CN102504229B - 可原位增强温敏聚合物与可降解的原位增强可注射温敏水凝胶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可原位增强温敏聚合物的合成方法，包括以下步骤：在含羟基引发剂以及胺类催化剂的存在下，由双键功能单体均聚得到，或者由双键功能单体与碳酸酯、内酯、交酯中的一种共聚得到，其中，均聚或共聚反应的温度为50-80℃，反应时间为1-4h。本发明所提出的水凝胶在较低温时为液体形态，而在生理温度下为凝胶形态。本发明所提出的水凝胶在较低温时为液体形态，而在生理温度下为凝胶形态，本发明所提出的水凝胶材料，能方便的引入生物活性分子和生物信号，赋予材料特殊的生物活性。本发明所提出的水凝胶在生理环境下，能逐渐降解。
Description
技术领域
本发明涉及一种可原位增强温敏聚合物与可降解的原位增强可注射温敏水凝胶的合成方法。
背景技术
水凝胶作为一类可植入人体内作为生物活性分子及药物控制释放载体以及组织工程领域水凝胶支架，具有良好的生物相容性，生物降解性，无毒，环境刺激响应性和一定的机械强度。其中，智能水凝胶由于对外界环境刺激如温度、pH、电场等的智能响应能力使其成为生物医用材料的研究热点。近年来，对于水凝胶的研究已经从水凝胶的移植转移到了原位可注射温敏水凝胶的研究上来。原位可注射温敏水凝胶在较低温时为液体形态，而在生理温度下为凝胶形态。这种独特的溶胶-凝胶相转变性质使其在药物控制释放和组织工程支架领域有着广泛应用。原位可注射温敏水凝胶拥有诸多的性能优势：搭载的药物、细胞和水凝胶基质能以微小的手术创伤代价(通过注射)植入人体体内，凝胶形成后，这些水凝胶基质成为药物释放场所或者为用于组织再生的细胞提供生长场所。原位可注射温敏性水凝胶由于不需要其它的化学处理，仅仅在体温下即可凝胶化，简单方便并极大地减轻病人的痛苦，降低治疗费用。但是传统温敏性可注射水凝胶大多为物理交联水凝胶，机械强度和凝胶稳定性较差，因此其药物控制释放时间较短。同时，聚合物分子链上缺乏可进一步生物学修饰功能基团，因而应用受到很大的限制。
利用化学交联制备的可注射水凝胶可以通过自由基反应来获得，例如光聚合反应。在这个方法中，含有乙烯基的聚合物溶液通过可见或紫外光照射，使体系中的光引发剂分解成自由基引发含乙烯基单体的聚合，从而使溶液转变成凝胶。自由基引发交联的水凝胶的特点是：一般只有很短的可注射时间，同时化学结构稳定，机械强度大。然而，有毒的光引发剂和UV光会导致细胞的死亡。此外，聚合放出的热量，会伤害细胞，并且导致生物体组织的局部坏死。作为一种可替代的方案，化学交联的可注射水凝胶可以通过硫醇和丙烯酸酯或丙烯酰胺之间发生的麦克加成反应来获得。在这种方法中，一些带有巯基的生物活性分子例如多肽和蛋白酶，也很容易与聚合物反应形成有仿生功能的水凝胶。然而，这种由麦克加成形成的水凝胶的凝胶化速度适当，这是目前需要解决的问题。
为改善上述缺陷，本发明通过合成一类侧链带有活性双键的可降解聚合物材料，并通过与含多个(大于等于2个)巯基的小分子(如二硫苏糖醇)反应，以期实现一种在低温是溶胶，在高温时能够通过物理交联迅速形成凝胶，同时在注入体内后原位发生麦克加成，可注射温敏水凝胶在原有的物理交联基础上化学增强，使得可降解水凝胶在具有良好的可注射性前提下其强度和稳定性得到进一步的增强。由于该聚合物本身具有一定的温敏特性，本设计解决了单纯依靠麦克加成制备的可注射水凝胶固化时间长的问题。此外，由于侧基含有丙烯酸酯双键，还可同时进行生物学修饰或其他化学改性。
发明内容
本发明的目的是提供一种可原位增强温敏聚合物与可降解的原位增强可注射温敏水凝胶的合成方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种可原位增强温敏聚合物的合成方法，包括以下步骤：在含羟基引发剂以及催化剂的存在下，由含双键的环内酯功能单体均聚得到，或者由含双键的环内酯功能单体与碳酸酯、内酯、交酯中的一种共聚得到，其中，均聚或共聚反应的温度为25-100℃，反应时间为2-60h。
所述的催化剂为金属或非金属催化剂中的一种。
所述的金属催化剂包括辛酸亚锡、三氟甲磺酸锡；非金属催化剂包括脂肪族叔胺、1，8-重氮-双环-十一碳烯(DBU)、四氢吡喏基吡啶(PPY)、二甲氨基吡啶(DMAP)。
所述的含羟基引发剂包括聚醚酯PEG嵌段共聚物。
