JP2003516810A - 分解性ポリ（ビニルアルコール）ヒドロゲル - Google Patents

分解性ポリ（ビニルアルコール）ヒドロゲル

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Abstract

(57)【要約】 ポリ（ビニルアルコール）系の生分解性生体適合性ヒドロゲル及びその調製方法。ヒドロゲルの調製方法は、プレポリマーの使用を含む。プレポリマーはＰＶＡ骨格及び重合可能基を含む側鎖を有する。１の実施態様において、側鎖は生分解性領域をも含む。他の実施態様において、生分解性領域は形成中にヒドロゲル中に組み込まれる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願 本出願は、１９９９年１１月１５日出願の米国特許出願第60/165,531号に対し
て優先権を主張する。
【０００２】 発明の分野 本発明は、一般的には分解性ヒドロゲル、そして更に具体的には、医用生体材
料としての使用に適した、分解性ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）ヒドロゲ
ルに関する。
【０００３】 発明の背景 生体適合性ヒドロゲルは、多くの生物医学的応用に好適な材料になっている。
多くの場合に、身体が長い期間かけて外来物質を取り除くことができるように、
生分解性であるヒドロゲルを利用することが好ましい。１つの生分解性ヒドロゲ
ルが、Hubbellらの米国特許第5,410,016号に開示されている。この物質は、水溶
性領域、インビボ条件下で加水分解可能な少なくとも１つの分解性領域、及びマ
クロマー連結が生じる追加の共有結合を形成する能力を有するラジカル重合性末
端基を有する、生分解性の重合性マクロマーから製造される（ここで重合性末端
基は、少なくとも１つの分解性領域により相互に分離されている）。好ましい実
施態様において、このマクロマーは、ポリカプロラクトン又はポリラクチドの分
解性領域が隣接しているポリエチレングリコールの中央の基本骨格を含み、そし
てその分解性領域にはまた、重合性ビニル基が隣接している。
【０００４】 Hubbellにより開示されているマクロマー及びヒドロゲルの第１の不都合な点
は、これらが設計において不撓性であることである。ＰＥＧは、容易に修飾され
る基が２つの末端ヒドロキシル基だけであり、そしてこれらの基は、生分解性及
び重合性基で修飾される。更に、Hubbellは、マクロマーを修飾できるか、又は
ヒドロゲルをその生成後に修飾できる方法を何ら開示していない。また、Hubbel
lらにより開発されている分解性ＰＥＧ材料は、水溶液中で大きな膨潤を示して
いるが、これは、多くの応用において不都合である。
【０００５】 ＰＶＡ系ヒドロゲルが、Mullerの米国特許第5,508,317号及び5,932,674号に開
示されている。しかし、これらのヒドロゲルは分解性ではない。
【０００６】 ＰＶＡヒドロゲルは、ＰＥＧ系ヒドロゲルにまさる多くの利点を提供する。例
えば、ＰＶＡ基本骨格に沿った側鎖ＯＨ基が利用可能であることは、そのマクロ
マーに対して行いうる種々の修飾に関する多用性を加える（例えば、分解性セグ
メント、活性剤、疎水性基などの結合）。
【０００７】 更には、その側鎖ＯＨ基を伴うＰＶＡシステムは、結合基の負荷量（密度）の
変動が見込めるが、これは、マクロマーにおいて持つべき重要な特色である。第
３に、ＰＥＧヒドロゲルは、水性環境におけるそのすぐれた膨潤が注目される。
この膨潤性は、ある種の応用には望ましくない。ＰＶＡヒドロゲルでは、適切な
ＰＶＡの選択（所望であれば適切な結合基を含む）によって、非膨潤性、最小限
の膨潤性、又は収縮性システムさえ得ることができる。
【０００８】 第４に、ＰＶＡは、ＰＥＧよりも大きな接着性を持つ。このことは、ある種の
応用には望ましいであろう。更には、ＰＶＡは、その炭化水素基本骨格のため、
ＰＥＧよりも酸化安定性が高く、そのため凍結乾燥粉末として貯蔵する必要があ
るＰＥＧとは反対に、水溶液として貯蔵することができる。
【０００９】 最後に、ＰＶＡマクロマーの調製は、水性媒体中で行うことができ、最後に精
製のための限外濾過工程を伴う。これとは反対に、ＰＥＧ系アクリラート／メタ
クリラートは、有機溶媒中で調製され、そしてもし十分に精製されないと、トリ
エチルアミン塩酸塩のような毒性残留物が含まれうる。
【００１０】 開発されているＰＶＡヒドロゲルの不都合な点は、これらが分解性でないこと
である。したがって、分解性であるＰＶＡヒドロゲル及びこのようなヒドロゲル
の製造方法を持つことは有利であろう。更には、種々の修飾剤の結合を可能とす
る、多数の側鎖基を有する分解性ヒドロゲルを持つことは有利であろう。
【００１１】 発明の要約 本発明は、ポリ（ビニルアルコール）に基づく生分解性の生体適合性ヒドロゲ
ル及びこれらの製造方法に関する。本分解性ヒドロゲルは、インビボ又はエクス
ビボで形成することができる。このヒドロゲルは、特に限定されないが、インプ
ラント、塞栓剤、創傷治癒包帯、癒着予防、シーラント、充填剤、医用生体材料
用のコーティング並びに薬物、遺伝子、タンパク質及び酵素のような生物活性化
合物の送達を含む、多数の生物医学的応用のために使用することができる。この
ヒドロゲルは、ＰＶＡ基本骨格が、容易に修飾でき、かつ非常に異なる性質を有
するヒドロゲルを提供できるため、有利である。
【００１２】 このヒドロゲルの製造方法は、プレポリマーの使用を伴う。このプレポリマー
は、ＰＶＡ基本骨格及び重合性基を含む側鎖を有する。１つの実施態様では、こ
の側鎖はまた、生分解性領域を含む。別の実施態様では、生分解性領域は、その
形成中にヒドロゲルに組み込まれる。
【００１３】 第１の一般的な実施態様では、架橋基を有するＰＶＡプレポリマーと、架橋基
が隣接している分解性領域を有する第２成分とを、基を架橋するのに適切な条件
下で結合させる。形成される生じたヒドロゲルは、分解性領域により連結してい
るＰＶＡ鎖を含む。
【００１４】 第２の一般的な実施態様では、生分解性領域によりＰＶＡ基本骨格から分離さ
れている側鎖架橋基を有するＰＶＡプレポリマーが形成される。ヒドロゲルは、
このプレポリマーを架橋基の架橋を開始させる条件に曝すことにより形成される
。
【００１５】 ＰＶＡの多数の側鎖ヒドロキシル基は、所望の性状を持つヒドロゲルの設計に
大きな多用性を与える。適切なヒドロゲルは、架橋基を結合させるための各々の
ヒドロキシル基を使用する必要なく形成することができる。幾つかのヒドロキシ
ル基は、プレポリマーが形成される前に、プレポリマーが形成された後に、又は
ヒドロゲルが形成された後にさえ修飾することができる。
【００１６】 発明の詳細な説明 水性環境、例えばインビボで、迅速に形成することができる、ポリ（ビニルア
ルコール）に基づく生分解性ヒドロゲルが開発されている。ＰＶＡ系ヒドロゲル
は、数時間〜１年超程度に急速に分解するように設計することができる。分解速
度は、１つの点では適切な分解性領域の選択により求められる。例えば、生分解
性／架橋性基としてメタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）−ラクタートを
使用すると、コハク酸モノ−２−（メタクリロイルオキシ）エチルのような３−
メタクリル酸エステルを使用するよりも急速な分解が得られるであろう。分解速
度に影響する他の因子は、分解性領域を持つ側鎖の密度、分解性領域の長さ、ネ
ットワークの疎水性、及び架橋密度である。
【００１７】 ２成分の実施態様 １つの実施態様では、本ヒドロゲルは２成分を架橋することにより形成される
。成分Ａは、架橋基を持つ側鎖を有するＰＶＡ基本骨格を有するプレポリマーで
あり、そして成分Ｂは、架橋基が隣接している分解性領域を有する分子である。
【００１８】 成分Ａ：重合性基を持つプレポリマー基本骨格 ＰＶＡ 本プレポリマーは、例えば、１，３−ジオール骨格を含む、ＰＶＡ又はビニル
アルコールのコポリマーのようなポリヒドロキシポリマーの基本骨格を有する。
この基本骨格はまた、１，２−ジヒドロキシエチレンのコポリマー単位のように
、１，２−グリコールの形でヒドロキシル基を含んでもよい。これらは、例えば
、酢酸ビニル−炭酸ビニレンコポリマーのアルカリ加水分解により入手できる。
糖類のような他の重合性ジオールを使用することができる。
【００１９】 更に、本プレポリマーはまた、低い割合、例えば、２０％以内の、好ましくは
５％以内の、エチレン、プロピレン、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジメ
タクリルアミド、メタクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸アルキル
、親水性基（ヒドロキシル、カルボキシル又はアミノ基など）により置換されて
いる（メタ）アクリル酸アルキル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、ビニ
ルピロリドン、アクリル酸ヒドロキシエチル、アリルアルコール、スチレン、ポ
リアルキレングリコールのコモノマー単位又は通常使用される同様のコモノマー
を含んでもよい。
【００２０】 プレポリマー基本骨格として使用することができるポリビニルアルコールは、
市販のＰＶＡ、例えば、エアープロダクツ（Air Products）のビノール（Vinol
）（登録商標）１０７（ＭＷ＝２２，０００〜３１，０００、９８〜９８．８％
加水分解物）、ポリサイエンシーズ（Polysciences）４３９７（ＭＷ＝２５，０
００、９８．５％加水分解物）、チャンチュン（Chan Chun）のＢＦ１４、デュ
ポン（Du Pont）のエルバノール（Elvanol）（登録商標）９０−５０及びユニチ
カ（Unitika）のＵＦ−１２０である。他の製造業者は、例えば、日本合成（Nip
pon Gohsei）（ゴーセノール（Gohsenol）（登録商標））、モンサント（Monsan
to）（ゲルバトール（Gelvatol）（登録商標））、ワッカー（Wacker）（ポリビ
オール（Polyviol）（登録商標））又は日本の製造業者のクラレ（Kuraray）、
デリキ（Deriki）及び信越（Shin-Etsu）である。幾つかの場合には、ヘキスト
（Hoechst）のモウィオール（Mowiol）（登録商標）製品、特にこれらの３−８
３、４−８８、４−９８、６−８８、６−９８、８−８８、８−９８、１０−９
８、２０−９８、２６−８８、及び４０−８８型を使用するのが有利である。
【００２１】 また、例えば、加水分解エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）又は塩化ビニル−酢
酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドン−酢酸ビニル及び無水マレイン酸−酢酸ビニル
として得られる、加水分解又は部分加水分解酢酸ビニルのコポリマーを使用する
