CN115177779B - 一种生物胶及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
一种生物胶及其制备方法与应用，该生物胶包含聚乙二醇琥珀酰亚胺酯、氨基化天然高分子。该生物胶具有快速降解和高强封堵性能。
Description
技术领域
本发明涉及生物胶技术领域，具体涉及一种生物胶及其制备方法与应用。
背景技术
水凝胶是一种可以吸收大量水分且具有三维网络结构的软物质。水凝胶因其高吸水性以及良好的生物相容性而广泛应用于生物医用、农业、工业、环境保护等领域。在生物医用方面，水凝胶已经应用于药物载体、细胞载体、敷料、面膜以及人造眼角膜等。然而对于某些特殊的生物医用需求，特别是脏器的止血密封，需要成胶迅速，强度较高，而且可以快速降解的水凝胶，如果使用中操作失误还需要能够被快速清除。
近年来，针对止血密封，人们开发了各种各样的水凝胶。目前市售的诸如Coseal、Dura seal、Floseal、Tisseel、Fibrin Glue、Surgiflo等已经成功的运用于临床。虽然这些水凝胶的止血密封性能较好，但是降解时间太缓慢，使用操作复杂。在体内长时间的存留会导致炎症反应，严重者甚至会造成泌尿系统等消化系统的堵塞。而且操作失误时，这些传统的止血密封剂只能够通过手术刀片进行清除，增加了使用风险的同时不能确保完全除去。
发明内容
根据第一方面，在一实施例中，提供一种生物胶，所述生物胶含有聚乙二醇琥珀酰亚胺酯、氨基化天然高分子、。
根据第二方面，在一实施例中，提供第一方面任意一项的生物胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)配制含有所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的第一溶液；
(2)配制含有所述氨基化天然高分子的第二溶液；
(3)将所述第一溶液和所述第二溶液混合，所得胶体即为所述生物胶。
根据第三方面，在一实施例中，提供第一方面任意一项所述的生物胶在作为或制备伤口封堵剂、药物缓释材料、组织工程支架、医用内置物、医用内置物的表面涂层、伤口敷料、电子皮肤、烧伤治疗用涂层、预防组织黏连材料或止血粉中的应用。
依据上述实施例的生物胶及其制备方法与应用，该生物胶具有快速降解和高强封堵性能。
附图说明
图1为实施例1制备的生物胶外观及用手全力挤压下的图片；
图2为实施例1制备的生物胶的扫描电子显微镜图片；
图3为实施例1制备的生物胶对猪皮的粘附力展示图片；
图4为实施例1制备的生物胶抗水冲击粘附展示图片；
图5为实施例8制备的生物胶的体内降解效果图片；
图6为实施例10制备的生物胶的循环压缩测试图片；
图7为实施例11制备的生物胶的肝脏止血效果图；
图8为实施例12制备的生物胶的股动脉出血的封堵效果图；
图9为实施例14制得的生物胶负载姜黄素涂覆在大鼠烧伤的皮肤表面修复效果图；
图10为实施例15制备的生物胶的组织防黏连效果图；
图11为实施例18制备的生物胶的骨修复效果图；
图12为实施例20制备的生物胶的软骨组织修复效果图；
图13为实施例21制备的生物胶的电子皮肤展示图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式结合附图对本发明作进一步详细说明。在以下的实施方式中，很多细节描述是为了使得本申请能被更好的理解。然而，本领域技术人员可以毫不费力的认识到，其中部分特征在不同情况下是可以省略的，或者可以由其他材料、方法所替代。在某些情况下，本申请相关的一些操作并没有在说明书中显示或者描述，这是为了避免本申请的核心部分被过多的描述所淹没，而对于本领域技术人员而言，详细描述这些相关操作并不是必要的，他们根据说明书中的描述以及本领域的一般技术知识即可完整了解相关操作。
另外，说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式结合形成各种实施方式。同时，方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本领域技术人员所能显而易见的方式进行顺序调换或调整。因此，说明书和附图中的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例，并不意味着是必须的顺序，除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。
本文中为部件所编序号本身，例如“第一”、“第二”等，仅用于区分所描述的对象，不具有任何顺序或技术含义。
如本文所用，“二次水”是指经过第二次蒸馏的水。
如本文所用，“室温”是指23℃±2℃。
根据第一方面，在一实施例中，提供一种生物胶，所述生物胶包含聚乙二醇琥珀酰亚胺酯、氨基化天然高分子。
在一实施例中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯为式I、式II、式III、式IV、式V中的至少一种：
式I、式II、式III、式IV、式V中，n为2～10000之间的自然数；
基团R为式a或式b，式a和式b中，M表示氮原子、碳原子、氧原子、硫原子、磷原子或苯环，连接于聚乙二醇端，Z为0～5之间的整数，如0、2或3；
式I、式II、式III、式IV、式V中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16均独立地为氢原子、羧基、碳原子为1～10的烷基(优选甲基)、芳基或磺酸基。
在一实施例中，式I、式II、式III、式IV、式V中，n为16～112之间的自然数。
在一实施例中，式I、式II、式III、式IV、式V中，n为28～112之间的自然数。
在一实施例中，所述生物胶主要由聚乙二醇琥珀酰亚胺酯与氨基化天然高分子经β-羰基酰胺键连接而成。
在一实施例中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯具体可为如下1)～8)中的至少一种：
1)如式I所示，其中，R为式a，式a中，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子；
