CN114917398A - 一种可收缩伤口的组织粘合材料及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可收缩伤口的组织粘合材料,所述可收缩伤口的组织粘合材料的制备原料包括温度敏感型聚合物单体、亲水性单体和组织粘合化合物。所述可收缩伤口的组织粘合材料通过组织粘合化合物实现了与组织共价交联,紧密结合,赋予了材料与组织间的强结合牢度,通过温敏聚合物收缩提供机械力来主动收缩伤口,从而实现黏附伤口与收缩伤口的协同作用。所述可收缩伤口的组织粘合材料通过与组织的强粘附、机械力收缩伤口,不会对组织造成二次伤害,还具有良好的自愈性、温度依赖性的药物释放能力,且体内可降解,无需二次手术取出。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域,涉及一种可收缩伤口的组织粘合材料及其制备方法与应用。
背景技术
伤口止血、密封一直是临床中持续密切关注的问题。临床医生一般在清理创面后,采用缝合线将伤口缝合,再用消毒包扎的方式进行处理。缝合过程和术后拆线给病人带来痛苦且增加医护人员工作量,易产生疤痕降低病人生活质量,且伤口缝合过程还存在较大感染的风险。因此,免缝合线的伤口处理器械变成了临床的需要,JP2018114382A和CN215192938U采用拉线收缩的方式,缺点是收缩力不平衡、伤口无法平衡受力收合,且在体内伤口及微创手术中使用受限。此外,现有技术中也公开了各种伤口敷料,但现有的粘性伤口敷料由于其缓慢和被动的愈合行为而导致其治疗大型或慢性伤口的效果不理想。
胚胎中的皮肤伤口可以快速、有效和完美地愈合,不会形成疤痕,这种能力会随着发育的进行而丧失。修复的组织运动(再上皮化和结缔组织收缩)在胚胎中与成人相同,但实现这些运动的方式却大不相同。当成人伤口前表皮细胞向前爬过暴露的基质以闭合缺陷时,胚胎在包围伤口的细胞前缘形成肌动蛋白索,这些细胞收缩并施加力以荷包状方式将伤口边缘拉在一起。在成人伤口情况下,结缔组织收缩是由特殊的收缩性肌成纤维细胞引起的,但在胚胎中,标准胚胎成纤维细胞会施加类似的牵引力将伤口边缘聚集在一起(图1中A)。类似的机制有助于啮齿动物等皮肤松弛的动物的伤口愈合。相比之下,成年人的出生后皮肤表现出明显较少的收缩。
因此,若能基于胚胎中的伤口修复原理,开发一种新型伤口粘合材料,从而克服现有的粘性伤口敷料由于其缓慢和被动的愈合行为而导致其治疗大型或慢性伤口的效果不理想的问题,将在组织工程支架、药物缓释等生物医学领域中具有重要的应用价值。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种可收缩伤口的组织粘合材料及其制备方法与应用。
为达到此发明目的,本发明采用以下技术方案:
第一方面,本发明提供一种可收缩伤口的组织粘合材料,所述可收缩伤口的组织粘合材料的制备原料包括温度敏感型聚合物单体、亲水性单体和组织粘合化合物。
受胚胎伤口收缩促进愈合能力的启发,本发明提出了一种新的伤口敷料材料设计,称为可收缩伤口的组织粘合材料,以施加足以促进伤口主动闭合的收缩力。在此设计中,采用温度敏感性材料和生物黏附材料协同作用,实现黏附收缩伤口,达到止血,促进愈合的目的。
温度敏感性聚合物是一类能对温度的刺激做出响应的功能材料。该类聚合物通常具有一定比例的疏水性和亲水性基团,温度响应性主要通过这些基团与水分子之间的相互作用随温度的变化来实现。当温度低于聚合物转变温度(LCST)时,聚合物分子内的亲水基团占主导作用,亲水性基团与水分子形成氢键构成致密的水化壳结构,使温敏聚合物呈现伸展的“线圈”状态,此时聚合物可溶。当温度升高达到LCST时,氢键作用减弱,聚合物间疏水作用增强,水从聚合物中释放出来形成致密“球体”。综上,温敏聚合物在温度的刺激下产生了线性到球体的结构转变。
本发明的可收缩伤口的组织粘合材料通过组织粘合剂实现与组织间共价交联,紧密结合,赋予材料与组织间的强结合牢度;通过温敏聚合物收缩提供机械力来主动收缩伤口,组织发生感染时伤口区域的温度可高达39.4℃,伤口区域的温度升高会导致温度响应性聚合物收缩(图1中B,T是指伤口和/或组织温度,LCST是指聚合物的转变温度),从而实现黏附伤口与收缩伤口的协同作用。这种可收缩伤口的组织粘合材料可负载治疗药物,有望作为组织工程支架、药物缓释载体等被广泛应用于生物医学领域。
此外,本发明提供的可收缩伤口的组织粘合材料在急性术后伤口、外伤或慢性疾病中可以自行黏附到伤口组织表面,无需手术缝合并起到密封、自收缩伤口和防止液体渗漏的作用。例如:外科手术中软组织的缓慢出血、肺漏气手术中肺叶密封、组织液体或血液渗漏的密封等。
