KR101001855B1 - 생분해성 및 생체친화성이 우수한 조직재생용 주입형 온도감응성 플루로닉 유도체 하이드로겔 및 이의 제조방법 - Google Patents
생분해성 및 생체친화성이 우수한 조직재생용 주입형 온도감응성 플루로닉 유도체 하이드로겔 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 생분해성 및 생체친화성이 우수한 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉(pluronic) 유도체 하이드로겔 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로 플루로닉 고분자의 한쪽 또는 양쪽 말단에 생분해성 고분자가 도입되고, 상기 생분해성 고분자에 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산(methacryloxyethyl trimellitic acid) 무수물이 결합되고, 상기 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물의 카르복실기에 생리활성물질이 중합된 구조를 갖는, 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 플루로닉 유도체 하이드로겔은 플루로닉 고분자의 온도감응성(thermosentitive)은 그대로 유지하면서 생분해성 고분자의 도입으로 인해 생체 내에서 일정 기간 후에 분해되어 배설될 수 있는 생분해성(biodegradability)이 탁월하고, 세포증식성 또는 세포분화성을 향상시킬 수 있는 생리활성물질이 결합되어 있어 생체친화성(biocompatibility)이 우수하기 때문에, 인공조직이나 장기를 조직공학적으로 재생하는데 유용하게 사용될 수 있다.
조직재생, 하이드로겔, 플루로닉 유도체, 생분해성, 생체친화성, 생리활성물질
Description
본 발명은 생분해성을 부여하는 생분해성 고분자와 생체친화성을 부여하는 생리활성물질이 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산에 의해 결합되어 있는 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
조직공학(tissue engineering)은 과학의 발달과 함께 등장한 새로운 분야의 하나로서, 생명과학, 공학, 의학 등의 기본 개념과 과학기술을 통합 응용하는 다학제간 학문이며, 생체조직의 구조와 기능 사이의 상관관계를 이해하고, 나아가 손상된 조직이나 장기를 정상조직으로 대체하거나 재생시키기 위하여 체내에 이식이 가능한 인공조직을 만들어 인체의 기능을 유지, 향상 또는 복원하는 것을 목적으로 하는 응용학문이다.
하이드로겔(hydrogel)을 이용한 대표적인 조직공학 기법은 다음과 같은 두 가지로 요약된다. 첫 번째 기법은 환자의 몸에서 필요한 조직을 채취하고, 그 조직 편으로부터 세포를 분리한 후, 분리된 세포를 배양을 통해 필요한 양만큼 증식시킨 다음, 이를 주사 주입형 하이드로겔과 혼합하여 즉시 인체 내로 직접 주사하거나, 일정 기간 동안 하이드로겔 안에서 세포를 체외 배양하여 수득된 하이드로겔 배양물을 인체 내에 주사하는 것이다. 이 기법에 따라 졸 상태로 이식된 하이드로겔은 생체 내에서 체온에 의해 겔 상태로 변하고, 체액의 확산에 의해 산소와 영양분이 공급되면서 하이드로겔 주변에 혈관이 형성되어 혈액이 공급되면 세포들이 증식, 분화하여 새로운 조직 및 장기가 형성되고, 일정 기간 후에 하이드로겔은 체내로 배출되거나 분해되어 없어지게 된다. 두 번째 기법은 하이드로겔과 특정 의약품을 섞어 인체 내로 직접 주사하는 방법으로서, 주사한 부위에서 체온에 의하여 졸 상태의 하이드로겔이 겔 상태로 변하고, 이 하이드로겔이 서서히 분해되면서 약물을 적합한 농도로 오랜 시간 동안 방충하는 것이다.
따라서, 이러한 조직공학 연구를 위해서는 우선 체온 근처에서 겔로 변할 수 있는, 생체조직과 유사한 온도감응성 하이드로겔을 제조하는 일이 중요하다. 인체 조직의 재생에 사용되는 하이드로겔은 실온 근처에서는 졸로 유지되지만 체온 근처에서는 겔로 변할 수 있고, 세포가 하이드로겔 내에서 3차원 구조의 조직을 형성할 수 있도록 세포친화성을 가져야 하며, 이식된 세포와 숙주세포 사이에 위치하는 중간 장벽으로서의 역할을 수행할 수 있어야 한다.
이러한 온도감응성의 특징을 갖는 대표적인 고분자 하이드로겔로는 플루로닉(Pluronic)(P. Holmqvist 등, Int. J. Pharm. 194: 103, 2000), 폴리나이 팜(PNIPAAm)(M. Harmon 등, Macromolecules 36: 1, 2003), 히알루론산(HA)(M. Ogiso 등, J. Biomed. Mater. Res. 39: 3, 1998), 선형 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리락트산/글리콜산 공중합체(PLGA)-폴리에틸렌글리콜(PEG)(B. Jeong 등, J. Biomed. Mater. Res. 50: 2, 2000), 선형 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리락트산(PLA)-폴리에틸렌글리콜(PEG), 별형 폴리락트산(PLA)-폴리에틸렌글리콜(PEG), 별형 폴리-ε-카프로락톤(PCL)-폴리에틸렌글리콜(PEG)(S. Zhao 등, J. Func. Polym. 15: 1, 2002) 등을 예로 들 수 있다. 그러나 상기에 열거된 하이드로겔 중에서 폴리나이팜은 자체 독성이 문제가 되고 그 외에 다른 하이드로겔들은 비교적 기계적 물성이 낮으며, 특히 조직 재생에 사용되기에 충분한 세포친화성을 가지고 있지 못하다는 단점이 있다. 이들 중에서 히알루론산이나 일부 플루로닉만이 미국 식품의약국(FDA)으로부터 인체에 사용가능한 주사 주입형 물질로 승인되어 있다.
