KR100776297B1 - 주사형 광가교 수화젤, 이를 이용한 생분해성 이식조직,주사형 약물전달 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

주사형 광가교 수화젤, 이를 이용한 생분해성 이식조직,주사형 약물전달 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생분해성 의료용 고분자 및 광가교제를 포함하는 주사형 광가교 생분해성 이식조직, 주사형 약물전달 제제, 수화젤용 키트 및 이의 형성방법에 관한 것이며, 수화젤용 고분자 용액에 대해서 인체 주입 전에 광가교를 개시하더라도 주사기 주입이 가능하도록 고분자 용액의 도입기를 조절함으로써 신체 내의 이식 부위에 최소한의 손상만을 주면서 신체 내에서 광가교를 시키는 종래기술의 심각한 문제점을 극복할 수 있는 장점이 있다.
생분해성 의료용 고분자, 광가교, 주사형 생분해성 이식조직, 주사형 약물전달 제제, 수화젤용 키트, 도입기 조절

Description

주사형 광가교 수화젤, 이를 이용한 생분해성 이식조직, 주사형 약물전달 제제 및 이의 제조방법{Injectable photo-crosslinked hydrogels, biodegradable implant and drug delivery system using the same, and the preparation method thereof}
도1은 광가교(photo-crosslinking)를 통한 주사형 수화젤(injectable hydrogels)의 새로운 제조공정을 도식적으로 나타낸 그림이다.
도2는 본 발명의 실시예에서 사용한 광원의 사진이다.
도3은 유변특성측정장치(rheometer)를 이용하여 종래의 온도 감응성(thermosensitive) 수화젤과 본 발명의 일 구현예에 따른 광가교(photo-crosslinked) 수화젤의 농도에 따른 점도를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도4는 종래의 온도 감응성 수화젤과 본 발명의 일 구현예에 따른 광가교 수화젤로부터 방출되는 모델 단백질인 우혈청 알부민(bovine serum albumin, 이하 'BSA')의 누적 방출량(%)을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도5는 종래의 온도 감응성 수화젤과 본 발명의 일 구현예에 따른 광가교 수화젤의 누적 분해량(%)를 비교하여 나타낸 그래프이다.
도6은 상온에서 광 조사시간(irradiation time)에 따른 광가교 수화젤의 겔 화 시간(gelation time)과 겔의 점도(complex viscosity)를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도7은 상온에서 광의 강도(UV intensity)에 따른 광가교 수화젤의 겔화 시간과 겔의 점도를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도8은 상온에서 개시제(initiator)의 농도에 따른 광가교 수화젤의 겔화 시간과 겔의 점도를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도9는 상온에서 고분자 용액의 농도에 따른 광가교 수화젤의 겔화 시간과 겔의 점도를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도10은 다양한 농도(9, 13, 17%(w/w))의 광가교 고분자 용액을 본 발명의 구체적인 구현예에 따라서 실제 주사기 안에 넣고 빛을 조사한 후, 이를 37℃로 온도가 유지된 유변특성측정장치에 주사하여 겔의 점도 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도11은 종래의 온도 감응성 수화젤과 본 발명의 구체적인 구현예에 따라서 실제 주사기 안에 넣고 빛을 조사한 후, 이를 쥐의 등 피하에 주사하여 수화젤 형성의 안정성을 비교한 사진이다.
본 발명은 생분해성 의료용 고분자 및 광가교제를 포함하는 주사형 광가교 생분해성 이식조직, 주사형 약물전달 제제, 수화젤용 키트 및 이의 형성방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약물 및 세포의 전달 조절, 그리고 조직공학에 응용할 수 있는 주사형 광가교 수화젤의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 수화젤은 수분함량이 매우 높아서 인체조직과 흡사한 물리적 특성을 가지고 있어, 의료, 조직공학 및 약물전달분야에 유용하게 쓰이고 있다[David J. Mooney, et al., Hydrogels for Tissue Engineering. Chemical Reviews, 2001, 101(7), 1869-1879].
종래 고형화된 수화젤을 인체 내로 이식하기 위한 절개 수술로 인해 일어날 수 있는 질병전염의 위험성과 불편함, 그리고 경제적 부담을 피하기 위해서, 인체 내 주사가 가능한 형태로의 개발이 이루어져 왔다[Kevin M. Shakesheff, et al., Injectable scaffolds for tissue regeneration. J. Materials Chemistry, 2004, 14(13), 1915-19232].
현재까지 개발된 주사형 수화젤은 주로 온도 감응성 고분자를 이용한 겔화(thermal gelation) 방법이 사용되어져 왔으나, 온도 감응성 수화젤은 화학적 결합이 아닌 약한 물리적 결합으로 이루어져 있어, 수용성 용매에 쉽게 결합력을 잃게 되고, 이에 따라 전달된 목표 단백질 등도 빨리 방출되게 된다(도3, 도4 및 도5 참조). 따라서, 이러한 한계점을 가지고 있는 온도 감응성 수화젤은 수용성인 인체 내에 약물을 전달하거나 조직재생을 위한 물질로 한계를 가지고 있었다[T. Nagai, et al., Absorption of insulin from Pluronic F-127 gels following subcutaneous administration in rats. Int. J. Pharm, 1999, 184(2), 189-198].
따라서, 온도 감응성 수화젤과 같은 물리적 수화젤이 가지는 이러한 불안정성을 극복하기 위해서, 자외선이나 가시광선 같은 빛을 조사하여 수화젤을 만드는 광가교(photo-crosslinking) 또는 광중합(photo-polymerization) 방법이 개발되었다.
광가교 또는 광중합은 상온에서 짧은 가교 또는 중합시간으로 고분자 수용액을 인체에 적용하기 적합한 조건(온도, pH, 독성 등)에 맞게 수화젤로 만들 수 있어, 바이오 센서 코팅(coatings for biosensors), 약물전달(drug delivery), 세포이식(cell transplantation), 혈전증 방지(prevention of thrombosis) 등의 여러 분야에 응용되고 있다[Jennifer L. West, et al., Photopolymerizable hydrogels for tissue engineering applications. Biomaterials, 2002, 23(22), 4307-4314].
미국특허 제5,405,366호에는 광가교를 통한 수용성 수화젤을 만들어 경피 약물전달시스템으로 이용하였고, 최근에 등록된 미국특허 제7,022,343호에는 양쪽 끝에 아크릴그룹을 가지고 있는 폴리(에틸렌 글리콜)을 가지고 광가교 수화젤을 만들어 항부정맥 약물(antiarrhythmic drugs)을 심장이나 혈관 등의 특정 부위 전달에 이용하였다. 또한 미국특허 제7,008,635호에는 폴리에틸렌 글리콜을 트리메틸렌 카보네이트(trimethylene carbonate)와 반응시켜 만든 강도가 강한 광가교 수화젤(photo-crosslinked hydrogel)을 연골이나 뼈 같은 정형조직의 재생에 이용하였다.
그러나, 이와 같이 약물전달이나 조직재생 분야에서 이용의 가치가 높은 광가교 수화젤을 만드는 기존의 제조 방법은 가시광선이나 자외선이 인체 안으로 투 과되지 못하여 외부에서 먼저 수화젤을 만든 후, 절개수술을 통하여 이식하여야 하므로, 넓은 범위의 절개 및 시술후의 봉합과정이 필요하게 된다.