优选地,所述温度敏感型聚合物单体结构中所带功能性基团包括含氧类基团和/或含氮类基团。
优选地,所述温度敏感型聚合物单体包括侧链为乙氧基的丙烯酸酯类温度敏感型聚合物单体和/或酰胺类温度敏感型聚合物单体。
优选地,所述侧链为乙氧基的丙烯酸酯类温度敏感型聚合物单体包括2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、2-甲基-2-丙烯酸-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)]乙酯、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基丙烯酸酯、2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯或2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯和2-甲基-2-丙烯酸-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)]乙酯的组合、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基丙烯酸酯和2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯的组合、2-甲基-2-丙烯酸-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)]乙酯和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基丙烯酸酯的组合,其他任意的组合方式均可。
所述侧链为乙氧基的丙烯酸酯类温度敏感型聚合物单体进一步优选为2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯和/或2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯。
优选地,所述酰胺类温度敏感型聚合物单体包括N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺、2-羧基异丙基丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺、N-环丙基丙烯酰胺、N-乙烯基异丙酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺、N-乙烯基正丙酰胺或N-乙烯基己内酰胺中的任意一种或至少两种的组合,所述至少两种的组合例如N-异丙基丙烯酰胺和N,N-二乙基丙烯酰胺的组合、N,N-二乙基丙烯酰胺和2-羧基异丙基丙烯酰胺的组合、N-正丙基丙烯酰胺和N-环丙基丙烯酰胺的组合等。
所述酰胺类温度敏感型聚合物单体进一步优选为N-异丙基丙烯酰胺和/或N,N-二乙基丙烯酰胺。
本发明的温度敏感型聚合物单体优选为2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、N-异丙基丙烯酰胺、2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯或N,N-二乙基丙烯酰胺中的任意一种或至少两种的组合。此选择是基于转变温度的考虑,N-异丙基丙烯酰胺聚合物的转变温度为32℃,2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯聚合物的转变温度为28℃,2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯聚合物的转变温度为25℃,N,N-二乙基丙烯酰胺聚合物的转变温度为25℃-35℃。但可以通过增加亲水性聚合物单体的量来提高形成的新聚合物的转变温度。而上述其他聚合物单体由于转变温度与人体差异较大(近年来人体平均温度有所降低,在36.7左右),因此不适用于制备收缩伤口的材料。
优选地,所述亲水性单体包括丙烯酸及丙烯酸衍生物,所述丙烯酸衍生物包括甲基丙烯酸、二甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸酐、丙烯酸琥珀-N-酰亚胺酯或N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地,所述亲水性单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸甲酯中的任意一种或至少两种的组合。