플루로닉 고분자의 종류로는 F로 시작하는 F38, F68, F77, F77, F98, F108, F127 등과, L로 시작하는 L31, L42, L43, L44, L62, L72, L101 등과, P로 시작하는 P75, P103, P104 등(모두 상품명)이 알려져 있는데, 이들은 모두 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)의 구조를 갖는 것으로서, 조성비나 형태가 약간씩 상이하다. 이들 중에서 미국 식품의약국(FDA)의 허가를 받은 F68(분자량 8,700 달톤)과 F127(분자량 12,600 달톤)이 주로 생체재료로 사용되고 있다.
그러나 플루로닉 고분자의 고기능성 요구에 의해 점점 고분자량이 됨에 따라 체내에서 분해되지 않고 잔존하여 부작용을 유발할 수 있다는 문제점이 지적되고 있다. 이에 본 발명자들은 생체재로로서 플루로닉 고분자를 이용할 때 생체친화성 뿐만 아니라 생분해성이 우수하여 인공조직이나 장기를 조직공학적으로 재생하는데 부작용을 유발하지 않으면서 유용하게 사용될 수 있는 플루로닉 유도체 하이드로겔을 개발하고자 예의 연구 노력하였다.
따라서 본 발명의 목적은 플루로닉 고분자의 온도감응성은 그대로 유지하면서 세포친화성이 우수하고 생체 내에서 일정 기간 후에 생분해될 수 있는 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔을 제조하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 플루로닉 고분자의 한쪽 또는 양쪽 말단에 생분해성 고분자가 도입되고, 상기 생분해성 고분자에 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물이 결합되고, 상기 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물의 카르복실기에 생리활성물질이 중합된 구조를 갖는, 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따라 플루로닉 고분자에 생분해성 고분자와, 중합 가능한 이중결합과 카르복실기를 갖는 메타크릴옥시에틸 트라이멜트라이산 무수물을 도입하고, 여기에 생리활성물질을 결합시켜 제조된 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔은 플루로닉 고분자의 온도감응성을 그대로 유지하면서도 세포증식성, 세포분화성과 같은 생체친화성이 우수하고 생체 내에서 일정 기간 후에 분해될 수 있는 생분해성이 뛰어나, 수술 없이 국소적인 주사 주입형으로 인공 조직이나 장기를 조직공학적으로 재생하는데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명은 플루로닉 고분자의 한쪽 또는 양쪽 말단에 생분해성 고분자가 도입되고, 상기 생분해성 고분자에 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물이 결합되고, 상기 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물의 카르복실기에 생리활성물질이 중합된 구조를 갖는, 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔을 제공한다.
본 발명에 따른 플루로닉 유도체 하이드로겔은 플루로닉 고분자의 온도감응성은 그대로 유지하면서 생분해성 고분자의 도입으로 인해 생체 내에서 일정 기간 후에 분해되어 배설될 수 있는 생분해성이 탁월하고, 생리활성물질이 결합되어 세포증식성, 세포분화성과 같은 우수한 생체친화성을 나타내는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 플루로닉 유도체 하이드로겔은 온도감응성 플루로닉 고분자의 한쪽 또는 양쪽 말단에 생분해성 고분자가 먼저 도입되고, 도입된 생분해성 고분자에 중합 가능한 이중결합과 카르복실기를 갖는 메타크릴옥시에틸 트라이멜트라이산 무수물이 결합되고, 결합된 메타크릴옥시에틸 트라이멜트라이산 무수물을 링커(linker)로 이용하여 생체친화성을 향상시킬 수 있는 생리활성물질이 중합되어 있는 구조를 갖는다.
본 발명에 따른 플루로닉 유도체 하이드로겔에서, 플루로닉 고분자는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)의 구조(PEO-PPO-PEO)를 갖는 고분자라면 모두 사용가능한데, 예컨대 F로 시작하는 F38, F68, F77, F77, F98, F108, F127 유도체 등과, L로 시작하는 L31, L42, L43, L44, L62, L72, L101 유도체 등과, P로 시작하는 P75, P103, P104 유도체 등(모두 상품명)이 포함된다. 바람직하게는 이들 중에서 미국 식품의약국(FDA)의 허가를 받은 분자량이 약 8,700 달톤인 F68과 분자량이 약 12,600 달톤인 F127을 사용할 수 있으며, 본 발명의 바람직한 실시형태에서는 플루로닉 고분자로 PEO:PPO:PEO의 조성비가 98:68:98인 F127을 사용한다.
본 발명에서 플루로닉 유도체에 도입될 수 있는 생분해성 고분자로는 생체 내에서 분해될 수 있는 무독성 고분자라면 모두 사용 가능한데, 예를 들면 글리콜라이드(glycolide), 락타이드(lactide), ε-카프로락톤(ε-caprolactone), 다이옥산온(dioxanone), 트라이메틸렌카보네이트(trimethylenecarbonate), 안하이드리드(anhydride), 오르소에스테르(orthoester), 하이드록시알카노에이트(hydroxyalkanoate), 포스파젠(phosphagene), 아미노산(amino acid) 및 이들의 공중합체가 사용될 수 있다. 상기 생분해성 고분자는 중량 평균 분자량이 50 내지 10,000 달톤, 보다 바람직하게는 100 내지 5,000 달톤 범위인 것을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
플루로닉 고분자의 양쪽 말단에 생분해성 고분자가 도입되는 경우, 양쪽 말단 모두에 동일한 생분해성 고분자가 도입되거나 서로 다른 종류의 생분해성 고분자가 한쪽 말단씩에 도입될 수 있다.