ことも可能である。本プレポリマー基本骨格が、例えば、酢酸ビニルとビニルピ
ロリドンのコポリマーであるならば、再び市販のコポリマー、例えば、バスフ（
BASF）のルビスコール（Luviskol）（登録商標）という名称で入手できる市販製
品を使用することが可能である。特定の例としては、ルビスコールＶＡ３７ＨＭ
、ルビスコールＶＡ３７Ｅ及びルビスコールＶＡ２８がある。本プレポリマー基
本骨格が、ポリ酢酸ビニルであるならば、ヘキストのモウィリス（Mowilith）３
０が特に適している。
【００２２】 本発明により誘導できるポリビニルアルコールは、好ましくは少なくとも１０
，０００の分子量を有する。上限として、本ポリビニルアルコールは、１，００
０，０００以下の分子量を有する。好ましくは、本ポリビニルアルコールは、３
００，０００以下、特に約１００，０００以下、そして特に好ましくは約３０，
０００以下の分子量を有する。
【００２３】 本ポリビニルアルコールは、通常ポリ（２−ヒドロキシ）エチレン構造を有す
る。しかし本開示により誘導されるポリビニルアルコールはまた、１，２−グリ
コールの形でヒドロキシ基を含んでもよい。
【００２４】 本ＰＶＡシステムは、全ての反復基がＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）である完全加水分
解ＰＶＡ、又は側鎖エステル基の割合が変動（２５％〜１％）する部分加水分解
ＰＶＡであってよい。側鎖エステル基を含むＰＶＡは、構造：ＣＨ2−ＣＨ（Ｏ
Ｒ）（ここで、Ｒは、ＣＯＣＨ3基又はＰＶＡの水溶性が保持される限りもっと
長いアルキルである）の反復基を有する。このエステル基はまた、ある程度の疎
水性及び強度をＰＶＡに付与する、アセトアルデヒド又はブチルアルデヒドアセ
タールにより置換されていてもよい。酸化安定性ＰＶＡを必要とする応用のため
に、市販のＰＶＡを、ＮａＩＯ4−ＫＭｎＯ4酸化により分解して低分子量（３〜
４Ｋ）ＰＶＡを得ることができる。
【００２５】 本ＰＶＡは、ポリ酢酸ビニルの、塩基性又は酸性の、部分的又は事実上完全な
加水分解によって調製される。好ましい実施態様では、本発明により誘導される
ポリビニルアルコールは、５０％未満の酢酸ビニル単位、特に約２５％未満の酢
酸ビニル単位を含むことを特徴とする。ビニルアルコール単位とアセタート単位
の合計に基づく、本発明により誘導されるポリビニルアルコール中の残留アセタ
ート単位の好ましい量は、約３〜２５％である。
【００２６】 本プレポリマーは、成分Ｂ分子の一方の末端に架橋できる側鎖を含む。種々の
架橋基を使用することができる。
【００２７】 架橋基 成分の架橋は、物理的架橋又は化学的架橋のような幾つかの手段のいずれかを
介して行われる。物理的架橋は、特に限定されないが、錯化、水素結合、脱溶媒
、ファンデルワールス相互作用、及びイオン結合を含む。化学的架橋は、特に限
定されないが、連鎖反応（付加）重合、段階反応（縮合）重合及びポリマー／オ
リゴマーの分子量を非常に高分子量まで増大させる他の方法を含む、幾つかの手
段により達成できる。連鎖重合は、ラジカル重合（熱、光、レドックス、原子移
動重合など）、カチオン重合（オニウムを含む）、アニオン重合（基移動重合）
、ある型の配位重合、ある型の開環及びメタセシス重合などを含むが、これらに
限定されない。段階重合は、特に限定されないが、求核試薬の求電子試薬との反
応、ある型の配位重合、ある型の開環及びメタセシス重合などを含む、段階的増
加速度論にしたがう全ての重合を含む。ポリマー／オリゴマーの分子量を増大さ
せる他の方法は、特に限定されないが、高分子電解質生成、グラフト、イオン架
橋などを含む。
【００２８】 １つの実施態様では、二液型のレドックス系が利用される。この系の一液は、
第一鉄塩のような還元剤を含む。グルコン酸第一鉄二水和物、乳酸第一鉄二水和
物又は酢酸第一鉄のような、種々の第一鉄塩を使用することができる。溶液のも
う半分は、過酸化水素のような酸化剤を含む。レドックス溶液のいずれか又は両
方が、マクロマーを含むか、あるいはこれが第三の溶液中にあってもよい。この
二液を合わせ、試薬を反応させて架橋を開始する。
【００２９】 特に限定されないが、第一銅塩、第一セリウム塩、第一コバルト塩、過マンガ
ン酸塩及び第一マンガン塩のような、他の還元剤を使用することができる。使用
できる他の酸化剤は、特に限定されないが、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、ｔ
−ブチルペルオキシド、過酸化ベンゾイル、クミルペルオキシドなどを含む。
【００３０】 架橋基は、好ましくは以下の基からなる：（メタ）アクリルアミド、（メタ）
アクリラート、スチリル、ビニルエステル、ビニルケトン、ビニルエーテルなど
。
【００３１】 具体的なプレポリマー 使用に適したプレポリマーは、米国特許第5,932,674号、5,508,317号、5,665,
840号、5,849,841号、6,011,077号、5,939,489号及び5,807,927号に開示されて
いる。
【００３２】 １つの実施態様では、架橋基を含む単位は、特に式（Ｉ）：
【００３３】
【化１】
【００３４】 〔式中、Ｒは、直鎖若しくは分岐のＣ1−Ｃ8アルキレン又は直鎖若しくは分岐の
Ｃ1−Ｃ12アルカンである〕にしたがう。適切なアルキレンの例は、オクチレン
、ヘキシレン、ペンチレン、ブチレン、プロピレン、エチレン、メチレン、２−
プロピレン、２−ブチレン及び３−ペンチレンを含む。好ましくは低級アルキレ
ンＲは、６個以下の、そして特に好ましくは４個以下の炭素原子を有する。エチ
レン及びブチレン基は、特に好ましい。アルカンは、特にメタン、エタン、ｎ−
若しくはイソプロパン、ｎ−、sec−若しくはtert−ブタン、ｎ−若しくはイソ
ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、又はオクタンを含む。好ましい基は、１〜４個
の炭素原子、特に１個の炭素原子を含む。
【００３５】 Ｒ1は、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル又はシクロアルキル、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル又はブチルであり、そしてＲ2は、水素又はＣ1−Ｃ6アルキル、例
えば、メチル、エチル、プロピル又はブチルである。Ｒ1及びＲ2は、好ましくは
それぞれ水素である。
【００３６】 Ｒ3は、２５個以下の炭素原子を有するオレフィン不飽和電子求引性共重合性
ラジカルである。１つの実施態様では、Ｒ3は、下記式：
【００３７】
【化２】
【００３８】 〔ここで、Ｒ4は、ｎ＝ゼロならば、下記式：
【００３９】
【化３】
【００４０】 で示される基であるか、又はｎ＝１ならば、下記式：
【００４１】
【化４】
【００４２】 で示されるブリッジであり、 Ｒ5は、水素又はＣ1−Ｃ4アルキル、例えば、ｎ−ブチル、ｎ−若しくはイソ
プロピル、エチル又はメチルであり； ｎは、ゼロ又は１、好ましくはゼロであり；そして Ｒ6及びＲ7は、相互に独立に、水素、直鎖若しくは分岐のＣ1−Ｃ8アルキル、
アリール又はシクロヘキシル、例えば下記のうちの１つである：オクチル、ヘキ
シル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチル、メチル、２−プロピル、２−ブチ
ル又は３−ペンチル〕で示される構造を有する。Ｒ6は、好ましくは水素又はＣ
Ｈ3基であり、そしてＲ7は、好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル基である。アリールと
してのＲ6及びＲ7は、好ましくはフェニルである。
【００４３】 別の実施態様では、Ｒ3は、式：Ｒ8−ＣＯ−（式中、Ｒ8は、２〜２４個の炭
素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子、特に好ましくは２〜４個の炭素原子を
有するオレフィン不飽和共重合性基である）のオレフィン不飽和アシル基である
。２〜２４個の炭素原子を有するオレフィン不飽和共重合性ラジカルＲ8は、好
ましくは２〜２４個の炭素原子を有するアルケニル、特に２〜８個の炭素原子を
有するアルケニル、そして特に好ましくは２〜４個の炭素原子を有するアルケニ
ル、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−プロペニル、２−ブテニル、ヘキ
セニル、オクテニル又はドデセニルである。−ＣＯ−Ｒ8基が、アクリル酸又は
メタクリル酸のアシルラジカルであるように、エテニル及び２−プロペニル基が
好ましい。
【００４４】 別の実施態様では、Ｒ3基は、下記式： −〔ＣＯ−ＮＨ−（Ｒ9−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）q−Ｒ10−Ｏ〕p−ＣＯ−Ｒ8 〔式中、ｑ及びｐは、ゼロ又は１であり、そして Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立に、２〜８個の炭素原子を有する低級アルキレ
ン、６〜１２個の炭素原子を有するアリーレン、６〜１０個の炭素原子を有する
二価の飽和脂環式基、７〜１４個の炭素原子を有するアリーレンアルキレン若し
くはアルキレンアリーレン又は１３〜１６個の炭素原子を有するアリーレンアル
キレンアリーレンであり、そして Ｒ8は、上記と同義である〕で示されるラジカルである。
【００４５】 低級アルキレンのＲ9又はＲ10は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有してお
り、そして特に直鎖状である。適切な例は、プロピレン、ブチレン、ヘキシレン
、ジメチルエチレン、そして特に好ましくはエチレンを含む。
【００４６】 アリーレンのＲ9又はＲ10は、好ましくは非置換であるか、又は低級アルキル
若しくは低級アルコキシにより置換されているフェニレン、特に１，３−フェニ
レン若しくは１，４−フェニレン又はメチル−１，４−フェニレンである。
【００４７】 二価の飽和脂環式基のＲ9又はＲ10は、好ましくはシクロヘキシレン又はシク
ロヘキシレン−低級アルキレン、例えば、非置換であるか、又は１つ以上のメチ
ル基により置換されているシクロヘキシレンメチレン（例えば、トリメチルシク
ロヘキシレンメチレン、例えば、二価のイソホロンラジカルなど）である。
【００４８】 アルキレンアリーレン又はアリーレンアルキレンのＲ9又はＲ10のアリーレン
単位は、好ましくは非置換であるか、又は低級アルキル若しくは低級アルコキシ
により置換されているフェニレンであり、そしてそのアルキレン単位は、好まし
くはメチレン又はエチレンのような低級アルキレン、特にメチレンである。よっ
てこのようなラジカルＲ9又はＲ10は、好ましくはフェニレンメチレン又はメチ
レンフェニレンである。
【００４９】 アリーレンアルキレンアリーレンのＲ9又はＲ10は、好ましくはアルキレン単