本发明是利用丙烯酸及其衍生物中的羧基来接枝组织粘合化合物,从而实现粘附皮肤的目的。与丙烯酸相比,由于丙烯酸衍生物中含有其他基团,相对来说,羧基占比减小,会导致接枝效果变差,进而使得到的组织粘合材料的粘附力减弱,当然一些结构简单的丙烯酸衍生物,例如甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯等的粘附效果也是很好的。
优选地,所述组织粘合化合物包括N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺酯、氰基丙烯酸酯、醛类化合物、伯氨类化合物、硫醇类化合物、咪唑、马来酰胺、异氰酸酯、环氧化合物或丙烯酸酯中的任意一种或至少两种的组合,所述至少两种的组合例如N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺酯的组合、马来酰胺和丙烯酸酯的组合、N-羟基琥珀酰亚胺酯和丙烯酸酯的组合等,其他任意的组合方式均可。
所述组织粘合化合物进一步优选为N-羟基琥珀酰亚胺。
现有技术中常用的粘合材料中的组织粘合化合物一般为含氰基的化合物或环氧化合物,然而,一方面氰基具有一定的毒性,另一方面,含氰基的化合物或环氧化合物在与皮肤组织粘合的过程中会反应放热,因此患者在使用时会感到伤口处有灼热感。而N-羟基琥珀酰亚胺在与组织粘附时的反应温和,避免了产生灼热感的问题,更利于伤口的修复,因此本发明所述组织粘合化合物优选为N-羟基琥珀酰亚胺。
所述组织粘合化合物与组织间的作用力包含:氢键、范德华力、离子键、静电作用和共价键。
优选地,所述温度敏感型聚合物单体与亲水性单体的摩尔比为(1-10):(1-10)。
优选地,所述组织粘合化合物与亲水性单体的摩尔比为(1-10):(1-10)。
上述(1-10)中的具体数值例如1、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10等。
在本发明中,温度敏感型聚合物单体、亲水性单体与组织粘合化合物的配比关系对得到的组织粘合材料的性能影响较大。
首先,亲水性单体与温度敏感型聚合物单体合成的温敏共聚物起到通过温敏(组织发生感染时伤口区域的温度可高达39.4℃)收缩,提供机械力来主动收缩伤口的作用。增加亲水性单体的用量可提高形成的温敏共聚物的转变温度。因此,对于本身转变温度很高的温度敏感型聚合物单体来说(如N-异丙基丙烯酰胺),亲水性单体的用量不宜过大。而对于本身转变温度较低的温度敏感型聚合物单体来说(如2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯),则可以通过增加亲水性聚合物单体的量来提高形成的聚合物的转变温度。
第二方面,本发明提供一种如第一方面所述的可收缩伤口的组织粘合材料的制备方法,所述方法包括如下步骤:
(1)将引发剂、溶剂、温度敏感型聚合物单体和亲水性单体混合,在保护气下进行聚合反应,得温敏共聚物;
(2)将温敏共聚物、溶剂、组织粘合化合物和交联剂混合,进行反应,即得。
优选地,所述引发剂包括偶氮异丁腈、过硫酸钾、过硫酸铵、过氧化二苯甲酰或过氧化氢中的任意一种或至少两种的组合。
优选地,所述溶剂包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环或乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地,所述交联剂包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和/或二环己基碳二亚胺。
优选地,所述保护气包括氮气或惰性气体(例如氦气、氖气、氩气等)。
优选地,步骤(1)所述聚合反应的温度为30-90℃,例如30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃等,聚合反应的时间为0.5-10h,例如0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h、9.5h、10h等。
优选地,步骤(1)所述聚合反应后还包括与沉淀剂混合进行沉淀,所述沉淀剂包括乙醚、正己烷、石油醚、苯、乙酸乙酯、苯甲酸丁酯、四氯化碳、丙醚、正戊烷或丙酮中的任意一种或至少两种的组合,所述至少两种的组合例如乙醚和正己烷的组合、正戊烷和丙酮的组合、乙酸乙酯和苯甲酸丁酯的组合等,其他任意的组合方式均可。