2)如式II所示，其中，R为式a，式a中，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5和R6均为羟基；
3)如式II所示，其中，R为式b，式b中，Z为0或1，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5和R6均为羟基；
4)如式III所示，其中，R为式a，式a中，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢原子；
5)如式III所示，其中，R为式b，式b中，Z为0～1，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5、R6、R7和R8均为羟基；
6)如式IV所示，其中，R为式a，式a中，Z为3，M为氮原子，n为56，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5、R6、R7和R8均为甲基，R9、R10、R11和R12均为苯环；
7)如式V所示，其中，R为式b，式b中，Z为2或3，M为硫原子，n为16～28，R1、R3、R7和R10均为磺酸基，R2、R4、R5、R6、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15和R16均为氢原子；
8)如式V所示，其中，R为式b，式b中，Z为3，M为硫原子，n为32，R1、R3、R7和R10均为磺酸基，R2、R4、R5、R6、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15和R16均为氢原子。
磺酸基又名磺基、磺酰基，是指磺酸失去羟基后的功能团R-S(＝O)2-。
在一实施例中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯具体可为上述1)～8)中的任意一种。
在一实施例中，所述氨基化天然高分子为式VI、式VII、式VIII、式IX中的至少一种：
式VI、式VII、式VIII、式IX中，m为10～1000000之间的自然数。
在一实施例中，式VI、式VII、式VIII、式IX中，m为10～100000之间的自然数。
在一实施例中，式VI、式VII、式VIII、式IX中，m为100～100000之间的自然数。
在一实施例中，所述氨基化天然高分子包含式VI所示结构时，m为100～100000。
在一实施例中，所述氨基化天然高分子包含式VII所示结构时，m为2000。
在一实施例中，所述氨基化天然高分子包含式VIII所示结构时，m为100。
在一实施例中，所述氨基化天然高分子包含式IX所示结构时，m为1000。
在一实施例中，所述氨基化天然高分子为式VI、式VII、式VIII、式IX中的任意一种。
在一实施例中，所述氨基化天然高分子包括但不限于氨基化明胶、氨基化胶原蛋白、氨基化弹性蛋白、氨基化白蛋白、氨基化透明质酸、氨基化硫酸软骨素、氨基化海藻酸钠中的至少一种。
在一实施例中，所述氨基化天然高分子的制备方法包括：将天然高分子与有机碱、缓冲液混合，得到混合溶液，调节混合溶液pH为4～7，然后，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺添加到所述混合溶液中，混匀后，用水透析，最后冷冻干燥，得到所述氨基化天然高分子。
在一实施例中，所述天然高分子包括但不限于明胶、胶原蛋白、弹性蛋白、白蛋白、透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸钠中的至少一种。
在一实施例中，所述有机碱包括但不限于乙二胺。
在一实施例中，所述缓冲液包括但不限于PBS缓冲液。
在一实施例中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯与所述氨基化天然高分子的质量比可为1：(0.01～100)，具体可为1：(0.4～4)、1：(0.4～1)、1：(0.4～0.5)、1：0.4、1：0.5、1：1或1：3。
在一实施例中，所述生物胶在模拟体液环境下能够降解，降解周期为1小时～15天。
在一实施例中，所述生物胶能够被洗液(亦称外加洗液)快速的清除，即消失。
在一实施例中，所述洗液为碱性溶液、酸性溶液和盐溶液中的至少一种。
在一实施例中，所述碱性溶液可为有机碱溶液、无机碱溶液中的至少一种，具体可为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钙溶液、氢氧化镁溶液、氢氧化铁溶液、氢氧化亚铁溶液、氢氧化铜溶液、氢氧化亚铜溶液、三乙胺溶液和氨水中的至少一种。
在一实施例中，酸性溶液可为有机酸溶液、无机酸溶液中的至少一种，具体可为盐酸溶液、硫酸溶液、碳酸溶液和氢氟酸溶液中的至少一种。
在一实施例中，酶溶液可为胶原酶溶液、果胶酶中的至少一种，具体可为胶原酶溶液、蛋白酶溶液、果胶酶溶液、纤维素酶溶液、透明质酸酶溶液中的至少一种。
在一实施例中，所述盐溶液可为有机盐溶液、无机盐溶液中的至少一种，具体可为碳酸盐溶液、磷酸盐溶液、磷酸二氢盐溶液、磷酸氢盐溶液、硫酸盐溶液、柠檬酸盐溶液、亚磷酸盐溶液中的至少一种。
在一实施例中，所述洗液的质量百分含量可为0.00001～1000％，如1％～15％、1％、6％、9％、10％或15％。
在一实施例中，所述洗液的溶剂可为二次水、超纯水、生理盐水或pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液。
根据第二方面，在一实施例中，提供第一方面任意一项的生物胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)配制含有所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的第一溶液；
(2)配制含有所述氨基化天然高分子的第二溶液；
(3)将所述第一溶液和所述第二溶液混合，所得胶体即为所述生物胶。
步骤(1)与步骤(2)无先后顺序之分，可先进行其中任意一个步骤，也可以同时进行两个步骤。