본 발명에 따른 플루로닉 유도체 하이드로겔에서, 생분해성 고분자가 도입된 플루로닉 유도체에 생리활성물질을 결합시키는 링커로 작용하는 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산(methacryloxyethyl trimellitic acid) 무수물은 4-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산(4-META) 또는 2-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산(2-META)으로부터 유도될 수 있다. 본 발명에 적합한 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물은 중합 가능한 이중결합과 생리활성물질이 도입될 수 있는 카르복실기를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 플루로닉 유도체 하이드로겔에서, 생체친화성을 향상시키기 위해 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물의 카르복실기와의 중합반응에 의해 도입될 수 있는 생리활성물질로 세포친화성 리간드 펩타이드 또는 생체 내에서 특정 세포로의 분화를 유도하는 성장인자를 예로 들 수 있다. 이때 플루로닉 고분자의 양쪽 말단에 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물이 결합되어 있는 경우, 2분자의 카르복실기 각각에 동일한 생리활성물질이 중합되거나 서로 다른 종류의 생리활성물질이 중합될 수 있다.
본 발명에 적합한 세포친화성 리간드 펩타이드의 예로는 Arg-Gly-Asp(RGD), Arg-Glu-Asp-Val(REDV), Leu-Asp-Val(LDV), Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg(YIGSR), Pro-Asp-Ser-Gly-Arg(PDSGR), Ile-Lys-Val-Ala-Val(IKVAV), Arg-Asn-Ile-Ala-Glu-Ile-Ile-Lys-Asp-Ala(RNIAEIIKDA) 등이 포함될 수 있다. 이들 중에서 RGD와 PDSGR은 거의 모든 세포의 점착성을 향상시키며, REDV와 LDV는 혈관 내피세포의 증식을, YIGSR은 혈관세포의 증식을, IKVAV와 RNIAEIIKDA는 신경세포의 증식을 증가시키는 것으로 알려져 있다.
본 발명에 적합한 성장인자의 예로는 변환성장인자(transforming growth factor-β, TGF), 인슐린-유사 성장인자(insulin-like growth factor, IGF), 표피 성장인자(epidermal growth factor, EGF), 신경세포 성장인자(nerve growth factor, NGF), 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 간세포 성장인자(hepatocyte growth factor, HGF), 혈소판유래 성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 골형성단백질(bone morphogenetic protein, BMP) 등이 포함될 수 있다.
하기 화학식 1은 양쪽 말단에 생분해성 고분자가 도입된 플루로닉 고분자에 생리활성물질이 4-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물을 링커로 이용하여 결합되어 있는 본 발명에 따른 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔을 나타낸 것이다.
상기 식에서, -PEO-PPO-PEO-는 플루로닉 고분자를, D는 생분해성 고분자를, R은 생리활성물질을 나타낸다.
본 발명은 또한 상기 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 제조방법은
1) 플루로닉 고분자를 생분해성 고분자와 반응시켜 플루로닉 고분자의 한쪽 또는 양쪽 말단에 생분해성 고분자가 도입된 플루로닉-생분해성 고분자 유도체를 제조하는 단계;
2) 단계 1)에서 수득된 플루로닉-생분해성 고분자 유도체를 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물과 반응시켜 상기 생분해성 고분자에 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물이 결합된 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물 유도체를 제조하는 단계; 및
3) 단계 2)에서 제조된 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물 유도체와 생리활성물질을 반응시켜 상기 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물에 생리활성물질이 중합된 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물-생리활성물질 유도체 하이드로겔을 제조하는 단계를 포함한다.
단계 1)은 온도감응성 플루로닉 고분자를 생분해성 고분자와 반응시켜 플루로닉 유도체의 한쪽 또는 양쪽 말단에 생분해성 고분자를 도입하여 플루로닉-생분해성 고분자 유도체를 제조하는 단계이다. 상기 반응은 플루로닉 고분자와 생분해성 고분자를 1:1 내지 1:50 범위의 몰비로 혼합하여 용매에 용해시킨 후 상온 내지 200℃, 질소 충전 하에서 1 내지 24시간 동안 수행하여 달성된다. 상기 반응에 사용가능한 용매로는 톨루엔, 아세톤, 클로로포름, 다이클로로메탄, 사염화탄소, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 이들의 혼합물 등을 예로 들 수 있으며, 상기 반응은 용매를 이용하지 않는 무용매 반응도 가능하다.
이 단계에 적합한 생분해성 고분자로는 글리콜라이드(glycolide), 락타이 드(lactide), ε-카프로락톤(ε-caprolactone), 다이옥산온(dioxanon), 트라이메틸렌카보네이트(trimethylenecarbonate), 안하이드리드(anhydride), 오르소에스테르(orthoester), 하이드록시알카노에이트(hydroxyalkanoate), 포스파젠(phosphagene), 아미노산(amino acid), 이들의 공중합체 등을 예로 들 수 있으며, 요구되는 생분해 속도에 따라 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 상기 생분해성 고분자는 중량 평균 분자량이 50 내지 10,000 달톤, 바람직하게는 100 내지 5,000 달톤인 것을 사용한다.
단계 2)는 단계 1)에서 수득된 플루로닉-생분해성 고분자 유도체를 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물과 반응시켜 플루로닉 유도체의 한쪽 또는 양쪽 말단에 도입된 생분해성 고분자에 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물을 결합시켜 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물 유도체를 제조하는 단계이다. 상기 반응은 플루로닉-생분해성 고분자 유도체와 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물을 1:1 내지 1:10의 몰비로 혼합하여 용매에 용해시킨 후 상온에서 질소 충전 하에 1 내지 24시간 동안 수행하여 달성된다. 상기 반응에 사용가능한 용매로는 톨루엔, 아세톤, 클로로포름, 다이클로로메탄, 사염화탄소, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 이들의 혼합물 등을 예로 들 수 있다.