优选地,步骤(1)所述引发剂的摩尔量为温度敏感型聚合物单体和亲水性单体总摩尔量的0.01%-3%,例如0.01%、0.03%、0.05%、0.07%、0.1%、0.12%、0.15%、0.17%、0.2%、0.22%、0.25%、0.27%、0.3%等。
优选地,步骤(1)所述温度敏感型聚合物单体和亲水性单体的总质量占步骤(1)中反应体系总质量的10%-50%,例如10%、12%、15%、17%、20%、22%、25%、27%、30%、32%、35%、37%、40%、42%、45%、47%、50%等。
优选地,步骤(2)所述反应的温度为10-50℃,例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃等,反应的时间为0.5-24h,例如0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h、12h、11h、12h、13h、14h、15h、16h、17h、18h、19h、20h、21h、22h、23h、24h等。
优选地,步骤(2)所述组织粘合化合物与交联剂的摩尔比为1:(0.5-5)。
上述(0.5-5)中的具体数值例如0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5等。
优选地,步骤(2)所述反应后还包括与沉淀剂混合进行沉淀,所述沉淀剂包括乙醚、正己烷、石油醚、苯、乙酸乙酯、苯甲酸丁酯、四氯化碳、丙醚、正戊烷或丙酮中的任意一种或至少两种的组合,,所述至少两种的组合例如乙醚和正己烷的组合、正戊烷和丙酮的组合、乙酸乙酯和苯甲酸丁酯的组合等,其他任意的组合方式均可。
优选地,在步骤(2)中,沉淀剂的质量为溶剂质量的1-50倍,例如1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍等。
第三方面,本发明提供如第一方面所述的可收缩伤口的组织粘合材料在制备止血剂、组织密封剂、伤口粘合剂或药物载体中的应用。
本发明所述的数值范围不仅包括上述列举的点值,还包括没有列举出的上述数值范围之间的任意的点值,限于篇幅及出于简明的考虑,本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
1、本发明的可收缩伤口的组织粘合材料通过组织粘合化合物实现与组织共价交联,紧密结合,赋予材料与组织间的强结合牢度;通过温敏聚合物收缩提供机械力来主动收缩伤口,并应对皮肤温度来积极地收缩伤口(组织发生感染时伤口区域的温度可高达39.4℃),以加速伤口愈合,伤口区域的温度升高会导致温度响应性聚合物收缩,从而实现黏附伤口与收缩伤口的协同作用。(主要是温敏聚合物和组织粘合化合物协同作用,组织粘合化合物与组织间强黏附,闭合伤口,温敏聚合物在伤口处收缩伤口,促进伤口愈合)。
2、本发明的可收缩伤口的组织粘合材料还具有良好的自愈性、温度依赖性的药物释放能力。
3、本发明的可收缩伤口的组织粘合材料可以通过与组织的强粘附、机械力收缩伤口,不会对组织造成二次伤害,且材料在体内可降解,无需二次手术取出。
附图说明
图1是胚胎伤口收缩原理及本发明所述组织粘合材料收缩伤口的原理图,其中,A为胚胎伤口收缩原理,B为本发明所述组织粘合材料收缩伤口的原理。
图2是温度对N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物的溶胀率的影响结果图。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果,以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案,但本发明并非局限在实施例范围内。
实施例1
本实施例提供一种可收缩伤口的组织粘合材料:N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸-丙烯酸-N-羟基琥珀酰亚胺共聚物,其合成路线如下:
其具体制备方法如下:
称取0.2g偶氮二异丁腈溶于120g二甲基亚砜溶液中,待偶氮二异丁腈完全溶解后,再加入11.32g(0.1mol)N-异丙基丙烯酰胺和7.206g(0.1mol)丙烯酸,启动机械搅拌至溶液充分混合,通入氮气,50℃反应3h。反应后将得到的粘稠液倒入乙酸乙酯中沉淀,得到白色产物,反复沉淀溶解3次后于真空烘箱中50℃干燥3天,得N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物(P(NIPAm-co-AAc))。