位中に４個以下の炭素原子を有するフェニレン−低級アルキレン−フェニレン、
例えば、フェニレンエチレンフェニレンである。
【００５０】 ラジカルＲ9及びＲ10は、それぞれ独立に、好ましくは２〜６個の炭素原子を
有する低級アルキレン、非置換であるか若しくは低級アルキルにより置換されて
いるフェニレン、非置換であるか若しくは低級アルキルにより置換されているシ
クロヘキシレン若しくはシクロヘキシレン−低級アルキレン、フェニレン−低級
アルキレン、低級アルキレン−フェニレン又はフェニレン−低級アルキレン−フ
ェニレンである。
【００５１】 二価基の−Ｒ9−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−は、ｑが１であるとき存在し、そしてｑが
ゼロであるとき存在しない。ｑがゼロであるプレポリマーが好ましい。
【００５２】 二価基の−ＣＯ−ＮＨ−（Ｒ9−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ）q−Ｒ10−Ｏ−は、ｐが１で
あるとき存在し、そしてｐがゼロであるとき存在しない。ｐがゼロであるプレポ
リマーが好ましい。
【００５３】 ｐが１であるプレポリマーでは、ｑは、好ましくはゼロである。ｐが１であり
、ｑがゼロであり、そしてＲ10が低級アルキレンであるプレポリマーは、特に好
ましい。
【００５４】 上記基の全ては、単置換又は多置換されていてもよく、適切な置換基の例は、
以下のものである：メチル、エチル又はプロピルのようなＣ1−Ｃ4アルキル、−
ＣＯＯＨ、−ＯＨ、−ＳＨ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、又はイソブトキシなど）、−ＮＯ2、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−
Ｃ4）、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ2、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2、フェニル（非置換
であるか、又は例えば、−ＯＨ若しくはハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ又は特にＩなど）
により置換されている）、−Ｓ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、５員又は６員複素環（特
に、インドール又はイミダゾールなど）、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2、フェノ
キシフェニル（非置換であるか、又は例えば、−ＯＨ若しくはハロゲン（Ｃｌ、
Ｂｒ又は特にＩ）により置換されている）、エチレン又はビニルのようなオレフ
ィン基、及びＣＯ−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ2。
【００５５】 好ましい置換基は、低級アルキル（ここでは、本説明中の他の箇所と同様に、
好ましくはＣ1−Ｃ4アリルである）、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯＯＨ、ＳＨ、−
ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）2又はハロゲン
である。特に好ましいものは、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ＣＯＯ
Ｈ及びＳＨである。
【００５６】 本発明の目的のためには、シクロアルキルは、特にシクロアルキルであり、そ
してアリールは、特に非置換であるか、又は上述のように置換されているフェニ
ルである。
【００５７】 修飾剤 本プレポリマーは、米国特許第5,932,674号に記載されるもののような、更に
別の修飾剤基及び架橋基を含んでもよい。架橋基及び任意の更に別の修飾剤基は
、種々の方法で、例えば、ある割合の１，３−ジオール単位を修飾して、２位に
架橋性ラジカル又は更に別の修飾剤を含む１，３−ジオキサンを得ることによっ
て、プレポリマー骨格に結合させることができる。ヒドロキシルに結合しうる修
飾剤は、疎水性を修飾するもの、活性剤又は活性剤の結合が可能な基、光開始剤
、接着性を増強又は減少させるポリマー又は分子のような修飾剤、熱応答性を付
与するポリマー、他の型の応答性を付与するポリマー、並びに追加の架橋基を含
む。
【００５８】 成分Ｂ 成分Ｂは、架橋基が隣接している分解性領域を有する分子である。成分Ｂは、
成分Ａの架橋基と架橋できる少なくとも１つの基を含有する。成分Ｂはまた、成
分Ａに結合した後に、他の成分Ｂと架橋できる少なくとも１つの基を含む。成分
Ａが成分Ｂと架橋する機序は、成分Ｂが成分Ａに結合した後に、他の成分Ｂと架
橋する機序とは異なっていてもよい。成分Ａが、上述の特定のプレポリマーであ
るとき、成分Ｂは、成分Ａのオレフィン不飽和基と架橋できる基を含む。成分Ｂ
は、分解性領域と架橋基に加えて、他のコポリマーを含んでもよい。
【００５９】 架橋基 成分Ａに関して上述された任意の架橋基はまた、成分Ｂにも使用することがで
きる。Ｂの一方の末端へのＡの架橋及び他のＢとのＢの架橋について、異なる型
の架橋を利用してもよい。
【００６０】 分解性領域 分解性領域は、好ましくは加水分解によりインビボ条件下で分解性である。分
解性領域は、酵素的に分解性であってよい。例えば、分解性領域は、グリコリド
、ラクチド、ε−カプロラクトン、他のヒドロキシ酸のポリマー及びオリゴマー
、並びに非毒性であるか又は体内の正常な代謝物として存在する物質を生成させ
る、他の生分解性ポリマーであってよい。好ましいポリ（α−ヒドロキシ酸）は
、ポリ（グリコール酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）及びポリ（Ｌ−乳酸）である。他
の有用な物質は、ポリ（アミノ酸）、ポリ（酸無水物）、ポリ（オルトエステル
）、ポリ（ホスファジン）、及びポリ（ホスホエステル）を含む。例えば、ポリ
（ε−カプロラクトン）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（δ−バレロラク
トン）及びポリ（γ−ブチロラクトン）のようなポリラクトンも有用である。酵
素分解性結合は、ポリ（アミノ酸）、ゼラチン、キトサン、及び炭水化物を含む
。生分解性領域は、１から実質的に水溶性でない生成物が得られる値までの範囲
の重合度を有する。即ち、モノマー、ダイマー、トリマー、オリゴマー、及びポ
リマー領域を使用することができる。生分解性領域は、例えば、単一のメタクリ
ラート基であってもよい。
【００６１】 生分解性領域は、エステル、アセタール、カルボナート、ペプチド、酸無水物
、オルトエステル、ホスファジン及びホスホエステル結合のような、生分解を受
けやすい結合を用いて、ポリマー又はモノマーから作成することができる。
【００６２】 成分Ａ及びＢからの生分解性ＰＶＡヒドロゲルの製造方法 プレポリマーの製造方法 プレポリマーの製造方法は、上に引用されるMullerの米国特許において教示さ
れている。
【００６３】 式（Ｉ）のプレポリマーは、並はずれて安定である。ホモ重合による自発架橋
は、典型的には起こらない。式（Ｉ）のプレポリマーは、更にそれ自体既知の方
法で、例えば、アセトンでの沈殿、透析、又は限外濾過により精製することがで
きる。限外濾過が特に好ましい。この精製方法によって、式（Ｉ）のプレポリマ
ーは、極めて純粋な形で、例えば、塩のような反応生成物及び出発物質を含まな
いか、又は少なくとも実質的に含まない、濃縮水溶液の形で得ることができる。
【００６４】 本発明のプレポリマーの好ましい精製方法である限外濾過は、それ自体既知の
方法で行うことができる。限外濾過は、例えば２〜１０回反復して行うことが可
能である。あるいは、限外濾過は、選択された純度が得られるまで、連続的に行
うことができる。選択された純度は、原則として望みのままに高くてよい。純度
の適切な尺度は、例えば、既知の方法で簡便に測定することができる、溶液の塩
化ナトリウム含量である。
【００６５】 式（Ｉ）のプレポリマーは、極めて有効かつ制御された様式で架橋性である。
【００６６】 ヒドロゲルの製造方法 成分Ａ及びＢからのヒドロゲルの製造方法は、成分Ａ及びＢの架橋に適した条
件下で成分を化合させること、そして場合により第２段階において、成分Ａに結
合後の成分Ｂの架橋を伴う。
【００６７】 架橋は、適切には溶媒中で行われる。適切な溶媒は、成分Ａ及びＢを溶解する
原則として任意の溶媒、例えば、水、低級アルカノールのようなアルコール、例
えば、エタノール若しくはメタノール、更にジメチルホルムアミドのようなカル
ボン酸アミド、又はジメチルスルホキシド、及び更には例えば、水とアルコール
との混合物、例えば、水／エタノール又は水／メタノール混合物などのような、
適切な溶媒の混合物である。Ａ及びＢの化合は、好ましくは実質的に水性の溶液
中で行われる。本発明では、プレポリマーが水に可溶性であるという基準は、詳
細にはこのプレポリマーが、約３〜９０重量％、好ましくは約５〜６０重量％の
濃度で実質的に水性の溶液に可溶性であることを意味する。個々のケースにおい
て可能であるかぎり、９０％を超えるプレポリマー濃度も本発明には含まれる。
【００６８】 本発明の範囲において、プレポリマーの実質的に水性の溶液は、特に水中、水
性塩溶液中、特に約２００〜４５０ミリオスモル／１０００ml（単位：mOsm/l）
の浸透圧、好ましくは約２５０〜３５０mOsm/l、特に約３００mOsm/lの浸透圧を
有する水性の同一溶液中の、又は例えば、グリセリンのような生理的に許容しう
る極性有機溶媒を含む水若しくは水性塩溶液中のプレポリマーの溶液を含むこと
を特徴とする。水中又は水性塩溶液中のプレポリマーの溶液が好ましい。
【００６９】 実質的に水性の溶液中のプレポリマーの溶液の粘性は、広い範囲内にあり、決
定的に重要ではないが、この溶液は、好ましくは歪みなく変形することができる
流動性溶液であるとよい。
【００７０】 プレポリマーの分子量もまた、広い範囲内にあり、決定的に重要ではない。し
かし好ましくは、このプレポリマーは、約３，０００〜約２００，０００、最も
好ましくは約３，０００〜３０，０００の分子量を有する。
【００７１】 成分Ａ及びＢは、好ましくは、ＰＶＡ １ｇ当たり約０．２５〜１０ミリ当量
（meq/g）の架橋剤、更に望ましくは約０．２５〜１．５meq/gの量で架橋結合を
有するヒドロゲルが生成するように化合させる。
【００７２】 ＡとＡ又はＢとＢの内部架橋の前にＡとＢの間の分子間架橋を促進するために
、１０倍増しのような大過剰のＢを使用することができる。部分的に分解性のヒ
ドロゲルがこの系から生じることがありうる。このような部分的に分解性のヒド
ロゲルは、幾つかの応用には望ましいであろう。
【００７３】 好ましくは、本発明の方法において使用されるプレポリマーは、それ自体既知
