KR20190122368A - 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤 및 이의 용도 - Google Patents

주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤 및 이의 용도 Download PDF

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KR20190122368A
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Abstract

본 발명은 주입형 온도민감성 나노스펀지(Thermosponge nanoparticle, TNP) 기반 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤의 제조 방법 및 상기 방법에 의해 제조된 하이드로젤의 의약재료, 성형재료, 미용재료 또는 조직재생용 지지체로서의 용도를 제공하고자 한다.

Description

주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤 및 이의 용도{Injectable thermosponge nanoparticle based hydrogel and its use}
본 발명은 주입형 온도민감성 나노스펀지(Thermosponge nanoparticle, TNP) 기반 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤의 제조 방법 및 상기 방법에 의해 제조된 하이드로젤의 의약재료, 성형재료, 미용재료 또는 조직재생용 지지체로서의 용도를 제공하고자 한다.
하이드로젤(hydrogel)은 물을 분산매체로 한 친수성 폴리머 체인의 네트워크이다. 상기 하이드로젤은 물에 녹지 않고 팽윤되어 구조 내에 많은 양의 수분을 함유할 수 있고, 유연성이 자연조직과 매우 유사하게 나타난다. 상기 하이드로젤은 특유의 친수성과 유연성으로 인해 의약학적 분야, 예를 들면 조직공학, 세포배양(Cell culture), 지연된 약물 전달 시스템(Sustained-release drug delivery system), 바이오센서, 소프트 렌즈, 의료전극 등에 사용되고 있으며, 이 밖에 화장품 분야에서도 보습, 영양공급, 주름개선, 미백 등 다양한 효능을 피부에 전달하는 용도의 마스크 팩으로 활용되고 있다.
그러나, 대부분 친수성 고분자의 네트워크로 형성된 하이드로젤은 소수성 약물 용해 및 전달에 제한이 있어 친수성 약물만 전달 가능하며, 젤의 특성상 주사를 통해 주입하기가 쉽지 않아 젤을 외부에서 형성하여 체내로 이식하여야 하고, 또한 높은 함수율로 인한 빠른 약물 방출 등의 한계점이 있다. 소수성 약물들을 효과적으로 전달하기 위해서는 소수성 성질을 지닌 고분자 나노입자를 사용하여 소수성-소수성 상호작용의 힘으로 약물을 효율적으로 로딩시키고 서방출이 가능해 진다. 하지만 하이드로젤과 다르게 생체내에 주입하였을 경우, 주입한 부위에서 너무 빠르게 확산되어 분산되기 때문에 국소적인 치료의 목적으로는 한계가 존재한다.
선행문헌
[특허문헌 1] 대한민국 공개특허공보 제2009-0088614호(2009. 08. 20)
이에, 본 발명자들은 두 종류 이상의 약물(친수성 및 소수성)을 동시에 전달할 수 있고, 체내 주입가능한 주입형 하이드로젤을 개발하기 위해 예의 노력한 결과, 미국 식약처(FDA)에서 승인받은 생체적합성 고분자인 PLA(poly-D,L-lactide, ~18kDa, PLA-COOH)와 생체적합성 및 생분해성이 우수한 플루로닉 F127(Pluronic F127, 12.6kDa)을 이용하여 온도민감성 나노스폰지 기반 하이드로젤을 제조하는 경우 상온에서는 졸 상태로 존재하다가 인체 내에서 겔화되어 주입가능할 뿐만 아니라, 2 이상의 약물의 동시 전달 및 지연된 방출을 가능하게 할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 또한 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤을 포함하는 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체를 제공하고자 한다.
본 발명은 또한 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤을 포함하는 조직재생 및 충진용 임플란트 소재를 제공하고자 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “온도민감성 하이드로젤”은 온도에 따라 졸(sol)이 겔(gel)로 또는 겔이 졸로 상전이(phase transition)가 일어나는 하이드로젤을 의미하는 것으로, 졸이 겔로 변하는 현상을 겔화(gelation)라고 하며, 본 발명에서의 겔화는 점탄성을 가지며 온도가 증가함에 따라 고분자가 3차원 그물 구조를 형성하여 용매에 녹지않고 잔류하는 상태가 되는 것으로 정의한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “생분해성"은 중합체가 신체 내에서 화학적으로 분해되어서 비독성 화합물을 형성할 수 있음을 의미한다. 분해속도는 약물 방출 속도와 동일 또는 상이하다.