在一实施例中，步骤(1)中，所述第一溶液中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的质量-体积浓度可为0.01～10000mg/mL，具体可为100～600mg/mL、100～250mg/mL、200mg/mL、400mg/mL或600mg/mL。
在一实施例中，步骤(1)中，所述第一溶液中的溶剂包括但不限于水、生理盐水、缓冲液中的至少一种。
在一实施例中，步骤(1)中，所述水包括但不限于二次水、超纯水、注射用水。
在一实施例中，步骤(1)中，所述缓冲液包括但不限于磷酸盐缓冲溶液。
在一实施例中，步骤(1)中，所述第一溶液中的溶剂包括但不限于二次水、超纯水、生理盐水、注射用水或pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液。
在一实施例中，步骤(2)中，所述第二溶液中，所述氨基化天然高分子的质量-体积浓度可为0.01～10000mg/mL，具体可为100～600mg/mL、100～250mg/mL、200mg/mL、400mg/mL或600mg/mL。
在一实施例中，步骤(2)中，所述第二溶液中的溶剂包括但不限于水、生理盐水、缓冲液。
在一实施例中，步骤(2)中，所述水包括但不限于二次水、超纯水、注射用水。
在一实施例中，步骤(2)中，所述缓冲液包括但不限于磷酸盐缓冲溶液。
在一实施例中，步骤(2)中，所述第二溶液中的溶剂包括但不限于二次水、超纯水、生理盐水、注射用水或pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液。
在一实施例中，步骤(3)中，所述第一溶液与所述第二溶液的体积比可为1：(0.01～100)，具体可为1：(0.4～4)、1：(0.4～1)、1：(0.4～0.5)、1：0.4、1：0.5、1：1或1：3。
根据第三方面，在一实施例中，提供第一方面任意一项的生物胶在作为或制备伤口封堵剂、药物缓释材料、组织工程支架、医用内置物、医用内置物的表面涂层、伤口敷料、电子皮肤、烧伤治疗用涂层、预防组织黏连材料或止血粉中的应用。
根据第四方面，在一实施例中，提供一种伤口封堵剂，包含第一方面任意一项的生物胶。
根据第五方面，在一实施例中，提供一种药物缓释材料，包含第一方面任意一项的生物胶。
根据第六方面，在一实施例中，提供一种组织工程支架，包含第一方面任意一项的生物胶。
根据第七方面，在一实施例中，提供一种医用内置物，包含第一方面任意一项的生物胶。
根据第八方面，在一实施例中，提供一种医用内置物的表面涂层，包含第一方面任意一项的生物胶。
根据第九方面，在一实施例中，提供一种伤口敷料，包含第一方面任意一项的生物胶。
根据第十方面，在一实施例中，提供一种电子皮肤，包含第一方面任意一项的生物胶。
根据第十一方面，在一实施例中，提供一种烧伤治疗用涂层，包含第一方面任意一项的生物胶。
根据第十二方面，在一实施例中，提供一种预防组织黏连材料(亦称防黏连膜)，包含第一方面任意一项的生物胶。防黏连膜主要用于辅助减少术后黏连的发生。
根据第十三方面，在一实施例中，提供一种止血粉，包含第一方面任意一项的生物胶。
在一实施例中，本发明提供了一种具有高强封堵性能的生物胶及其制备方法。该生物胶由聚乙二醇琥珀酰亚胺酯与氨基化天然高分子(包括但不限于明胶、胶原、白蛋白、弹性蛋白、透明质酸、硫酸软骨素、海藻酸钠等等)经β-羰基酰胺键作用形成。
在一实施例中，生物胶的制备方法包括如下步骤：(1)配制聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的溶液1；(2)配制天然高分子的溶液2；(3)将溶液1和溶液2进行混合即可。
在一实施例中，本发明提供的具有快速降解和高强封堵性能的生物胶在以下领域具有潜在的应用：
(1)手术伤口封堵；
(2)药物运载释放体系；
(3)组织工程支架；
(4)医用内置物；
(5)医用内置物的表面涂层；
(6)伤口敷料；
(7)电子皮肤；
(8)烧伤治疗用涂层；
(9)预防组织黏连材料；
(10)止血粉。
在一实施例中，本发明采用聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和氨基化天然高分子两种可降解的物质，有良好的生物相容性。
在一实施例中，聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和氨基化天然高分子两组物质经过化学作用(主要为β-羰基酰胺键)，形成可注射的生物胶。
在一实施例中，本发明提供的生物胶有较高的粘附能力。
在一实施例中，由于聚乙二醇规整的结构，氨基化天然高分子链通过酰胺键与聚乙二醇形成致密的网络结构，赋予生物胶优异的力学性能，同时表面的琥珀酰亚胺酯基团也与组织表面丰富的氨基形成酰胺键，赋予了生物胶较高的粘附强度与组织封堵的爆破性能。
在一实施例中，生物胶的快速降解性是通过分子间亲核物质诱导的琥珀酸酯的环化实现。
在一实施例中，本发明提供的生物胶具有强度高、降解速度快的优点。
在一实施例中，本发明提供的生物胶可以通过多种注射方式使用，使用起来更加方便。
在一实施例中，本发明提供的生物胶既可以通过单管注射器施用，也可以通过双管注射器施用。现有的生物胶成胶速度过快，满足不了单管注射的时间窗口。
在一实施例中，本发明的生物胶的施用方式可以根据实际需要选择，包括但不限于注射、涂覆。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
以下实施例中，氨基化天然高分子的制备方法如下：
在室温下将天然高分子(明胶、胶原蛋白、弹性蛋白、白蛋白、透明质酸、硫酸软骨素或海藻酸钠)与乙二胺(15mL)和PBS(pH＝7.5，100mL)混合，得到混合溶液，调节混合溶液pH为5。然后，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(5g)添加到混合溶液中。将混合溶液搅拌24小时，用去离子水透析3天，最后在1Pa压力和-80℃温度下冷冻干燥得到氨基化天然高分子。
实施例1
