CN108929412B - 一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法，以多巴胺甲基丙烯酰胺为粘附性单体、以2‑(2‑甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯和寡聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯为温敏性单体，合成不同多巴胺含量的温度响应的聚合物，聚合物在辣根过氧化物酶和过氧化氢催化作用下通过酶催化交联多巴胺基团制备具有温度响应的粘附性水凝胶。本发明制得的水凝胶具有成胶速度快，可原位注射成型，且凝胶化时间和凝胶强度可以通过聚合物、辣根过氧化物酶和过氧化氢浓度来调控、使用方便等特点，且制得的水凝胶基于其粘附强度随温度升高而增强这一温度响应的粘附性可应用于组织粘合剂、创伤敷料、细胞培养基体和药物控释载体等领域。

Description

一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法
技术领域
本发明属于生物医用水凝胶制备领域，特别涉及一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法。
背景技术
海洋生物贻贝能够分泌富含多巴胺的蛋白质，可在潮湿环境中牢固粘附于各种材料的表面，具有优异的粘附性能。贻贝仿生粘附水凝胶是指模仿海洋生物贻贝的粘附特性，利用水凝胶的优良性能与仿贻贝粘附蛋白多巴胺结构结合而新开发出来的一种粘附性能突出、生物相容性好的水凝胶材料。贻贝仿生粘附性水凝胶具有优异的生物相容性、组织粘附性、安全及无害等特点，在皮肤修复、组织粘附、伤口愈合及止血等领域极具应用价值。
多种方法可应用于交联含多巴胺基团的聚合物来制备贻贝仿生粘附性水凝胶。聚合物中多巴胺基团在pH诱导下会与Fe3+形成稳定的配合物从而将聚合物链段交联形成粘附性水凝胶(ACS Applied Materials&Interfaces,2014,6(15):12495-12504；New JournalofChemistry,2016,40(10):8493-8501)，但制备的水凝胶通常稳定性不高，凝胶强度差。多巴胺中的儿茶酚结构在氧化剂(如NaIO4、AgNO3和H2O2)存在下很容易被氧化成高反应活性的邻苯醌，邻苯醌与儿茶酚之间可迅速反应产生大量半醌自由基交联而形成凝胶。如多巴胺改性的四臂聚乙二醇可被硝酸银氧化交联获得可以释放纳米银的仿贻贝粘附性抗菌水凝胶，可应用于抗菌生物材料涂层和组织粘合剂(Biomaterials,2012,33(15):3783-3791)。但是上述两种方法制备的水凝胶中存留的Fe3+和氧化剂具有一定的细胞毒性，会降低水凝胶的生物相容性。含多巴胺基团的聚合物在碱性条件可与含苯硼酸官能团的聚合物以配合物的形式形成动态共价键来制备水凝胶，也可与亲核基团如巯基和氨基发生迈克尔加成使聚合物链段交联形成凝胶。如苯硼酸改性的四臂聚乙二醇和多巴胺改性的四臂聚乙二醇等浓度混合，在碱性条件下利用苯硼酸和多巴胺基团之间形成的动态共价键可制备高粘附性、自愈合的PEG水凝胶(Polymer Chemistry,2017,8(19):2997-3005)。多巴胺改性的透明质酸和壳聚糖可与巯基封端的Pluronic F127发生迈克尔加成反应产生粘附性水凝胶，该凝胶可用于组织粘合和止血材料(Soft Matter,2010,6(5):977-983；Biomacromolecules,2011,12(7):2653-2659.)。但是这类通过动态共价键或迈克尔加成反应制备的粘附性水凝胶通常强度较弱，且无法有效地调控水凝胶的结构与粘附性。
目前报道的仿贻贝粘附性水凝胶的粘附性取决于水凝胶表面残留多巴胺基团的密度，难以通过其他环境刺激因素(如温度、pH值等)来有效地调控其粘附性。
发明内容
本发明的目的是针对现有的仿贻贝粘附性水凝胶制备中存在的技术问题，提出了一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法，制备得到的水凝胶成胶速度快，可原位注射成型，且凝胶化时间和凝胶强度可以通过聚合物、辣根过氧化物酶和过氧化氢浓度来调控，使用方便。