の方法で、例えば、アセトンのような有機溶媒での沈殿、濾過及び洗浄、適切な
溶媒中での抽出、透析又は限外濾過により精製することができる（限外濾過が特
に好ましい）。この精製工程により、プレポリマーは、極めて純粋な形で、例え
ば、塩のような反応生成物及び出発物質（例えば、非重合性成分など）を含まな
いか、又は少なくとも実質的に含まない、濃縮水溶液の形で得ることができる。
【００７４】 本発明のプロセスに使用されるプレポリマーの好ましい精製工程である限外濾
過は、それ自体既知の方法で行うことができる。限外濾過は、例えば、２〜１０
回反復して行うことが可能である。あるいは、限外濾過は、選択された純度が得
られるまで、連続的に行うことができる。選択された純度は、原則として望みの
ままに高くてよい。純度の適切な尺度は、例えば、導電率測定のような既知の方
法で簡便に測定することができる、溶液の塩化ナトリウム含量である。
【００７５】 プレポリマーの溶液に適宜加えられる１つの添加剤は、架橋のための開始剤で
ある（架橋基を架橋するために開始剤が必要であるならば）。更に、成分Ａを成
分Ｂに架橋するためと、成分Ａに結合した後成分Ｂを他の成分Ｂに架橋するため
とには、異なる架橋手段を利用することが望ましい。例えば、成分Ａを成分Ｂに
架橋するためには塩架橋を利用するが、成分Ｂを架橋するためにはレドックス開
始のフリーラジカル架橋を利用することが望ましい。
【００７６】 単一成分の実施態様 単一成分の実施態様では、ヒドロゲルを生成するために、１つのプレポリマー
が使用される。このプレポリマーは、分解性領域と架橋基を有する側鎖を有する
ＰＶＡ基本骨格を含む。この実施態様では、２成分の実施態様とは反対に、生分
解性領域がＰＶＡ基本骨格に結合することによって、プレポリマーを形成し、次
にプレポリマーが架橋してヒドロゲルになる。少なくとも架橋基の大部分は、分
解性領域を介してポリマーに結合することが望ましい。このプレポリマーからは
、重合すると、透水性であるが、水不溶性である、架橋ネットワークが生じる。
この架橋ＰＶＡネットワークには、分解性セグメントが架橋した残基の間にある
。そのまま、これらの分解性セグメントの加水分解性／酵素性分解によって、全
ネットワーク又は分解性ＰＶＡシステムの分解が起こる。
【００７７】 分解性セグメントは、２つの方法で基本骨格に結合しうる。１つの方法は、重
合性セグメントと分解性セグメントの両方を含む分解性架橋剤の調製、及びこれ
に続くＰＶＡ基本骨格へのその結合を伴う。基本骨格への分解性架橋剤の結合は
、ＰＶＡ基本骨格及び／又は分解性架橋剤上の側鎖ヒドロキシル基の適切な官能
基化により行うことができる。
【００７８】 第２の方法は、先ずＰＶＡ基本骨格への分解性セグメントの結合を伴うが、こ
れに続いて架橋性残基は、分解性セグメントに結合する。合成の容易さ、更には
使用される分解性セグメント及び架橋剤の型が、使用される方法を決定する。適
切な分解性セグメント、その長さ及び負荷量の選択は、達成される最終的な分解
プロフィールを命じる（たとえこれがまた、ｐＨ、温度及び緩衝液濃度のような
、ある種の環境因子の関数であっても）。
【００７９】 ＰＶＡ基本骨格 一般に、この実施態様におけるＰＶＡに関する要求は、２成分の実施態様に関
するものと同じである。プレポリマー基本骨格として使用できるポリ（ビニルア
ルコール）は、市販のＰＶＡ、例えば、エアープロダクツ（Air Products）のビ
ノール（Vinol）（登録商標）１０７（ＭＷ＝２２，０００〜３１，０００、９
８〜９８．８％加水分解物）、ポリサイエンシーズ（Polysciences）４３９７（
ＭＷ＝２５，０００、９８．５％加水分解物）、チャンチュン（Chan Chun）の
ＢＦ１４、デュポン（Du Pont）のエルバノール（Elvanol）（登録商標）９０−
５０及びユニチカ（Unitika）のＵＦ−１２０である。他の製造業者は、例えば
、日本合成（Nippon Gohsei）（ゴーセノール（Gohsenol）（登録商標））、モ
ンサント（Monsanto）（ゲルバトール（Gelvatol）（登録商標））、ワッカー（
Wacker）（ポリビオール（Polyviol）（登録商標））又は日本の製造業者のクラ
レ（Kuraray）、デリキ（Deriki）及び信越（Shin-Etsu）である。幾つかの場合
には、ヘキスト（Hoechst）のモウィオール（Mowiol）（登録商標）製品、特に
これらの３−８３、４−８８、４−９８、６−８８、６−９８、８−８８、８−
９８、１０−９８、２０−９８、２６−８８、及び４０−８８型を使用するのが
有利である。
【００８０】 また、例えば、加水分解エチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）又は塩化ビニル−酢
酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドン−酢酸ビニル及び無水マレイン酸−酢酸ビニル
として得られる、加水分解又は部分加水分解酢酸ビニルのコポリマーを使用する
ことも可能である。本プレポリマー基本骨格が、例えば、酢酸ビニルとビニルピ
ロリドンのコポリマーであるならば、再び市販のコポリマー、例えば、バスフ（
BASF）のルビスコール（Luviskol）（登録商標）という名称で入手できる市販製
品を使用することが可能である。特定の例としては、ルビスコールＶＡ３７ＨＭ
、ルビスコールＶＡ３７Ｅ及びルビスコールＶＡ２８がある。本プレポリマー基
本骨格が、ポリ酢酸ビニルであるならば、ヘキストのモウィリス（Mowilith）３
０が特に適している。
【００８１】 本ＰＶＡは、好ましくは少なくとも１０，０００の分子量を有する。上限とし
て、本ポリビニルアルコールは、１，０００，０００以下の分子量を有する。好
ましくは、本ポリビニルアルコールは、３００，０００以下、特に約１００，０
００以下、そして特に好ましくは約３０，０００以下の分子量を有する。
【００８２】 ＰＶＡは、通常ポリ（２−ヒドロキシ）エチレン構造を有する。しかしこのＰ
ＶＡはまた、１，２−グリコールの形でヒドロキシ基を含んでもよい。
【００８３】 本ＰＶＡシステムは、全ての反復基がＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）である完全加水分
解ＰＶＡ、又は側鎖エステル基の割合が変動（２５％〜１％）する部分加水分解
ＰＶＡであってよい。側鎖エステル基を含むＰＶＡは、構造：ＣＨ2−ＣＨ（Ｏ
Ｒ）（ここで、Ｒは、ＣＯＣＨ3基又はＰＶＡの水溶性が保持される限りもっと
長いアルキルである）の反復基を有する。このエステル基はまた、ある程度の疎
水性及び強度をＰＶＡに付与する、アセトアルデヒド又はブチルアルデヒドアセ
タールにより置換されていてもよい。酸化安定性ＰＶＡを必要とする応用のため
に、市販のＰＶＡを、ＮａＩＯ4−ＫＭｎＯ4酸化により分解して低分子量（３〜
４Ｋ）ＰＶＡを得ることができる。
【００８４】 本ＰＶＡは、ポリ酢酸ビニルの、塩基性又は酸性の、部分的又は事実上完全な
加水分解によって調製される。好ましい実施態様では、本発明により誘導される
ポリビニルアルコールは、５０％未満の酢酸ビニル単位、特に２０％未満の酢酸
ビニル単位を含むことを特徴とする。ビニルアルコール単位とアセタート単位の
合計に基づく、本発明により誘導されるポリビニルアルコール中の残留アセター
ト単位の好ましい量は、約３〜２０％、好ましくは約５〜１６％である。
【００８５】 分解性領域 一般に、２成分の実施態様に関して上述されたものと同じ分解性領域を使用す
ることができる。ＰＶＡ系ヒドロゲルは、１時間〜１日（ＨＥＭＡ−グリコラー
ト及びＨＥＡ−グリコラートのような急速分解性セグメントを含む架橋剤により
）から、メタクリル酸又はアクリル酸の３−エステル又は５−エステル（例えば
、コハク酸モノ−２−（メタクリロイルオキシ）エチル（３−メタクリル酸エス
テル）又はコハク酸モノ−２−（アクリロイルオキシ）エチル（ＡＯＥＳ、３−
アクリル酸エステル）を使用する）のような分解性セグメントにより数日又は１
年超という速さで分解するように設計することができる。望ましい分解性は、適
切な分解性領域、適切な領域の長さを用いて、側鎖基によりネットワークの疎水
性を変化させることにより、そして分解性／架橋性鎖の密度又は負荷量を変化さ
せることにより達成することができる。
【００８６】 架橋基 単一成分の実施態様において使用することができる架橋基は、２成分の実施態
様に関して上述されたものと同じである。
【００８７】 修飾剤 本プレポリマーは、米国特許第5,932,674号に記載されるもののような、更に
別の修飾剤基及び架橋基を含んでもよい。架橋基及びオプションの更に別の修飾
剤基は、種々の方法で、例えば、ある割合の１，３−ジオール単位を修飾して、
２位に架橋性ラジカル又は更に別の修飾剤を含む１，３−ジオキサンを得ること
によって、プレポリマー骨格に結合させることができる。ヒドロキシルに結合し
うる修飾剤は、疎水性を修飾するもの、活性剤又は活性剤の結合が可能な基、光
開始剤、接着性を増強又は減少させるポリマー又は分子のような修飾剤、熱応答
性を付与するポリマー、他の型の応答性を付与するポリマー、並びに追加の架橋
基を含む。
【００８８】 単一成分からの生分解性ＰＶＡヒドロゲルの製造方法 本プレポリマーは、少なくとも２つの方法で製造することができる。１つの方
法では、重合性基と分解性領域の両方を含む分解性架橋剤を調製して、続いてＰ
ＶＡ基本骨格にそれを結合させる。基本骨格への分解性架橋剤の結合は、ＰＶＡ
基本骨格上の側鎖ヒドロキシル基及び／又は分解性架橋剤上の基の適切な官能基
化により行うことができる。第２の方法では、分解性セグメントを、最初にＰＶ
Ａ基本骨格に結合させ、続いてこの架橋性残基を分解性セグメントに結合させる
。
【００８９】 分解性領域に架橋基を結合させるための、及びＰＶＡに分解性領域を結合させ
るための方法は、使用される架橋基及び分解性領域の型により変化する。当業者
であれば、合成スキームを計画することができよう。
【００９０】 分解性グリコリド又はラクチド系架橋剤は、参考文献のFurch, M.ら, Polymer
, 39(10): 1977-1982 (1998)により調製することができる。この実験手順が幾つ
かの利点を提示することに注意されたい。第１に、それぞれが特定の分解プロフ
ィールを提供する、グリコリド、ラクチド、カプロラクトン、環状酸無水物など
から誘導される種々の分解性セグメントを調製することができる。第２に、この
方法はまた、モノマー対開始剤の初期「送り比」の簡単な制御により、分解性架
橋剤の「１工程」合成を可能にする。第３に、異なるモノマー型及びモノマー比
の送りを供給することにより、特定の分解パターンを達成するための種々のラン
ダム又はブロックコポリマーを調製することができる。第４に、酸末端セグメン
トを調製することにより追加の合成工程を排除するために、初期モノマー送り中
に無水コハク酸のような末端キャッパーを組み込むことができる。