称取2000mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式III所示，R为式a，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢原子)溶于10mL pH为7.4的PBS缓冲溶液中(所得溶液中四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的质量-体积浓度为200mg/mL)，称取2000mg氨基化明胶(如式VI所示，其中，m＝1000)溶于10mL pH为7.4的PBS溶液中(所得溶液中氨基化明胶的质量-体积浓度为200mg/mL)，将上述两种溶液按照体积比为1：1(四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯与氨基化明胶的质量比为1：1)混合后即为本实施例的生物胶。实施例1制备的生物胶粘外观示意图见图1的左图。实施例1制备的生物胶可用力挤压而不碎，见图1的右图，实施例1制备的生物胶扫描电镜图见图2。
按照下表1的配方制备实施例2～7的水凝胶，制备步骤及参数同实施例1。
表1
实施例2～7的四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯同实施例1。
实施例2～7中的氨基化天然高分子的说明如下：
实施例2的氨基化胶原蛋白：如式VI所示，其中，m＝500；
实施例3的氨基化弹性蛋白：如式VI所示，其中，m＝200；
实施例4的氨基化白蛋白：如式VI所示，其中，m＝100；
实施例5的氨基化透明质酸：如式VII所示，其中，m＝2000；
实施例6的氨基化硫酸软骨素：如式VIII所示，其中，m＝100；
实施例7的氨基化海藻酸钠：如式IX所示，其中，m＝1000。
(一)爆破压力测试
测试方法：
采用猪冠状动脉血管模型进行爆破压力测试：用手术刀切出1厘米长的切口。通过注射施加生物胶以闭合切口，然后放置2小时。将容器的一端固定，另一端通过连接的注射泵注入流动的水中；然后，记录爆破压力。实验结果见下表2。
承受血压测定方法具体如下：在直径为20mm的猪腹主动脉血管上做一个直径为2mm的圆孔，将血管接枝到一端连有注射器，一端连有压力表的三通头的一端，然后将生物胶注射到圆孔表面，至完全覆盖圆孔，厚度约2mm。用注射器向血管内部注水，可观察到压力表示数开始上升，将压力表示数开始下降的时间点读取的血压视为承受的最大血压。
表2
*：与纤维蛋白胶组比较，P<0.05。
纤维蛋白胶购自广州倍绣生物技术有限公司；国药准字S20100007。
从表2可见，实施例1生物胶的最高爆破性能为375.9±23.8mmHg，有较高的封堵能力，远远优于市售的纤维蛋白胶(75.2±9.3mmHg)，其他实施例的生物胶爆破性能也都优于纤维蛋白。
(二)成胶时间测试
测试方法：
称取200mg氨基化明胶(如式VI所示，其中，m＝1000)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液1(质量-体积浓度为200mg/mL)，称取200mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式III所示，R为式a，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢原子)溶于1mL pH为7.4的PBS中得到混合溶2(质量-体积浓度为200mg/mL)。用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液同时注入透明样品瓶，倒置样品瓶，液体不流动的时间为成胶时间。实验结果见下表3。
表3
*：与纤维蛋白胶组比较，P<0.05。
从表3中可以看出，生物胶的成胶时间都明显比纤维蛋白胶(10±2.6s)要长，由于纤维蛋白胶过快的成胶时间决定了其只能使用双通道注射器，限制了其使用的方式，操作较为复杂。而实施例1制得的生物胶的成胶时间最快，为30±5s，该时间可以使得两组分混合更加均匀，使操作更加灵活，使用方式更加多样，减小了操作难度。
(三)组织粘附测试
测试方法：
称取200mg氨基化明胶(如式VI所示，其中，m＝1000)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液1(质量-体积浓度为200mg/mL)，称取200mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式III所示，R为式a，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢原子)溶于1mL pH为7.4的PBS中得到混合溶2(质量-体积浓度为200mg/mL)。用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液同时注入透明样品瓶，将混合溶液1混合溶液2在瓶中混匀，然后用一个注射器将瓶中的溶液吸出，涂覆在两片猪皮之间，轻轻地用手按压30s后，采用万能拉力机测量两片猪皮分开所需的拉力，实验结果见下表4。
表4
*：与纤维蛋白胶组比较，P<0.05。
从表4中可以看出，生物胶的组织粘附强度都明显比纤维蛋白胶(15±2kPa)要大，纤维蛋白胶与组织之间较弱的粘附能力常常导致从组织表面脱落，从而造成封堵失败。而实施例1制得的生物胶的粘附强度最强，为82±7.5kPa，使生物胶能与组织表面紧密粘合，不易脱落。如图3所示，将实施例1制备的生物胶染成蓝色注射到猪皮上，然后进行扭转弯折，生物胶都能与猪皮紧密贴合。如图4所示，将其置于水龙头之下，经过水流急速冲刷，生物胶仍然与猪皮紧密贴合，并且完好无损。
(四)压缩强度测试
测试方法：
称取200mg氨基化明胶(如式VI所示，其中，m＝1000)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液1(质量-体积浓度为200mg/mL)，称取200mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式III所示，R为式a，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢原子)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液2(质量-体积浓度为200mg/mL)。用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液同时注入圆柱形的玻璃模具中混匀，30min后取出，用万能拉力机测量压缩强度(压缩至水凝胶97％形变量为止)，实验结果见下表5。