본 명세서에서 사용된 용어 "생체적합성"이란 바람직하지 않은 후속효과 없이 인체와 상호작용하는 물질을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "지속적 방출"이란 소정의 기간에 걸쳐 약물 또는 치료제 또는 이들의 임의의 조합물의 계속적인 방출을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "제어된 방출"이란 본 발명의 온도민감성 나노스펀지 플랫폼에 따라 전달되는 약물 또는 치료제의 속도 및/또는 양의 조절을 의미한다. 제어된 방출은 연속적 또는 불연속적이고/거나 선형 또는 비선형일 수 있다. 이것은 하나 이상의 유형의 중합체 조성물, 약물 로딩, 부형제 또는 분해 개선제, 또는 다른 개질제의 포함, 단독으로, 조합하여 또는 연속으로 투여시켜 요망되는 효과를 제공하는 것을 이용하여 달성될 수 있다.
제1구현예에 따르면, 본 발명은
A) 지방족 폴리에스테르(aliphatic polyester) 및 중합체를 1:2 내지 1:20의 중량비로 상온에서 혼합하는 단계;
B) 상기 지방족 폴리에스테르 및 중합체 혼합액을 원심분리하여 불순물을 제거하는 단계; 및
C) 불순물이 제거된 지방족 폴리에스테르 및 중합체 혼합액을 동결건조하여 분말로 제조하는 단계를 포함하는 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤의 제조 방법을 제공하고자 한다. 본 발명에 따른 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤의 제조 방법의 모식도를 도 1에 나타내었다.
본 발명에 따른 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤의 제조 방법에 있어서, 상기 지방족 폴리에스테르는 폴리락트산(Poly Lactic Acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA) 또는 폴리락트산-글리콜산 공중합체(Polylactide-co-Glycolide, PLGA)인 것을 특징으로 한다. 상기 폴리락트산(Poly Lactic Acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA), 폴리락트산-글리콜산 공중합체(Polylactide-co-Glycolide, PLGA)는 미국 식품의약청(FDA)에 의해 임상용으로 승인된 합성 고분자로, 생체 내에서 분해되며 뛰어난 생체 적합성을 가지는 장점이 있다.
본 발명에 따른 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤의 제조 방법에 있어서, 상기 중합체는 플루로닉 시리즈인 것을 특징으로 한다. 플루로닉(Pluronic) 공중합체는 수용액상에서 졸/겔 전이를 보이는 온도민감성 중합체로서 폴리(에틸렌 옥시드)-폴리(프로필렌 옥시드)-폴리(에틸렌 옥시드)로 이루어지는 선형 삼중블록공중합체이다. 예를 들면, 상기 중합체는 플루로닉 F127(폴록사머 407)일 수 있다.
본 발명에 따른 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤의 제조 방법에 있어서, 상기 단계 (A)는 아세톤, 아세트나이트나일, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 톨루엔, 클로로폼 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤의 제조 방법에 있어서, 상기 방법은 D) 상기 동결건조된 분말을 수용액화하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 동결건조된 분말은 10wt% 내지 25wt%, 바람직하기는 13wt% 내지 20wt%, 더욱 바람직하기는 15wt% 내지 20wt%의 양으로 함유되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤의 제조 방법에 있어서, 상기 나노스펀지의 평균입경은 50 내지 100 nm인 것을 특징으로 한다. 상기 범위 내에서 생체 자극을 최소화하면서, 목적한 부위까지 효율적으로 나노입자를 전달할 수 있다.
본 발명에 따른 온도민감성 나노스펀지 플랫폼에 있어서, 상기 주입형 온도민감성 나노스펀지 하이드로젤은 의약재료, 성형재료, 미용재료 또는 조직재생용 지지체로 사용되는 것을 특징으로 한다.
제2구현예에 따르면, 본 발명은
상기 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤의 제조 방법에 의해 제조된 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤을 포함하는, 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체를 제공하고자 한다. 본 발명에 따른 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체는 2 이상의 생리활성 물질 또는 약물을 동시 전달가능한 것으로, 2 이상의 약물을 동시 전달하기 위한 주입형 온도민감성 나노스펀지 하이드로젤의 모식도를 도 2에 나타내었다.