단계 2)에 사용된 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물은 종래에 치과용 접착제로 사용되던 물질로 무독성이며 비교적 우수한 기계적 특성을 가지고 있다. 특히 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물은 한쪽 말단에는 이중결합을 가지고 있어 필요에 따라 중합을 가능하게 하고, 다른 쪽 말단에는 카르복실기를 가지고 있어 생리활성물질을 결합시킬 수 있는 기능성기로 작용한다. 본 발명에 적합한 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물은 4-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산(4-META) 무수물 또는 2-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산(2-META) 무수물일 수 있다.
단계 1) 및 2)의 반응은 추가적으로 촉매를 포함할 수 있는데, 이들 반응에 적합한 촉매로는, 예를 들면 피리딘, 트라이에틸아민, 벤질디메틸아민, 트라이에틸암모늄클로라이드, 벤질트라이메틸암모늄브로마이드, 벤질트라이메틸암모늄요오드화물, 트라이페닐포스핀, 트라이페닐스티빈, 메틸트라이페닐스티빈, 2-에틸헥산산크롬, 옥탄산크롬, 옥탄산주석, 다이부틸틴 다이라우레이트, 2-에틸헥산산아연, 옥탄산아연, 옥탄산지르코늄, 다이메틸황화물, 다이페닐황화물 등을 사용할 수 있다. 이때 촉매는, 단계 1)에서는 플루로닉 고분자에 대해, 단계 2)에서는 플루로닉-생분해성 고분자 유도체에 대해 1:0.001 내지 1:2의 몰비로 사용된다.
단계 3)은 단계 2)에서 제조된 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물 유도체와 생리활성물질을 반응시켜 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물의 카르복실기에 생리활성물질을 중합시켜, 생분해성 및 생체친화성이 우수한 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물-생리활성물질 유도체 하이드로겔을 제조하는 단계이다. 상기 반응은 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물 유도체와 생리활성물질을 1:1 내지 1:10의 몰비로 혼합하고 촉매를 첨가한 후 상온에서 1 내지 24시간 동안 수행하여 달성된다.
상기 단계에 적합한 촉매로는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카보디이미 드(1-ethyl-3-(3-dimethylamino-propyl)carbodidimide, EDC), 1-사이클로헥실-3-(2-몰포리노에틸)카보디이미드(1-cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl) carbodiimide, CMC), 다이사이클로헥실 카보다이이미드(dicyclohexyl carbodiimide, DCC), 다이아이소프로필카로다이이미드(diisopropylcarbodiimide, DIC), N-에틸-3-페닐아이속사졸리움-3'-설포네이트(N-ethyl-3-phenylisoxazolium-3'-sulfonate), N,N'-카보닐다이이미다졸(N,N'-carbonyldiimidazole, CDI) 등을 예로 들 수 있다. 바람직하게는 EDC 또는 CMC를 사용하여 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물의 카르복실기(-COOH)와 생리활성물질의 -NH2기와의 아마이드(amide) 결합 형성에 의한 중합반응을 수행하는 것이 적당하다. 이때 촉매는 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물 유도체에 대해 1:0.1 내지 1:30의 몰비로 사용된다.
이 단계에서 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물의 카르복실기와의 중합반응을 통해 플루로닉 유도체에 결합하여 세포친화성을 부여할 수 있는 생리활성물질로는 세포친화성 리간드 펩타이드 또는 생체 내에서 특정 세포로의 분화를 유도하는 성장인자를 예로 들 수 있다.
상기 세포친화성 리간드 펩타이드의 대표적인 예에는 Arg-Gly-Asp(RGD), Arg-Glu-Asp-Val(REDV), Leu-Asp-Val(LDV), Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg(YIGSR), Pro-Asp-Ser-Gly-Arg(PDSGR), Ile-Lys-Val-Ala-Val(IKVAV), Arg-Asn-Ile-Ala-Glu-Ile-Ile-Lys-Asp-Ala(RNIAEIIKDA) 등이 포함될 수 있고, 성장인자의 대표적인 예에는 변환성장인자(transforming growth factor-β, TGF), 인슐린-유사 성장인자(insulin- like growth factor, IGF), 표피 성장인자(epidermal growth factor, EGF), 신경세포 성장인자(nerve growth factor, NGF), 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 간세포 성장인자(hepatocyte growth factor, HGF), 혈소판유래 성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 골형성단백질(bone morphogenetic protein, BMP) 등이 포함될 수 있다.
하기 반응식 1은 본 발명에 따른 제조방법의 공정을 예시한 것으로, 먼저 플루로닉 고분자 F127에 생분해성 글리콜라이드를 도입하고(F127-G5), 링커로서 4-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물을 상기 글리콜라드에 결합시킨 후(F127-G5-META), 이 4-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물의 카르복실기에 생리활성물질을 중합시킴으로써(F127-G5-META-R), 본 발명에 따른 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔을 제조한다.
상기 식에서 -PEO-PPO-PEO-는 플루로닉 고분자 F127을, D는 생분해성 고분자로 사용된 글리콜라이드를, META는 4-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물을, R은 생리활성물질을 나타낸다.