表5
*：与纤维蛋白胶组比较，P<0.05。
从表5中可以看出，生物胶的成胶的压缩强度都明显比纤维蛋白胶(0.3±0.1MPa)要强，由于纤维蛋白较弱的压缩性能导致其脆弱的力学性能，大大限制了其组织封堵的效果，导致封堵失败而引起生命危险和资源浪费。而实施例1制得的生物胶的压缩强度最大，可达21.5±3.2MPa，如此高的压缩强度决定了其超强的力学性能，可以对组织进行有效的封堵，大大提高了成功率减少胶的用量。
(五)体外降解测试
测试方法：
称取200mg氨基化明胶(如式VI所示，其中，m＝1000)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液1(质量-体积浓度为200mg/mL)，称取200mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式III所示，R为式a，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢原子)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液2(质量-体积浓度为200mg/mL)。用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液同时注入直径为1cm、高为1cm圆柱形的玻璃模具中混匀，30min后取出，将凝胶放入装有pH为7.4的PBS缓沖溶液的密闭容器中，然后放入37±1℃的恒温摇床中，在100r/min的速度下观察凝胶样品在缓冲溶液中的变化情况，直到肉眼看不见为止，记为凝胶体外降解时间。实验结果见下表6。
表6
| 实施例 | 体外降解时间(h) |
| 实施例1 | 24±1 |
| 实施例2 | 20±1 |
| 实施例3 | 72±2 |
| 实施例4 | 168±3 |
| 实施例5 | 336±5 |
| 实施例6 | 240±4 |
| 实施例7 | 360±5 |
从表6中可以看出，各实施例生物胶由于分子量及结构的差异，体外降解时间在24～360h之间，这样可以根据组织修复需要选择不同降解时间的生物胶进行可定制的治疗。
实施例8
称取200mg氨基化明胶(如式VI所示，其中，m＝1000)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液1(质量-体积浓度为200mg/mL)，称取200mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式III所示，R为式a，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢原子)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液2(质量-体积浓度为200mg/mL)。用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液同时注入圆盘中，将生物胶一分为二，制备成直径10mm、高2mm的半圆盘，植入SD大鼠背部的皮肤下，定时打开皮肤观察生物胶体积的变化。如图5所示，生物胶在24小时内完全降解。
实施例9
称取200mg氨基化明胶(如式VI所示，其中，m＝100000)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液1(质量-体积浓度为200mg/mL)，称取200mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式III所示，R为式a，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢原子)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液2(质量-体积浓度为200mg/mL)。用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液同时注入圆盘中。
参照上述方法平行制备5组生物胶，每一组生物胶浸泡其中一种溶液。具体地，分别在1wt％的磷酸氢钠水溶液中浸泡15min，在0.2U/mL的胶原酶溶液中浸泡10min，在1wt％的氢氧化钠水溶液中浸泡5min，在1wt％的碳酸氢钠水溶液中浸泡3分钟，在1M的盐酸水溶液中浸泡2分钟，生物胶均可完全消失，可见本实施例制得的生物胶能够被快速清除。
实施例10
称取200mg氨基化胶原蛋白(如式VI所示，其中，m＝500)溶于l mL PBS缓冲溶液中得到混合溶液1(质量-体积浓度为200mg/mL)，称取200mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式III所示，其中，R为式b，式b中，Z为0，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5、R6、R7和R8均为羟基)溶于1mL二次水中得到混合溶液2(质量-体积浓度为200mg/mL)；将混合溶液1和混合溶液2按体积比1:1在小瓶子里震荡混匀成胶，得到圆柱形水凝胶。将得到的水凝胶进行循环压缩测试，压缩至水凝胶高度的97％的形变量，循环3次。凝胶经过循环压缩后可恢复至原始状态(如图6所示)。
实施例11
称取200mg氨基化明胶(如式VI所示，其中，m＝600)溶于1mL二次水中得到混合溶液1(质量-体积浓度为200mg/mL)，称取100mg六臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式IV所示，其中，R为式a，式a中，Z为3，M为氮原子，n为56，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5、R6、R7和R8均为甲基，R9、R10、R11和R12均为苯环)溶于1mL二次水中得到混合溶液2(质量-体积浓度为100mg/mL)；用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液同时注入瓶中混匀，用一个注射将混合溶液吸出。