所述的含双键的环内酯功能单体为结构式如(1)～(3)所示的化合物：
一种可降解的原位增强可注射温敏水凝胶的合成方法，包括以下步骤：将可原位增强温敏聚合物与含巯基的小分子或生物大分子发生迈克尔加成反应，得到交联水凝胶产物，其中，反应温度为25-40℃，反应时间为10-120min。
所述的含巯基的小分子或生物大分子包括二硫苏糖醇、巯基化的透明质酸、巯基化胶原、巯基化的壳聚糖、含巯基蛋白、含巯基的生物多肽。
其中，所提到的聚醚酯PEG嵌段共聚物包括：PLGA-PEG-PLGA、PEG-PLA-PEG、PEG-PLGA-PEG、PEG-PCL-PEG。
PLGA-PEG-PLGA，其合成方法可见“Injectable biodegradabletemperature-responsive PLGA-PEG-PLGA copolymers：Synthesis and effect ofcopolymer composition on the drug release from the copolymer-based hydrogels，Dawei Chen，Xichen Ma，Yanjun Liu，International Journal of Pharmaceutics，Volume 294，Issues 1-2，27 April 2005，Pages 103-112”。
PEG-PLA-PEG 的合成可见“Synthesis and Gelation Properties ofPEG-PLA-PEG Triblock Copolymers Obtained by Coupling MonohydroxylatedPEG-PLA with Adipoyl Chloride，Feng Li，Suming Li，Abdelsalm El Ghzaoui，Helene Nouailhas，and Renxi Zhuo，Langmuir，2007，23(5)，pp 2778-2783”。
PEG-PLGA-PEG的合成可见“乔明曦，注射用温敏型PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物合成及其应用研究”。
PEG-PCL-PEG的合成可见“Synthesis and characterization of PEG-PCL-PEGthermosensitive hydrogel，ChangYang Gong，Shuai Shi，PengWei Dong，Bing Kan，MaLing Gou，XianHuo Wang，XingYi Li，Feng Luo，Xia Zhao，YuQuan Wei，ZhiYong Qian，International Journal of Pharmaceutics，Volume 365，Issues 1-2，5January 2009，Pages 89-99”。
本发明的有益效果是：
(1)本发明得到的可原位增强的温敏聚合物与含巯基的小分子或生物大分子在较低温混合时为液体形态，而在生理温度下为两者较为彻底的进行了迈克尔加成反应，而交联形成凝胶形态。即含巯基的化合物的引入，实现了一种在低温是溶胶，在高温时能够通过物理交联迅速形成凝胶，同时在注入体内后又可原位发生麦克加成，可注射温敏水凝胶在原有的物理交联基础上化学增强，使得可降解水凝胶在具有良好的可注射性前提下其强度和稳定性得到进一步的增强。
(2)本发明所提出的水凝胶材料，能方便的引入生物活性分子和生物信号，赋予材料特殊的生物活性。
(3)本发明所提出的水凝胶在生理环境下，能逐渐降解。
附图说明
图1为水凝胶储能模量(G′)和损耗模量(G″)与温度的关系图。
图2为BSA在不同体系中的释放效果图。
具体实施方式
一种可原位增强温敏聚合物的合成方法，包括以下步骤：在含羟基引发剂以及催化剂的存在下，由含双键的环内酯功能单体均聚得到，或者由含双键的环内酯功能单体与碳酸酯、内酯、交酯中的一种共聚得到，其中的双键功能单体为结构式如(1)～(3)所示的化合物：
含羟基引发剂优选为Pluronic F127、PLGA-PEG-PLGA，如无特别，下面所提到的F127即为Pluronic F127。
