CN105175751A - 一种双组份水凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双组份水凝胶，包括如下组分：具有交联功能的水溶性聚醚酯、具有交联功能的水溶性天然高分子、反应剂、去离子水。本发明是将水溶性聚醚酯、水溶性天然高分子这两种具有各自优点的水凝胶组分复合使用，克服了聚醚酯水凝胶易溶胀，生物惰性的缺点以及天然高分子水凝胶体内降解过快，力学性能不足的缺点，水溶性聚醚酯组分提供力学性能支持和延缓降解的作用，水溶性天然高分子组分提供生物活性和形状保真性，两者交联固化成型后得到力学性能、降解行为、形状均可控的具有生物活性的水凝胶产品。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，尤其是涉及一种双组份水凝胶。
背景技术
传统的生物材料按其能否降解的特性，常分为不可降解材料和可降解材料。其中不可降解的材料主要包括聚烯烃类、金属类等，常用于骨科、牙科等硬组织的补充和替代，需要在体内长期稳定存在，起到支撑、固定的作用。可降解的材料则包括聚α酯、聚氨酯、天然高分子等，常作为体内一个短期存在的支架材料使用，为损伤区域提供一个暂时的内环境，随着细胞和组织的生长，材料逐渐降解，最终由新生的组织所替代。
相比于用于骨科和牙科的聚烯烃、钛合金、聚酯、羟基磷灰石等硬材料，用于其他软组织(皮肤、神经、脊髓、肝脏、心脏、脑等)的软材料无疑具有更广泛的应用前景。水凝胶作为一种含水量高，柔韧性好，同时具有利于营养物质和代谢物传递的多孔结构的材料，在各种软组织的修复中具有良好的应用前景。其中合成的高分子水凝胶为了保证其良好的水溶性，经常需引入聚乙二醇(PEG)，F127等水溶性的聚醚链，再在聚醚链的末端引入不同比例的疏水聚酯链段，利用疏水作用物理缠结作用成胶(例如链段结构为PEG-PTMC的温敏水凝胶)或者利用端基修饰引入双键、巯基、炔基等官能团化学交联成胶。此类聚醚酯水凝胶具有良好的力学性能，柔韧性好，降解较缓慢。但是包含聚醚链段的水凝胶具有易溶胀的特性，保真性差，体内应用中难以维持初始形状。并且合成高分子水凝胶本身为生物惰性，在实际应用中仍需添加生物活性成分，赋予其生物功能。此外天然高分子水凝胶因为其优良的生物学活性，作为水凝胶主成分或活性组分，得到广泛的应用。其中琼脂糖、明胶、甲基纤维素和胶原可以自发形成温敏水凝胶，壳聚糖则是pH响应型水凝胶。除了这些物理成胶，同样可以通过对重复单元中的羟基、羧基等进行修饰，引入功能基团进行化学交联成胶。此类天然高分子凝胶面临着体内降解过快，力学性能有时达不到要求的缺陷。
因此，本发明设计将两种具有各自优点的水凝胶组分：聚醚酯和天然高分子，复合使用，利用各自的优点弥补另一组的缺点，形成多交联点的互穿网络，制备出具有一定生物学活性、力学性能可调控、降解可调控、形状稳定的水凝胶产品。
发明内容
为了克服聚醚酯水凝胶易溶胀、生物惰性的缺点以及天然高分子水凝胶体内降解过快、力学性能不足的缺点，本发明提供了一种双组份水凝胶，通过合成聚醚酯和天然高分子这两种具有各自优点的组分，获得力学性能、降解行为、形状均可控的具有生物活性的水凝胶产品。
本发明的技术方案为：一种双组份水凝胶，包括如下组分：具有交联功能的水溶性聚醚酯、具有交联功能的水溶性天然高分子、反应剂、去离子水。
所述反应剂根据水溶性聚醚酯和水溶性天然高分子这两种组份(以下简称双组份)引入的功能基团类别进行选择使用交联剂或交联引发剂或催化剂，若同样是引入巯基做修饰的双组份，可采用两端为双键的交联剂，对于同样是引入叠氮做修饰的双组份，可采用两端为炔基的交联剂，采用的交联剂的含量应为引入功能基团总数目的10％-100％；若双组份同为双键修饰时，可以使用交联引发剂，交联引发剂主要采用自由基引发剂或光引发剂，自由基引发剂可采用TEMED或过硫酸铵，光引发剂可采用I2959(2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮；1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-羟基-2甲基-1-丙烷-1-酮)；若两种组分分别为巯基修饰和双键修饰，巯基和双键之间的反应可以加入三乙胺、三乙醇胺等催化剂加快反应效率，采用催化剂含量应为引入功能基团总数目的50％-500％。
