CN1212124C - 可注射温敏性凝胶栓塞材料的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可注射温敏性凝胶栓塞材料的制备方法，属于生物医学工程领域中的血管栓塞材料的制备技术。该方法将甲基纤维素(MC)溶液与异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)溶液按照异丙基丙烯酰胺与甲基纤维素质量比25∶1至1∶25的比例混合，加入引发剂过硫酸铵以及促进剂四甲基乙二胺，室温下反应，反应产物经冷冻干燥后得PNIPAAm-g-MC共聚物。本发明的优点在于，制得的共聚物的低临界溶解温度(LCST)为35-36℃，接近体温，溶胶-凝胶转变可控制在一分钟之内，转变速度快，强度高，富含水分。
Description
技术领域
本发明涉及一种可注射温敏性凝胶栓塞材料的制备方法，特别是涉及异丙基丙烯酰胺接枝甲基纤维素的共聚物，属于生物医学工程领域中的血管栓塞材料的制备技术。
背景技术
随着科学技术的发展，人们在不断寻求具有新特性、新功能的智能高分子材料，其中刺激响应性高分子凝胶最为引人注目。刺激响应性高分子凝胶是其结构、物理性质、化学性质可以随外界环境改变而变化的高分子凝胶。当这种凝胶受到环境刺激时就会随之响应，即当溶剂组成的pH值、离子强度、温度、光强度(紫外光或可见光)和电场等刺激信号发生变化时，或受到特异的化学物质的刺激时，凝胶就会发生溶胀相收缩相的转变行为。
对温度刺激产生响应的聚合物，称为温敏性聚合物，它能感知外界的温度变化，并能产生相应的物理结构及化学性质变化甚至突变，其性质决定于单体种类、交联密度以及聚合的工艺条件。温敏性聚合物在水溶液中的溶解度与一般物质受热后分子运动呈截然相反的规律，即当温度升高，超出某一特定温度后，聚合物的溶解度反而下降，甚至从水溶液中沉淀出来。这一特定温度，称之为低临界溶解温度(LCST)。具有LCST的聚合物有N-烷基取代丙烯酰胺类聚合物，羟丙基甲基丙烯酸甲酯，羟丙基甲基纤维素(HPC)，聚(氧化乙烯-氧化丙烯-氧化乙烯)(PEO-PPO-PEO，Poloxamers或Pluronic)体系，聚乙烯基甲基醚(PVME)等。其中，聚[N-异丙基丙烯酰胺](PNIPAAm)的LCST在32-34℃之间变化，相转变明显，转变行为可逆，因而受到广泛关注。近年来，Ranee等以亚甲基双丙烯酰胺为交联剂，合成了轻度交联的异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物[P(NIPAAm-co-Aac)]凝胶。在室温下，凝胶体系柔软透明，可通过小直径孔隙，温度升至体温时，变成不透明的坚硬凝胶，而体积无明显变化，仅释放出少量的孔隙水。用该凝胶体外培养的牛关节软骨细胞，可存活28天，在基质中形成软骨状组织。Lin等合成了异丙基丙烯酰胺低聚体与多臂聚乙二醇(PEG)的星形嵌段共聚物。当聚合物溶液浓度大于20wt％时，升温至26-33℃，溶液体系1分钟内形成粘弹性凝胶。共聚物水溶液粘度较低可用25G针头注射，凝胶强度高且脱水收缩率低，凝胶过程迅速，有望用于药物释放体系、细胞包囊以及解剖栓塞材料。Han等合成了具有较高分子量的异丙基丙烯酰胺与丙烯酸的共聚物，其水溶液临界凝胶浓度4wt％，在32℃附近凝胶。此过程可逆，无脱水收缩现象。产生的凝胶不透明，并且比较松散，一定剪切力下可变形。该凝胶无细胞毒性。
事实上，当水凝胶溶于水，形成的均一可流动的液体便是溶胶，在无化学反应的情况下，随温度变化通过溶胶-凝胶转变形成水凝胶，避免使用有机溶剂和交联剂，体内操作简单安全。此种可注射温度敏感聚合物已被研究用于药物释放载体和组织工程支架材料。值得一提的是，聚异丙基丙烯酰胺水溶液在生理温度下可原位凝胶，且不受植入部位的几何形状限制。鉴于此，我们设想将异丙基丙烯酰胺聚合物用作栓塞材料，随温度的改变溶胶注射入体内发生凝胶，以堵塞肿瘤周围的微小血管，使肿瘤缺少氧气和养分供应而自然坏死。但是，PNIPAAm水溶液在转变点易形成沉淀脱水，难以形成富含水分的凝胶，而甲基纤维素(MC)亦具有温度响应性，且凝胶化后不易脱水，无毒，是很好的生物材料。针对以上特点，我们综合两种聚合物的优点，设计合成了聚异丙基丙烯酰胺-接枝-甲基纤维素(PNIPAAm-g-MC)聚合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可注射温敏性凝胶栓塞材料的制备方法，以该方法制备的凝胶具有LCST接近体温，转变速度快，强度高，富含水分等特点。