본 발명에 따른 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체에 있어서, 상기 생리활성물질 또는 약물은 펩타이드 또는 단백질 의약품, 항균제, 항암제 및 항염증제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다. 상기 펩타이드 또는 단백질 의약품은 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor; FGF), 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor; VEGF), 전환 성장인자(transforming growth factor; TGF), 골형성 성장인자(bone morphogenetic protein; BMP), 인간성장호르몬(hGH), 돼지성장호르몬(pGH), 백혈구성장인자(GCSF), 적혈구성장인자(EPO), 대식세포성장인자(M-CSF), 종양 괴사 인자(TNF), 상피세포 성장인자(EGF), 혈소판유도성장인자(PDGF), 인터페론-α,β,γ, 인터루킨-2(IL-2), 칼시토닌, 신경성장인자(NGF), 성장호르몬 방출인자, 엔지오텐신, 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH), 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 작동약(LHRH agonist), 인슐린, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬(TRH), 엔지오스태틴, 엔도스태틴, 소마토스타틴, 글루카곤, 엔도르핀, 바시트라신, 머게인, 콜리스틴, 바시트라신, 단일 항체, 백신류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 항균제는 미노싸이클린, 테트라싸이클린, 오플록사신, 포스포마이신, 머게인, 프로플록사신, 암피실린, 페니실린, 독시싸이클린, 티에나마이신, 세팔로스포린, 노르카디신, 겐타마이신, 네오마이신, 가나마이신, 파로모마이신, 미크로 노마이신, 아미카신, 토브라마이신, 디베카신, 세포탁신, 세파클러, 에리스로마이신, 싸이프로플록사신, 레보플록사신, 엔옥사신, 반코마이신, 이미페넴, 후시딕산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 항암제는 파클리탁셀, 텍소티어, 아드리아마이신, 엔도스타틴, 앤지오스타틴, 미토마이신, 블레오마이신, 시스플레틴, 카보플레틴, 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신, 5-플로로우라실, 메토트렉세이트, 엑티노마이신-D 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 항염증제는 아세토아민펜, 아스피린, 이부프로펜, 디크로페낙, 인도메타신, 피록시캄, 페노프로펜, 플루비프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 수프로펜, 록소프로펜, 시녹시캄, 테녹시캄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
제3구현예에 따르면, 본 발명은
상기 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤의 제조 방법에 의해 제조된 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤을 포함하는, 조직재생 및 충진용 임플란트 소재를 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 조직재생 및 충진용 임플란트 소재에 있어서, 상기 임플란트 소재는 연골 재생(cartilage regeneration), 골 재생(bone regeneration), 치주골 재생, 피부재생(skin regeneration), 심근 재생(cardiac tissue regeneration), 인공 수정체(artificial intraocular lens), 척수 신경 재생(spinal cord regeneration), 뇌신경 재생(cranial regeneration), 성대 재생 및 충진제(vocal regeneration and augmentation), 유착 방지막 (adhesion barrier), 요실금 치료제(urinary incontinence treatment), 주름 제거(wrinkles removal)용 충진제, 화상 치료제(wound dressing), 조직 충진제(tissue augmentation) 및 척추 추간판 치료제(intervertebral disc treatment)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤은 생체적합성과 생체안정성이 우수하고 동시에 온도 변화에 따른 졸-겔 상전이(phase transition)의 성질을 띠고 있어 상온에서는 졸의 상태로 존재하다 인체 내 주입 또는 표피 피부 표면에 도포하여 온도가 높아지면 겔화 된다. 따라서, 본 발명에 따른 주입형 온도민감성 나노스펀지 하이드로젤은 치료가 필요한 특정 부위에 직접적인 주입 및 도포가 가능하고 온도에 따른 겔화를 통해 2 이상의 약물의 체류 및 부착 시간을 높임으로써 약효를 충분히 발휘할 수 있도록 할 수 있어 다양한 치료에 활용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명에 따른 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤의 제조 방법의 모식도를 나타낸다.