如图7所示，将本实施例制备的生物胶注射到在兔子受伤的肝脏表面(伤口长为3cm，深度为1cm，如左图所示)，血液立刻停止流动(如右图所示)，表明具有优良的止血效果。
实施例12
称取200mg氨基化明胶(如式VI所示，其中，m＝1000)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液1(质量-体积浓度为200mg/mL)，称取200mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式III所示，其中，R为式b，式b中，Z为1，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5、R6、R7和R8均为羟基)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液2(质量-体积浓度为200mg/mL)。用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液在瓶中混匀，用一个注射器吸出混合溶液。
如图8所示，将本实施例制备的生物胶注射在兔子喷血的(针头造成的孔洞，如左图所示)股动脉上(如中图所示)，血液立刻停止流动(如右图所示)，表明具有优良的封堵效果。
实施例13
称取150mg氨基化胶原蛋白(如式VI所示，其中，m＝500)溶于1mL生理盐水溶液中得到混合溶液1(质量-体积浓度为150mg/mL)，称取150mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式III所示，其中，R为式b，式b中，Z为1，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5、R6、R7和R8均为羟基)溶于1mL生理盐水溶液中得到混合溶液2(质量-体积浓度为150mg/mL)；用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液在瓶中混匀，用一个注射器吸出混合溶液。
用本实施例制备的生物胶代替兔子受伤的膝盖软骨缺损部分，三个月后，软骨缺损能够修复，证明本实施例制得的生物胶能够用于组织工程支架。
实施例14
称取100mg氨基化透明质酸(如式VII所示，其中，m＝2000)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液1(质量-体积浓度为100mg/mL)，称取100mg八聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式V所示，其中，R为式b，式b中，Z为2，M为硫原子，n为28，R1、R3、R7和R10均为磺酸基，R2、R4、R5、R6、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15和R16均为氢原子)溶于1mL pH为7.4的PBS中得到混合溶液2(质量-体积浓度为100mg/mL)；用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液在瓶中混匀，用一个注射器吸出混合溶液。
水凝胶负载姜黄素的方法如下：将100mg姜黄素加入1mL混合溶液2中，然后与混合溶液1混合，即制得负载姜黄素的水凝胶，作为生物胶组。
将未负载姜黄素的水凝胶作为空白组。
从图9可见，将本实施例制备的生物胶负载姜黄素涂覆在大鼠烧伤的皮肤表面(伤口直径为1.5cm)，能够有效的抑制伤口感染，促进伤口的修复，证明了本实施例制备的水凝胶可用作烧伤涂层和药物缓释材料。
实施例15
称取250mg氨基化白蛋白(如式VI所示，其中，m＝100)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液1(质量-体积浓度为250mg/mL)，称取250mg三臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式II所示，其中，R为式a，式a中，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5和R6均为羟基)溶于1mL pH为7.4的PBS溶液中得到混合溶液2(质量-体积浓度为250mg/mL)；用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液在瓶中混匀，用一个注射器吸出混合溶液。
将本实施例制备的生物胶涂覆在大鼠受伤的肝脏表面，28天后，相比于未做任何处理的受伤肝脏而言，涂覆本实施例生物胶的大鼠肝脏不会发生黏连(如图10所示)，证明本实施例制得的生物胶可以作为预防组织黏连材料。
实施例16
称取100mg氨基化明胶(如式VI所示，其中，m＝1000)溶于1mL生理盐水溶液中得到混合溶液1(质量-体积浓度为100mg/mL)，称取100mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式III所示，其中，R为式b，式b中，Z为1，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5、R6、R7和R8均为羟基)溶于1mL生理盐水中得到混合溶液2(质量-体积浓度为100mg/mL)：用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液在瓶中混匀，用一个注射器吸出混合溶液。
将本实施例制备的生物胶涂覆在猪的内置心脏支架的表面，可以减弱支架对周围组织的挤压，证明本实施例制得的生物胶能够用于医用内置物的表面涂层。
实施例17