本发明通过下述技术方案加以实现：
采用包括异丙基丙烯酰胺和甲基纤维素为原料，制备异丙基丙烯酰胺接枝甲基纤维素的可注射温敏性凝胶栓塞材料的方法。其特征在于：
(1)甲基纤维素(MC)溶液的配制
将MC溶于去离子水，5-10℃下低速磁力搅拌24h，得到MC溶液。
(2)聚异丙基丙烯酰胺-接枝-甲基纤维素(PNIPAAm-g-MC)共聚物的制备
将异丙基丙烯酰胺单体(NIPAAm)溶于去离子水，配制成NIPAAm溶液；按照NIPAAm与MC质量比为25∶1至1∶25的比例，将上述两种溶液混合，开启磁力搅拌，并在氮气保护下加入引发剂过硫酸铵，其加入量按异丙基丙烯酰胺和甲基纤维素质量和的质量百分比1％-2％计，以及与引发剂等物质的量的促进剂四甲基乙二胺(TMEDA)，室温反应10-14h，取出产物透析三天，待冷冻干燥后得PNIPAAm-g-MC共聚物。
上述的两种物质的质量比优选10∶1至1∶1。
发明的优点的在于，MC亦具有温度响应性，其LCST在60-80℃，且凝胶化后不易脱水，无毒，是很好的生物材料，在其上接枝NIPAAm，形成异丙基丙烯酰胺接枝甲基纤维素共聚物，该共聚物的LCST为35-36℃，接近体温，溶胶-凝胶转变可控制在一分钟之内，转变速度快，强度高，富含水分。
附图说明
图1为PNIPAAm的红外谱图；
图2为MC的红外谱图；
图3和图4为PNIPAAm与MC不同配比的PNIPAAm-g-MC共聚物的红外光谱图；
图5为实施例一和实施例二的PNIPAAm-g-MC共聚物的DSC图；
图6为实施例一的PNIPAAm-g-MC共聚物的DMA图；
图7为实施例二的PNIPAAm-g-MC共聚物的DMA图；
在上述的图3和图4中，与PNIPAAm均聚物相比，PNIPAAm-g-MC共聚物的红外谱图在1070～1120cm-1以及3455cm-1处出现了新的谱峰，此分别为醚键和羟基的伸缩振动，说明共聚产物中确实含有MC成分。从图中还可看到，MC的谱带峰的强度随着配比量的增加而逐渐增加，即证实共聚物中MC链节随着配料比的增加在共聚物中的实际含量的增加。
具体实施方式
实施例一：
称取0.2g甲基纤维素，溶于40ml蒸馏水，低速磁力搅拌24h，得到MC溶液。在三口瓶中加入20ml蒸馏水，称取2gNIPAAm溶于其中，加入已配好的MC溶液，开启磁力搅拌，通氮气20min后加入过硫酸铵0.0352g、TMEDA 45.5μL，氮气保护下室温下反应12h，取出产物透析三天，待冷冻干燥后得加料比10∶1的PNIPAAm-g-MC共聚物。
红外光谱检测：称取一定量的共聚物配成质量浓度为0.5％的溶液，40℃下真空烘箱烘干成膜，在Bio-Rad FTS135傅立叶红外光谱仪测定样品的红外光谱，如图3所示。
DSC检测：称取一定量的共聚物配成质量浓度为10％的溶液，振荡均匀，静置12h得到浓溶液。在Elmer Perkin DSC-7示差扫描量热仪上测定的试样的热转变，温度范围定为10℃～70℃，升温速率5℃/min，如图5所示。
动态力学性能(DMA)检测：称取一定量的共聚物配成质量浓度为10％的溶液，振荡均匀，静置12h得到浓溶液。在NETZSCH DMA上测定样品的贮存模量，温度范围25-70℃，频率为10Hz，如图6所示。
目测法测量凝胶速度：称取一定量的共聚物配成质量浓度为5％的溶液，移入直径0.4cm的试管中，放入36℃的恒温水浴同时开始计时，直到试样完全转变成不可流动的水凝胶停止计时，测得sol-gel转变时间t1，将此水凝胶试样放入空气中自然冷却，测得gel-sol转变时间t2。
实施例二