이러한 광가교 수화젤의 수술이식의 방법의 문제점을 개선하려는 시도로서, 미국특허 제6,911,216호 및 제5,900,245호에서는 수화젤을 주사형으로 제조하여 주사기 주입하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이러한 방법은 그 가교 또는 중합의 개시를 위해서는 반드시 광섬유(optical fiber)를 인체 내로 삽입하여 가교를 개시시키는 단계를 필요로 하는데[Park. TG, et al., Photo-crosslinkable, thermo-sensitive and biodegradable pluronic hydrogels for sustanined release of protein. J. Biomater. Sci. Polymer Edn, 2004, 15(12), 1571-1583], 이러한 단계는 광섬유의 인체 내 주입에 따른 복잡한 장치를 사용하여야 하는 문제점 이외에도, 수화젤이 주입된 국소부분에 직접적인 자외선이 조사됨에 따라서 주변의 정상세포나 조직이 손상이 발생하는 위험성이 있다는 심각한 문제점이 있다.
뿐만 아니라, 종래의 광가교 수화젤의 경우에 이러한 자외선의 체내 조사에 따른 문제점을 부분적으로나마 감소시키기 위하여, 광가교를 촉진시키는 방향으로만 연구가 이루어져 온 측면이 있으며, 그러한 차원에서 개시제의 함량을 높이려는 시도들이 있었으나, 체내 부작용을 유발하는 개시제의 독성 상 이러한 시도조차도 목적하는 효과를 달성하기에는 부족한 기술적 문제점을 지니고 있다고 할 수 있다.
따라서 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해서, 본 발명에서는 광가교가 가능한 전구체 고분자 용액이 광가교 개시 이후 전체용액의 거시적(macroscopic) 점도변화가 일어나는 데에 걸리는 도입기(induction time)가 존재함을 이용하여, 주사하기 전 전구체 수용액에 광을 조사하여 분자수준에서의 광가교을 개시시키고, 그 후 점도가 증가하기 전에 인체에 주사함으로써, 신체 내에서 광가교를 개시시키는 종래기술의 심각한 부작용을 유발하지 않고서도 주사된 부위에서 수화젤을 안전하게 형성시킬 수 있는 발명을 제공하고자 한다.
뿐만 아니라, 본 발명에서는 상온에서의 광 조사시간, 광의 강도, 개시제의 농도, 고분자의 농도 등을 조절함으로써 도입기가 최소한 광가교 시간보다 길어 실제 시술에도 사용될 수 있는 정도라는 점을 발견하였으며, 이러한 점은 종래에 전혀 알려져 있거나 암시된 바가 없는 것이며, 오히려 종래에는 광가교 방법을 이용한 주사형 수화젤의 형성을 위해서는 반드시 전구체를 먼저 주사한 후에 반드시 빛을 직접 조사하여야 한다고 보고하여 왔다 [J. Maiaa et al, Synthesis and characterization of new injectable and degradable dextran-based hydrogels, Polymer 46 (2005) 9604-9614; J. ELISSEEFF et al, Transdermal photopolymerization for minimally invasive implantation. Proc, Natil. Acad. Sci. USA 1999;96:3104-3107; K.Amy et al, A review of photocrosslinked polyanhydrides: in situ forming degradable networks, Biomaterials 2000;21:2395-2404; A. Hatefia et al, Biodegradable injectable in situ forming drug delivery systems (review), J. Control. Release 2002;80:9-28; K. T. Nguyen et al, Photopolymerizable hydrogels for tissue engineering applications(review), Biomaterials 2002:23;4307-4314]). 나아가서 슈(Shu) 등은 그의 논문에서, 종래의 논문들이 광가교 수화젤을 제조하는 기술만을 제시하고 있을 뿐 실제적으로 동물이나 사람에게 사용하는데 심각한 문제점이 있다고 보고하고 있다는 점에서도[X. Z. Shu et al., In situ crosslinkable hyaluronan hydrogels for tissue engineering. Biomaterials, 2004, 25, 2339-1348], 본 발명의 의의가 높다고 할 것이다
따라서, 본 발명의 목적은 약물이나 세포의 전달, 조직공학에 응용될 수 있는 수화젤을 제조하는데 있어서, 절개 등의 조치나 광섬유 등과 같이 인체 내에서 광가교를 개시하기 위한 장치 없이, 외부에서 빛을 조사하여 광가교를 개시하고, 인체에 주사하여 수화젤을 형성하는 새로운 광가교 방법을 제공하는데 있다. 이러한 생분해성 이식조직은 생체 내에 주사할 수 있어 뼈, 신경 등 결손된 조직에 최소의 손상을 주고 이들 결손된 조직을 재생하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, (a) ① 생분해성 의료용 고분자 및 ② 광가교제를 용매에 용해시켜 고분자 용액을 수득하는 단계; (b) 상기 고분자 용액을 주사기에 투입하는 단계; (c) 상기 고분자 용액에 광을 조사하여 광가교를 개시시키는 단계; 및 (d) 상기 고분자 용액의 탄성 변형률(Storage modulus)이 20 Pa가 되기 전의 시점에 인간 이외의 포유동물의 체내에 주사기로 주입한 후 안정한 수화젤이 형성되는 단계를 포함하는 주사형 광가교 생분해성 이식조직의 형성방법에 관한 것 이며, 또한 상기 형성방법에 의해서 형성된 주사형 광가교 생분해성 이식조직에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 고분자 용액에 유효량의 활성성분을 추가로 포함시킴으로써 주사형 광가교 약물전달 제제를 형성시킬 수도 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, (a) ① 생분해성 의료용 고분자 및 ② 광가교제를 용매에 용해시켜 고분자 용액을 수득하는 단계; (b) 상기 고분자 용액을 주사기에 투입하는 단계; 및 (c) 상기 고분자 용액에 광을 조사하여 광가교를 개시시키는 단계를 포함하는 주사형 생분해성 의료용 고분자 용액의 도입기를 조절하는 방법으로서; 상기 생분해성 의료용 고분자의 종류 및 함량, 상기 광가교제의 종류 및 함량, 상기 광 조사에 있어서 광의 파장, 강도, 조사시간을 조절함으로써; 상기 고분자 용액의 도입기가 상기 광 조사시간보다 길거나 또는 적어도 같도록 조절하는 것을 특징으로 하는 주사형 생분해성 의료용 고분자 용액의 광가교 도입기 조절방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 생분해성 의료용 고분자, 광가교제 및 용매를 포함하는 주사형 광가교 수화젤용 키트를 제조하는 방법에 있어서, (a) 상기 고분자 함량 및 상기 광가교제의 함량을 결정하는 단계; (b) 상기 (a)단계에서 결정된 함량으로 상기 생분해성 의료용 고분자 및 상기 광가교제를 상기 용매에 용해 하여 고분자 용액을 수득하는 단계; 및 (c) 상기 고분자 용액을 수화젤용 키트에 투입하는 단계를 포함하는 주사형 광가교 수화젤용 키트의 제조방법에 관한 것이며, 또한 상기 방법으로 제조된 주사형 광가교 수화젤용 키트에 관한 것이다.
