CN112143410B - 一种可注射生物粘合剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种可注射生物粘合剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种可注射生物粘合剂及其制备方法和应用，属于高分子材料和生物材料技术领域。本发明选用生物相容性良好的糖类大分子—葡聚糖和壳寡糖为基体，与多巴胺和氧化交联剂混合分散在水溶液中，发生快速凝胶化，即得多交联的生物粘合剂。本发明所得的生物粘合剂材料不仅具有可注射性便于实际应用操作、可应用于皮肤组织、可根据所需粘合的大小注射所需量等优点，且其有较高的力学强度，无细胞毒性以及优异的组织粘合性能，可应用于临床手术中动物体表皮、体内组织器官、玻璃、金属及其氧化物、密封胶、塑料等多种材料的粘合，在临床医学的组织粘合与修复、止血、包装、密封等领域具有广阔的应用前景。

Description

一种可注射生物粘合剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明具体涉及一种可注射生物粘合剂及其制备方法和应用，属于高分子材料和生物材料技术领域。
背景技术
由交通事故、疾病、战争、外科手术等引起的组织创伤都需要进行修复治疗，实际治疗中患者伤口形状和受伤程度不同，组织修复处所需水凝胶粘合剂的形状各异。然而，外植入型水凝胶粘合剂受治疗区域形状限制，其与形状不规整的损伤组织部位不能很好地匹配，这在很大程度上影响了修复效率。因此，保证粘合剂材料不受治疗区域形状限制，仍具有良好的组织修复效果至关重要。可注射型水凝胶是一种原位凝胶化的支架材料，其物理状态可以由溶液转化成凝胶状态，其在混合、反应之前为流动状，具有可注射性，经混合后可快速原位凝胶化充盈病腔，并粘附在其表面。可注射型水凝胶具有操作方便、风险小、不受治疗区域形状限制、避免手术植入等优点，不仅可以加快粘合剂材料的固化时间提高其粘合速度，还能够为细胞的增殖与分化提供更接近于天然细胞外基质的生理环境。相比于传统的外植入型水凝胶材料，可注射型水凝胶材料具有更多的优势，是组织修复的一个重要组成部分与发展方向，在组织工程及临床应用中备受关注。
近年来，生物多糖因其来源广泛、性能优异等诸多特点而引起了广泛的关注。壳寡糖和葡聚糖作为一种具有湿润、柔软性质的三维网络高分子材料与天然组织有很多相似的地方，且均具有无毒、无刺激、生物相容性好等优异性能，因而成为一种最有发展潜力的高分子材料，可以作为一种较为合适的组织修复用材料。
海洋生物贻贝分泌的粘附蛋白被发现具有超强的粘附性能，可在短时间内即可形成强大的粘附力，研究发现其主要是依赖于3,4-二羟基苯丙氨酸(DOPA)，许多研究结果表明DOPA中含有的儿茶酚基是贻贝具有惊人粘附性能的关键因素，其中的儿茶酚基是一种强极性基团，可与蛋白质、多糖等聚合物之间发生相互作用，以提高其与组织间的界面粘合性能，并且长时间稳定地处于人体环境。多巴胺(DA)是DOPA的一种非常重要的衍生物，它与DOPA具有同样优异的粘附性能。多巴胺中含有儿茶酚基、氨基等活性基团，这些活性基团可以多种材料形成物理或化学相互作用，从而使多巴胺可以牢固粘附在各种材料表面，多巴胺具有优异的粘附性和生物相容性可促进细胞的黏附和增殖能力，并且长时间保持相对稳定地处于温和的人体环境，因此利用多巴胺进行改性制备仿生型组织粘合剂是当前医用粘合剂研究中一个重要方向。尽管目前已有较多的研究仿生生物粘合剂，但如何根据伤口大小、位置等不同需要，使其快速固化、黏附，同时使其具有较高的粘附性能仍是大家重点克服的难点。
发明内容