【００９１】 プレポリマー及びヒドロゲルの使用方法 本ヒドロゲルは、特に限定されないが、インプラント、塞栓剤、創傷治癒包帯
、癒着予防、シーラント、充填剤、医用生体材料用のコーティング並びに薬物、
遺伝子、タンパク質及び酵素のような生物活性化合物の送達を含む、多数の生物
医学的応用のために使用することができる。
【００９２】 １つの実施態様では、患者への体内移植又は適用若しくは投与の前に、ヒドロ
ゲルはプレポリマーから形成される。別の実施態様では、使用が意図される部位
でin situにヒドロゲルが形成される。一例として、軟組織インプラントは、プ
レポリマーの溶液を、２成分の実施態様が利用されるならば第２の成分と共に、
インプラントを形成すべき部位に注射することにより形成することができる。プ
レポリマーの架橋を開始することによってヒドロゲルを形成する。充填剤及び塞
栓剤は、同様に形成することができる。本組成物はまた、機械的機能を供給する
ために、体内に成形品を形成することにより、組織支持体を作り出すために使用
することができる。このような支持体は、例えば、出血臓器のためのシーラント
、骨欠損のためのシーラント及び血管の動脈瘤のための詰め物を含む。更には、
このような支持体は、規定時間特定の位置に器官、管又はチューブを保持するた
めの構造を含む。
【００９３】 本組成物は、注射、カテーテルを介する、スプレーによる、表面に注ぐか又は
広げることによるなどの、多くの方法で適用することができる。
【００９４】 本組成物は、治療剤、診断剤及び予防剤のような、種々の物質のカプセル化の
ために使用することができる。例えば、本組成物は、タンパク質、炭水化物、核
酸、並びに無機及び有機の生物学的活性分子を含む、任意の種々の物質であって
よい、活性物質を送達するために使用することができる。具体的な例は、酵素、
抗生物質、抗新生物剤、局所麻酔、ホルモン、抗脈管形成剤、抗体、神経伝達物
質、精神活性薬、生殖器に影響を及ぼす薬物、及びアンチセンスオリゴヌクレオ
チドのようなオリゴヌクレオチドを含む。細胞、組織、及び細胞小器官もまた、
カプセル化することができる。
【００９５】 制御された薬物送達のための変法において、本プレポリマーは、生物学的活性
物質と共に重合されて、生物学的活性物質を含むミクロスフェア又はナノ粒子を
形成する。マクロマー、光開始剤、及びカプセル化すべき物質は、水性混合物と
して混合される。混合物の粒子は、標準法を用いて、例えば、油中に混合するこ
とによりエマルションを形成するか、ノズルを使用して油中に液滴を形成するか
、又はノズルを使用して空気中に液滴を形成することによって形成される。この
懸濁液又は液滴は、マクロマーの光重合に適した光で照射される。
【００９６】 本発明は、下記の非限定的実施例を参照することにより更に理解されよう。
【００９７】 実施例 中等〜緩慢な分解システム 数日〜数ヶ月〜１年の範囲の中等〜緩慢な分解時間を有するヒドロゲルを調製
した。分解プロフィールは、表１及び２に示す。
【００９８】 実施例１：３−アクリル酸エステル架橋剤を含む分解性ＰＶＡの調製 ＰＶＡ １グラム当たり０．５〜１．８ミリ当量（meq/g）の側鎖を有する３
−アクリル酸エステル修飾ＰＶＡを調製した。下記の処方は１．０meq/gに関す
る。他のmeq/gでプレポリマーを調製するために、架橋剤鎖対ＰＶＡの割合を調
整した。ジクロロメタン（ＤＣＭ、３５mL）中の乾燥コハク酸モノ−２−（アク
リロイルオキシ）エチル（ＡＯＥＳ、２．３ｇ、１０．６mmol）を窒素下に約５
℃で維持した。１つのガラス栓をはずして、ゴム膜に置き換えた。ジシクロヘキ
シルカルボジイミド（ＤＣＣ）溶液（５mL、５mmol）を、窒素流下でシリンジに
より確実な密封瓶から取り出した。ＤＣＣ溶液をＡＯＥＳ溶液にゆっくり約２分
かけて加えた。沈殿物は、ほぼ即座に生成した。ＤＣＣ溶液の完全な添加後、フ
ラスコを氷浴から取り出して、この溶液を室温で撹拌した。反応後には約２１１
６cm-1のＤＣＣピークが消失した。反応は、２時間未満で行った。
【００９９】 反応が終了したら、ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ）副産物をガラスフリット
での濾過によって除去した。沈殿物をＤＣＭ少量で洗浄して、ロータリーエバポ
レーターを用いて濾液からＤＣＭを除去した。酸無水物を溶解するために、ＤＭ
ＳＯ約５mL又はそれ以上を必要に応じて加えた。この時点で、ＤＭＳＯ中の１８
％ ＰＶＡ溶液２９．４ｇを加えた。使用したＰＶＡは、モウィオール（Mowiol
）３−８３とした。ＰＶＡ溶液の添加により、少量のポリマーが沈殿することが
ある。これが起これば、溶液が均質になるまで溶液を撹拌せよ。６０℃までの溶
液の加熱を要するかもしれない。溶液が均質になったら、トリエチルアミン５滴
を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。翌日、溶液を６０℃まで１時間加熱
した。溶液を、１０倍過剰のアセトン（ＤＭＳＯの容量に対して）中に沈殿させ
た。ポリマーが十分に沈殿できるよう溶液を希釈するのに、追加のＤＭＳＯを必
要とすることがある。約１２〜１５％の固形物が適切である。
【０１００】 分解性ＰＶＡの配合、鋳込み及び硬化 ０．３％イルガキュア（Irgacure）により、水中の分解性ＰＶＡプレポリマー
の２０％溶液を調製した。ポリマーが完全に溶解するまで、混合物を６０℃まで
約１５〜３０分間加温した。フラットを調製するために、ポリマー溶液２滴をポ
リプロピレン鋳型に移して、鋳型を閉じて、この溶液を２０秒間照射した（３１
０nmで２．０〜２．５mW/cm2及び３６５nmで６５〜７５mW/cm2の強度）。プラグ
は、この処方３５滴をポリプロピレン鋳型の開放雄末端に加えて、同じ条件下で
照射することにより調製した。架橋したゲルは、分解プロフィールに関して分析
した。
【０１０１】 インビトロ分解実験のプロトコール ０．２００ｇ/Lアジ化ナトリウムを含むｐＨ７．４の１０mM ＨＥＰＥＳ溶液
を調製した。使用したリン酸緩衝液は、０．２００g/Lアジ化ナトリウムを含む
ｐＨ９．０の１００mM溶液とした。
【０１０２】 初期湿潤重量の測定 分解実験の前に、ゲルは４℃のＵＳＰ水中で貯蔵した。小さい鉗子を用いて、
ゲル試料を溶液から取り出した。過剰な水は、ビーカーの側面に試料を軽くおし
つけて除去した。次に試料をバイアルに入れ、バイアルに蓋をして、４−プレー
ス天秤で秤量した。
【０１０３】 初期乾燥重量の測定 試料の湿潤重量を測定した後、蓋を取って、試料を乾燥させ始めるために曝露
した。数片のドライアイスを小さなデュワー（Dewar）瓶に入れた。ドライアイ
スにゆっくりエタノールを加えた。開始前にＣＯ2の発生が減速するまで待った
。るつぼはさみを用いて、蓋をせずにバイアルをつかみ、バイアルの底の約１cm
を冷エタノール中に１分間沈めた。この時点で、バイアルを冷エタノールから取
り出し、過剰のエタノールをバイアルの底からペーパータオルで拭って乾燥させ
て、バイアルを冷凍庫に入れて、ここで少なくとも１時間保持した。この試料を
凍結乾燥器に一晩入れた。翌日、乾燥試料を蓋をして秤量した。
【０１０４】 一般的な手順 重量を測定後、１０mLピペットを用いて、直ちに適切な緩衝液５mLを加えた。
蓋を戻して、バイアルを適切なオーブンに入れた。
【０１０５】 質量測定を行ってから、バイアルをオーブンから取り出して、数分間冷却させ
、次に小さなプラスチックピペットを使用して、試料に触れることなく過剰な水
を除去した。全ての過剰な水を除去した後、全ての蓋とバイアルの内側からの過
剰な水を、試料に触れることなく除去した。蓋を戻して、試料の重量を湿潤重量
測定に関して上述されたように測定した。これを行った後、少量の新たなＨＥＰ
ＥＳ溶液をバイアルに加えたか、又は試料を凍結乾燥して、試料の乾燥重量を測
定した。
【０１０６】 図１は、１meq/g架橋剤密度で３−アクリル酸エステル修飾ＰＶＡから製造さ
れたヒドロゲルに関するｐＨ７．４緩衝液中での経時的質量減量を図解する。◆
は、３７℃での分解を示し；■は、５０℃での分解を示す。
【０１０７】 図２は、ｐＨ９．０緩衝液中での３−アクリル酸エステル修飾ＰＶＡから製造
されたヒドロゲルに関する質量減量を図解する。■は、０．５meq/g架橋剤密度
及び５０℃での分解を示し；△は、０．５meq/g架橋剤密度及び７０℃での分解
を示し；ｘは、１．０meq/g架橋剤密度及び５０℃での分解を示し；＊は、１．
０meq/g架橋剤密度及び７０℃での分解を示し；●は、１．８meq/g架橋剤密度及
び５０℃での分解を示し；そして＋は、１．８meq/g架橋剤密度及び７０℃での
分解を示す。
【０１０８】 実施例２：３−メタクリル酸エステル架橋剤を含む分解性ＰＶＡの調製 コハク酸モノ−２−（メタクリロイルオキシ）エチルを使用して、実施例１と
同じ手順にしたがった。
【０１０９】 図３は、ｐＨ７．４緩衝液中で１meq/g架橋剤密度で３−メタクリル酸エステ
ル修飾ＰＶＡから製造されたヒドロゲルに関する質量減量を図解する。◆は、３
７℃（湿潤）での４つの試料の平均湿潤重量を示し；▲は、５０℃（湿潤）での
分解を示し；■は、３７℃（乾燥）での分解を示し；そしてｘは、５０℃（乾燥
）での分解を示す。
【０１１０】 実施例３：５−アクリル酸エステル架橋剤を含む分解性ＰＶＡの調製 ＡＯＥＳ（３ｇ、１３．８８mmol）及びエチレングリコール（４．３０８ｇ、
６９．４mmol）を乾燥した。ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）数ミリグラム
を溶液に加えた。この溶液を４℃に冷却して、１Ｍ ＤＣＣ溶液（１３．８８mL
、１３．８８mmol）を２５分かけて加えた。この時点で、溶液を氷浴から取り出
して、室温で４時間撹拌した。濾過によりＤＣＵ沈殿物を除去して、濾液を５％
ＨＣｌ（２×７５mL）、１Ｍ ＮａＨＣＯ3（２×７５mL）及び脱イオン水（
２×５mL）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、ＭｇＳＯ4を濾過して、濾
液を減圧下で濃縮した。生成物を真空オーブン中で室温で一晩乾燥した。
【０１１１】 上記反応の生成物（０．９１５ｇ、３．５２mmol）をジクロロエタン（ＤＣＥ
）１０mLに溶解した。無水コハク酸（０．３５２ｇ、３．５２mmol）及び１−メ
チルイミダゾール（７２μL）をこの溶液に加えた。この溶液を６０℃まで３時
間加熱し、次に室温に冷却して、１０％ ＨＣｌ（２×５０mL）及び脱イオン水
（２×５０mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4を用いて乾燥し、ＭｇＳＯ4を濾
過して、濾液を減圧下で濃縮した。生成物を真空オーブン中で室温で一晩乾燥し
た。1Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ3（ビニル、６．４ppm（ｄ）、６．２ppm（ｑ）、５