상기에서 고분자 함량 및 광가교제의 함량을 조절함에 있어서는, 상기 고분자 용액에 파장이 200-700nm으로 강도가 0.4mW/cm2 이상인 광을 10초 이상 동안 조사한 후에도 상기 고분자 용액의 탄성 변형률이 20 Pa이 도달하기 전까지의 시점인 도입기가 존재하도록 상기 고분자 함량 및 상기 광가교제의 함량을 결정하는 것이 바람직하다. 또는, 상기에서 고분자 함량 및 광가교제의 함량을 조절함에 있어서, 상기 고분자 용액에 파장이 200-700nm이고 강도가 0.4mW/cm2 이상인 광을 10초 이상 동안 조사하고 나서 수 초 동안 시간이 흐른 시점에도 주입가능한(injectable) 조건이 되도록 하는 것이 바람직하며, 특히 상기 고분자 용액에 파장이 200-700nm이고 강도가 0.4mW/cm2 이상인 광을 10초 이상 동안 조사하고 나서 수 초 동안 시간이 흐른 시점에 상기 고분자 용액의 탄성 변형률이 20 Pa의 범위에 포함되도록 결정하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 상기 방법으로 제조된 주사형 광가교 수화젤용 키트에 파장이 200-700nm이고 강도가 0.4mW/cm2 이상인 광을 10초 이상 동안 조사함으로써 광가교를 개시하는 단계를 추가로 수행함으로써 신체 내에 투입하기 직전에 주사기 주입이 가능한 상태의 주사형 광가교 수화젤 및 이의 제조방법 에 관한 것이다.
상기 측면의 주사형 광가교 수화젤 또는 이를 포함하는 키트에는 유효량의 약물을 추가로 포함시켜 사용할 수도 있다.
또한, 상기 수화젤은 약물 전달체 이외에도 기타의 모든 의료용 고분자에 적용할 수 있으며, 구체적으로 손상 조직 삽입물, 성형 보조물과 같은 조직 재생용 지지체, 수술 동안 또는 수술 후 재흡착 방지제와 같은 항접착제, 관절액, 초자체액 대용물 등으로 사용되는 수화젤을 제공할 수 있다.
본 발명에 있어서, "생분해성"이란 pH가 6-8인 생리적 용액(physiological solution)에 노출되었을 때 분해될 수 있는 성질을 의미하며, 바람직하게는 인간을 포함한 포유동물의 생체 내에서 체액 또는 미생물 등에 의해서 분해될 수 있는 성질을 의미한다. 또한, 본 발명에 있어서, "생분해성 고분자", "생분해성 의료용 고분자" 또는 "생분해성 이식조직", "생분해성 의료용 이식조직" 등의 용어는 상기 생분해성의 물성을 지니는 고분자 또는 이식조직을 의미한다. 또한, 본 발명의 생분해성 의료용 고분자는 가교가 가능한 작용기를 포함하고 있어야 하고, 본 발명의 용매에 녹을 수 있으며, 특히 상기 용매에 1mg/100mL 이상의 용해도를 가지는 것이 바람직하다.
더욱 구체적으로 본 발명의 생분해성 고분자는 글리콜리드(glycolide), 락티드(lactide), ε-카프로락톤, 히드록시산(hydroxy acids)등과 같은 생분해성을 나 타낼 수 있는 단량체를 반복단위로 포함하고 있는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 생분해성 고분자는 아크릴레이트, 디아크릴레이트, 올리고아크릴레이트, 메타크릴레이트, 디메타아크릴레이트, 올리고메타아크릴레이트 등의 작용기 또는 그 이외에도 광가교가 가능한 작용기를 가지고 있어야 한다. 또한, 본 발명의 생분해성 고분자는 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알콜), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸옥사졸린, 폴리에틸렌옥사이드-co-폴리프로필렌옥사이드 블록 공중합체들과 같은 합성고분자; 헤파란 설페이트(heparan sulfate), 콘드로틴 설페이트(chondrotin sulfate), 히알루론산(hyaluronic acid), 키토산, 덱스트란, 알지네이트 같은 다당류 또는 탄수화물; 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 오브알부민(ovalbumin), 폴리아미노산과 같은 천연단백질을 구성요소로 포함함으로써 물이나 물에 가까운 용매 등 본 발명의 용매에 녹을 수 있는 용해성을 가지는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용될 수 있는 생분해성 의료용 고분자의 대표적인 예에는 하기 화학식1의 디아크릴레이트 플루오닉(pluronic) F127 (폴리에틸렌옥사이드-co-폴리프로필렌옥사이드 블록공중합체; 이하 'DAPF 127'), 디아크릴레이트 폴리(에틸렌 글리콜), 아크릴레이트 히알루론산(hyaluronic acid), 아크릴레이트 키토산 및 이들의 조합이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 있어서, 올리고머 또는 고분자들의 "조합"이란 열거된 각 고분자의 용융상 또는 액상 혼합물(blend)뿐만 아니라, 이들의 모든 종류의 공중합체의 의미를 포함하며, 또한 단량체들의 "조합"이란 이러한 단량체에 의한 호모올리고머 또는 호모고분자(homopolymer)들의 조합 을 의미한다.
Figure 112006063141768-pat00001
본 발명의 생분해성 의료용 고분자의 함량은 본 발명의 일 측면에 따라서 조절될 수 있으나, 5-40 중량%인 것이 바람직하며, 상기 범위를 벗어나는 경우에 각각 광가교 시간이 늘어나는 문제점 및 높은 점도로 인한 불균일한 광가교가 되는 문제점이 발생할 수 있다. 또한, 본 발명의 생분해성 의료용 고분자는 중량평균분자량이 1,000-1,000,000 인 것이 바람직하고, 특히 2,000-200,000 인 것이 더욱 바람직하며, 200,000 이상이면 용매에 녹을 수 있는 용해도가 감소하여 불균일한 광가교가 되는 문제점이 발생할 수 있다.
본 발명에 있어서, "광가교제"는 광조사에 의해서 사슬분리가 일어나 라디칼이 형성됨으로써 반응계 내에서 라디칼 반응을 유발할 수 있는 화합물을 의미하고, 통상적으로 광가교제 또는 광개시제로 사용되는 화합물이 본 발명의 광가교제로 사용될 수 있으나, 다만 생체 내 독성이 없거나 미약한 광가교제 또는 광개시제를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 광가교제의 대표적인 예에는 에틸렌 에오신(ethyl eosin), 2,2-디메톡시-2-페닐 아세토페논, 2-메톡시-2-페닐아세토페논, 2-히드록시-1-[4-(2-히드 록시에톡시)페닐]-2-메틸-1-프로판온, 그 외의 아세토페논 유도체, 캄포퀴논(camphorquinone) 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 그 중에서도 본 발명의 실시예에서는 생체 내 독성이 없는 것으로 알려져 있는 하기 화학식2의 2-히드록시-1-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-1-프로판온 (이하, 'Irgacure 2959' 또는 'Darocur 2959')을 사용하였으나, 이에 한정되지 않는다[Kristi S. Anseth, et al., Cytocompatibility of UV and visible light photoinitiating systems on cultured NIH/3T3 fibroblasts in vitro. J. Biomater. Sci. Polymer Edn, 2000, 11(5), 439-457].