为了解决上述问题，本发明利用利用席夫碱作用形成快速响应可注射性水凝胶粘合剂ODE-CS，结合利用贻贝粘附蛋白的衍生物-多巴胺可对ODE-CS改性得到ODE-DA-CS，并通过氧化交联剂高碘酸钠和/或三氯化铁可对ODE-DA-CS二次交联形成快速固化的可注射性双交联生物粘合剂ODE-DA-CS-IO4 -和ODE-DA-CS-Fe3+。
本发明通过改变组分结构、比例、加入交联剂等方法制备多种单交联、双交联的生物粘合剂材料，并使其具有可注射性、良好的组织粘合性能、力学强度并且无细胞毒性。
本发明的第一个目的是提供一种制备可注射生物粘合剂的方法，所述方法包括如下过程：
将氧化葡聚糖、壳寡糖、多巴胺和氧化交联剂分散在水溶液中，混匀后发生凝胶化，即得生物粘合剂。
在本发明的一种实施方式中，所述氧化葡聚糖是利用氧化剂对葡聚糖进行氧化改性制得。
在本发明的一种实施方式中，所述氧化剂的加入摩尔量为葡聚糖的0.5:1～2:1
在本发明的一种实施方式中，所述葡聚糖的氧化程度为5～40％。其中，所述氧化程度是指：葡聚糖氧化形成的醛基数与葡聚糖的重复单元的摩尔比。
在本发明的一种实施方式中，所述氧化剂为高碘酸钠、硫酸铜。
在本发明的一种实施方式中，所述氧化交联剂为高碘酸钠、三氯化铁。
在本发明的一种实施方式中，所述壳寡糖上的氨基与氧化葡聚糖上的醛基的摩尔比为1:1～4:1。
在本发明的一种实施方式中，所述壳寡糖上的氨基与多巴胺上的氨基的摩尔比为1:5～5:1。
在本发明的一种实施方式中，所述壳寡糖和多巴胺两种分子中氨基总和与氧化葡聚糖上醛基的摩尔比为1:1～4:1。
在本发明的一种实施方式中，所述交联剂与多巴胺的摩尔比为10:1～10:5。优选10:4。
在本发明的一种实施方式中，所述氧化葡聚糖相对水溶液的质量浓度为：5～10wt％。
在本发明的一种实施方式中，所述壳寡糖相对水溶液的质量浓度为：5～10wt％。
在本发明的一种实施方式中，所述多巴胺相对水溶液的质量浓度为：1～5mg/mL。
在本发明的一种实施方式中，所述氧化交联剂相对水溶液的质量浓度为：1～5mg/mL。
在本发明的一种实施方式中，所述凝胶化的时间为5-60s。
在本发明的一种实施方式中，所可注射生物粘合剂的制备方法具体包括如下步骤：
(1)利用高碘酸钠对葡聚糖氧化改性制备氧化葡聚糖；
(2)将氧化葡聚糖、壳寡糖、多巴胺和氧化交联剂按比例混合，室温下快速发生凝胶化，形成双交联水凝胶粘合剂：氧化葡聚糖-多巴胺-壳聚糖-氧化交联粘合剂。
在本发明的一种实施方式中，所可注射生物粘合剂的制备方法优选如下过程：
(1)利用高碘酸钠对葡聚糖氧化改性制备氧化葡聚糖；
(2)将壳寡糖、多巴胺混合制得混合液A；将氧化葡聚糖、氧化交联剂混合制得混合液B；然后将混合液A与混合液B混合，室温下发生凝胶化，形成双交联水凝胶粘合剂：氧化葡聚糖-多巴胺-壳聚糖-氧化交联剂。
若在步骤(2)中按照一定比例，只加入氧化葡聚糖、壳聚糖；或者氧化葡聚糖、多巴胺、壳聚糖，可分别获得氧化葡聚糖-壳聚糖单交联水凝胶粘合剂、氧化葡聚糖-多巴胺-壳聚糖单交联水凝胶粘合剂。
在本发明的一种实施方式中，当氧化交联剂为高碘酸钠时，形成氧化葡聚糖-多巴胺-壳聚糖-高碘酸钠双交联水凝胶粘合剂，记作ODE-DA-CS-IO4 -；当氧化交联剂为三氯化铁时，形成氧化葡聚糖-多巴胺-壳聚糖-三氯化铁双交联水凝胶粘合剂，记作ODE-DA-CS-Fe3+。
本发明的另一个目的是利用上述方法提供一种生物粘合剂。
本发明的再一个目的是将上述的生物粘合剂应用在玻璃、金属及其氧化物、塑料包装材料或生物组织材料的表面粘合中。
本发明的有益效果：