도 2는 2 이상의 약물을 동시 전달하기 위한 주입형 온도민감성 나노스펀지 하이드로젤의 모식도를 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시예 1에 따른 주입형 NP 기반 하이드로젤과 플루로닉 하이드로젤의 젤 형성 모습을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 실시예 2에 따른 주입형 TNP 기반 하이드로젤과 TNP 나노스폰지 자체로부터 방출되는 친수성 및 소수성 약물의 방출거동을 비교한 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 2에 따른 TNP 기반 하이드로젤과 플루로닉 하이드로젤로부터 방출되는 친수성 약물의 방출거동을 비교한 그래프이다.
이하, 발명의 이해를 돕기 위해 다양한 실시예를 제시한다. 하기 실시예는 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐 발명의 보호범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 >
실시예 1. 주입형 온도민감성 나노스펀지( TNP ) 기반 하이드로젤과 플루로닉 하이드로젤의 젤 형성 비교
비교예로서 플루로닉 하이드로젤은 플루로닉 F127 (200mg)을 3차 증류수 (deionized water, DIW)에 첨가하여 15wt%, 17wt%, 20wt%의 하이드로젤을 제조하였다. 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤은 PLA(10mg)를 acetone(99%, sigma aldrich) 1mL에 녹여준 뒤, 반응용액에 플루로닉 F127을 녹여주고 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 그 다음, 반응 용액을 530rpm으로 stirring 하고 있는 5mL의 3차 증류수 (deionized water, DIW)에 천천히 dropwise해준 뒤 12시간 이상 상온에서 반응시켜 TNP 나노입자를 제조하였다. 나노입자의 순도를 높이기 위해 최종적으로 ultrafiltration(Amicon Ultra-15 filter)을 진행한 후 동결 건조하였다. 동결 건조 전/후의 무게를 측정하여 플루로닉 F127의 양에 맞게 DIW를 첨가하여 15wt%, 17wt%, 20wt%의 농도인 TNP 기반 하이드로젤을 제조하였다.
그 결과, 15wt%, 17wt%, 20wt% 농도의 플루로닉 하이드로젤과 TNP 기반 하이드로젤은 모두 상온(<25℃) 이하에서는 졸의 상태이고, 37℃에서는 젤이 형성되었으나, 플루로닉 하이드로젤 보다 TNP 기반 하이드로젤이 젤 형성이 더 잘 되는 것으로 확인되었다(도 3). 또한, 플루로닉 하이드로젤의 경우 플루로닉을 녹여서 하이드로젤을 만드는데 2일이 소요되는 반면 TNP 기반 하이드로젤은 20~30분이 소요되기 때문에 공정시간에서 약 96배를 절약할 수 있는 것으로 나타났다.
실시예 2. 주입형 온도민감성 나노스펀지( TNP ) 기반 하이드로젤, 플루로닉 하이드로젤 및 온도민감성 나노스펀지의 약물 방출 거동 비교
플루로닉 하이드로젤은 플루로닉 F127 (200mg)을 3차 증류수에 첨가하여 20wt%의 하이드로젤 제조한 후, 4℃에서 lysozyme을 2시간 동안 로딩시켰다. TNP 기반 하이드로젤은 Nile red(1mg/mL) 200μL를 acetone(99%, sigma aldrich) 800μL에 녹여준 뒤, 반응용액에 PLA (10mg)을 1시간, 플루로닉 F127을 녹여 준 뒤 2시간 동안 상온에서 반응시켰다. 그 다음, 반응용액을 530rpm으로 stirring 하고 있는 5mL의 3차 증류수 (deionized water, DIW)에 천천히 dropwise해준 뒤 12시간 이상 상온에서 반응시킴으로써 nile red가 로딩된 TNP (Nile red@TNP)를 제조하였다. 나노입자의 순도를 높이기 위해 최종적으로 ultrafiltration(Amicon Ultra-15 filter)을 진행한 후 동결 건조하였다. Nile red@TNP에 lysozyme을 4℃에서 2시간 동안 로딩시킨 후, 동결 건조 전/후의 무게를 측정하여 플루로닉 F127의 양에 맞게 DIW를 첨가하여 20wt%의 농도로 제조하여 2가지 약물이 로딩된 TNP 기반 하이드로젤을 제조하였다.