由于本发明双组份(即水溶性聚醚酯和水溶性天然高分子)可引入的功能基团的多样性，因此本发明的技术方案适用性非常广，难以介绍完全，以下举例说明几种主要技术：
(1)只引入交联引发剂：将聚醚酯和天然高分子均以双键修饰，或将聚醚酯和天然高分子分别引入巯基或双键，加入自由基引发剂或光引发剂，分别通过加热或紫外光辐照的方式，即可交联固化成型。
(2)需引入交联剂/催化剂：将聚醚酯和天然高分子均以巯基修饰，加入两端为双键的交联剂，以三乙胺等作为催化剂，利用迈克尔加成反应交联固化成型。
(3)只引入催化剂：将聚醚酯和天然高分子分别引入巯基、双键，加入三乙胺等催化剂，利用迈克尔加成反应交联固化成型。
本发明水溶性聚醚酯和水溶性天然高分子引入功能基团的方式主要包括但不限于：利用带功能基团(如双键、巯基、炔基、氨基、羧基、叠氮等)的酸类、酰氯类、酸酐类与羟基反应或利用羟基引发带功能基团的单体聚合。
优选地，本发明双组份水凝胶，包括如下重量百分比的组分：具有交联功能的水水溶性聚醚酯1％～40％、具有交联功能的水水溶性天然高分子0.01％～20％、交联引发剂0.01％～1％、去离子水余量。
所述具有交联功能的水溶性聚醚酯是指引入双键、巯基、炔基、氨基、羧基、叠氮任一功能基团的水溶性聚醚酯，其引入功能基团数目不少于2个。
所述水溶性聚醚酯以水溶性良好的聚醚为主链，通过在末端聚合引入少量聚酯单元(如TMC,CL,LA等)作为疏水末端，并对端基进行修饰或直接引发含功能基团的活性单体聚合，引入如双键、巯基、炔基、叠氮等功能基团，再通过化学交联的方式得到最后的聚醚酯水凝胶产品。优选地，所述具有交联功能的水溶性聚醚酯主要是指采用双键修饰的水溶性聚醚酯，引入双键数目不少于2个。通过调控聚醚的种类和链段长度、引入的聚酯单元的种类和数目、引入功能基团的数目、反应剂的用量都可有效的调控最终形成水凝胶产品的力学性能和降解性能，因此聚醚酯为最终产品提供了力学支撑、韧性和延缓降解的作用。
其中，所述水溶性聚醚包括并不限于：线性或支化(2-8臂)的聚乙二醇(PEG)、普罗沙姆、F127等各种聚环氧乙烷和环氧丙烷类聚醚中一种或多种混合物；聚酯单元包括并不限于:三亚甲基碳酸酯TMC、己内酯CL、丙交酯LA、乙交酯GA、对二氧环己酮dioxanone一种或多种混合物。
所述具有交联功能的水溶性天然高分子是指引入双键、巯基、炔基、氨基、羧基、叠氮任一功能基团的水溶性天然高分子，其引入功能基团数目不少于2个。
优选地，所述具有交联功能的水溶性天然高分子主要是指采用双键修饰的天然高分子，引入双键数目不少于2个；所述水溶性天然高分子包括并不限于蛋白质、多糖、多聚氨基酸中的一种；对蛋白质、多糖、多聚氨基酸等水溶性天然高分子进行双键修饰，其本身可提供一定的生物学活性，这些天然高分子由多个氨基酸或糖单元组成，每个重复单元均可引入双键，随着双键数目的增加，交联点增加，交联密度上升，达到了抑制单纯的聚醚酯水凝胶溶胀的效果，同时由于这些天然高分子在体内降解较快，而聚醚酯水凝胶的引入很好的增加了天然高分子水凝胶的降解周期，延长了最终产品的体内应用时间。
其中，所述蛋白质包括并不限于胶原、明胶、丝蛋白、大豆蛋白、玉米蛋白、纤粘蛋白、层粘黏蛋白等；多糖包括并不限于透明质酸、海藻酸钠、壳聚糖、淀粉、纤维素、糖原、琼脂糖、环糊精等。
进一步地，本发明的双组份水凝胶固化成型后具有互穿网络结构，互穿网络结构使得水凝胶在体内可以很好的维持材料本身的形状，对于组织修复具有很好的促进作用。
本发明的有益效果为：
1、本发明的水凝胶双组份均具有良好的水溶性，以及良好的生物学性能；
2、本发明的水凝胶双组份均可引入不同的功能基团，交联固化方式具有多样性，可适应不同的应用需求；
3、本发明的双组份水凝胶可以通过调控组分的含量、交联密度、组分的分子量、组分的种类等，实现力学性能和降解性能的可控，以适应不同的组织、器官的需求；
4、本发明的双组份水凝胶具有良好的保真性，在体内可以很好的维持材料本身的形状；
5、本发明的双组份水凝胶可以通过其中多样的功能基团，引入多种营养因子或活性药物，实现可控的缓释效果。