Figure 112006063141768-pat00002
본 발명의 광가교제의 함량은 본 발명의 일 측면에 따라서 조절될 수 있으나, 사용되는 고분자 양의 0.01-1 중량%인 것이 바람직하며, 0.01 중량%미만일 경우에 라디칼 반응이 약하여 광가교가 되지 않는 문제점이 발생할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용매는 상기 생분해성 의료용 고분자, 광가교제, 활성물질을 녹일 수 있고, 또한 생체 내에 독성을 유발하지 않는 용매이면 사용가능하며, 그 중에서도 특히 물, N-메틸렌-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 아세톤, 메틸렌 아세테이트, 에틸렌 아세테이트, 메틸렌 에틸렌 케톤, 디메틸 렌폼아마이트, 디메틸렌 술포옥사이드, 테트라하이드로퓨란, 카프로락탐, 디사이렌메틸렌술포옥사이드, 올레익산, 1-도디싸일아자아크클로해파탄-2-원 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 것을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 광가교를 개시하기 위한 광원은 광가교제를 광분해시켜 라디칼 반응을 유발할 수만 있다면 그 파장 또는 강도에 상관없이 사용가능하나, 파장이 200-700nm 영역의 자외선 또는 가시광선을 사용하는 것이 광가교제의 라디칼 반응을 개시하는 측면에서 바람직하다.
특히, 본 발명의 하기 실시예에서 사용한 자외선 램프(도2, VL-4.LC, VILBER LOURMAT, France)는 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography)용 광원으로서, 다른 경화용 자외선 램프에 비해 가격이 저렴하고 쉽게 구할 수 있는 장점을 가지고 있으며, 본 발명의 실시예에서 사용한 광가교제(Darocur 2959)의 광분해 영역인 365nm의 파장이 그 주된 구간일 뿐만 아니라, 365nm 파장에서 조사거리에 따라 광의 강도가 반비례하게 감소하는 특성이 있다는 점에서 유리하나(표1 참조), 이에 한정되지 않는다.
조사거리(cm) 광의 강도(mW/cm2)
4 1.7
5 1.5
6 1.3
7 1.1
8 1.0
9 0.9
10 0.8
11 0.7
15 0.4
본 발명에 있어서, 탄성 변형률은 25℃ 등과 같은 통상의 조건에서 유변특성측정장치로 측정되는 유체의 탄성 변형률을 의미한다. 본 발명에 있어서, "도입기"(induction period)란 광조사 시점부터 고분자 용액의 점도의 변화가 거시적으로(macroscopically) 감지되기 시작한 시점까지의 시간을 의미하며, 더욱 구체적으로는 광조사 시점부터 고분자 용액의 탄성 변형률이 20Pa이하의 범위에 존재하는 시간을 의미한다. 본 발명에 있어서는, 상기 도입기가 광 조사시간보다 길거나 적어도 같아야만 본 발명이 목적하는 작용효과를 얻을 수 있게 된다.
본 발명에 있어서, 고분자 용액 등이 "주입이 가능"(injectable)하다는 등의 표현은 주사기에 담겨져 있는 고분자 용액 등이 통상적인 의미에서 별 무리없이 주사기에서 방출할 수 있는 정도의 탄성 변형률을 가지고 있다는 의미이며, 더욱 구체적으로는 18게이지의 주사바늘을 통하여 별 무리없이 주사기에서 방출시킬 수 있는 정도의 탄성 변형률을 지녔다는 의미로서, 본 발명이 속하는 당업자라면 충분히 용이하게 이해할 수 있다는 점은 자명하다고 할 것이다.
본 발명에 있어서, "유효량"이란 본 발명의 활성성분이 신체 내에서 그 목적하는 범위에서 그 목적하는 활성을 발현할 수 있는 최소한의 양을 의미한다.
본 발명에 있어서, "키트"(kit) 또는 "약학적 키트"(pharmaceutical kit)는 본 발명의 일 구현예에 따른 고분자 용액을 포함하고 있을 뿐만 아니라, 약학적 키트가 통상적으로 포함하고 있는 다른 장치, 예를 들어 고분자 용액을 방출할 수 있는 배출구(outlet), 배출수단(ejector) 및 신체에 삽입하기 위해 필요한 상기 배출구에 들어맞는 중공(hollow) 튜브 등을 기본적으로 포함하고 있다고 해석되어야 한다.
본 발명이 구체적인 일 구현예에 따른 경우에 대해서 하기 반응식1을 예를 들어 설명하면 다음과 같다. 주입가능한 광가교 수화젤 형성반응은 디아크릴레이트 플루오닉 F127을 pH 7.4 포스페이트 버퍼에 녹여 상온에서 주사가 가능한 농도의 용액을 만든 후, 인체 내에서 독성을 나타나지 않으면서 주사 가능한 조건에 맞는 양의 개시제(Irgacure 2959)를 첨가하고 용액을 주사기에 담는다. 이 주사기에 전구체 수용액의 농도에 따라서 조사시간, 거리, 광 강도를 조절하여 자외선을 주사기에 조사한 후, 37℃인 인체 내에 바로 주사되면 중합반응이 활성화되면서 수화젤이 주사부위에 형성되게 된다(도8 참고).
Figure 112006063141768-pat00003
실시예
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위함이며, 이에 의해서 본 발명의 범위가 한정되어 해석될 수는 없다.
제1단계: 수화젤의 제조
실시예 1: 광가교를 통한 수화젤의 제조(1)
본 실시예에서는 플루오닉 F127에 대해서 디아크릴레이션화 반응을 직접 수 행하였으며, 통상의 경우에 95% 이상의 디아크릴레이션 정도를 보였다. 도1에서 도식적으로 나타낸 바와 같이, 98%이상 아크릴작용기로 치환된 디아크릴레이트 플루오닉 F127(DAPF 127)을 pH 7.4 포스페이트 버퍼에 녹여 상온에서 주사가 가능한 농도 중에 하나인 9%(w/w)의 용액을 만들고, 70% 에탄올에 녹인 개시제(Irgacure 2959)를 1%(w/w)양으로 첨가한 후, 용액을 5mL 일회용 주사기에 옮겨 담았다.
필터를 제거한 자외선 램프(VL-4.LC, VILBER LOURMAT, France)를 광원으로 직선거리 6cm (광의 강도: 1.3mW/cm2)에서 4분 동안 주사기를 돌려가며 광을 조사한 후, 18 게이지(gauge) 주사바늘로 개시된 전구용액을 주사하여, 37℃ 조건 하에서 광가교 수화젤을 제조하였다.
실시예 2-3: 광가교를 통한 수화젤의 제조(2) - 고분자의 농도 변화
상기 실시예1과 동일하게 하되, 다만 고분자의 농도를 9%(w/w)에서 13%(w/w) 및 17%(w/w)로 바꾸어 실험을 수행하였다.
실시예 4-6: 광가교를 통한 수화젤의 제조(3) - 개시제의 농도 변화
상기 실시예1과 동일하게 하되, 다만 개시제의 농도를 1%(w/w)에서 0.8%(w/w), 0.7%(w/w), 0.6%(w/w)로 바꾸어 실험을 수행하였다.
실시예 7-10: 광가교를 통한 수화젤의 제조(4) - 광의 강도 변화
상기 실시예1과 동일하게 하되, 다만 개시제의 광원과의 직선거리를 6cm (광의 강도: 1.3mW/cm2)에서 4cm, 7cm, 8cm, 11cm (각각의 광의 강도: 1.7, 1.1, 1.0, 0.7mW/cm2)로 바꾸어 실험을 수행하였다.
실시예 11-13: 광가교를 통한 수화젤의 제조(5) - 광 조사시간 변화
상기 실시예1과 동일하게 하되, 다만 광 조사시간을 4분에서 2분, 3분, 5분으로 바꾸어 실험을 수행하였다.