本发明以生物相容性良好的生物多糖—葡聚糖和壳寡糖为基材，通过席夫碱作用、氢键作用、氧化交联等作用构筑了一种可注射的水凝胶粘合剂；本发明方法简单温和，便于大规模生产；通过改变生物粘合剂材料的配比组成可对其各项性能进行调控；所得双交联生物粘合剂的最佳粘合强度较高，可达到345kPa；不仅具有可注射性便于实际应用操作、可应用于皮肤组织、可根据所需粘合的大小注射所需量等优点，且其有较高的力学强度，无细胞毒性以及优异的组织粘合性能，可应用于临床手术中动物体表皮、体内组织器官、玻璃、金属及其氧化物、密封胶、塑料等多种材料的粘合，在临床医学的组织粘合与修复、止血、包装、密封等领域具有广阔的应用前景
附图说明
图1为不同生物粘合剂的形成照片：(a)ODE-CS，(b)ODE-DA-CS，(c)ODE-DA-CS-IO4 -和(d)ODE-DA-CS-Fe3+。
图2为不同生物粘合剂的与猪皮组织间剪切粘合强度比对图：(a)为未加交联剂所得生物粘合剂材料与猪皮组织间剪切粘合强度比对图；(b)为加入不同交联剂所得生物粘合剂材料与猪皮组织间剪切粘合强度比对图。
具体实施方式
下述实施例涉及到的氧化葡聚糖的制备方法如下：
称取4g葡聚糖(DE，Mw＝2×103)溶于80mL去离子水中，加入0.244g的高碘酸钠(NaIO4)，室温避光反应12h后，加入乙二醇终止反应并且在去离子水中透析除去未反应的小分子，至透析液中无碘酸盐。先取1mL透析液向其中加入1mL的1wt％AgNO3溶液，并且没有任何沉淀产生，证明未反应的高碘酸盐已经完全除去，然后将透析袋中的液体冷冻干燥得到白色粉末状改性大分子ODE5，其氧化程度分别为5.1％。
需要说明的是，当NaIO4的用量为0.488，0.976，1.464，1.952所制备的氧化葡聚糖记作ODE10，ODE20，ODE30，ODE40，其氧化程度分别为10.5％，20％，32％，40％。
氧化程度(氧化度)是指：葡聚糖氧化形成的醛基数与葡聚糖的重复单元的摩尔比，可通过核磁谱图计算而得。
实施例1
氧化葡聚糖-多巴胺-壳聚糖-高碘酸钠(ODE-DA-CS-IO4 -)双交联粘合剂的制备：
取190μL 10wt％的CS水溶液，并向其中加入17.77mg多巴胺，振荡、混匀，形成混合液；然后取1mL 10wt％ODE40的PBS溶液，并向其中加入2.48mg的NaIO4，混匀，形成混合液；将两种混合液混合(其中，ODE40中醛基、CS中氨基、DA中氨基与NaIO4的比为2：1：1：0.1)，观察凝胶形成的时间，得到的水凝胶记作ODE-DA-CS-IO4 -(10mol％)水凝胶粘合剂。
需要说明的是，当称取NaIO4的质量为4.96mg和9.92mg所制备的水凝胶记作ODE-DA-CS-IO4 -(20mol％)、ODE-DA-CS-IO4 -(40mol％)水凝胶粘合剂。
其制备示意图如图1(c)所示。
实施例2
氧化葡聚糖-多巴胺-壳聚糖-铁(ODE-DA-CS-Fe3+)双交联粘合剂的制备：
取190μL 10wt％的CS溶液，并向其中加入17.77mg多巴胺，振荡、混匀，形成混合液；然后取1mL 10wt％ODE40的PBS溶液，向其中加入1.88mg FeCl3，混匀，形成混合液；将两种混合液混合(其中，ODE40中醛基、CS中氨基、DA中氨基与FeCl3的摩尔比为2：1：1：0.1)，观察凝胶形成的时间，得到的水凝胶记作ODE-DA-CS-Fe3+(10mol％)水凝胶粘合剂。
需要说明的是，当交联剂三氯化铁的用量分别为3.76mg和3.56mg所制备的生物粘合剂材料分别记作ODE-DA-CS-Fe3+(20mol％)和ODE-DA-CS-Fe3+(40mol％)。
其制备示意图如图1(d)所示。
对比例1
氧化葡聚糖-壳聚糖(ODE-CS)单交联粘合剂的制备：
分别称取1g ODE5溶于9mL PBS缓冲溶液中(0.1M,pH＝7.4)中，配置得到浓度为10wt％的ODE5溶液；再称取1g的壳寡糖(CS,Mw＝5×103)溶解在9mL去离子水中，配置得到浓度为10wt％的壳寡糖溶液。准确移取1mL 10wt％ODE5溶液，向其中加入1mL 10wt％的壳寡糖溶液，快速振荡搅拌使其混合均匀(其中，ODE5中醛基与CS中氨基比为2：1)，并通过倒置瓶法观察记录凝胶形成的时间，得到的水凝胶记作ODE5-CS水凝胶粘合剂。
