1:0.38～1.45，且x+y＝12～24。

3.权利要求1或2所述的一种温度可控型易降解温敏性聚合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1)将降冰片烯官能化的丙交酯通过开环聚合，得到含降冰片烯侧基的聚丙交酯；

2)所述含降冰片烯侧基的聚丙交酯与端基叠氮修饰的低聚聚乙二醇单甲醚进行1,3-偶极环加成，得到聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物；

3)所述聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物与含巯基的醇类化合物进行巯基-烯点击反应，得到含羟基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物；

4)所述含羟基侧基的聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚共聚物先与对硝基苯基氯甲酸酯进行缩合反应，再与胺类化合物进行酰胺化反应，即得。

4.根据权利要求3所述的一种温度可控型易降解温敏性聚合物的制备方法，其特征在于：所述开环聚合的条件为：在15～35℃温度下，反应18～30h。

5.根据权利要求3所述的一种温度可控型易降解温敏性聚合物的制备方法，其特征在于：所述端基叠氮修饰的低聚聚乙二醇单甲醚中低聚聚乙二醇单甲醚的数均分子量为350～750。

6.根据权利要求3或5所述的一种温度可控型易降解温敏性聚合物的制备方法，其特征在于：所述1,3-偶极环加成反应的条件为：在70～80℃温度下，反应60～80h。

7.根据权利要求3所述的一种温度可控型易降解温敏性聚合物的制备方法，其特征在于：

所述含巯基的醇类化合物为1-硫代甘油；

所述巯基-烯点击反应条件为：采用安息香二甲醚作为光催化剂，在紫外光照射下反应0.5～1.5h。

8.根据权利要求3所述的一种温度可控型易降解温敏性聚合物的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的条件为：在-5～5℃温度下，反应3～4h。

9.根据权利要求3所述的一种温度可控型易降解温敏性聚合物的制备方法，其特征在于：所述胺类化合物为异丙胺、二甲胺、二乙胺中至少一种。

10.根据权利要求3或9所述的一种温度可控型易降解温敏性聚合物的制备方法，其特征在于：所述酰胺化反应的条件为：在15～35℃温度下，反应40～60h。