전술한 바와 같이, 본 발명에서는 플루로닉 고분자에 생분해성 고분자를 먼저 도입한 후, 이중결합과 카르복실기를 갖는 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물을 결합시킴으로써 플루로닉 고분자의 온도감응성을 유지하면서 체내에서 일정 기간 경과 후에 분해되어 배설될 수 있는 생분해성을 부여하고 중합 및 생리활성물질의 도입을 가능하게 하였다. 또한, 생분해성 고분자와 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물이 결합된 플루로닉 유도체에 리간드 펩타이드나 성장인자와 같은 생리활성물질을 도입함으로써 세포증식성, 세포분화성 등의 생체친화성을 향상시켰다. 따라서 본 발명에 따라 제조된 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔은 조직공학적으로 인공 조직이나 장기의 재생에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
실시예 1: 플루로닉-생분해성 고분자 유도체의 제조
중량 평균 분자량이 약 12,600 달톤인 플루로닉 고분자 F127과 중량 평균 분자량이 약 116 달톤인 글리콜라이드(G)를 1:10의 몰비로 혼합하여 톨루엔 150 ㎖에 완전히 용해시킨 후, 수분 제거를 위해 수득된 혼합물을 증류하여 최종 부피가 30 ㎖이 되도록 하였다. 여기에 촉매로 옥탄산 제1주석(stannous octoate)을 플루로닉 고분자 F127에 대해 1:0.01의 몰비로 첨가하고 150℃에서 24시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 반응물을 냉각된 에테르 500 ㎖에 부어 침전시켜 플루로닉 유도체 F127-G10 하이드로겔을 95% 이상의 수율로 수득하였다.
제조된 플루로닉 유도체 F127-G10 하이드로겔의 온도감응성을 관 기울임 방법(tube tiling method)에 따른 졸-겔 실험으로 15 내지 90℃의 범위에서 측정한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127에 비하여 상전이 온도가 1 내지 2℃ 정도 낮아졌지만 온도감응성을 그대로 유지하고 있음을 확인하였다.
실시예 2: 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물 유도체의 제조
중량 평균 분자량이 약 12,600 달톤인 플루로닉 고분자 F127과 중량 평균 분자량이 약 144 달톤인 락타이드(L)를 1:5의 몰비로 혼합하여 톨루엔 150 ㎖에 완전히 용해시킨 후, 수분 제거를 위해 수득된 혼합물을 증류하여 최종 부피가 30 ㎖이 되도록 하였다. 여기에 촉매로 옥탄산 제1주석을 플루로닉 고분자 F127에 대해 1:0.01의 몰비로 첨가하고 150℃에서 24시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 반응물을 냉각된 에테르 500 ㎖에 부어 침전시켜 생분해 플루로닉 유도체 F127-L5를 95% 이상의 수율로 수득하였다.
상기에서 제조된 플루로닉 유도체 F127-L5와 4-META를 1:2.2의 몰비로 혼합하여 톨루엔 50 ㎖에 완전히 용해시켰다. 여기에 촉매로 피리딘을 플루로닉 유도체 F127-L5에 1:0.01의 몰비로 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 반응물을 냉각된 에테르 500 ㎖에 부어 침전시켜 플루로닉 유도체 F127-L3-META 하이드로겔을 90% 이상의 수율로 수득하였다.
제조된 플루로닉 유도체 F127-L3-META 하이드로겔의 온도감응성을 관 기울임 방법에 따른 졸-겔 실험으로 15 내지 90℃의 범위에서 측정한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127에 비하여 상전이 온도가 2 내지 3℃ 정도 낮아졌지만 온도감응성을 그대로 유지하고 있음을 확인하였다.
실시예 3: 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물-생리활성물질 유도체의 제조
중량 평균 분자량이 약 12,600 달톤인 플루로닉 고분자 F127과 중량 평균 분자량이 약 114 달톤인 ε-카프로락톤(C)을 1:3의 몰비로 혼합하여 톨루엔 150 ㎖에 완전히 용해시킨 후, 수분 제거를 위해 수득된 혼합물을 증류하여 최종 부피가 30 ㎖이 되도록 하였다. 여기에 촉매로 옥탄산 제1주석을 플루로닉 고분자 F127에 대해 1:0.01의 몰비로 첨가하고 150℃에서 24시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 반응물을 냉각된 에테르 500 ㎖에 부어 침전시켜 생분해 플루로닉 유도체 F127-C3을 95% 이상의 수율로 수득하였다.
상기에서 제조된 플루로닉 유도체 F127-C3과 4-META를 1:2.2의 몰비로 혼합하여 톨루엔 50 ㎖에 완전히 용해시켰다. 여기에 촉매로 피리딘을 플루로닉 유도체 F127-C3에 대해 1:1의 몰비로 첨가하고 상온에서 24시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 반응물을 냉각된 에테르 500 ㎖에 부어 침전시켜 생분해 플루로닉 유도체 F127-C3-META를 90% 이상의 수율로 수득하였다.
상기에서 제조된 플루로닉 유도체 F127-C3-META를 1:15의 중량비로 2-몰포리노에탄설폰산(MES) 완충용액에 완전히 용해시킨 후, 여기에 촉매로 EDC를 플루로닉 유도체 F127-C3-META에 대해 1:20의 몰비로 첨가하여 META의 카르복실기를 활성화하였다. 2시간 동안 교반 후, 상기 반응물에 생리활성물질로 세포친화성 리간드 펩타이드인 RGD를 플루로닉 유도체 F127-C3-META와의 몰비가 1:2.1이 되도록 첨가하고 실온에서 24시간 동안 반응시킨 후, 투석하고 동결 건조하였다.
이로부터 수득된 플루로닉 유도체 F127-C3-META-RGD 하이드로겔은 90% 이상의 수율을 나타내었으며, 이의 온도감응성을 관 기울임 방법에 따른 졸-겔 실험으로 15 내지 90℃의 범위에서 측정한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127에 비해 상전이 온도가 4 내지 5℃ 정도 낮아졌지만 온도감응성을 그대로 유지하고 있음을 확인하였다.