所述的催化剂为金属或非金属催化剂中的一种；金属催化剂包括辛酸亚锡、三氟甲磺酸锡；非金属催化剂包括脂肪族叔胺(包括三乙胺(TEA)、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)、N，N，N’，N”，N”-五甲基二乙烯基三胺(PMDTA))、1，8-重氮-双环-十一碳烯(DBU)、四氢吡喏基吡啶(PPY)、二甲氨基吡啶(DMAP)。
其中，均聚或共聚反应的条件为：惰性气体保护，反应的温度为25-100℃，反应时间为2-60h。
均聚反应时，含羟基引发剂、含双键的环内酯功能单体、催化剂的摩尔比为1∶(3-20)∶(0.05-2)。
共聚反应时，反应物的摩尔比为：含羟基引发剂∶含双键的环内酯功能单体∶内酯、交酯、碳酸酯三种物质中的一种∶催化剂＝1∶(2-10)∶(10-40)∶(0.001-2)。
在得到可原位增强温敏聚合物后，将可原位增强温敏聚合物与含巯基的小分子或生物大分子于25-40℃下发生迈克尔加成反应，反应时间为10-120min，得到交联水凝胶产物，其中，可原位增强温敏聚合物所含双键(可通过核磁测出，为本领域公知常识)、含巯基的小分子或生物大分子中的巯基的摩尔比为1∶(0.9-1.1)。
含巯基的小分子或生物大分子包括二硫苏糖醇、巯基化的透明质酸、巯基化胶原、巯基化的壳聚糖、含巯基蛋白、含巯基的生物多肽。
作为含巯基的小分子或生物大分子的实例的四(3-巯基丙酸)季戊四醇酯，三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)，巯基化的透明质酸，二硫苏糖醇的结构式依次如(4)-(7)所示：
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：
实施例1：
称取1.89g(1.5×10-4mol)F127于反应聚合管，在120℃真空脱水4h，通过Ar保护并冷却至室温。在真空手套箱中(O2含量＜0.1ppm，H2O含量＜0.1ppm)依次加入2ml的THF(四氢呋喃)、15μl(1×10-4mol)TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)、0.364(3.57×10-3mol)TMC(碳酸三亚甲基酯)、0.126g(6.3×10-4mol)AC(2-甲基2-丙烯酸甲酯-1，3二亚甲基碳酸酯)。密封聚合管，在60℃下反应45h后，将反应聚合管置于冰浴中终止聚合反应。室温下，使用体积为THF 8-10倍的冰无水乙醚沉淀出粗产品。再用THF溶解无水乙醚沉淀，40℃下减压干燥至恒重，储存于干燥器中。
实施例2：
将0.06g实施例1得到的共聚物溶解在1ml PBS(pH＝7.4)中，置于4℃冰箱冷存过夜，使水凝胶材料的水溶液达到平衡状态，在4℃下，向水凝胶的水溶液中加入1mgDTT(二硫苏糖醇)；并在40℃下反应10min。
实施例3：
在真空手套箱中(O2含量＜0.1ppm，H2O含量＜0.1ppm)，称取1.6g(2×10-4mol)的PLGA-PEG-PLGA于反应聚合管，Ar保护下依次加入1.5mlTHF(四氢呋喃)、30μl(2×10-4mol)TMEDA(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)、0.16g(8×10-4mol)AC(2-甲基2-丙烯酸甲酯-1，3二亚甲基碳酸酯)。密封聚合管，在60℃下反应45h后，将反应聚合管置于冰浴中终止聚合反应。室温下，使用体积为THF 8-10倍的冰无水乙醚沉淀出粗产品。再用THF溶解无水乙醚沉淀，40℃下减压干燥至恒重，储存于干燥器中。
实施例4：
将0.25g实施例3得到的共聚物溶解在1ml PBS(pH＝7.4)中，置于4℃冰箱冷存过夜，使水凝胶材料的水溶液达到平衡状态，在4℃下，向水凝胶的水溶液中加入9mgDTT(二硫苏糖醇)；并在30℃下反应120min。
实施例5：
将碳酸三亚甲基酯(TMC)无水乙醚重结晶后，置于真空干燥箱干燥24h；将F127在105℃下真空脱水4h；将THF用无水氯化钙干燥24h后，在氮气保护和钠丝存在下，回流后蒸出；将N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)减压蒸馏备用。
在真空手套箱(O2含量＜0.1ppm，H2O含量＜0.1ppm)中分别称取0.3788g(3.75×10-3mol)的碳酸三亚甲基酯(TMC)、1.575g(1.25×10-4mol)F127、2mlTHF、0.032ml(4×10-4mol)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)于10ml的圆底烧瓶中，密封，置于60℃下反应48小时。