本发明以多巴胺甲基丙烯酰胺(DMA)为粘附性单体、以2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯(MEO2MA)和寡聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)为温敏性单体，合成不同多巴胺基团含量的温度响应的聚合物，聚合物在辣根过氧化物酶和过氧化氢催化作用下通过酶催化交联多巴胺基团制备具有温度响应的粘附性水凝胶。
本发明技术方案如下：
一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)多巴胺甲基丙烯酰胺(DMA)的制备：将碳酸氢钠(NaHCO3)和十水四硼酸钠(Na2B4O7·10H2O)溶于蒸馏水中，得到的溶液中碳酸氢钠浓度为0.5mol/L，十水四硼酸钠浓度为0.25mol/L，向溶液中通入氮气鼓泡30分钟以除氧，随后，将盐酸多巴胺(DOPA)溶于溶液中，向溶液中滴加入溶于适量四氢呋喃内的甲基丙烯酸酐(MAA)，调节混合液的pH﹥8，室温搅拌反应10～16小时，之后抽滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，并用浓盐酸调节pH﹤2，随后将该溶液用乙酸乙酯萃取3次，萃取液用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，浓缩，正己烷重结晶得到最终产物多巴胺甲基丙烯酰胺(DMA)；
(2)温度响应的含多巴胺基团的聚合物的制备：将步骤(1)合成的多巴胺甲基丙烯酰胺(DMA)与温敏性单体2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯(MEO2MA)和寡聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(OEGMA)共同溶于溶剂中，用氮气鼓泡30分钟除氧，加入引发剂，升温至60～80℃，聚合4～8h后，反应液用四氢呋喃/冰乙醚溶解/沉淀三次并真空干燥，获得一系列不同多巴胺基团含量的聚合物；
(3)温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备：将步骤(2)制备的聚合物溶于pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，并依次加入辣根过氧化物酶和过氧化氢的PBS溶液，迅速混合均匀，即可形成红褐色的温度响应的粘附性可注射水凝胶。
进一步的，所述温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法中，步骤(1)中所述的DOPA：Na2B4O7·10H2O摩尔比为1:1～1:1.5，MAA：DOPA摩尔比为1.2～2.0。
进一步的，所述温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法中，步骤(2)中所述的单体MEO2MA：OEGMA：DMA摩尔比为15:5:2～6:4:3；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种；引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰中的一种，其加入量为三种单体总摩尔量的1.0～1.5％。
进一步的，所述温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法中，步骤(2)中所制备的一系列不同多巴胺基团含量的聚合物的化学结构式如下，其中x为65～80，y为20～30，z为6～13，聚合物分子量为4.5KDa～7.0KDa，多巴胺基团含量为0.22～0.50mmol/g；且制得的该聚合物水溶液具有最低临界溶液温度(LCST)，根据化学结构式中x、y、z的不同其LCST范围为37～42℃。
Figure GDA0002589727840000041
进一步的，所述温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法中，步骤(3)中所述的聚合物浓度为5.0％～20％(w/v)，辣根过氧化物酶的浓度为10～50unit/mL，过氧化氢的浓度为10～60mM。
本发明制得的温度响应的粘附性可注射水凝胶的凝胶快速，其凝胶时间为10～190s，并可通过控制聚合物中多巴胺含量、辣根过氧化物酶和过氧化氢浓度来控制凝胶时间。
本发明制得的温度响应的粘附性可注射水凝胶，其具有的温度响应的粘附性是指水凝胶的粘附强度随温度升高而增强，且水凝胶在猪皮表面的粘附强度在25～40℃范围内可从7KPa增大至11KPa，可应用于组织粘合剂、创伤敷料、细胞培养基体和药物控释载体等领域。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：