．８ppm（ｄ）；エチレングリコールのＣＨ2、４．２〜４．４ppm；コハク酸の
ＣＨ2、２．６〜２．８ppm）。ＦＴ−ＩＲ（ＣＯＯＨ、２３００〜３６００cm-1 ；エステル、１７３２cm-1；ビニル、２９５７、１６３６cm-1）。
【０１１２】 ３meq/gのアセタールを有する５−アクリル酸エステルは、同様に調製した。
【０１１３】 図４は、ｐＨ７．４及びｐＨ９．０の１０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液中で１meq/g
架橋剤密度で５−アクリル酸エステル修飾ＰＶＡから製造されたヒドロゲルに関
する質量減量を図解する。◆は、３７℃及びｐＨ７．４での分解を示し；■は、
３７℃及びｐＨ９．０での分解を示し；▲は、７０℃及びｐＨ７．４での分解を
示し；そしてｘは、７０℃及びｐＨ９．０での分解を示す。
【０１１４】 図５は、ｐＨ７．４及びｐＨ９．０の０．１Ｍリン酸緩衝液中で１meq/g架橋
剤密度で５−アクリル酸エステル修飾ＰＶＡから製造されたヒドロゲルに関する
質量減量を図解する。◆は、３７℃及びｐＨ７．４での分解を示し；■は、３７
℃及びｐＨ９．０での分解を示し；▲は、７０℃及びｐＨ７．４での分解を示し
；そしてｘは、７０℃及びｐＨ９．０での分解を示す。
【０１１５】 実施例４：カルボキシエチルアクリラート架橋剤を含む分解性ＰＶＡの調製 カルボキシエチルアクリラート及び３−８３ ＰＶＡを１．０meq/gで使用し
て、実施例１と同じ手順にしたがった。
【０１１６】 実施例５：ビニルアズラクトン架橋剤を含む分解性ＰＶＡの調製 ビニルアズラクトン及び４−８８ ＰＶＡを１．０meq/gで使用して、実施例
１と同じ手順にしたがった。アズラクトン修飾ＰＶＡは、参考文献のMuhlebach,
A.ら, J. Polym. Sci., Polym. Chem. Ed. 1997, 35, 3603-3611により調製し
た。
【０１１７】 実施例６：１０Ｋ ＰＥＧジアズラクトン架橋剤を含む分解性ＰＶＡの調製 ＰＥＧ １０Ｋジオール（１０ｇ）をＤＣＭ ５２mLに溶解した。この物質を
モレキュラーシーブを通してＤＣＭの還流により１時間乾燥した。ビニルアズラ
クトン（０．５１０５ｇ、０．００３７mol）をＰＥＧ溶液に加え、続いて１，
８−ジアザビシクロ｛５，４，０｝ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）２０μlを加
えた。この溶液を２４時間加熱還流した。溶液が冷却後、これをヘキサン５００
mL中に注ぎ入れた。沈殿物を濾過して、真空オーブン中で室温で一晩乾燥した。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】 注１：完全には分解されないが、数片のゲルを除去せずに緩衝液を除去できない
ゲル。 注２：この試料はその形状を７０℃で４日間保持したが、室温に冷却するとその
形状を喪失した。
【０１２０】
【表２】
【０１２１】 迅速分解システム 数時間〜１日の範囲の迅速な分解時間を有するヒドロゲルを調製した。分解性
グリコリド架橋剤は、参考文献のFurch, M.ら, Polymer, 39(10): 1977-1982 (1
998)により調製した。
【０１２２】 材料 ポリサイエンシーズ（Polysciences）から入手したグリコリドを受領したまま
使用した。アクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＡ）及びメタクリル酸ヒドロキシ
エチル（ＨＥＭＡ）をモレキュラーシーブ（４Å）で乾燥して、使用の前に減圧
下で蒸留した。トリエチルアルミニウム（Ｅｔ3Ａｌ、ヘキサン中の１Ｍ溶液）
は、アルドリッチ（Aldrich）から入手して、受領したまま使用した。トリエチ
ルアルミニウム（Ｅｔ3Ａｌ、トルエン中の２Ｍ溶液）は、アルドリッチから入
手して、受領したまま使用した。無水塩化メチレン（ＤＣＭ、＞９９．９％、ア
ルドリッチ）、無水ＤＭＳＯ（アルドリッチ）、及びジエチルエーテルは、受領
したまま使用した。全てのガラス器具は、オーブン中で乾燥して、使用前に窒素
流下で火炎乾燥した。全ての移動は、厳密に無水条件下でシリンジ又はカニュー
レを介して行った。
【０１２３】 実施例７：ＨＥＭＡグリコラート−ＣＯＯＨ架橋剤を含む分解性ＰＶＡの調製 ＨＥＭＡ−グリコラート−ＣＯＯＨ架橋剤の調製 ＨＥＭＡ−グリコラート−ＯＨ（式量２４６g/mol、５ｇ、２０mmol）を、水
冷却器を取り付けた３つ口フラスコにとった。無水コハク酸（３．１５ｇ、３０
．５mmol）、４−メトキシフェノール１つまみ、及び無水ジクロロエタン（ＤＣ
Ｅ）２００mLを上記反応フラスコに加え、内容物を撹拌した。１−メチルイミダ
ゾール（３．５mL、４４mmol）を上記反応フラスコに加え、油浴を用いて内容物
を７０℃で一晩（〜１８時間）撹拌した。この混合物を室温に冷却して、分液ロ
ートに移した。内容物を１０％ ＨＣｌ（２×１００mL）で洗浄し、続いて脱イ
オン水（２×１００mL）で洗浄した。処理中にいかなるエマルションも分離させ
るために、飽和ＮａＣｌを使用した。有機層（ＤＣＥ）を分離し、ＭｇＳＯ4で
乾燥して、ＭｇＳＯ4を濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮する
ことによって、ＨＥＭＡ−グリコリド−ＣＯＯＨ生成物を黄色の油状物として得
た。この生成物は、ＩＲ、プロトンＮＭＲ及び炭素ＮＭＲ分光学により性状解析
した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）ビニルの６．３ppm（ｄ、１Ｈ）、ビニルの５
．６ppm（ｄ、１Ｈ）、グリコラート単位のＣＨ2の４．６〜４．８ppm（ｍ、４
Ｈ）、４．４ppm（ｍ、ブロード、４Ｈ）はＨＥＭＡのＣＨ2基を含み、無水コハ
ク酸末端キャッパーの２．６〜２．８ppm（ｍ、４Ｈ）、ＨＥＭＡのＣＨ3基の２
．０ppm（ｓ、３Ｈ）。
【０１２４】 ＨＥＭＡ−グリコラート−ＣＯＯＨ架橋剤を含む分解性ＰＶＡの調製 ＨＥＭＡ−グリコラート−ＣＯＯＨ架橋剤は、以下の手順によりＰＶＡに結合
させた。ＤＣＭ ６０mLを、ソックスレー抽出器（Soxhlet）及び冷却器（ソッ
クスレー抽出器に連結）を取り付けた火炎乾燥した３つ口フラスコにとった。こ
のソックスレー抽出器は、乾燥モレキュラーシーブを前もって充填した。この内
容物を２．５時間還流した。無水ＤＣＭ ２０mL中のＨＥＭＡ−グリコラート−
ＣＯＯＨ（式量３４６g/mol、２．０ｇ、５．８mmol）をシリンジにより反応フ
ラスコに加え、内容物を更に０．５時間穏やかに還流した。内容物を室温に冷却
して、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＭ中の１Ｍ溶液、２．９mL、２．
９mmol）をシリンジにより滴下で反応フラスコに加えた。この混合物は清澄なま
まだったが、ジシクロヘキシル尿素副産物の沈殿のために、数分間のうちに濁っ
た。内容物を室温で３時間撹拌して、ＩＲ分析による完了まで反応を続けた。尿
素副産物を除去するために内容物を濾過して、濾液をロータリーエバポレーター
で濃縮した。濃縮後に得られる残渣は、ＨＥＭＡ−グリコラート−ＣＯＯＨの無
水物である。この生成物を無水ＤＭＳＯ約１００mLにとって、内容物を撹拌した
。
【０１２５】 ポリ（ビニルアルコール）〔ＰＶＡ ４−８８、１４．２ｇ、無水ＤＭＳＯ中
の２０％溶液〕を乾燥フラスコにとって、カニューレによりＤＭＳＯ ８０mLを
フラスコに加えた。トリエチルアミン（２mL）をＰＶＡ溶液に加えて、内容物を
〜５分間撹拌した。この後、ＤＭＳＯ（上記で調製）中の酸無水物生成物を、迅
速に撹拌しながらＰＶＡ溶液にカニューレで滴下した。内容物を室温で撹拌し、
次に油浴を用いて６０℃で２時間撹拌した。内容物を室温に冷却して、ＰＶＡの
ＤＭＳＯ溶液をアセトン（ＤＭＳＯ：アセトンは１：１０、v/vとした）中に迅
速に撹拌しながら滴下して沈殿させた。細かい白色の沈殿物を得て、これを濾過
又は遠心分離工程（得られる沈殿物の型に応じて）により単離した。次に沈殿物
を真空下で乾燥することにより、乾燥した白色の繊維性固体を得たが、これはＨ
ＥＭＡ−グリコラート架橋剤を含む分解性ＰＶＡである（ＰＶＡ上の分解性セグ
メントの負荷量は１meq/gである）。
【０１２６】 分解性ＰＶＡの配合、鋳込み及び硬化 １％イルガキュア（Irgacure）により、水中の分解性ＰＶＡプレポリマーの３
０％溶液を調製した。ポリマーが完全に溶解するまで、混合物を６０℃まで約１
５〜３０分間加温した。次にポリマー溶液をポリプロピレン鋳型に移して、３０
秒間ＵＶ照射（３１０nmで２．０〜２．５mW/cm2及び３６５nmで６５〜７５mW/c
m2の強度）することによって、架橋ゲルを得たが、分解プロフィールに関してこ
れを分析した。分解プロフィールは、後述のように測定した。ＵＶ照射後、この
フラットを特定の温度の適切な緩衝液に入れて、溶解までの時間を測定した。静
止装備を使用した。
【０１２７】 種々の温度の種々の緩衝液中でのこのヒドロゲルの分解時間は、表３に示す。
使用したリン酸緩衝液は、ｐＨ９．０の１００mM溶液とした（０．２％ ＮａＮ 3 を含む）。使用したＨＥＰＥＳ緩衝液は、ｐＨ９．０の１０mM溶液とした（０
．２％ ＮａＮ3を含む）。使用した材料は、厚さ２４６umのポリプロピレン鋳
型中で３０秒間ＵＶ光で硬化したフラットとした。ＰＶＡ上の架橋基（ＸＬ）の
負荷量は、１meq/gとした。
【０１２８】
【表３】
【０１２９】 実施例８：ＨＥＡ−グリコラート架橋剤を含む分解性ＰＶＡの調製 ＨＥＡ−グリコラート−ＯＨの合成 ＤＣＭ ６０mL及びトルエン中のＥｔ3Ａｌ溶液（２Ｍ溶液、１．５mL、３mmo
l）は、火炎乾燥し、窒素でパージして、ゴム膜を取り付けたフラスコに入れた
。フラスコの内容物を約１５分間０℃まで冷却した。激しく撹拌しながら、ＤＣ
Ｍ １５mL中の新たに蒸留したアクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＡ）（０．４
mL、３mmol）を、Ｅｔ3Ａｌ溶液を含むフラスコに、カニューレにより加えた。
ＨＥＡの添加により溶液の色が黄色になり、数秒間黄色を留めた。内容物を０℃
で１０分間、次に室温で１時間撹拌した。次いでフラスコを油浴に移して、４０
℃で更に３０分間撹拌した。グリコリド（３．５ｇ、３０mmol）を急いで秤量し
て撹拌棒と共に清浄な乾燥フラスコ中に入れ、このフラスコをゴム膜で密封した
。ＤＣＭ約９０mLを、グリコリドを含むフラスコ中にカニューレで加え、溶解さ
せるために内容物を撹拌した。次にグリコリド溶液を、４０℃のＨＥＡ−Ｅｔ3
Ａｌ溶液を含むフラスコ中にカニューレで加えた。フラスコの内容物は、この添
加の間、清澄なままだったが、反応が進行するにつれ濁ってきた。内容物を室温
で２０時間撹拌させておいた。反応の終了時に、大部分のプレポリマーが溶解す
るまで激しく撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（この場合、１２０mL）を反応混