제조된 플루로닉 유도체 F127-C3-META-RGD 하이드로겔의 농도를 20%로 하여 연골세포에 대한 점착효과를 조사한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127 하이드로겔보다 약 90% 정도 세포 점착이 향상되어 생체친화성이 우수함을 확인하였다.
실시예 4: 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물-생리활성물질 유도체의 제조
생분해성 고분자로 글리콜리드와 락티드의 혼합물(혼합비 = 5:3)을 사용하고, 생리활성물질로 RGD 대신 혈관세포의 증식과 관련이 있는 리간드 펩타이드인 YIGSR을 사용하고, 촉매로 EDC 대신 CMC를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법에 따라 플루로닉 유도체 F127-G5L3-META-YIGSR 하이드로겔을 90% 이상의 수율로 제조하였다.
제조된 플루로닉 유도체 F127-G5L3-META-YIGSR 하이드로겔의 온도감응성을 관 기울임 방법에 따른 졸-겔 실험으로 15 내지 90℃의 범위에서 측정한 결과, 기존의 플루로닉 유도체 F127에 비해 4 내지 5℃ 정도 낮아졌지만 온도감응성을 그대로 유지하고 있음을 확인하였다. 또한 이의 농도를 20%로 하여 혈관세포에 대한 증식효과를 조사한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127 하이드로겔보다 80% 정도 세포 증식이 향상되어 생체친화성이 우수함을 확인하였다.
실시예 5: 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물-생리활성물질 유도체의 제조
생분해성 고분자로 글리콜리드와 ε-카프로락톤의 혼합물(혼합비 = 5:1)을 사용하고, 생리활성물질로 RGD 대신 신경세포의 증식과 관련이 있는 리간드 펩타이드인 IKVAV를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법에 따라 플루로닉 유도체 F127-G5C1-META-IKVAV 하이드로겔을 90% 이상의 수율로 제조하였다.
제조된 플루로닉 유도체 F127-G5C1-META-IKVAV 하이드로겔의 온도감응성을 관 기울임 방법에 따른 졸-겔 실험으로 15 내지 90℃의 범위에서 측정한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127에 비해 상전이 온도가 4 내지 5℃ 정도 낮아졌지만 온도감응성을 그대로 유지하고 있음을 확인하였다. 또한 이의 농도를 20%로 하여 신경세포에 대한 증식효과를 조사한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127 하이드로겔보다 90% 정도 세포 증식이 향상되어 생체친화성이 우수함을 확인하였다.
실시예 6: 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물-생리활성물질 유도체의 제조
생분해성 고분자로 락타이드와 ε-카프로락톤의 혼합물(혼합비 = 3:3)을 사용하고, 생리활성물질로 RGD 대신 혈관 내피세포의 증식과 관련이 있는 리간드 펩 타이드인 REDV를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법에 따라 플루로닉 유도체 F127-L3C3-META-REDV 하이드로겔을 90% 이상의 수율로 제조하였다.
제조된 플루로닉 유도체 F127-L3C3-META-REDV 하이드로겔의 온도감응성을 관 기울임 방법에 따른 졸-겔 실험으로 15 내지 90℃의 범위에서 측정한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127에 비해 상전이 온도가 4 내지 5℃ 정도 낮아졌지만 온도감응성을 그대로 유지하고 있음을 확인하였다. 또한 이의 농도를 20%로 하여 혈관 내피세포에 대한 증식효과를 조사한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127 하이드로겔보다 80% 정도 세포 증식이 향상되어 생체친화성이 우수함을 확인하였다.
실시예 7: 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물-생리활성물질 유도체의 제조
생분해성 고분자로 ε-카프로락톤 대신 글리콜라이드를 사용하고, 생리활성물질로 RGD 대신 성장인자인 TGF-β를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법에 따라 플루로닉 유도체 F127-G5-META-TGF-β 하이드로겔을 90% 이상의 수율로 제조하였다.
제조된 플루로닉 유도체 F127-G5-META-TGF-β 하이드로겔의 온도감응성을 관 기울임 방법에 따른 졸-겔 실험으로 15 내지 90℃의 범위에서 측정한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127에 비해 상전이 온도가 4 내지 5℃ 정도 낮아졌지만 온도감응성을 그대로 유지하고 있음을 확인하였다. 또한 이의 농도를 20%로 하여 연골세포 분화효과를 조사한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127 하이드로겔보다 90% 정도 세포 분화가 향상되어 생체친화성이 우수함을 확인하였다.
실시예 8: 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물-생리활성물질 유도체의 제조
생분해성 고분자로 ε-카프로락톤 대신 락타이드를 사용하고, 생리활성물질로 RGD 대신 성장인자인 EGF를 사용하고 촉매로 EDC 대신 CMC를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법에 따라 플루로닉 유도체 F127-L5-META-EGF 하이드로겔을 90% 이상의 수율로 제조하였다.
제조된 플루로닉 유도체 F127-L5-META-EGF 하이드로겔의 온도감응성을 관 기울임 방법에 따른 졸-겔 실험으로 15 내지 90℃의 범위에서 측정한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127에 비해 상전이 온도가 4 내지 5℃ 정도 낮아졌지만 온도감응성을 그대로 유지하고 있음을 확인하였다. 또한 이의 농도를 20%로 하여 재대혈 줄기세포를 이용하여 피부세포 분화효과를 조사한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127 하이드로겔보다 80% 정도 세포 분화가 향상되어 생체친화성이 우수함을 확인하였다.