비교예 1-3: 온도 감응성 수화젤의 제조
실시예 1-3에서와 같은 농도인 9, 13, 17%(w/w)의 DAPF 127 용액을 pH 7.4 포스페이트 버퍼에 녹여 만들고, 70% 에탄올 또한 같은 부피로 첨가한 후, 5mL 일회용 주사기에 옮겨 담았다. 18 게이지 주사바늘로 전구용액을 주사하여, 37℃ 조건 하에서 온도 감응성 수화젤을 제조하였다.
제2단계: 단백질이 충진된 수화젤의 제조
실시예 1: 모델 단백질 BSA가 충진된 광가교 수화젤의 제조(1)
농도가 9%(w/w)인 DAPF 127 용액에 모델 단백질 BSA 1mg을 충진하고, 1%(w/w) 개시제를 첨가한 후, 직선거리 6cm(광의 강도: 1.3mW/cm2)에서 2분 동안 제 1단계 실시예1과 같은 방법으로 광을 조사함으로써 BSA가 충진된 광가교 수화젤을 제조하였다.
실시예 2-3: 모델 단백질 BSA가 충진된 광가교 수화젤의 제조(2)
제2단계 실시예1과 같이 하되, 다만 고분자의 농도를 9%(w/w)에서 13%(w/w)(실시예2) 및 17%(w/w)(실시예3)로 바꾸고, 광 조사시간도 2분에서 각각 3분(실시예2) 및 4분(실시예3) 동안 상기 실시예1과 같은 방법으로 광을 조사함으로써 BSA가 충진된 광가교 수화젤을 제조하였다.
비교예 1-3: 모델 단백질 BSA가 충진된 온도 감응성 수화젤의 제조
농도가 9, 13, 17%(w/w)인 DAPF 127 용액에 모델 단백질 BSA 1mg을 충진하고 제1단계 비교예1과 같은 방법으로 BSA가 충진된 온도 감응성 수화젤을 제조하였다.
제3단계: 탄성 변형률, 누적방출량, 누적분해량, 겔화시간 등의 측정 및 동물실험을 통한 수화젤 형성 확인
실험예 1: 탄성 변형률의 측정 및 비교
유변특성측정장치(모델: Gemini, Bohlin Instruments Ltd, Sweden)를 사용하여 수화젤의 탄성 변형률을 측정하였다. 제1단계의 실시예에서 제조한 광가교 수화젤 및 비교예에서 제조한 온도 감응성 수화젤 각각 60μl를 샌드블라스트 평형 플레이트(sandblast parallel plate; 직경 15mm) 위에 올려놓고, 37℃, 갭(gap) 300 mm, 프리퀀시(frequency) 1rad/s에서 0.1-10%의 변형(strain)을 가하여 수화젤의 탄성 변형률 변화를 측정하고, 이를 서로 비교하였다.
도3에 나타낸 바와 같이, 같은 농도의 수화젤이지만 온도 감응성 수화젤과 광가교 수화젤의 탄성 변형률은 처음부터 큰 차이를 보였고, 변형이 커질수록 온도 감응성 수화젤의 탄성 변형률이 광가교 수화젤에 비해 현저히 낮아졌다.
실험예 2: BSA의 누적 방출량(%) 측정 및 측정
제2단계 실시예에서 제조한 BSA-충진 광가교 수화젤 및 비교예에서 제조한 BSA-충진 온도감응성 수화젤에 대해서 BSA의 서방출 효과를 다음과 같이 시험관 내 조건으로 측정하였다.
BSA가 충진된 수화젤을 2mL 마이크로 튜브에 주사 한 후, PBS(phosphate buffered saline, pH 7.4)용액을 이용하여 방출된 BSA를 회수하고 그 양을 마이크로 BCA 단백질 정량법을 이용하여 정량하였다. BSA 회수에 사용되는 PBS용액은 일정기간 뒤에 새로운 PBS로 교체되었고, 단백질 정량 시까지 회수된 BSA샘플은 4℃에서 보관되었다.
그 중에서, 도4는 이러한 방출실험의 결과로서 시간의 경과에 따라 수화젤로부터 방출되는 BSA의 누적 방출량(%)을 나타낸 그래프이다. 온도 감응성 수화젤의 경우, 농도에 상관없이 3일 이내에 BSA 충진량의 3/4 방출되었다. 반면, 광가교 수화젤은 30일 이후 까지 방출이 진행되었다.
실험예 3: 광가교 수화젤과 온도 감응성 수화젤의 누적 분해량(%) 측정
제1단계 실시예에서 제조한 광가교 수화젤 및 비교예에서 제조한 온도감응성 수화젤에 대해서 안정성의 효과를 다음과 같이 시험관 내 조건으로 측정하였다. 수화젤을 2mL 마이크로 튜브에 주사 한 후, PBS(phosphate buffered saline, pH 7.4)용액을 넣고, 실험예 2와 같은 기간에 수화젤을 회수하여 동결건조 후 무게의 차이로써 정량을 하였다.
그 중에서, 도5는 이러한 분해실험의 결과로서 시간의 경과에 따라 수화젤의 누적 분해량(%)를 나타낸 그래프이다. 온도 감응성 수화젤의 경우, 농도에 상관없이 10일 이내에 수화젤의 90%가 분해되었다. 반면, 광가교 수화젤은 30일 이후 까지 안정적으로 남아있었다.
실험예 4: 광 조사시간에 따른 광가교 수화젤의 겔화 시간과 겔의 탄성 변형률 측정
제1단계 실시예 1, 11-13에 따라서 제조하는 수화젤에 대해서, 실험예1에서와 같은 유변특성측정장치를 사용하여 상온에서 광 조사시간에 따른 광가교 수화젤의 겔화 시간과 겔의 탄성 변형률을 37℃, 300mm 갭, 프리퀀시 1rad/s, 0.1% 변형률의 조건에서 유변특성측정장치로 측정하였다.
그 중에서, 도6는 상온에서 9%(w/w)의 고분자 용액 농도에 1%(w/w) 개시제를 첨가하고, 직선거리 6cm(광의 강도: 1.3mW/cm2)에서 광 조사시간(irradiation time)을 3, 4, 5분으로 조절함에 따른 광가교 수화젤의 탄성 변형률을 나타낸 그래프이다.
실험예 5: 광의 강도에 따른 광가교 수화젤의 겔화 시간과 겔의 탄성 변형률 측정
제1단계 실시예 1, 7-10에 따라서 제조하는 수화젤에 대해서, 실험예1에서와 같은 유변특성측정장치를 사용하여 상온에서 광의 강도에 따른 광가교 수화젤의 겔화 시간과 겔의 탄성 변형률을 37℃, 300mm 갭, 프리퀀시 1rad/s, 0.1% 변형률의 조건에서 유변특성측정장치로 측정하였다.
그 중에서, 도7은 9%(w/w)의 고분자 용액 농도에 1%(w/w) 개시제를 첨가하고 광 조사시간을 5분으로 하여 직선거리를 4, 6, 7, 8, 11cm(광의 강도:1.7, 1.3, 1.0, 0.7mW/cm2)을 조절함에 따른 광가교 수화젤의 탄성 변형률을 나타낸 그래프이다.