称取100mg氨基化海藻酸钠(如式IX所示，其中，m＝1000)溶于1mL二次水中得到混合溶液1(质量-体积浓度为100mg/mL)，称取100mg三臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式II所示，其中，R为式a，式a中，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5和R6均为羟基)溶于1mL二次水中得到混合溶液2(质量-体积浓度为100mg/mL)，向混合溶液2中加入200mg紫杉醇药物；用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液在瓶中混匀，用一个注射器吸出混合溶液注射到肿瘤部位，作为药物释放体系。
实施例18
称取200mg氨基化胶原蛋白(如式VI所示，其中，m＝200)溶于1mL二次水中得到混合溶液1(质量-体积浓度为200mg/mL)，称取200mg三臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式II所示，其中，R为式a，式a中，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5和R6均为羟基)溶于1mL二次水中得到混合溶液2(质量-体积浓度为200mg/mL)，向混合溶液1中加入纳米羟基磷灰石50mg；用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液在瓶中混匀，用一个注射器吸出混合溶液注射到兔子骨折部位，如图11所示，一个月之后，生物胶组与未做任何处理的空白组相比，骨折愈合效果更好，证明本实施例制得的生物胶可作为骨修复材料使用。
实施例19
称取1000mg氨基化明胶粉末(如式VI所示，其中，m＝1000)和1000mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式III所示，其中，R为式a，式a中，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢原子)粉末，将两者混合均匀后，置于注射器中待用。将本实施例制备的混合粉末覆在兔子受伤的肝脏表面(伤口长为3cm，深度为1cm)，粉末快速吸血成胶，血液立刻停止流动，表明本实施例制得的生物胶可以作为止血粉使用，具有优良的止血效果。
涂覆前，干粉状态的止血粉中，各原料之间几乎无连接作用。止血粉末涂覆在动物器官表面，吸水后通过β-羰基酰胺键连接成胶。
实施例20
称取200mg氨基化硫酸软骨素(如式VIII所示，其中，m＝100)溶于1mL二次水中得到混合溶液1(质量-体积浓度为200mg/mL)，称取200mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式III所示，其中，R为式a，式a中，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢原子)溶于1mL二次水中得到混合溶液2(质量-体积浓度为200mg/mL)；用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液在瓶中混匀得到凝胶。将得到的凝胶在冷冻干燥机中于1Pa压力和-80℃温度下冻干得到凝胶支架，将支架浸泡在含有100μg/mL的TGFβ-3和200μg/mL的BMP-4因子的PBS缓冲溶液(pH为7.4)中，水凝胶吸收溶液后恢复弹性并且负载两种生长因子。
本实施例通过干水凝胶吸收含有生长因子的溶液恢复湿态，实现负载生长因子促进愈合。
如图12所示，将本实施例制备的负载生长因子的水凝胶支架植入在兔子骨软骨缺损的股骨髁处(如左图所示)，经过12周的修复后，缺损处新生成软骨组织(如右图所示)。表明水凝胶具有制备载药支架的潜力，以及促进组织修复的潜力。
实施例21
称取200mg氨基化弹性蛋白(如式VI所示，其中，m＝200)溶于1mL生理盐水溶液中得到混合溶液1(质量-体积浓度为200mg/mL)，称取200mg四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺酯(如式III所示，其中，R为式a，式a中，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢原子)溶于1mL生理盐水中得到混合溶液2(质量-体积浓度为200mg/mL)，在混合溶液2中加入氧化石墨烯、迈克烯或其他金属纳米粒子；用一个注射器吸取混合溶液1，用另一个注射器吸取混合溶液2，然后将两个注射器中的溶液在瓶中混匀，用一个注射器吸出混合溶液注射到皮肤表面，该实施例的生物胶可以随着手指的弯曲紧贴皮肤(如图13所示)，具有作为皮肤传感器的潜力。
在一实施例中，本发明提供了一种可快速降解化学键的止血密封生物胶及其制备方法与应用，该生物胶具有快速成胶、快速降解、可控降解、强度高等特点。
在一实施例中，本发明制得的生物胶具有快速降解和高强封堵性能。
在一实施例中，本发明提供的具有快速降解和高强封堵性能的生物胶在以下领域具有潜在的应用：脏器止血密封剂；医用海绵；组织缺损修复；组织工程支架；药物负载释放体系；医用内置物；医用内置物的表面涂层；表皮止血密封涂层；烧伤治疗用涂层；预防组织黏连材料。
在一实施例中，本发明采用聚乙二醇琥珀酰亚胺酯和氨基化天然高分子两组物质经过化学作用(β-羰基酰胺键)相互作用，成胶速度快，能够在物体的表面快速的形成，有较高的粘附能力和强度。
在一实施例中，本发明提供的生物胶在体内、体表能够快速降解。
在一实施例中，本发明提供的生物胶具有优良的止血效果。
在一实施例中，本发明提供的生物胶具有良好的生物相容性。
在一实施例中，本发明提供的生物胶能够被快速的清除。
在一实施例中，本发明提供的生物胶可通过单管注射器使用，使用起来更加方便。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。
Claims (20)
1.一种生物胶，其特征在于，包含聚乙二醇琥珀酰亚胺酯、氨基化天然高分子，所述氨基化天然高分子为氨基化明胶。
2.如权利要求1所述的生物胶，其特征在于，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯为式I、式II、式III、式IV、式V中的至少一种：
式I、式II、式III、式IV、式V中，n为2～10000之间的自然数；