실시예 9: 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물-생리활성물질 유도체의 제조
플루로닉 고분자 F127에 대한 생분해성 고분자 ε-카프로락톤의 몰비를 1:5로 하고, 생리활성물질로 RGD 대신 성장인자인 NGF를 사용하는 것을 제외하고는 실 시예 3과 동일한 방법에 따라 플루로닉 유도체 F127-C5-META-NGF 하이드로겔을 90% 이상의 수율로 제조하였다.
제조된 플루로닉 유도체 F127-C5-META-NGF 하이드로겔의 온도감응성을 관 기울임 방법에 따른 졸-겔 실험으로 15 내지 90℃의 범위에서 측정한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127에 비해 상전이 온도가 4 내지 5℃ 정도 낮아졌지만 온도감응성을 그대로 유지하고 있음을 확인하였다. 또한 이의 농도를 20%로 하여 골수줄기세포를 이용하여 신경세포 분화효과를 조사한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127 하이드로겔보다 90% 정도 세포 분화가 향상되어 생체친화성이 우수함을 확인하였다.
실시예 10: 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물-생리활성물질 유도체의 제조
생분해성 고분자로 ε-카프로락톤 대신 글리콜라이드를 사용하고, 생리활성물질로 RGD 대신 성장인자인 VEGF를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법에 따라 플루로닉 유도체 F127-G3-META-VEGF 하이드로겔을 90% 이상의 수율로 제조하였다.
제조된 플루로닉 유도체 F127-G3-META-VEGF 하이드로겔의 온도감응성을 관 기울임 방법에 따른 졸-겔 실험으로 15 내지 90℃의 범위에서 측정한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127에 비해 상전이 온도가 4 내지 5℃ 정도 낮아졌지만 온도감응성을 그대로 유지하고 있음을 확인하였다. 또한 이의 농도를 20%로 하여 배우줄기 세포를 이용하여 혈관 내피세포 분화효과를 조사한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127 하이드로겔 80% 정도 세포 분화가 향상되어 생체친화성이 우수함을 확인하였다.
실시예 11: 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물-생리활성물질 유도체의 제조
생분해성 고분자로 ε-카프로락톤 대신 락타이드를 사용하고, 생리활성물질로 RGD 대신 성장인자인 BMP-2를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3과 동일한 방법에 따라 플루로닉 유도체 F127-L2-META-BMP-2 하이드로겔을 90% 이상의 수율로 제조하였다.
제조된 플루로닉 유도체 F127-L2-META-BMP-2 하이드로겔의 온도감응성을 관 기울임 방법(tube tiling method)에 따른 졸-겔 실험으로 15 내지 90℃의 범위에서 측정한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127에 비해 상전이 온도가 4 내지 5℃ 정도 낮아졌지만 온도감응성을 그대로 유지하고 있음을 확인하였다. 또한 이의 농도를 20%로 하여 유도만능 줄기세포를 이용하여 골세포 분화효과를 조사한 결과, 기존의 플루로닉 고분자 F127 하이드로겔보다 80% 정도 세포 분화가 향상되어 생체친화성이 우수함을 확인하였다.
상기 실시예 3 내지 11에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 제조된 생분해성 고분자가 도입되고 생리활성물질이 결합된 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔은 모두 기존의 온도감응성은 유지하면서도 특정 세포와의 점착이나 특 정 세포로의 분화에 있어서 80 내지 90% 정도 향상된 생체친화성을 나타냄을 알 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시태양일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (27)
- 플루로닉 고분자의 한쪽 또는 양쪽 말단에 생분해성 고분자가 도입되고, 상기 생분해성 고분자에 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물이 결합되고, 상기 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물의 카르복실기에 생리활성물질이 중합된 구조를 가지며, 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔.[화학식 1]
상기 식에서, -PEO-PPO-PEO-는 플루로닉 고분자를 나타내고, D는 생분해성 고분자를 나타내고, R은 생리활성물질을 나타낸다. - 제1항에 있어서,상기 플루로닉 고분자가 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔.
- 제2항에 있어서,상기 플루로닉 고분자가 중량 평균 분자량이 8,700 달톤인 F68 또는 중량 평균 분자량이 12,600 달톤인 F127인 것을 특징으로 하는, 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔.
- 제1항에 있어서,상기 생분해성 고분자가 글리콜라이드(glycolide), 락타이드(lactide), ε-카프로락톤(ε-caprolactone), 다이옥산온(dioxanone), 트라이메틸렌카보네이 트(trimethylenecarbonate), 안하이드리드(anhydride), 오르소에스테르(orthoester), 하이드록시알카노에이트(hydroxyalkanoate), 포스파젠(phosphagene), 아미노산(amino acid) 및 이들의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔.
- 제1항에 있어서,플루로닉 유도체의 양쪽 말단에 생분해성 고분자가 도입되는 경우, 상기 생분해성 고분자가 동일하거나 다를 수 있는 것을 특징으로 하는, 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔.
- 제1항에 있어서,상기 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물이 4-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산(4-META) 무수물 또는 2-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산(2-META) 무수물인 것을 특징으로 하는, 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔.
- 제1항에 있어서,상기 생리활성물질이 세포친화성 리간드 펩타이드 또는 성장인자인 것을 특징으로 하는, 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔.
- 제7항에 있어서,상기 세포친화성 리간드 펩타이드가 Arg-Gly-Asp(RGD), Arg-Glu-Asp-Val(REDV), Leu-Asp-Val(LDV), Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg(YIGSR), Pro-Asp-Ser-Gly-Arg(PDSGR), Ile-Lys-Val-Ala-Val(IKVAV) 및 Arg-Asn-Ile-Ala-Glu-Ile-Ile-Lys-Asp-Ala(RNIAEIIKDA)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔.