실험예 6: 개시제의 농도에 따른 광가교 수화젤의 겔화 시간과 겔의 탄성 변형률 측정
제1단계 실시예 1, 4-6에 따라서 제조하는 수화젤에 대해서, 실험예1에서와 같은 유변특성측정장치를 사용하여 상온에서 개시제의 농도에 따른 광가교 수화젤의 겔화 시간과 겔의 탄성 변형률을 37℃, 300mm 갭, 프리퀀시 1rad/s, 0.1% 변형 률의 조건에서 유변특성측정장치로 측정하였다.
그 중에서, 도8은 9%(w/w)의 고분자 용액 농도에 개시제 1, 0.8, 0.7, 0.6%(w/w)양으로 조절하여 첨가한 후, 5분 동안, 직선거리 6cm(광의 강도: 1.3mW/cm2)에서 광을 조사한 광가교 수화젤의 탄성 변형률을 나타낸 그래프이다.
실험예 7: 고분자의 농도 및 광 조사시간에 따른 광가교 수화젤의 겔화 시간과 겔의 탄성 변형률 측정
제1단계 실시예 1의 절차에 따라서 제조하는 수화젤에 대해서, 실험예1에서와 같은 유변특성측정장치를 사용하여 상온에서 고분자의 농도 및 광 조사시간에 따른 광가교 수화젤의 겔화 시간과 겔의 탄성 변형률을 37℃, 300mm 갭, 프리퀀시 1rad/s, 0.1% 변형률의 조건에서 유변특성측정장치로 측정하였다.
그 중에서, 도9는 농도(9, 13, 17%(w/w))의 고분자 용액에 개시제 1%(w/w) 첨가한 후, 고분자 농도에 따라 직선거리 6cm(광의 강도: 1.3mW/cm2)에서 광을 각각 2, 3, 4분 동안 조절하여 조사한 광가교 수화젤의 탄성 변형률을 나타낸 그래프이다.
도6-9에서 알 수 있듯이, 광 조사시간, 광의 강도, 개시제의 농도, 고분자의 농도 등을 변화시켜 광가교 수화젤의 겔화 시간과 겔의 탄성 변형률을 조절할 수 있다는 점을 알 수 있었다. 이러한 결과는 생분해성 고분자 용액을 신체 내로 주 입하고 광섬유 등을 이용하여 신체 내에서 광가교를 시키던 종래의 방식에서는 전혀 개시하거나 암시하지 못하였던 내용을 보여주는 것이라 할 것이며, (1) 도입기가 존재한다는 점 및 (2) 도입기가 광 조사시간에 비하여 충분히 길게 조절가능하다는 점, (3) 따라서 이를 이용하여 외부에서 광가교를 분자수준에서 개시한 후에 신체 내에서 가교반응이 진행되도록 함으로써 신체 내에서 광가교를 개시하는 종래 기술의 심각한 부작용을 해결할 수 있다는 점을 나타내주는 결과라고 할 것이다.
실험예 8: 실제 시술의 진행과 근사한 조건에서의 시험관 내( in vitro ) 실험예 - 상온에서의 광가교 개시 및 체내 온도에서의 광가교 진행에 따른 겔화 시간과 겔의 탄성 변형률 측정
제1단계 실시예1에서와 같이 특정 농도(9, 13, 17%(w/w)) DAPF 127 용액에 1%(w/w) 개시제를 첨가 한 후, 5mL 일회용 주사기에 옮기고 나서, 광원으로부터 직선거리 6cm (광의 강도: 1.3mW/cm2)에서 2, 3, 4분 동안 주사기를 돌려가며 실온(25℃)에서 광을 조사한 후, 18 게이지 주사바늘을 통해 광 가교가 이미 개시된 전구용액을 37℃로 유지되는 유변특성측정장치의 샌드블라스트 평형 플레이트 위에 주사함으로써, 체내 온도(37℃)에서 광가교가 진행되는 경우의 겔화 시간과 겔의 탄성 변형률을 측정하였다.
도10는 이러한 실험의 결과를 나타낸 것이며, 이를 통해 실제 시술에서도 본 발명의 일 구현예에 따른 광가교 방법을 이용한 수화젤의 사용가능하다는 점을 확 인할 수 있었다.
실험예 9: 동물실험을 통한 수화젤 형성의 확인
제1단계 실시예에서 제조한 광가교 수화젤 및 비교예에서 제조한 온도감응성 수화젤에 대해서 안정성의 효과를 다음과 같이 생체 내 조건으로 측정하였다. 수화젤을 쥐의 등 피하에 주사 한 후, 30분 뒤에, 쥐의 등을 열어보았다.
그 중에서, 도11은 실제적 생체 내 조건에서 광가교 수화젤과 온도감응성 수화젤의 형성을 나타낸 사진이다. 온도 감응성 수화젤의 경우(오른쪽), 농도에 상관없이 수화젤이 형성되지 않았다. 반면, 광가교 수화젤(왼쪽)은 안정적으로 형성이 되었다.
본 발명에서 제공되는 주사형 수화젤을 제조하는 새로운 광가교 방법은 모든 의료용 고분자에 적용할 수 있어, 약물 전달체 이외에 조직 재생용 지지체(예를 들어, 손상 조직 삽입물, 성형 보조물), 항접착제(예를 들어, 수술 동안 또는 수술 후 재흡착 방지제), 관절액, 초자체액 대용물 등으로 사용되는 수화젤을 제공할 수 있다. 또한 이 수화젤은 생체 내에 주사할 수 있어 뼈, 신경 등 결손된 조직에 최소의 손상을 주고 이들 결손된 조직을 재생하는데 사용할 수 있다.