그 결과, 주입형 TNP 기반 하이드로젤과 TNP 나노스폰지의 약물 방출 능력을 비교해 보면, 주입형 TNP 기반 하이드로젤이 TNP 나노스폰지 자체보다 친수성 및 소수성 약물을 더 천천히 방출시킬 수 있는 것으로 나타났다(도 4). 또한, 주입형 TNP 기반 하이드로젤과 플루로닉 하이드로젤을 비교해 보면, 주입형 TNP 기반 하이드로젤이 플루로닉 하이드로젤에 비해 친수성 약물을 더욱 천천히 방출시키는 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명에 따른 주입형 TNP 기반 하이드로젤은 다양한 약물을 효과적으로 서방출 시킬 수 있는 시스템이므로, 다양한 분야에 응용 가능할 것으로 기대된다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (10)

  1. A) 지방족 폴리에스테르(aliphatic polyester) 및 중합체를 1:2 내지 1:20의 중량비로 상온에서 혼합하는 단계;
    B) 상기 지방족 폴리에스테르 및 중합체 혼합액을 원심분리하여 불순물을 제거하는 단계; 및
    C) 불순물이 제거된 지방족 폴리에스테르 및 중합체 혼합액을 동결건조하여 분말로 제조하는 단계를 포함하는 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 지방족 폴리에스테르는 폴리락트산(Poly Lactic Acid, PLA), 폴리글리콜산(polyglycolic acid, PGA) 또는 폴리락트산-글리콜산 공중합체(Polylactide-co-Glycolide, PLGA)인 것을 특징으로 하는 것인, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 중합체는 플루로닉 시리즈인 것을 특징으로 하는 것인, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (A)는 아세톤, 아세트나이트나일, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 톨루엔, 클로로폼 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는 것인, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 방법은 D) 상기 동결건조된 분말을 수용액화하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 주입형 온도민감성 나노스펀지 하이드로젤은 의약재료, 성형재료, 미용재료 또는 조직재생용 지지체로 사용되는 것을 특징으로 하는 것인, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤, 및 2 이상의 생리활성 물질 또는 약물을 포함하는, 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 생리활성물질 또는 약물은 펩타이드 또는 단백질 의약품, 항균제, 항암제 및 항염증제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 것인, 생리활성 물질 또는 약물 전달체용 담체.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 주입형 온도민감성 나노스펀지 기반 하이드로젤을 포함하는, 조직재생 및 충진용 임플란트 소재.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 임플란트 소재는 연골 재생(cartilage regeneration), 골 재생(bone regeneration), 치주골 재생, 피부재생(skin regeneration), 심근 재생(cardiac tissue regeneration), 인공 수정체(artificial intraocular lens), 척수 신경 재생(spinal cord regeneration), 뇌신경 재생(cranial regeneration), 성대 재생 및 충진제(vocal regeneration and augmentation), 유착 방지막 (adhesion barrier), 요실금 치료제(urinary incontinence treatment), 주름 제거(wrinkles removal)용 충진제, 화상 치료제(wound dressing), 조직 충진제(tissue augmentation) 및 척추 추간판 치료제(intervertebral disc treatment)로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 것인, 조직재생 및 충진용 임플란트 소재.
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KR100622996B1 (ko) * 2005-03-03 2006-09-14 한국과학기술원 약물이 봉입된 비다공성 고분자 미립 담체 및 이의 제조방법
KR100953170B1 (ko) * 2007-12-03 2010-04-20 한국과학기술원 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 다중합체, 이의 이성복합체를 이용한 거대분자 약물전달용 하이드로젤, 그의 제조방법
KR20110029116A (ko) * 2008-05-27 2011-03-22 신세스 게엠바하 상 전이 하이드로겔
KR101001855B1 (ko) * 2008-10-22 2010-12-17 한국과학기술연구원 생분해성 및 생체친화성이 우수한 조직재생용 주입형 온도감응성 플루로닉 유도체 하이드로겔 및 이의 제조방법
KR101293618B1 (ko) * 2010-02-25 2013-08-13 경북대학교병원 생분해성 합성고분자와 공중합을 통한 세포주사형 하이드로겔 및 이의 제조방법

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