称取6g N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物溶于100mL二甲基亚砜中,搅拌至共聚物完全溶解,氮气环境下将N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐混合溶液(7.76g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.04mol)和4.6g N-羟基琥珀酰亚胺溶解(0.04mol))加入其中,在20℃下反应10h,得到粘稠液,将反应后的粘稠液倒入丙酮中沉淀得到白色产物,真空干燥3天即得。
实施例2
本实施例提供一种可收缩伤口的组织粘合材料:N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸-丙烯酸-N-羟基琥珀酰亚胺共聚物,其制备方法如下:
称取0.1g偶氮二异丁腈溶于100g二甲基亚砜溶液中,待偶氮二异丁腈完全溶解后,再加入11.32g(0.1mol)N-异丙基丙烯酰胺和21.62g(0.3mol)丙烯酸,启动机械搅拌至溶液充分混合,通入氮气,60℃反应4h。将反应后得到的粘稠液倒入乙酸乙酯中沉淀,得到白色产物,反复沉淀溶解3次后真空烘箱50℃干燥3天,得N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物(P(NIPAm-co-AAc))。
称取6g N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物溶于100mL二甲基亚砜中,搅拌至共聚物完全溶解,氮气环境下将N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐混合溶液(7.76g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.04mol)和4.6g N-羟基琥珀酰亚胺溶解(0.04mol))加入其中,在20℃下反应10h,得到粘稠液,将反应后的粘稠液倒入丙酮溶液中沉淀得到白色产物,真空干燥3天即得。
实施例3
本实施例提供一种可收缩伤口的组织粘合材料:2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-丙烯酸-丙烯酸-N-羟基琥珀酰亚胺共聚物,其制备方法如下:
称取0.2g过硫酸钾溶于80mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中,待过硫酸钾完全溶解后,再加入22.586g(0.12mol)2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯和11.403g(0.15mol)丙烯酸,启动机械搅拌至溶液充分混合,通入氮气,70℃反应3h。反应后将得到的粘稠液倒入冷丙酮中沉淀,得到白色产物,反复沉淀溶解3次后于真空烘箱中50℃干燥3天,得2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-丙烯酸共聚物(P(OEGMA300-co-AAc))。
称取6g 2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯-丙烯酸共聚物溶于100mL二甲基亚砜中,搅拌至共聚物完全溶解,氮气环境下将N-羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳二亚胺混合溶液(10.309g二环己基碳二亚胺(0.05mol)和3.452gN-羟基琥珀酰亚胺溶解(0.03mol))加入其中,在室温(25℃)下反应24h,得到粘稠液,将反应后的粘稠液倒入冷丙酮中沉淀得到白色产物,真空干燥3天即得。
对比例1
本对比例提供一种组织粘合材料,其与实施例1的区别仅在于将温敏聚合物单体N-异丙基丙烯酰胺替换为N-乙烯基吡咯烷酮。N-乙烯基吡咯烷酮为现有技术中的粘合材料中常用的一种制备原料,其不具有温度敏感特性,一般仅起到分散剂的作用。
其制备方法参照CN111378069A中的实施例1。
测试例
(1)黏附性能