称取0.40g甲基纤维素，溶于40ml蒸馏水，低速磁力搅拌24h，得到MC溶液。在三口瓶中加入20ml蒸馏水，称取2gNIPAAm溶于其中，加入已配好的MC溶液，开启磁力搅拌，通氮气20min后加入过硫酸铵0.0384g、TMEDA 49.6μL，氮气保护下室温下反应12h，取出产物透析三天，待冷冻干燥后得加料比5∶1的PNIPAAm-g-MC共聚物。
红外光谱检测：称取一定量的共聚物配成质量浓度为0.5％的溶液，40℃下真空烘箱烘干成膜，在Bio-Rad FTS135傅立叶红外光谱仪测定样品的红外光谱，如图3所示。
DSC检测：称取一定量的共聚物配成质量浓度为10％的溶液，振荡均匀，静置12h得到浓溶液。在Elmer Perkin DSC-7示差扫描量热仪上测定的试样的热转变，温度范围定为10℃～70℃，升温速率5℃/min，如图5所示。
动态力学性能的检测：称取一定量的共聚物配成质量浓度为10％的溶液，振荡均匀，静置12h得到浓溶液。在NETZSCH DMA上测定样品的贮存模量，温度范围25-70℃，频率为10Hz，如图7所示。
目测法测量凝胶速度：称取一定量的共聚物配成质量浓度为5％的溶液，移入直径0.4cm的试管中，放入36℃的恒温水浴同时开始计时，直到试样完全转变成不可流动的水凝胶停止计时，测得sol-gel转变时间t1，将此水凝胶试样放入空气中自然冷却，测得gel-sol转变时间t2。
实施例三
称取0.25g甲基纤维素，溶于40ml蒸馏水，低速磁力搅拌24h，得到MC溶液。在三口瓶中加入20ml蒸馏水，称取2gNIPAAm溶于其中，加入已配好的MC溶液，开启磁力搅拌，通氮气20min后加入过硫酸铵0.0360g、TMEDA 46.5μL，氮气保护下室温下反应12h，取出产物透析三天，待冷冻干燥后得加料比8∶1的PNIPAAm-g-MC共聚物。
红外光谱检测：称取一定量的共聚物配成质量浓度为0.5％的溶液，40℃下真空烘箱烘干成膜，在Bio-Rad FTS135傅立叶红外光谱仪测定样品的红外光谱，如图3所示。
DSC检测：称取一定量的共聚物配成质量浓度为10％的溶液，振荡均匀，静置12h得到浓溶液。在Elmer Perkin DSC-7示差扫描量热仪上测定的试样的热转变，温度范围定为10℃～70℃，升温速率5℃/min。
动态力学性能的检测：称取一定量的共聚物配成质量浓度为10％的溶液，振荡均匀，静置12h得到浓溶液。在NETZSCH DMA上测定样品的贮存模量，温度范围25-70℃，频率为10Hz。
目测法测量凝胶速度：称取一定量的共聚物配成质量浓度为5％的溶液，移入直径0.4cm的试管中，放入36℃的恒温水浴同时开始计时，直到试样完全转变成不可流动的水凝胶停止计时，测得sol-gel转变时间t1，将此水凝胶试样放入空气中自然冷却，测得gel-sol转变时间t2
上述实施例得到的PNIPAAm-g-MC共聚物及均聚物PNIPAAm的溶胶-凝胶及凝胶-溶胶转变时间如下表所示：
| 配比 | 溶胶-凝胶(s) | 凝胶-溶胶(s) |
| PNIPAAm | 25.49 | 23.03 |
| 10∶1 | 20.24 | 56.97 |
| 8∶1 | 20.75 | 30.11 |
| 5∶1 | 27.27 | 21.12 |
Claims (2)
1.一种可注射温敏性凝胶栓塞材料的制备方法，该方法采用异丙基丙烯酰胺和甲基纤维素为原料，其特征在于：
(1)将甲基纤维素溶于去离子水，5-10℃下低速磁力搅拌24h，得到甲基纤维素溶液；
(2)将异丙基丙烯酰胺单体溶于去离子水，配制成异丙基丙烯酰胺溶液；按照异丙基丙烯酰胺与甲基纤维素质量比为25∶1至1∶25的比例，将上述两种溶液混合，开启磁力搅拌，并在氮气保护下加入引发剂过硫酸铵，其加入量按异丙基丙烯酰胺和甲基纤维素质量和的质量百分比1％-2％计，以及与引发剂等物质的量的促进剂四甲基乙二胺，室温反应10-14h，取出产物透析三天，冷冻干燥后得PNIPAAm-g-MC共聚物。
2.按权利要求1所述的可注射温敏性凝胶栓塞材料的制备方法，其特征在于，异丙基丙烯酰胺与甲基纤维素的质量比优选10∶1至1∶1。
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