Claims (14)

  1. (a) ① 생분해성 의료용 고분자 및 ② 광가교제를 용매에 용해시켜 고분자 용액을 수득하는 단계;
    (b) 상기 고분자 용액을 주사기에 투입하는 단계;
    (c) 상기 고분자 용액에 광을 조사하여 광가교를 개시시키는 단계; 및
    (d) 상기 고분자 용액의 탄성 변형률이 20Pa 이상으로 도달되기 전의 시점 인간 이외의 포유동물의 체내에 주사기로 주입하는 단계를 포함하는 주사형 광가교 생분해성 이식조직의 형성방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 의료용 고분자는 상기 용매에 대해서 1mg/100mL 이상의 용해도를 가지는 것으로서 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알콜), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸옥사졸린, 폴리에틸렌옥사이드-co-폴리프로필렌옥사이드 블록 공중합체들과 같은 합성고분자; 헤파란 설페이트(heparan sulfate), 콘드로틴 설페이트(chondrotin sulfate), 히알루론산(hyaluronic acid), 키토산, 덱스트란, 알지네이트 같은 다당류 또는 탄수화물; 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 오브알부민(ovalbumin), 폴리아미노산과 같은 천연단백질 및 이들의 조합 중에서 선택되고 5-40 중량%를 사용하며;
    상기 광가교제는 에틸 에오신(ethyl eosin), 2,2-디메톡시-2-페닐 아세토페논, 2-메톡시-2-페닐아세토페논, 2-히드록시-1-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-1-프로판온, 아세토페논 유도체, 캄포퀴논(camphorquinone) 및 이들의 혼합물 중에서 선택되고 사용되는 고분자 대비 0.01-1 중량%를 사용하며;
    상기 용매는 물, N-메틸렌-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 아세톤, 메틸렌 아세테이트, 에틸렌 아세테이트, 메틸렌 에틸렌 케톤, 디메틸렌폼아마이트, 디메틸렌 술포옥사이드, 테트라하이드로퓨란, 카프로락탐, 디사이렌메틸렌술포옥사이드, 올레익산, 1-도디싸일아자아크클로해파탄-2-원 및 이들의 혼합물 중에서 선택되며;
    상기 (c) 광가교 개시단계는 상기 주사기에 파장이 200-700nm이고 강도가 0.4mW/cm2 이상인 광을 10초 이상 조사하는 것임을 특징으로 하는 주사형 광가교 생분해성 이식조직의 형성방법
  3. 삭제
  4. (a) ① 생분해성 의료용 고분자, ② 광가교제 및 ③ 활성성분을 용매에 용해시켜 고분자 용액을 수득하는 단계;
    (b) 상기 고분자 용액을 주사기에 투입하는 단계;
    (c) 상기 고분자 용액에 광을 조사하여 광가교를 개시시키는 단계; 및
    (d) 상기 고분자 용액의 탄성 변형률이 20Pa 이상으로 도달되기 전의 시점에 인간 이외의 포유동물의 체내에 주사기로 주입하는 단계를 포함하는 주사형 광가교 약물전달 제제의 형성방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 생분해성 의료용 고분자는 상기 용매에 대해서 1mg/100mL 이상의 용해도를 가지는 것으로서 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알콜), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸옥사졸린, 폴리에틸렌옥사이드-co-폴리프로필렌옥사이드 블록 공중합체들과 같은 합성고분자; 헤파란 설페이트(heparan sulfate), 콘드로틴 설페이트(chondrotin sulfate), 히알루론산(hyaluronic acid), 키토산, 덱스트란, 알지네이트 같은 다당류 또는 탄수화물; 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 오브알부민(ovalbumin), 폴리아미노산과 같은 천연단백질 및 이들의 조합 중에서 선택되고 5-40 중량%를 사용하며;
    상기 광가교제는 에틸 에오신(ethyl eosin), 2,2-디메톡시-2-페닐 아세토페논, 2-메톡시-2-페닐아세토페논, 2-히드록시-1-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-1-프로판온, 아세토페논 유도체, 캄포퀴논(camphorquinone) 및 이들의 혼합물 중에서 선택되고 사용되는 고분자 대비 0.01-1 중량%를 사용하며;
    상기 용매는 물, N-메틸렌-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 아세톤, 메틸렌 아세테이트, 에틸렌 아세테이트, 메틸렌 에틸렌 케톤, 디메 틸렌폼아마이트, 디메틸렌 술포옥사이드, 테트라하이드로퓨란, 카프로락탐, 디사이렌메틸렌술포옥사이드, 올레익산, 1-도디싸일아자아크클로해파탄-2-원 및 이들의 혼합물 중에서 선택되며;
    상기 (c) 광가교 개시단계는 상기 주사기에 파장이 200-700nm이고 강도가 0.4mW/cm2 이상인 광을 10초 이상 조사하는 것임을 특징으로 하는 주사형 광가교 약물전달 제제의 형성방법.
  6. 제5항에 따른 방법으로 형성된 주사형 광가교 약물전달 제제로서, 유효량의 활성성분을 추가로 포함함을 특징으로 하는 주사형 광가교 약물전달 제제.
  7. (a) ① 생분해성 의료용 고분자 및 ② 광가교제를 용매에 용해시켜 고분자 용액을 수득하는 단계;
    (b) 상기 고분자 용액을 주사기에 투입하는 단계; 및
    (c) 상기 고분자 용액에 광을 조사하여 광가교를 개시시키는 단계를 포함하는 주사형 생분해성 의료용 고분자 용액의 도입기를 조절하는 방법으로서;
    상기 (a)단계에 있어서, ① 상기 생분해성 의료용 고분자는 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알콜), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸옥사졸린, 폴리에틸렌옥사이드-co-폴리프로필렌옥사이드 블록 공중합체들과 같은 합성 고분자; 헤파란 설페이트(heparan sulfate), 콘드로틴 설페이트(chondrotin sulfate), 히알루론산(hyaluronic acid), 키토산, 덱스트란, 알지네이트 같은 다당류 또는 탄수화물; 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 오브알부민(ovalbumin), 폴리아미노산과 같은 천연단백질 및 이들의 조합 중에서 선택된 고분자를 사용하고 함량을 5-40 중량%로 조절하며; ② 상기 광가교제는 에틸렌 에오신(ethyl eosin), 2,2-디메톡시-2-페닐 아세토페논, 2-메톡시-2-페닐아세토페논, 2-히드록시-1-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-1-프로판온, 아세토페논 유도체, 캄포퀴논(camphorquinone) 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 광가교제를 사용하고 함량을 사용되는 고분자 대비 0.01-1 중량%로 조절하며;
    상기 (c)단계에 있어서, 상기 광 조사는 파장이 200-700nm인 광의 강도 및 조사시간을 각각 0.4mW/cm2 이상 및 10초 이상의 조건에서 조절함으로써;
    상기 고분자 용액의 도입기가 상기 광 조사시간보다 길거나 또는 적어도 같도록 조절하는 것을 특징으로 하는 주사형 생분해성 의료용 고분자 용액의 광가교 도입기 조절방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 고분자 용액의 도입기가 10초 이상인 것임을 특징으로 하는 주사형 생분해성 의료용 고분자 용액의 광가교 도입기 조절방법.
  9. 생분해성 의료용 고분자, 광가교제 및 용매를 포함하는 주사형 광가교 수화젤용 키트를 제조하는 방법에 있어서,
    (a) 생분해성 의료용 고분자의 함량 및 광가교제의 함량을 결정하는 단계;
    (b) 상기 (a)단계에서 결정된 함량으로 상기 생분해성 의료용 고분자 및 상기 광가교제를 상기 용매에 용해하여 고분자 용액을 수득하는 단계; 및
    (c) 상기 고분자 용액을 수화젤용 키트에 투입하는 단계를 포함하는 주사형 광가교 수화젤용 키트의 제조방법으로서;
    상기 생분해성 고분자는 상기 용매에 대해서 1mg/100mL 이상의 용해도를 가지는 것으로서 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알콜), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸옥사졸린, 폴리에틸렌옥사이드-co-폴리프로필렌옥사이드 블록 공중합체들과 같은 합성고분자; 헤파란 설페이트(heparan sulfate), 콘드로틴 설페이트(chondrotin sulfate), 히알루론산(hyaluronic acid), 키토산, 덱스트란, 알지네이트 같은 다당류 또는 탄수화물; 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 오브알부민(ovalbumin), 폴리아미노산과 같은 천연단백질 및 이들의 조합 중에서 선택되고 5-40 중량%를 사용하며;
    상기 광가교제는 에틸 에오신(ethyl eosin), 2,2-디메톡시-2-페닐 아세토페논, 2-메톡시-2-페닐아세토페논, 2-히드록시-1-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-1-프로판온, 아세토페논 유도체, 캄포퀴논(camphorquinone) 및 이들의 혼합물 중에서 선택되고 사용되는 고분자 대비 0.01-1 중량%를 사용하며;
    상기 용매는 물, N-메틸렌-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 아세톤, 메틸렌 아세테이트, 에틸렌 아세테이트, 메틸렌 에틸렌 케톤, 디메틸렌폼아마이트, 디메틸렌 술포옥사이드, 테트라하이드로퓨란, 카프로락탐, 디사이렌메틸렌술포옥사이드, 올레익산, 1-도디싸일아자아크클로해파탄-2-원 및 이들의 혼합물 중에서 선택되며;
    상기 (a)단계는 상기 고분자 용액에 파장이 200-700nm이고 강도가 0.4mW/cm2 이상인 광을 10초 이상 동안 조사하였을 때 도입기가 10초 이상이 되도록 상기 고분자 함량 및 상기 광가교제의 함량을 결정하는 것임을 특징으로 하는 주사형 광가교 수화젤용 키트의 제조방법.