将实施例1-3的粘合材料制成薄膜,截取大小为1cm×1cm的薄膜,用异氰酸酯类胶水固定在1cm×1cm方形塑料样条上,用少量PBS缓冲液润湿薄膜60s。猪皮固定在1cm×10cm的塑料样条上。将薄膜与猪皮平稳接触,以20N的力挤压60s。启动电子万能试验机,使薄膜与猪皮逐渐分离,测量薄膜脱离猪皮的平均黏附强度,结果如下。
(2)拉伸强度
将实施例1-3的粘合材料制成薄膜,使用电子万能试验机测量其拉伸强度,结果如下。
表1
组别 | 平均黏附强度 | 拉伸强度 |
实施例1 | 500J/m<sup>2</sup> | 8MPa |
实施例2 | 300J/m<sup>2</sup> | 10MPa |
实施例3 | 600J/m<sup>2</sup> | 7MPa |
结果显示:本发明提供的可收缩伤口组织粘合材料粘附强度及拉伸强度高。
(3)收缩、愈合伤口效果评价
利用动物实验来评价实施例1-3及对比例1的组织粘合材料的收缩伤口的效果,实验方法如下:
所需材料:36只雄性昆明小鼠(30-40g,5-6周龄);水合氯醛麻醉剂;
测试方法:通过全层皮肤缺损模型进行了体内伤口愈合实验,并在此研究中使用了雄性昆明小鼠(30-40g,5-6周龄)。在手术前使所有小鼠适应1周。所有手术程序均在无菌条件下进行。接下来,通过腹膜内注射水合氯醛(0.3mg/kg体重)麻醉小鼠,并在尾巴和背部之间的背部区域剃毛。通过穿刺活检产生直径7毫米的全层皮肤圆形伤口。
然后,将上述全层皮肤缺损模型小鼠随机分为4组,分别在伤口处覆盖相同大小的由实施例1-3、对比例1的共聚物制得的薄膜。通过在绘图纸上描绘伤口边界来测量伤口面积。使用以下公式计算5天后的伤口愈合率:伤口愈合率=(原始伤口面积-实验后伤口面积)/原始伤口面积。
结果显示:使用实施例1-3的组织粘合材料后,第5天小鼠伤口愈合率分别为74.25%、59.64%和75.66%,而使用对比例1的组织粘合材料后,小鼠伤口愈合率仅为38.12%,此结果充分证实了:本发明利用温敏聚合物和组织粘合化合物协同作用,组织粘合化合物与组织间强黏附,闭合伤口,温敏聚合物在伤口处收缩伤口,有效地促进了伤口愈合。其收缩、愈合伤口的效果显著优于现有技术中的组织粘合剂。
此外,实施例2的材料相较于实施例1和3的效果稍差,这是因为实施例2的材料中丙烯酸单体含量较高,会使转变温度变高,收缩效果稍差,实施例1和实施例3的材料的转变温度比较合适,收缩伤口的效果好。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的一种可收缩伤口的组织粘合材料及其制备方法与应用,但本发明并不局限于上述实施例,即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是,在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征,在不矛盾的情况下,可以通过任何合适的方式进行组合,为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种可收缩伤口的组织粘合材料,其特征在于,所述可收缩伤口的组织粘合材料的制备原料包括温度敏感型聚合物单体、亲水性单体和组织粘合化合物。
2.如权利要求1所述的可收缩伤口的组织粘合材料,其特征在于,所述温度敏感型聚合物单体结构中所带功能性基团包括含氧基团和/或含氮基团;
优选地,所述温度敏感型聚合物单体包括侧链为乙氧基的丙烯酸酯类温度敏感型聚合物单体和/或酰胺类温度敏感型聚合物单体;
优选地,所述侧链为乙氧基的丙烯酸酯类温度敏感型聚合物单体包括2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、2-甲基-2-丙烯酸-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)]乙酯、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基丙烯酸酯、2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯或2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯中的任意一种或至少两种的组合,进一步优选为2-甲基-2-丙烯酸-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯和/或2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯;