- 제7항에 있어서,상기 성장인자가 변환성장인자(transforming growth factor-β, TGF), 인슐린-유사 성장인자(insulin-like growth factor, IGF), 표피 성장인자(epidermal growth factor, EGF), 신경세포 성장인자(nerve growth factor, NGF), 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 간세포 성장인자(hepatocyte growth factor, HGF), 혈소판유래 성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF) 및 골형성단백질(bone morphogenetic protein, BMP)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔.
- 삭제
- 1) 플루로닉 고분자를 생분해성 고분자와 1:1 내지 1:50 범위의 몰비로 혼합하여 용매에 용해시킨 후 상온 내지 200℃, 질소 충전 하에서 1 내지 24시간 동안 반응시켜 플루로닉 고분자의 한쪽 또는 양쪽 말단에 생분해성 고분자가 도입된 플루로닉-생분해성 고분자 유도체를 제조하는 단계;2) 단계 1)에서 수득된 플루로닉-생분해성 고분자 유도체를 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물과 반응시켜 상기 생분해성 고분자에 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물이 결합된 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물 유도체를 제조하는 단계; 및3) 단계 2)에서 제조된 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물 유도체와 생리활성물질을 반응시켜 상기 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물에 생리활성물질이 중합된 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물-생리활성물질 유도체 하이드로겔을 제조하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 조직재생용 주입형 온도감응성 생분해 플루로닉 유도체 하이드로겔을 제조하는 방법.
- 삭제
- 제11항에 있어서,상기 용매가 톨루엔, 아세톤, 클로로포름, 다이클로로메탄, 사염화탄소, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서,단계 1)에서 플루로닉 고분자가 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14항에 있어서,상기 플루로닉 고분자가 중량 평균 분자량이 8,700 달톤인 F68 또는 중량 평균 분자량이 12,600 달톤인 F127인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서,단계 2)가 단계 1)에서 제조된 플루로닉-생분해성 고분자 유도체와 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물을 1:1 내지 1:10의 몰비로 혼합하여 용매에 용해시킨 후 상온에서 질소 충전 하에 1 내지 24시간 동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제16항에 있어서,상기 용매가 톨루엔, 아세톤, 클로로포름, 다이클로로메탄, 사염화탄소, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서,단계 2)에서 메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물이 4-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산(4-META) 무수물 또는 2-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산(2-META) 무수물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서,단계 1) 및 2)의 반응이 촉매의 사용을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제19항에 있어서,상기 촉매가 피리딘, 트라이에틸아민, 벤질디메틸아민, 트라이에틸암모늄클로라이드, 벤질트라이메틸암모늄브로마이드, 벤질트라이메틸암모늄요오드화물, 트라이페닐포스핀, 트라이페닐스티빈, 메틸트라이페닐스티빈, 2-에틸헥산산크롬, 옥탄산크롬, 옥탄산주석, 다이부틸틴 디라우레이트, 2-에틸헥산산아연, 옥탄산아연, 옥탄산지르코늄, 다이메틸황화물 및 다이페닐황화물로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제19항에 있어서,상기 촉매가 단계 1)에서는 플루로닉 고분자에 대해, 단계 2)에서는 플루로닉-생분해성 고분자 유도체에 대해 각각 1:0.001 내지 1:2의 몰비로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서,단계 3)이 단계 2)에서 제조된 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물 유도체와 생리활성물질을 1:1 내지 1:10의 몰비로 혼합하고 촉매를 첨가하여 상온에서 1 내지 24시간 동안 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제22항에 있어서,상기 촉매가 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)카보디이미드(1-ethyl-3-(3- dimethylamino-propyl)carbodidimide, EDC), 1-사이클로헥실-3-(2-몰포리노에틸)카보디이미드(1-cyclohexyl-3-(2-morpholinoethyl) carbodiimide, CMC), 다이사이클로헥실 카보다이이미드(dicyclohexyl carbodiimide, DCC), 다이아이소프로필카로다이이미드(diisopropylcarbodiimide, DIC), N-에틸-3-페닐아이속사졸리움-3'-설포네이트(N-ethyl-3-phenylisoxazolium-3'-sulfonate) 및 N,N'-카보닐다이이미다졸(N,N'-carbonyldiimidazole, CDI)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제22항에 있어서,상기 촉매가 플루로닉-생분해성 고분자-메타크릴옥시에틸 트라이멜리트산 무수물 유도체에 대해 1:0.1 내지 1:30의 몰비로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서,단계 3)에서 생리활성물질이 세포친화성 리간드 펩타이드 또는 성장인자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제25항에 있어서,상기 세포친화성 리간드 펩타이드가 Arg-Gly-Asp(RGD), Arg-Glu-Asp-Val(REDV), Leu-Asp-Val(LDV), Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg(YIGSR), Pro-Asp-Ser-Gly-Arg(PDSGR), Ile-Lys-Val-Ala-Val(IKVAV) 및 Arg-Asn-Ile-Ala-Glu-Ile-Ile-Lys- Asp-Ala(RNIAEIIKDA)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제25항에 있어서,상기 성장인자가 변환성장인자(transforming growth factor-β, TGF), 인슐린-유사 성장인자(insulin-like growth factor, IGF), 표피 성장인자(epidermal growth factor, EGF), 신경세포 성장인자(nerve growth factor, NGF), 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 간세포 성장인자(hepatocyte growth factor, HGF), 혈소판유래 성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF) 및 골형성단백질(bone morphogenetic protein, BMP)로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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