合物に加えた（必要であれば、反応のこの段階で外部冷却を利用してもよい）。
トリフルオロ酢酸の添加により、濁った混合物は、徐々に半透明になった。次に
混合物を粗いフリットのロートにより濾過して、濾液の沈殿物はジエチルエーテ
ル中で照合した。濾液全部（約２３０mL）を、迅速に撹拌しながらジエチルエー
テル（８００mL）に滴下で加えると、白色の沈殿物を得た。フリットのロートを
使用して吸引器の圧力下で沈殿物を濾過し、生成物を真空オーブン中で室温で一
晩乾燥した。炭素ＮＭＲ及びプロトンＮＭＲ性状解析によって、生成物、即ち、
２０グリコラート単位（１０グリコリド単位から）に結合したＨＥＡの生成を確
認した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＦ3ＣＯＯＤ混合物）ビニルの６．６ppm（
ｄ）、ビニルの６．２ppm（ｑ）、ビニルの６．０ppm（ｄ）、グリコラート単位
のＣＨ2の５．０ppm（ｍ、ブロード）、４．４〜４．６ppm（ｍ、ブロード）は
ＨＥＡのＣＨ2基及びマクロマーの最後のグリコラートセグメントのＣＨ2ＯＨを
含む。
【０１３０】 この分解性架橋剤は、ヒドロキシル基の間のイソシアナートカップリング反応
により、ＰＶＡ基本骨格に結合させることができた。ＨＭＤＩ（ヘキサメチレン
ジイソシアナート）又はＩＰＤＩ（イソホロンジイソシアナート）のような、適
切なジイソシアナートをこの反応のために利用することができる。
【０１３１】 実施例９：ＨＥＭＡ−グリコラート架橋剤を含む分解性ＰＶＡの調製 ＨＥＭＡ−グリコラート−ＯＨの合成 ＤＣＭ １２０mL及びヘキサン中のＥｔ3Ａｌ溶液（１Ｍ溶液、２８．８mL、
２９mmol）は、火炎乾燥し、窒素でパージして、ゴム膜を取り付けたフラスコに
入れた。フラスコの内容物を約１５分間０℃まで冷却した。激しく撹拌しながら
、ＤＣＭ ３０mL中の新たに蒸留したＨＥＭＡ（３．５mL、２９mmol）を、Ｅｔ 3 Ａｌ溶液を含むフラスコに、カニューレにより加えた。ＨＥＭＡの添加により
溶液の色が黄色になり、数秒間黄色を留めた。内容物を０℃で１０分間、次に室
温で１時間撹拌した。次いでフラスコを油浴に移して、４０℃で更に３０分間撹
拌した。グリコリド（３．４ｇ、２９mmol）を急いで秤量して撹拌棒と共に清浄
な乾燥フラスコ中に入れ、このフラスコをゴム膜で密封した。ＤＣＭ約１２０mL
を、グリコリドを含むフラスコ中にカニューレで加え、溶解させるために内容物
を撹拌した。次にグリコリド溶液を、４０℃のＨＥＭＡ−Ｅｔ3Ａｌ溶液を含む
フラスコ中にカニューレで加えた。フラスコの内容物は、この添加の間、清澄な
ままだったが、反応が進行するにつれ濁ってきた。内容物を室温で２０時間撹拌
させておいた。反応の終了時に、混合物を氷浴中で０℃まで冷却して、大部分の
プレポリマーが溶解するまで激しく撹拌しながら、トリフルオロ酢酸（１００mL
）をこの反応混合物に加えた。次に混合物を室温で更に１０分間撹拌した。トリ
フルオロ酢酸の添加により、濁った混合物は、徐々に半透明になった。次に混合
物を粗いフリットのロートにより濾過して、濾液はロータリーエバポレーターで
濃縮することにより、全ての溶媒（ＤＣＭ、ＴＦＡ、ヘキサン）を除去した。生
成物は黄色の液体であった。精製の１つの方法は、ＤＣＭ：ジエチルエーテル混
合物（８０：２０、v/v）を溶出用溶媒混合物とする、シリカゲルを使用するカ
ラムクロマトグラフィーである。カラムクロマトグラフィーは時間がかかること
があるため、ＨＥＭＡ−グリコラート生成物を触媒副産物から分離するために、
溶解度差法を開発した。両方の精製方法によって、ＴＬＣ及びＮＭＲ法により同
一の性状解析結果が得られる生成物が生じることに注目すべきである。溶解度差
精製法のために、ＨＥＭＡ−グリコラート生成物（黄色の液体）は、不必要な副
産物を沈殿させるためにジクロロメタン中にゆっくり加えた。ＨＥＭＡ−グリコ
ラート生成物は溶液中に残り、そして濾過により固体の副産物から分離すること
ができる。次に濾液をロータリーエバポレーターで減圧下で濃縮した。生成物は
、黄色の液体であり、これを室温で一晩真空オーブン中で乾燥した。炭素ＮＭＲ
及びプロトンＮＭＲ性状解析によって、生成物、即ち、２グリコラート単位（１
グリコリド単位から）に結合したＨＥＭＡの生成を確認した。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3／ＣＦ3ＣＯＯＤ混合物）ビニルの６．３ppm（ｄ、１Ｈ）、ビニルの５
．８ppm（ｄ、１Ｈ）、グリコラート単位のＣＨ2の５．０ppm（ｍ、２Ｈ）、４
．４〜４．６ppm（ｍ、ブロード、６Ｈ）はＨＥＭＡのＣＨ2基及びオリゴマーの
最後のグリコラートセグメントのＣＨ2ＯＨを含み、ＨＥＭＡのＣＨ3基の２．０
ppm（ｓ、３Ｈ）。出発物質（ＨＥＭＡ）、生成物のＨＥＭＡ−グリコラート−
ＯＨ、及びＨＥＭＡを加えた生成物のＧＰＣ解析を行った。プロットの分析は、
生成物の存在及び出発物質ＨＥＭＡの非存在を示した。また、出発物質（ＨＥＭ
Ａ）、生成物のＨＥＭＡ−グリコラート−ＯＨ、及びＨＥＭＡを加えた生成物の
ＧＣ−ＭＳ分析を行った。プロットの評価により、生成物の３つのピークが判っ
たが、これらは、ＨＥＭＡ−グリコラート−ＯＨ生成物からの主な分子量断片（
Ｍ+イオン）に対応する。未反応ＨＥＭＡに対応するピークは見られなかった。
【０１３２】 この分解性架橋剤は、実施例８に上述されたようにＰＶＡポリマーに結合させ
ることができた。
【０１３３】 実施例１０：ＨＥＭＡ−グリコラート−ＣＯＯＨのインサイチュー合成 ＤＣＭ ７０mL及びヘキサン中のＥｔ3Ａｌ溶液（１Ｍ溶液、１４．５mL、１
４．５mmol）は、火炎乾燥し、窒素でパージして、ゴム膜を取り付けたフラスコ
に入れた。フラスコの内容物を約１５分間０℃まで冷却した。激しく撹拌しなが
ら、ＤＣＭ ３０mL中の新たに蒸留したＨＥＭＡ（１．７５mL、１４．４mmol）
を、Ｅｔ3Ａｌ溶液を含むフラスコに、カニューレにより加えた。ＨＥＡの添加
により溶液の色が黄色になり、数秒間黄色を留めた。内容物を０℃で１５分間、
次に室温で１時間撹拌した。次いでフラスコを油浴に移して、４０℃で更に３０
分間撹拌した。グリコリド（５．１ｇ、４３．２mmol）を急いで秤量して撹拌棒
と共に清浄な乾燥フラスコ中に入れ、このフラスコをゴム膜で密封した。ＤＣＭ
約１２５mLを、グリコリドを含むフラスコ中にカニューレで加え、溶解させるた
めに内容物を撹拌した。次にグリコリド溶液を、４０℃のＨＥＭＡ−Ｅｔ3Ａｌ
溶液を含むフラスコ中にカニューレで加えた。グリコリドのカニューレ添加の終
了直後、ＤＣＭ ６０mL中の無水コハク酸（１．５ｇ、１４．４mmol）の溶液を
反応フラスコにカニューレで加えた。反応混合物は、グリコリド及び無水コハク
酸溶液の添加後、均質であった。この混合物を４０℃で１５分間、次に室温で２
０時間撹拌した。反応の終了時には、混合物は均質であり、色は黄色であった。
この混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、激しく撹拌しながらトリフルオロ酢酸（
３０mL）を反応混合物に加えた。反応混合物を静置しておくと、帯黄白色の沈殿
物がフラスコの底に沈んだが、これを粗いフリットのロートでの濾過により除去
した。濾液の沈殿物は、ジエチルエーテル中で照合した。濾液（約３００mL）を
迅速に撹拌しながらジエチルエーテル（１２００mL）に滴下で加えることによっ
て、白色の沈殿物を得た。この沈殿物は、フリットのロートを用いて吸引器の圧
力下で濾過して、生成物を室温で一晩真空オーブン中で乾燥した。炭素ＮＭＲ及
びプロトンＮＭＲ性状解析によって、生成物、即ち、無水コハク酸末端キャッパ
ーからの酸基で末端キャップされているグリコラート単位に結合したＨＥＭＡの
生成を確認した。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3／ＣＦ3ＣＯＯＤ混合物）ビニルの６
．３ppm（ｄ、１Ｈ）、ビニルの５．８ppm（ｄ、１Ｈ）、グリコラート単位のＣ
Ｈ2の５．０ppm（ｍ、１０Ｈ）、４．４〜４．６ppm（ｍ、ブロード、６Ｈ）は
ＨＥＭＡのＣＨ2基及び最後のグリコラートセグメントのＣＨ2を含み、無水コハ
ク酸末端キャッパーの２．８〜３．０ppm（ｍ、４Ｈ）、ＨＥＭＡのＣＨ3基の２
．０ppm（ｓ、３Ｈ）。
【０１３４】 この分解性架橋剤は、実施例８に上述されたようにＰＶＡポリマーに結合させ
ることができた。
【０１３５】 本発明の変更及び変形は、前述の詳細な説明から当業者には明らかとなろう。
全ての変更及び変形は、以下の請求の範囲により包含されることが意図される。
本明細書に引用された全ての刊行物、特許及び特許出願は、参照することにより
その全体を本明細書の一部とする。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、１meq/g架橋剤密度で３−アクリル酸エステル修飾ＰＶＡから製造さ
れたヒドロゲルに関するｐＨ７．４緩衝液中の経時的質量減量を図解する。◆は
、３７℃での分解を示し；■は、５０℃での分解を示す。
【図２】 図２は、ｐＨ９．０緩衝液中での３−アクリル酸エステル修飾ＰＶＡから製造
されたヒドロゲルに関する質量減量を図解する。■は、０．５meq/g架橋剤密度
及び５０℃での分解を示し；△は、０．５meq/g架橋剤密度及び７０℃での分解
を示し；ｘは、１．０meq/g架橋剤密度及び５０℃での分解を示し；＊は、１．
０meq/g架橋剤密度及び７０℃での分解を示し；●は、１．８meq/g架橋剤密度及
び５０℃での分解を示し；そして＋は、１．８meq/g架橋剤密度及び７０℃での
分解を示す。
【図３】 図３は、ｐＨ７．４緩衝液中で１meq/g架橋剤密度で３−メタクリル酸エステ
ル修飾ＰＶＡから製造されたヒドロゲルに関する質量減量を図解する。◆は、３
７℃（湿潤）での４つの試料の平均湿潤重量を示し；▲は、５０℃（湿潤）での
分解を示し；■は、３７℃（乾燥）での分解を示し；そしてｘは、５０℃（乾燥
）での分解を示す。
【図４】 図４は、ｐＨ７．４及びｐＨ９．０の１０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液中で１meq/g
架橋剤密度で５−アクリル酸エステル修飾ＰＶＡから製造されたヒドロゲルに関
する質量減量を図解する。◆は、３７℃及びｐＨ７．４での分解を示し；■は、
３７℃及びｐＨ９．０での分解を示し；▲は、７０℃及びｐＨ７．４での分解を
示し；そしてｘは、７０℃及びｐＨ９．０での分解を示す。
【図５】 図５は、ｐＨ７．４及びｐＨ９．０の０．１Ｍリン酸緩衝液中で１meq/g架橋
剤密度で５−アクリル酸エステル修飾ＰＶＡから製造されたヒドロゲルに関する
質量減量を図解する。◆は、３７℃及びｐＨ７．４での分解を示し；■は、３７
℃及びｐＨ９．０での分解を示し；▲は、７０℃及びｐＨ７．４での分解を示し