(1)本发明采用温度响应的MEO2MA和OEGMA共聚物作为水凝胶骨架，该聚合物具有无毒、安全、生物相容性好等优良特性，通过调节共聚物中MEO2MA和OEGMA结构单元的比例可以方便地调控其LCST在室温和生理温度范围内连续变化；
(2)采用辣根过氧化物酶酶催化交联制备水凝胶，可有效地控制水凝胶的结构和强度，实现快速原位注射成型；
(3)水凝胶的粘附强度随温度升高而增强，可通过改变环境温度有效地调控该粘附性水凝胶的粘附强度；
(4)这种温度响应的粘附性可注射水凝胶可应用于组织粘合剂、创伤敷料、细胞培养基体和药物控释载体等领域。
附图说明
图1为不同组成的聚合物水溶液的透光率随温度变化曲线，透光率下降至原来50％时温度定义为LCST。
图2为温度响应的粘附性可注射水凝胶形成示意图，温度响应的含多巴胺基团聚合物溶液为淡棕色透明液体，加入辣根过氧化物酶和过氧化氢后迅速形成红褐色不流动的凝胶。
图3为水凝胶注射成型照片。
图4为不同温度下水凝胶的粘附强度，粘附强度随温度升高而增强。
具体实施方式
下面结合附图，对本发明作进一步地说明。
实施例1多巴胺甲基丙烯酰胺(DMA)的制备
将8g NaHCO3和20g Na2B4O7·10H2O溶于200mL的蒸馏水中，用氮气鼓泡30分钟除去氧气后，加入10g盐酸多巴胺，搅拌溶解，取9.4mL甲基丙烯酸酐溶于50mL四氢呋喃中，并用恒压漏斗逐滴加入到上述混合液中，用1M的NaOH调节混合液的pH﹥8后，室温搅拌反应16小时并抽滤以除去不溶的NaHCO3和Na2B4O7·10H2O，滤液用100mL乙酸乙酯洗涤，并用浓盐酸调节pH﹤2，随后用100mL的乙酸乙酯萃取3次，萃取液合并加入无水MgSO4干燥过夜，抽滤除去MgSO4，旋蒸浓缩至50mL左右，在剧烈搅拌下逐滴滴入450mL冰正己烷中重结晶，抽滤，真空干燥，得到多巴胺甲基丙烯酰胺；
实施例2不同多巴胺基团含量的温度响应的聚合物的制备
(1)聚合物PMOD-1的制备：将2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯(3.00mL，16.3mmol)、寡聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(2.51mL，5.43mmol)、实施例1中制备得到的多巴胺甲基丙烯酰胺(0.4803g，2.17mmol)和偶氮二异丁腈(0.0589g，0.358mmol)加入到装有15mLN,N-二甲基甲酰胺的圆底烧瓶中搅拌使之充分溶解，用氮气鼓泡30分钟以除去氧气，于65℃的油浴中持续反应5h，反应液用四氢呋喃/冰乙醚溶解/沉淀三次，室温真空干燥48h得到聚合物PMOD-1。
聚合物PMOD-1通过核磁氢谱测定各结构单元的聚合度：x＝77.4，y＝22.6，z＝8.8，凝胶渗透色谱测定聚合物数据分子量为6130，紫外光谱法测定聚合物中多巴胺基团含量为0.23mmol/g。
(2)聚合物PMOD-2的制备：将2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯(2.8mL，15.2mmol)、寡聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(3.0mL，6.51mmol)、实施例1中的多巴胺甲基丙烯酰胺(0.721g，3.26mmol)和偶氮二异丁腈(0.055g，0.335mmol)加入到装有15mL N,N-二甲基甲酰胺的圆底烧瓶中搅拌使之充分溶解，氮气鼓泡30分钟除氧，于65℃的油浴中持续反应6h，反应液用四氢呋喃/冰乙醚溶解/沉淀三次，室温真空干燥48h，得到聚合物PMOD-2。
聚合物PMOD-2通过核磁氢谱测定各结构单元的聚合度：x＝73.1，y＝26.9，z＝9.8，凝胶渗透色谱测定聚合物数据分子量为5630，紫外光谱法测定聚合物中多巴胺基团含量为0.329mmol/g。
(3)聚合物PMOD-3的制备：将2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯(2.6mL，14.1mmol)、寡聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(3.51mL，7.6mmol)、实施例1中的多巴胺甲基丙烯酰胺(0.96g，4.34mmol)和偶氮二异丁腈(0.047g，0.289mmol)加入到装有15mL N,N-二甲基甲酰胺的圆底烧瓶中搅拌使之充分溶解，用氮气鼓泡30分钟除氧，于70℃的油浴中持续反应7h，反应液用四氢呋喃/冰乙醚溶解/沉淀三次，室温真空干燥48h，得到聚合物PMOD-3。