需要说明的是，当称取ODE的氧化度为10％，20％，30％，40％时所制备的水凝胶分别记作ODE10-CS，ODE20-CS，ODE30-CS，ODE40-CS水凝胶粘合剂。
其制备示意图如图1(a)所示。
对比例2
氧化葡聚糖-多巴胺-壳聚糖(ODE-DA-CS)单交联粘合剂的制备：
移取190μL 10wt％的CS溶液，向其中加入4.44mg的多巴胺，振荡搅拌使其混合均匀，然后准确移取1mL 10wt％ODE40的PBS溶液分别加入其中，快速振荡搅拌使其混合均匀(其中，ODE40中醛基、CS中氨基、DA中氨基的比为2：1：0.25)，并观察凝胶形成的时间，得到的水凝胶记作ODE-DA0.25-CS水凝胶粘合剂。
需要说明的是，当称取多巴胺的质量为8.88mg、13.33mg和17.77mg时，所得到的水凝胶记作ODE-DA0.5-CS，ODE-DA0.75-CS，ODE-DA1.0-CS水凝胶粘合剂。
其制备示意图如图1(b)所示。
实施例3探究不同DA量、氧化交联程度对粘合剂的影响
用新鲜的猪皮模拟人体组织，从当地市场购买新鲜的猪皮裁成均匀大小的长方形，尺寸约为4.0cm×1.5cm，除去猪皮组织上多余的脂肪，厚度控制在1-2mm。将裁剪好的猪皮先用0.9％的氯化钠溶液清洗，再用pH＝7.4的PBS缓冲液浸泡过夜，取出后滤纸擦干猪皮表面的溶液。
分别取0.125g四种不同组分与交联度的ODE-DA-CS粘合剂(ODE-DA0.25-CS，ODE-DA0.5-CS，ODE-DA0.75-CS，ODE-DA1.0-CS)，将其均匀的涂覆在一片猪皮组织内表层，面积约为1.5cm×1.5cm，然后覆盖另一片猪皮并将两片压在一起。再将其放置于室温固化24h。使用10kN测压元件的万能拉伸试验机进行拉伸试验，将试样固定在两个夹具之间，设定拉伸速率为1mm/min。将粘结好的猪皮取出进行拉伸剪切试验，直到完全将两片猪皮拉开为止，最大的拉力即为粘合剂与组织间的粘合力，结果如图2，表1所示。
需要说明的是，当选取三种不同交联剂含量的ODE-DA-CS-IO4 -以及三种不同交联剂含量的ODE-DA-CS-Fe3+时，选取测试方法同上，所得最大的粘合剂于组织间的粘合力结果如图2，表2所示。
表1不同组分与交联度的ODE-DA-CS粘合剂的性能结果
Figure BDA0002661502940000061
表2不同交联剂含量的粘合剂的性能结果
Figure BDA0002661502940000062

Claims (5)

1.一种制备生物粘合剂的方法，其特征在于，所述方法是将氧化葡聚糖、壳聚糖、多巴胺和氧化交联剂分散在水溶液中，混匀后发生凝胶化，即得生物粘合剂；
所述氧化交联剂为高碘酸钠和/或三氯化铁；
所述氧化葡聚糖上的醛基、所述壳聚糖上的氨基、所述多巴胺上的氨基和所述氧化交联剂的摩尔比为2:1:1:0.1、或2:1:1:0.2、或2:1:1:0.4、或2:1:1:0.5。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氧化葡聚糖的氧化程度为5～40％。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述凝胶化的时间为5-60s。
4.权利要求1-3任一所述方法制备得到的生物粘合剂。
5.权利要求4所述的生物粘合剂在玻璃、金属及其氧化物、塑料包装材料或生物组织材料的表面粘合中的应用。
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