反应完成后，室温下，使用体积为THF9倍的无水乙醚沉淀粗产品，转子搅拌2min，静置5min，除去上层溶剂，边搅拌边加入THF至产物溶解，再将聚合物溶液滴加至体积倍数为THF9倍的无水乙醚中，沉淀出聚合物。将沉淀出的聚合物于40℃下减压干燥至恒重，并储存于干燥器中。
4℃下，将实施例1、2、5得到的产物溶解在PBS(pH＝7.4)中，使各自的浓度为5wt％，然后利用ARES(高级流变扩展系统)测试其储能模量和损耗模量(测试条件为流变频率1.0rad/s；形变1％下进行程序升温扫描，升温速率为10℃/min)。测试结果如图1所示，图中的a代表实施例1的产物，b代表实施例5的产物，a+DTT代表实施例2得到的产物。可以看出，a或者b或者a+DTT在20℃以下，其储能模量较小，而上升到30℃后，a或者b，即单纯的可原位增强温敏聚合物的储能模量有了提高，即说明可原位增强温敏聚合物在30℃以后，形成了凝胶，其强度得到了增强，而a+DTT，即可原位增强的温敏聚合物与DTT发生了交联，导致其储能模量比其他产物的储能模量高出很多。
应用的时候，得到的可原位增强的温敏聚合物与含巯基的小分子或生物大分子在较低温度下(8-12℃)混合反应12-18min，在此状态下其为溶胶，然后将此产物注射进入人体的患处，由于正常人体的温度在30-40℃间，可增强的温敏聚合物与含巯基的小分子或生物大分子进一步发生迈克尔加成反应，结果原位交联形成具有一定强度的水凝胶，此水凝胶基质可以成为药物释放场所或者为用于组织再生的细胞提供生长场所，原位可注射温敏性水凝胶由于不需要其它的化学处理，仅仅在体温下即可凝胶化，简单方便并极大地减轻病人的痛苦，降低治疗费用。
概括来说，单纯的可原位增强温敏聚合物在人体生理温度下可形成水凝胶，而可原位增强温敏聚合物与含巯基的小分子或生物大分子一起在生理温度下会发生迈克尔加成反应，交联形成水凝胶，其强度会因为交联而大大增强。
为了测试本发明的水凝胶对药物的缓释控制作用，4℃下，将F127溶解在PBS(pH＝7.4)中形成20wt％的溶液(将其记作体系A)，再向其中加入BSA(牛血清白蛋白)，使得BSA的含量为1mg/mL。
4℃下，将实施例5得到的产品溶解在PBS(pH＝7.4)中形成5wt％的溶液(将其记作体系B)，再向其中加入BSA，使得BSA的含量为1mg/mL。
4℃下，将实施例4得到的产品溶解在PBS(pH＝7.4)中形成5wt％的溶液(将其记作体系C)，再向其中加入BSA，使得BSA的含量为1mg/mL。
按<中国药典>2005年版二部附录XD第一法测出累积溶出百分率，并作图得到图2，其中，1代表BSA在体系A中的药物释放曲线，2代表BSA在体系B中的药物释放曲线，3代表BSA在体系C中的药物释放曲线。
从图2可以看出，体系C对BSA的控释效果最好。
Claims (1)
1.一种可降解的原位增强可注射温敏水凝胶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：称取1.89gPluronic F127、其物质的量为1.5×10-4mol于反应聚合管，在120℃真空脱水4 h，通过Ar保护并冷却至室温，在O2含量<0.1 ppm，H2O含量<0.1 ppm的真空手套箱中依次加入2ml的THF（四氢呋喃）、15μlTMEDA（N,N,N’,N’-四甲基乙二胺），其物质的量为1×10-4mol，0.364gTMC（碳酸三亚甲基酯），其物质的量为3.57×10-3mol、0.126gAC（2-甲基-2-丙烯酸甲酯-1,3-二亚甲基碳酸酯），密封聚合管， 在60℃下反应45h后，将反应聚合管置于冰浴中终止聚合反应，室温下，使用体积为THF 8-10倍的冰无水乙醚沉淀出粗产品，再用THF溶解无水乙醚沉淀，40℃下减压干燥至恒重，储存于干燥器中，将0.06g得到的共聚物溶解在1 ml pH=7.4的PBS 中，置于4 ℃冰箱冷存过夜，使水凝胶材料的水溶液达到平衡状态，在4℃下，向水凝胶的水溶液中加入1mgDTT（二硫苏糖醇）；并在40 ℃下反应10min即可。
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