聚合物PMOD-3通过核磁氢谱测定各结构单元的聚合度：x＝69.7，y＝29.3，z＝12.8，凝胶渗透色谱测定聚合物数据分子量为4570，紫外光谱法测定聚合物中多巴胺基团含量为0.468mmol/g。
实施例3聚合物温度响应性测定
将实施例2中制备的各聚合物溶解在PBS为7.4的缓冲溶液中，其浓度固定为5mg/mL，移取3mL溶液加入石英比色皿中密封，将溶液温度保持在设定温度值10min，通过配有恒温水浴循环装置的UV-3100紫外可见分光光度计记录每个温度在600nm处的透光率，测定聚合物溶液的透光率随温度的变化。其中，低临界溶解温度(LCST)被定义为透光率下降到初始值50％时的温度。测定结果见图1。
从图1可得，聚合物PMOD-1、PMOD-2和PMOD-3的LCST分别为38.4℃，39.6℃和40.7℃。
实施例4温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备
将实施例2中制备的3个聚合物分别取200mg后分别充分溶解在700μL的pH 7.4磷酸盐缓冲溶液(PBS)中，向各溶液中加入新制备的HRP(50μL，50unit/mL)和H2O2(50μL，25mM)的PBS溶液，之后分别用涡旋混合器迅速混合均匀，在10s内生成红褐色水凝胶，即获得3个不同多巴胺基团含量的温度响应的粘附性可注射水凝胶。
采用翻转试管法测定温度响应的粘附性可注射水凝胶的凝胶时间，将凝胶前体溶液置于直径10mm试管中，加入HRP/H2O2后至翻转试管后以溶液不能流动时所需的时间定义为凝胶时间。水凝胶形成前后的照片和交联结构示意图参见图2。
实施例5 HRP浓度对水凝胶的凝胶化时间的影响
取实施例2中配制得到的聚合物PMOD-2加入PBS溶液中，均分成5份，分别加入50μL浓度分别为10、20、30、40和50unit/mL的HRP的PBS溶液，再向每个溶液中加入H2O2(50μL，25mM)的PBS溶液，测定水凝胶的凝胶化时间。结果表明，随着HRP浓度的增加，水凝胶的凝胶化时间逐渐减小，范围为50～10s。
实施例6 H2O2浓度对水凝胶的凝胶化时间的影响
取实施例2中配制得到的聚合物PMOD-2加入PBS溶液中，均分成5份，分别加入50μL浓度为50unit/mL的HRP的PBS溶液，再分别加入50μL浓度分别为20、30、40、50和60mM的H2O2的PBS溶液，测定水凝胶的凝胶化时间。结果表明，随着H2O2浓度的增加，水凝胶的凝胶化时间先减小后增大，时间范围为10～190s。
实施例7
取3份实施例2中制备的聚合物PMOD-2，加入PBS溶液中并配制成浓度分别为10wt％、15wt％和20wt％的PBS溶液，然后加入新制备的HRP(50μL，50unit/mL)和H2O2(50μL，25mM)的PBS溶液，测定水凝胶的凝胶化时间。结果表明，浓度分别为10wt％、15wt％和20wt％的聚合物PMOD-2的PBS溶液对应的凝胶化时间分别为51s、28s和10s。
实施例8水凝胶的可注射性测试
将实施例4中配制水凝胶溶液置于注射器中，快速将混合液摇匀，观察水凝胶的可注射性，结果如图3所示。为了方便观察，需在凝胶中加入微量的染料染色。从图3可以看出，注射器内的水凝胶可被注射进蒸馏水中并形成细丝，也可注射成型相应的文字。
实施例9水凝胶温度响应的粘附性测试
通过在25℃和40℃下搭接剪切强度(Lap shear strength)表征水凝胶的粘附性。
具体实验操作步骤如下：
(1)取新鲜猪皮裁剪成10cm×2.5cm长方形，用0.9％的NaCl溶液清洗干净；(2)按照实施例3制备适量水凝胶样品；(3)将水凝胶注射于猪皮上(或玻璃片)，再搭接另一块猪皮(或玻璃片)，搭接尺寸2.5cm×3.0cm，搭接处用100g砝码压紧，分别于25℃或40℃固化30min，用电子万能拉力试验机测试粘接材料拉开过程所需的最大力(F)，搭接剪切强度(L)定义为拉伸过程中最大力与粘接面积(S)之比：L＝F/S。测定结果见图4。
从图4可得，猪皮肤组织基材上的水凝胶的平均剪切强度40℃下为10.4±0.79kPa，高于25℃下的7.06±0.36kPa，而在玻璃基材上测定的水凝胶平均剪切强度40℃下(5.14±0.48kPa)同样高于25℃下(3.63±0.23kPa)所测结果，因此，升高温度凝胶的粘附性能增强。