  10. 제9항에 따라서 제조된 주사형 광가교 수화젤용 키트로서, 유효량의 활성성분을 추가로 포함함을 특징으로 하는 주사형 광가교 수화젤용 키트.
  11. 생분해성 의료용 고분자, 광가교제 및 용매를 포함하는 주사형 광가교 수화젤을 제조하는 방법에 있어서,
    (a) 생분해성 의료용 고분자의 함량 및 광가교제의 함량을 결정하는 단계;
    (b) 상기 (a)단계에서 결정된 함량으로 상기 생분해성 의료용 고분자 및 상 기 광가교제를 상기 용매에 용해하여 고분자 용액을 수득하는 단계;
    (c) 상기 고분자 용액을 수화젤용 키트에 투입하는 단계; 및
    (d) 파장이 200-700nm이고 강도가 0.4mW/cm2 이상인 광을 10초 이상 동안 조사함으로써 광가교를 개시하는 단계를 포함하는 주사형 광가교 수화젤의 제조방법으로서;
    상기 생분해성 고분자는 상기 용매에 대해서 1mg/100mL 이상의 용해도를 가지는 것으로서 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알콜), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸옥사졸린, 폴리에틸렌옥사이드-co-폴리프로필렌옥사이드 블록 공중합체들과 같은 합성고분자; 헤파란 설페이트(heparan sulfate), 콘드로틴 설페이트(chondrotin sulfate), 히알루론산(hyaluronic acid), 키토산, 덱스트란, 알지네이트 같은 다당류 또는 탄수화물; 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 오브알부민(ovalbumin), 폴리아미노산과 같은 천연단백질 및 이들의 조합 중에서 선택되고 5-40 중량%를 사용하며;
    상기 광가교제는 에틸 에오신(ethyl eosin), 2,2-디메톡시-2-페닐 아세토페논, 2-메톡시-2-페닐아세토페논, 2-히드록시-1-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-메틸-1-프로판온, 아세토페논 유도체, 캄포퀴논(camphorquinone) 및 이들의 혼합물 중에서 선택되고 사용되는 고분자 대비 0.01-1 중량%를 사용하며;
    상기 용매는 물, N-메틸렌-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 아세톤, 메틸렌 아세테이트, 에틸렌 아세테이트, 메틸렌 에틸렌 케톤, 디메 틸렌폼아마이트, 디메틸렌 술포옥사이드, 테트라하이드로퓨란, 카프로락탐, 디사이렌메틸렌술포옥사이드, 올레익산, 1-도디싸일아자아크클로해파탄-2-원 및 이들의 혼합물 중에서 선택되며;
    상기 (a)단계는 상기 고분자 용액에 파장이 200-700nm이고 강도가 0.4mW/cm2 이상인 광을 10초 이상 동안 조사하였을 때 도입기가 10초 이상이 되도록 상기 고분자 함량 및 상기 광가교제의 함량을 결정하는 것임을 특징으로 하는 주사형 광가교 수화젤의 제조방법.
  12. 제11항에 따라서 제조되어, 상기 고분자 용액에 200-270nm이고 강도가 0.4mW/cm2 이상인 광을 10초 이상 동안 조사하고 나서 수 초 동안 시간이 흐른 시점에 상기 고분자 용액의 탄성 변형률이 20Pa 이하의 범위에 포함되는 것임을 특징으로 하는 주사형 광가교 수화젤.
  13. 제12항에 있어서, 유효량의 활성성분을 추가로 포함함을 특징으로 하는 주사형 광가교 수화젤.
  14. 제12항 또는 제13항의 주사형 광가교 수화젤을 포함하는 의료용 고분자로서, 상기 의료용 고분자는 손상 조직 삽입물, 성형 보조물, 조직재생용 지지체; 수술 중 또는 수술 후의 재흡착 방지제, 항접착제; 관절액, 초자체액 대용물 중에서 선 택되는 것임을 특징으로 하는 의료용 고분자.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2082734A2 (en) * 2008-01-22 2009-07-29 Gwangju Institute of Science and Technology Temperature-sensitive nano-carriers
WO2011002249A3 (en) * 2009-07-02 2011-05-19 Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation In situ forming hydrogel and biomedical use thereof
CN117379587A (zh) * 2023-09-15 2024-01-12 中山大学中山眼科中心 组织粘合材料及其制备方法和应用
WO2024074120A1 (zh) * 2022-10-08 2024-04-11 山西锦波生物医药股份有限公司 一种具有生物活性的可透皮光固化成形水凝胶及其制备方法与应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11137662A (ja) 1997-11-11 1999-05-25 Terumo Corp 放射線滅菌されたコラーゲンゲル及びその製造方法
US6129761A (en) 1995-06-07 2000-10-10 Reprogenesis, Inc. Injectable hydrogel compositions
US6537569B2 (en) 2001-02-14 2003-03-25 Microvention, Inc. Radiation cross-linked hydrogels
KR20040048382A (ko) * 2001-06-29 2004-06-09 메드 그래프트 마이크로텍 인코포레이션 생분해성 주사가능한 이식제 및 관련된 제조방법과 용도
KR100608979B1 (ko) 2005-12-19 2006-08-03 송재수 혈압 조절장치

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6129761A (en) 1995-06-07 2000-10-10 Reprogenesis, Inc. Injectable hydrogel compositions
JPH11137662A (ja) 1997-11-11 1999-05-25 Terumo Corp 放射線滅菌されたコラーゲンゲル及びその製造方法
US6537569B2 (en) 2001-02-14 2003-03-25 Microvention, Inc. Radiation cross-linked hydrogels
KR20040048382A (ko) * 2001-06-29 2004-06-09 메드 그래프트 마이크로텍 인코포레이션 생분해성 주사가능한 이식제 및 관련된 제조방법과 용도
KR100608979B1 (ko) 2005-12-19 2006-08-03 송재수 혈압 조절장치

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2082734A2 (en) * 2008-01-22 2009-07-29 Gwangju Institute of Science and Technology Temperature-sensitive nano-carriers
WO2011002249A3 (en) * 2009-07-02 2011-05-19 Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation In situ forming hydrogel and biomedical use thereof
KR101091028B1 (ko) * 2009-07-02 2011-12-09 아주대학교산학협력단 체내 주입형 하이드로젤 및 이의 생의학적 용도
CN102573944A (zh) * 2009-07-02 2012-07-11 亚洲大学校产学协力团 原位成型水凝胶及其生物医学用途
US8815277B2 (en) 2009-07-02 2014-08-26 Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation In situ forming hydrogel and biomedical use thereof
WO2024074120A1 (zh) * 2022-10-08 2024-04-11 山西锦波生物医药股份有限公司 一种具有生物活性的可透皮光固化成形水凝胶及其制备方法与应用
CN117379587A (zh) * 2023-09-15 2024-01-12 中山大学中山眼科中心 组织粘合材料及其制备方法和应用

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