附图说明
图1为1％wtHA和8％wtPEMC制备所得的双组份水凝胶；
图2为PEMC和HA单组份及双组份凝胶模量；
图3为PEMC和HA双组份水凝胶与单纯的PEMC水凝胶的溶胀性能对比。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步阐述。
一种双组份水凝胶，由聚醚酯、透明质酸、交联引发剂以及去离子水组成，其制备方法如下：
(1)采用水溶性PEG引发TMC聚合得到PTMC-F127-PTMC三嵌段聚醚酯共聚物，对端基进行双键修饰，获得水溶性聚醚酯PFMC；
(2)对透明质酸的羟基进行双键修饰获得具有交联功能的水溶性天然高分子；
(3)按质量分数，将上述获得的透明质酸(HA)、水溶性聚醚酯PEMC加入光引发剂I2959并溶解于去离子水中，制得双组份水凝胶。
具体配方如下表：
上述配方制得的双组份水凝胶在365nm紫外照射下可在5s内光交联固化成型，获得水凝胶，水凝胶外观如图1所示。
用上述配方制得的双组份水凝胶与不同比例的单纯的具有交联功能的HA水凝胶、单纯的具有交联功能的PEMC水凝胶用流变测得的储存模量如图2所示(其中，所述的不同比例的单纯的具有交联功能的HA水凝胶是指HA分别占总质量的1％、2％、3％、4％，所述的不同比例的单纯的具有交联功能的PEMC水凝胶是指PEMC分别占总质量的8％、10％、15％、20％)，从图2中可看出，通过调控HA和PEMC的比例可实现力学性能的可控，以匹配不同的组织器官模量需求，
同时，如图3所示，对比单纯的PEMC的凝胶溶涨率，HA的引入可以显著降低形成的水凝胶的体积溶涨率，由最初的>600％到<150％，溶胀率的降低使最终的水凝胶产品在体内应用中能具有良好的形状稳定性和保真性。
本发明双组份水凝胶经测试可以通过调控双组份的比例简单的实现力学性能可控，以应对不同的组织修复需求。并且相对于单纯的聚醚酯水凝胶，双组份水凝胶体积溶胀率由>600％下降到150％以下，因此具有良好的形状稳定性。因为可引入的功能基团的多样性，可调节固化成型时间，用于不同的应用需求，例如上述的光固化可用于快速成型的3d打印等；也可利用不同的功能基团以多种方式引入多种生物活性物质例如营养因子、治疗药物等，具有广泛的应用前景。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何细微修改、等同替换和改进，均应包含在本发明技术方案的保护范围内。
Claims (9)
1.一种双组份水凝胶，其特征在于，包括如下组分：具有交联功能的水溶性聚醚酯、具有交联功能的水溶性天然高分子、反应剂、去离子水。
2.根据权利要求1所述的双组份水凝胶，其特征在于，所述反应剂根据水溶性聚醚酯和水溶性天然高分子这两种组份引入的功能基团类别进行选择使用交联剂或交联引发剂或催化剂。
3.根据权利要求2所述的双组份水凝胶，其特征在于，所述反应剂采用交联剂时，交联剂的含量应为引入功能基团总数目的10％-100％。
4.根据权利要求2所述的双组份水凝胶，其特征在于，所述反应剂采用催化剂时，催化剂的含量应为引入功能基团总数目的50％-500％。
5.根据权利要求2所述的双组份水凝胶，其特征在于，包括如下重量百分比的组分：具有交联功能的水溶性聚醚酯1％～40％、具有交联功能的水水溶性天然高分子0.01％～20％、交联引发剂0.01％～1％、去离子水余量。
6.根据权利要求1或5所述的双组份水凝胶，其特征在于，所述具有交联功能的水溶性聚醚酯是指引入双键、巯基、炔基、氨基、羧基、叠氮任一功能基团的水溶性聚醚酯，其引入功能基团数目不少于2个。
7.根据权利要求1或5所述的双组份水凝胶，其特征在于，所述具有交联功能的水溶性天然高分子是指引入双键、巯基、炔基、氨基、羧基、叠氮任一功能基团的水溶性天然高分子，其引入功能基团数目不少于2个。
8.根据权利要求1或5所述的双组份水凝胶，其特征在于，其固化成型后，具有互穿网络结构。
9.根据权利要求8所述的双组份水凝胶，其特征在于，还可引入多种营养因子或活性药物。
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