优选地,所述酰胺类温度敏感型聚合物单体包括N-异丙基丙烯酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺、2-羧基异丙基丙烯酰胺、N-正丙基丙烯酰胺、N-环丙基丙烯酰胺、N-乙烯基异丙酰胺、N,N-二乙基丙烯酰胺、N-乙烯基正丙酰胺或N-乙烯基己内酰胺中的任意一种或至少两种的组合,进一步优选为N-异丙基丙烯酰胺和/或N,N-二乙基丙烯酰胺。
3.如权利要求1或2所述的可收缩伤口的组织粘合材料,其特征在于,所述亲水性单体包括丙烯酸及丙烯酸衍生物,所述丙烯酸衍生物包括甲基丙烯酸、二甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸酐、丙烯酸-N-琥珀酰亚胺酯或N-丙烯酰氧基琥珀酰亚胺中的任意一种或至少两种的组合;
优选地,所述亲水性单体为丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯或甲基丙烯酸甲酯中任意一种或至少两种的组合。
4.如权利要求1-3中任一项所述的可收缩伤口的组织粘合材料,其特征在于,所述组织粘合化合物包括N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺酯、氰基丙烯酸酯、醛类化合物、伯氨类化合物、硫醇类化合物、咪唑、马来酰胺、异氰酸酯、环氧化合物或丙烯酸酯中的任意一种或至少两种的组合,优选为N-羟基琥珀酰亚胺。
5.如权利要求1-4中任一项所述的可收缩伤口的组织粘合材料,其特征在于,所述温度敏感型聚合物单体与亲水性单体的摩尔比为(1-10):(1-10);
优选地,所述组织粘合化合物与亲水性单体的摩尔比为(1-10):(1-10)。
6.一种如权利要求1-5中任一项所述的可收缩伤口的组织粘合材料的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
(1)将引发剂、溶剂、温度敏感型聚合物单体和亲水性单体混合,在保护气下进行聚合反应,得温敏共聚物;
(2)将温敏共聚物、溶剂、组织粘合化合物和交联剂混合,进行反应,即得。
7.如权利要求6所述的可收缩伤口的组织粘合材料的制备方法,其特征在于,所述引发剂包括偶氮异丁腈、过硫酸钾、过硫酸铵、过氧化二苯甲酰或过氧化氢中的任意一种或至少两种的组合;
优选地,所述溶剂包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环或乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合;
优选地,所述交联剂包括1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和/或二环己基碳二亚胺;
优选地,所述保护气包括氮气或惰性气体。
8.如权利要6或7所述的可收缩伤口的组织粘合材料的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述聚合反应的温度为30-90℃,聚合反应的时间为0.5-10h;
优选地,步骤(1)所述聚合反应后还包括与沉淀剂混合进行沉淀,所述沉淀剂包括乙醚、正己烷、石油醚、苯、乙酸乙酯、苯甲酸丁酯、四氯化碳、丙醚、正戊烷或丙酮中的任意一种或至少两种的组合;
优选地,步骤(1)所述引发剂的摩尔量为温度敏感型聚合物单体和亲水性单体总摩尔量的0.01%-3%;
优选地,步骤(1)所述温度敏感型聚合物单体和亲水性单体的总质量占步骤(1)中反应体系总质量的10%-50%。
9.如权利要求6-8中任一项所述的可收缩伤口的组织粘合材料的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述反应的温度为10-50℃,反应的时间为0.5-24h;
优选地,步骤(2)所述组织粘合化合物与交联剂的摩尔比为1:(0.5-5);
优选地,步骤(2)所述反应后还包括与沉淀剂混合进行沉淀,所述沉淀剂包括乙醚、正己烷、石油醚、苯、乙酸乙酯、苯甲酸丁酯、四氯化碳、丙醚、正戊烷或丙酮中的任意一种或至少两种的组合;
优选地,在步骤(2)中,沉淀剂的质量为溶剂质量的1-50倍。
10.如权利要求1-5中任一项所述的可收缩伤口的组织粘合材料在制备止血剂、组织密封剂、伤口粘合剂或药物载体中的应用。
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