基团R为式a或式b，式a和式b中，M表示氮原子、碳原子、氧原子、硫原子、磷原子或苯环，Z为0～5之间的整数；
式I、式II、式III、式IV、式V中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16均独立地为氢原子、羧基、碳原子为1～10的烷基、芳基或磺酸基。
3.如权利要求2所述的生物胶，其特征在于，式I、式II、式III、式IV、式V中，n为16～112之间的自然数。
4.如权利要求1所述的生物胶，其特征在于，所述生物胶由聚乙二醇琥珀酰亚胺酯与氨基化天然高分子经β-羰基酰胺键连接而成。
5.如权利要求2所述的生物胶，其特征在于，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯具体可为如下1)～8)中至少一种：
1)如式I所示，其中，R为式a，式a中，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子；
2)如式II所示，其中，R为式a，式a中，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5和R6均为羟基；
3)如式II所示，其中，R为式b，式b中，Z为0或1，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5和R6均为羟基；
4)如式III所示，其中，R为式a，式a中，Z为2，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8均为氢原子；
5)如式III所示，其中，R为式b，式b中，Z为0～1，M为氧原子，n为112，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5、R6、R7和R8均为羟基；
6)如式IV所示，其中，R为式a，式a中，Z为3，M为氮原子，n为56，R1、R2、R3和R4均为氢原子，R5、R6、R7和R8均为甲基，R9、R10、R11和R12均为苯环；
7)如式V所示，其中，R为式b，式b中，Z为2或3，M为硫原子，n为16～28之间的自然数，R1、R3、R7和R10均为磺酸基，R2、R4、R5、R6、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15和R16均为氢原子；
8)如式V所示，其中，R为式b，式b中，Z为3，M为硫原子，n为32，R1、R3、R7和R10均为磺酸基，R2、R4、R5、R6、R8、R9、R11、R12、R13、R14、R15和R16均为氢原子。
6.如权利要求1所述的生物胶，其特征在于，所述氨基化天然高分子的制备方法包括：将天然高分子与有机碱、缓冲液混合，得到混合溶液，调节所述混合溶液pH为4～7，然后，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺添加到所述混合溶液中，混匀后，用水透析，最后冷冻干燥，得到所述氨基化天然高分子。
7.如权利要求6所述的生物胶，其特征在于，所述天然高分子为明胶。
8.如权利要求6所述的生物胶，其特征在于，所述有机碱包括乙二胺。
9.如权利要求6所述的生物胶，其特征在于，所述缓冲液包括PBS缓冲液。
10.如权利要求1所述的生物胶，其特征在于，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯与所述氨基化天然高分子的质量比为1：(0.01～100)。
11.如权利要求1所述的生物胶，其特征在于，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯与所述氨基化天然高分子的质量比为1：(0.4～4)。
12.如权利要求1～11任意一项所述生物胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)配制含有所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的第一溶液；
(2)配制含有所述氨基化天然高分子的第二溶液；
(3)将所述第一溶液和所述第二溶液混合，所得胶体即为所述生物胶。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一溶液中，所述聚乙二醇琥珀酰亚胺酯的质量-体积浓度为0.01～10000mg/mL。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一溶液中的溶剂包括水、生理盐水、缓冲液中的至少一种。
15.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第二溶液中，所述氨基化天然高分子的质量-体积浓度为0.01～10000mg/mL。
16.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第二溶液中的溶剂包括水、生理盐水、缓冲液。
17.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述第一溶液与所述第二溶液的体积比为1：(0.01～100)。
18.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述第一溶液与所述第二溶液的体积比为1：(0.4～4)。
19.权利要求1～11任意一项所述的生物胶在制备伤口封堵剂、药物缓释材料、组织工程支架、医用内置物的表面涂层、伤口敷料、电子皮肤、烧伤治疗用涂层、预防组织黏连材料或止血粉中的应用。
20.根据权利要求19所述的应用，其特征在于：所述生物胶在体液环境下降解或在洗液中消失；
所述洗液为碱性溶液、酸性溶液、酶溶液和盐溶液中的至少一种；
所述碱性溶液为有机碱溶液、无机碱溶液中的至少一种；
所述酸性溶液为有机酸溶液、无机酸溶液中的至少一种；
所述酶溶液为胶原酶溶液、蛋白酶溶液、透明质酸酶溶液、果胶酶溶液中的至少一种；
所述盐溶液为有机盐溶液、无机盐溶液中的至少一种。
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