Claims (7)

1.一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以多巴胺甲基丙烯酰胺为粘附性单体、以2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯和寡聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯为温敏性单体，合成不同多巴胺基团含量的温度响应的聚合物，将该聚合物溶于pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液中，并依次加入辣根过氧化物酶和过氧化氢的PBS溶液，迅速混合均匀，即可形成红褐色的温度响应的粘附性可注射水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述的聚合物浓度为5.0～20w/v％，辣根过氧化物酶的浓度为10～50unit/mL，过氧化氢的浓度为10～60mM。
3.根据权利要求1所述的一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述粘附性单体多巴胺甲基丙烯酰胺的制备方法，包括如下步骤：
将碳酸氢钠和十水四硼酸钠溶于蒸馏水中，得到的溶液中碳酸氢钠浓度为0.5mol/L，十水四硼酸钠浓度为0.25mol/L，除去溶液中氧气后，将盐酸多巴胺溶于溶液中，向溶液中滴加入溶于适量四氢呋喃内的甲基丙烯酸酐，调节混合液的pH﹥8，室温搅拌反应10～16小时，之后抽滤，滤液用乙酸乙酯洗涤，并用浓盐酸调节pH﹤2，随后将该溶液用乙酸乙酯萃取3次，萃取液用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，浓缩，正己烷重结晶得到最终产物多巴胺甲基丙烯酰胺。
4.根据权利要求3所述的一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述粘附性单体多巴胺甲基丙烯酰胺的制备方法中，所述的盐酸多巴胺：十水四硼酸钠摩尔比为1:1～1:1.5，甲基丙烯酸酐：盐酸多巴胺摩尔比为1.2～2.0。
5.根据权利要求1所述的一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述不同多巴胺基团含量的温度响应的聚合物的制备方法，包括如下步骤：
将多巴胺甲基丙烯酰胺与2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯和寡聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯共同溶于溶剂中，除去溶液中氧气，加入引发剂，升温至60～80℃，聚合4～8h后，反应液用四氢呋喃/冰乙醚溶解/沉淀三次并真空干燥，获得一系列不同多巴胺基团含量的聚合物。
6.根据权利要求5所述的一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述不同多巴胺基团含量的温度响应的聚合物的制备方法中所述的单体2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯：寡聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯：多巴胺甲基丙烯酰胺摩尔比为15:5:2～6:4:3；溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种；引发剂为偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰中的一种，引发剂加入量为三种单体总摩尔量的1.0～1.5％。
7.根据权利要求5所述的一种温度响应的粘附性可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述一系列不同多巴胺基团含量的聚合物的化学结构式如下，其中x为65～80，y为20～30，z为6～13，聚合物分子量为4.5KDa～7.0KDa，多巴胺基团含量为0.22～0.50mmol/g，
Figure FDA0002589727830000021
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