；そしてｘは、７０℃及びｐＨ９．０での分解を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０８Ｌ 101/16 Ａ６１Ｌ 25/00 Ｋ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フランシス，ヴィマーラ アメリカ合衆国、ジョージア 30024、ス ワニー、ローズヘブン・ウェイ 3735 (72)発明者 チャオウク，ハッサン アメリカ合衆国、ジョージア 30329、ア トランタ、リンカーン・コート・アベニュ ー 1331 Ｆターム(参考） 4C076 EE06A FF21 FF31 4C081 AA06 AA12 AB11 AC03 AC04 BA16 CA051 CC05 CC09 DA12 EA01 4J100 AD02P CA31 DA72 EA03 HA62 HC34 JA53 4J200 AA04 AA09 BA05 BA25 DA22 EA11 EA21

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 第１の架橋基を持つ少なくとも１つの側鎖を有するプレポリ
    マーを含む第１成分、並びに生分解性領域、プレポリマーの第１の架橋基と架橋
    できる第２の架橋基、及び別の第２成分と架橋できる第３の架橋基を含む第２成
    分を架橋することにより形成される生体適合性ヒドロゲル（ここでヒドロゲルは
    、インビボで分解する）。
  2. 【請求項２】 ヒドロゲルが、インビボで完全に分解する、請求項１記載の
    ヒドロゲル。
  3. 【請求項３】 ヒドロゲルが、インビボで部分的に分解する、請求項１記載
    のヒドロゲル。
  4. 【請求項４】 第２成分の生分解性領域に、第２及び第３の架橋基が隣接し
    ている、請求項１記載のヒドロゲル。
  5. 【請求項５】 プレポリマーが、第１の架橋基を持つ側鎖で置換されている
    ヒドロキシル基を有するポリ（ビニルアルコール）基本骨格を含む、請求項１記
    載のヒドロゲル。
  6. 【請求項６】 ポリ（ビニルアルコール）の少なくとも１つのヒドロキシル
    基が、修飾剤で置換されている、請求項５記載のヒドロゲル。
  7. 【請求項７】 １つ以上の第１、第２、又は第３の架橋基の架橋が、熱開始
    反応、レドックス開始反応、光開始反応、又はこれらの組合せよりなる群から選
    択される機序により開始され得る、請求項１記載のヒドロゲル。
  8. 【請求項８】 修飾剤が、ヒドロゲルの疎水性を変化させる修飾剤、活性剤
    及び活性剤の結合を可能とする基、光開始剤、ヒドロゲルの接着性を改変する修
    飾剤、ヒドロゲルに熱応答性を付与する修飾剤、並びに追加の架橋基よりなる群
    から選択される、請求項６記載のヒドロゲル。
  9. 【請求項９】 第１の架橋基を持つ少なくとも１つの側鎖を有するプレポリ
    マーを含む第１成分；並びに生分解性領域、プレポリマーの第１の架橋基と架橋
    できる第２の架橋基、及び別の第２成分と架橋できる第３の架橋基を含む第２成
    分を含む、生分解性ヒドロゲルを形成するための組成物（ここで第１及び第２成
    分の架橋により形成されるヒドロゲルは、インビボで分解する）。
  10. 【請求項１０】 第１及び第２成分が、架橋することにより、インビボで完
    全に分解するヒドロゲルを形成する、請求項９記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 第１及び第２成分が、架橋することにより、インビボで部
    分的に分解するヒドロゲルを形成する、請求項９記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 第２成分の生分解性領域に、第２及び第３の架橋基が隣接
    している、請求項９記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 プレポリマーが、第１の架橋基を持つ側鎖で置換されてい
    るヒドロキシル基を有するポリ（ビニルアルコール）基本骨格を含む、請求項９
    記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 ポリ（ビニルアルコール）の少なくとも１つのヒドロキシ
    ル基が、修飾剤で置換されている、請求項９記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 １つ以上の第１、第２、又は第３の架橋基の架橋が、熱開
    始反応、レドックス開始反応、光開始反応、又はこれらの組合せよりなる群から
    選択される機序により開始され得る、請求項９記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 修飾剤が、ヒドロゲルの疎水性を変化させる修飾剤、活性
    剤及び活性剤の結合を可能とする基、光開始剤、ヒドロゲルの接着性を改変する
    修飾剤、ヒドロゲルに熱応答性を付与する修飾剤、並びに追加の架橋基よりなる
    群から選択される、請求項１４記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 分解性ヒドロゲルを必要とする患者の部位で分解性ヒドロ
    ゲルを形成する方法であって、第１の架橋基を担持する少なくとも１つの側鎖を
    有するプレポリマー；並びに生分解性領域、プレポリマーの第１の架橋基と架橋
    できる第２の架橋基、及び別の第２成分と架橋できる第３の架橋基を含むことを
    特徴とする第２成分を患者の部位に送達すること、及び第１、第２、及び第３の
    基の架橋を開始することによってヒドロゲルを形成することを含む方法。
  18. 【請求項１８】 ヒドロゲルが、インビボで完全に分解する、請求項１７記
    載の方法。
  19. 【請求項１９】 ヒドロゲルが、インビボで部分的に分解する、請求項１７
    記載の方法。
  20. 【請求項２０】 第２成分の生分解性領域に、第２及び第３の架橋基が隣接
    している、請求項１７記載の方法。
  21. 【請求項２１】 プレポリマーが、第１の架橋基を担持する側鎖で置換され
    ているヒドロキシル基を有するポリ（ビニルアルコール）基本骨格を含む、請求
    項１７記載の方法。
  22. 【請求項２２】 ポリ（ビニルアルコール）の少なくとも１つのヒドロキシ
    ル基が、修飾剤で置換されている、請求項１７記載の方法。
  23. 【請求項２３】 １つ以上の第１、第２、又は第３の架橋基の架橋が、熱開
    始反応、レドックス開始反応、光開始反応、又はこれらの組合せよりなる群から
    選択される機序により開始される、請求項１７記載の方法。
  24. 【請求項２４】 修飾剤が、ヒドロゲルの疎水性を変化させる修飾剤、活性
    剤及び活性剤の結合を可能とする基、光開始剤、ヒドロゲルの接着性を改変する
    修飾剤、ヒドロゲルに熱応答性を付与する修飾剤、並びに追加の架橋基よりなる
    群から選択される、請求項２２記載の方法。
  25. 【請求項２５】 分解性領域及び架橋基を含む鎖で置換されている少なくと
    も２つのヒドロキシル基、並びに修飾剤で置換されている少なくとも１つのヒド
    ロキシル基を有する、ＰＶＡ基本骨格を含む、分解性ＰＶＡヒドロゲルを形成す
    るためのプレポリマー。
  26. 【請求項２６】 生分解性領域が、基本骨格と架橋基との間にある、請求項
    ２５記載のプレポリマー。
  27. 【請求項２７】 修飾剤が、ヒドロゲルの疎水性を変化させる修飾剤、活性
    剤及び活性剤の結合を可能とする基、光開始剤、ヒドロゲルの接着性を改変する
    修飾剤、ヒドロゲルに熱応答性を付与する修飾剤、並びに追加の架橋基よりなる
    群から選択される、請求項２５記載のプレポリマー。
  28. 【請求項２８】 プレポリマーの架橋が、熱開始反応、レドックス開始反応
    、光開始反応、又はこれらの組合せよりなる群から選択される機序により開始さ
    れ得る、請求項２５記載のプレポリマー。
  29. 【請求項２９】 分解性領域及び架橋基を含む鎖で置換されている少なくと
    も２つのヒドロキシル基、並びに修飾剤で置換されている少なくとも１つのヒド
    ロキシル基を有する、ＰＶＡ基本骨格を含む架橋性プレポリマーから形成される
    、分解性ヒドロゲル。
  30. 【請求項３０】 生分解性領域が、基本骨格と架橋基との間にある、請求項
    ２９記載のヒドロゲル。
  31. 【請求項３１】 修飾剤が、ヒドロゲルの疎水性を変化させる修飾剤、活性
    剤及び活性剤の結合を可能とする基、光開始剤、ヒドロゲルの接着性を改変する
    修飾剤、ヒドロゲルに熱応答性を付与する修飾剤、並びに追加の架橋基よりなる
    群から選択される、請求項２９記載のヒドロゲル。
  32. 【請求項３２】 プレポリマーの架橋が、熱開始反応、レドックス開始反応
    、光開始反応、又はこれらの組合せよりなる群から選択される機序により開始さ
    れる、請求項２９記載のヒドロゲル。
  33. 【請求項３３】 ヒドロゲルが、インビボで完全に分解する、請求項２９記
    載のヒドロゲル。
  34. 【請求項３４】 ヒドロゲルが、インビボで部分的に分解する、請求項２９
    記載のヒドロゲル。
  35. 【請求項３５】 分解性ヒドロゲルを必要とする患者の部位で分解性ヒドロ
    ゲルを形成する方法であって、分解性領域及び架橋基を含む鎖で置換されている
    少なくとも２つのヒドロキシル基、並びに修飾剤で置換されている少なくとも１
    つのヒドロキシル基を有する、ＰＶＡ基本骨格を含むプレポリマーを含む組成物
    を患者の部位に送達すること、及びプレポリマーの架橋を開始することによって
    ヒドロゲルを形成する方法。
  36. 【請求項３６】 生分解性領域が、基本骨格と架橋基との間にある、請求項
    ３５記載の方法。
  37. 【請求項３７】 修飾剤が、ヒドロゲルの疎水性を変化させる修飾剤、活性
    剤及び活性剤の結合を可能とする基、光開始剤、ヒドロゲルの接着性を改変する
    修飾剤、ヒドロゲルに熱応答性を付与する修飾剤、並びに追加の架橋基よりなる
    群から選択される、請求項３５記載の方法。
  38. 【請求項３８】 プレポリマーの架橋が、熱開始反応、レドックス開始反応
    、光開始反応、又はこれらの組合せよりなる群から選択される機序により開始さ
    れる、請求項３５記載の方法。
  39. 【請求項３９】 ヒドロゲルが、インビボで完全に分解する、請求項３５記
    載の方法。
  40. 【請求項４０】 ヒドロゲルが、インビボで部分的に分解する、請求項３５
    記載の方法。
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