CN111303397B - 一种生物可降解超支化两性离子聚碳酸酯及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种超支化两性离子聚碳酸酯及其应用，主要将环状碳酸酯类单体和巯基醇类化合物反应生成得到羟基化环状碳酸酯，然后开环聚合，得到功能性超支化聚碳酸酯；丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物反应，得到巯基化两性离子化合物，最后最后将功能性超支化聚碳酸酯和巯基化两性离子化合物进行Michael加成反应，即得所述超支化两性离子聚碳酸酯。该超支化聚碳酸酯的合成可通过一锅法合成，在合成超支化聚碳酸酯的同时便可给聚合物中引入丙烯酸酯结构，其合成过程简单方便、结构呈现多官能团化。后期引入两性离子使纳米粒子具有良好的抗蛋白吸附和复杂环境稳定的能力。

Description

一种生物可降解超支化两性离子聚碳酸酯及其应用
技术领域
本发明涉及一种超支化两性离子聚碳酸酯及其应用，属于高分子材料学技术领域。
背景技术
树形分子和超支化聚合物是目前公认的“第四类结构的高分子材料”。树枝型高分子的合成条件要求苛刻，过程繁琐,限制了其在工业上的应用。超支化聚合物具有溶解性好、粘度低、大量末端官能团和分子内部空穴结构等特点，同时超支化高分子由于其简单的合成工艺,可以应用到许多对于结构要求不高的环境中,具有更好的工业前景。
功能化的超支化材料对于科学研究和工业应用上都意义重大。Boltorn型HBPester是超支化聚酯领域的明星产品，生物可降解且其结构末端含有大量的羟基，通过对其羟基的改性诞生出各种功能化材料。公开号为CN107960081A的中国发明专利申请公开了一种超支化多官能(甲基)丙烯酸酯的超支化聚碳酸酯。其合成过程为在催化剂和溶剂存在下超支化聚碳酸酯和丙烯酸酯混合，利用共沸回流完成反应的酯交换过程，并需要不断从反应混合物中除去醇和水来推动反应。该发明虽然引入了功能化丙烯酸酯结构，但其反应复杂，需要在合成超支化聚酯的基础上再对其改性获得多官能化的超支化聚碳酸酯。
生物可降解聚合物通常具有良好的生物相容性和生物机械性能，在体内可被降解吸收，或通过人体正常生理途径排出体外。其已广泛应用到各个领域，尤其在生物医学方面，如生物可降解缝线、生物支架材料、和药物递送载体等。聚碳酸酯类是一种常见的生物可降解聚合物，其降解产物主要是二氧化碳和中性的二元醇，不会产生酸性产物。公开号为CN107960081A的中国发明专利申请公开了一种带有丙烯酸酯功能型官能团的环碳酸酯，该环状碳酸酯可通过开环聚合得到聚碳酸酯，并可利用丙烯酸酯结构进行侧链修饰。该类型的碳酸酯在结构改造和生物应用上具有广泛前景。
PEG由于其溶解性和生物相容性常被用作聚合物的亲水片段来赋予纳米颗粒隐身逃避清除。但最近研究表明PEG修饰的材料容易引起抗体且其PEG壳层不容易进行跨膜。
发明内容
发明目的：针对上述问题，本发明提供了一种多功能性生物可降解超支化两性离子聚碳酸酯及其制备和应用。
技术方案：为实现上述发明目的，本发明采取的技术方案如下：
一种超支化两性离子聚碳酸酯，主要是将环状碳酸酯类单体和巯基醇类化合物反应生成得到羟基化环状碳酸酯，然后开环聚合，得到功能性超支化聚碳酸酯；丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物反应，得到巯基化两性离子化合物，最后最后将功能性超支化聚碳酸酯和巯基化两性离子化合物进行Michael加成反应，即得所述超支化两性离子聚碳酸酯。
作为优选：
所述环状碳酸酯类单体选自如下所示结构的化合物：
Figure BDA0002401247350000021
其中，R1选自H或CH3。
所述巯基醇类化合物选自如下所示结构的化合物：
Figure BDA0002401247350000022
其中，R2选自C2-C4烷基或C4-C8芳基。
进一步优选，所述R2选自-CH2CH2-、-CH2 CH2CH2-或-CH2 CH2CH2CH2-。
所述开环聚合，可以用羟基化环状碳酸酯(摩尔比为20％-100％)为开环聚合的引发剂，也可分步先得到羟基化环状碳酸酯后再与其他环状碳酸酯单体发生开环聚合，也可添加其他多醇类分子作为共引发剂。
进一步优选：所述多醇类分子选自三羟甲基乙烷、甘油或季戊四醇等。
所述丙烯酰胺类两性离子化合物选自如下结构所示的化合物：
Figure BDA0002401247350000023
所述二巯基类化合物选自如下结构所示的化合物：
Figure BDA0002401247350000024
其中，n＝1-50。
所述超支化两性离子聚碳酸酯中，两性离子单元在超支化聚碳酸酯上的摩尔百分数为0～80％。
上述超支化两性离子聚碳酸酯的结构如下通式(I)所示意：
Figure BDA0002401247350000031
其中，R1和R2如上所述，R3为两性离子化合物单元。
作为本发明的一种实施方案，以具体化合物为例，所述超支化两性离子聚碳酸酯的合成如下反应式(1)和(2)所示：
Figure BDA0002401247350000032
Figure BDA0002401247350000041
所述的超支化两性离子聚碳酸酯的制备方法，以优选的工艺条件为例，包括以下步骤：
(1)环状碳酸酯类单体一定比例巯基醇类化合物以氯仿为溶剂，反应4～6h生成得到中间产物羟基化环状碳酸酯，继续在反应混合液中加入催化剂(DBU、Sn(Oct)2或DMAP的一种)引发开环聚合，转移到60℃下反应20～24h，得到功能性超支化聚碳酸酯。
(2)丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物反应，得到相应的巯基化两性离子TCB。
(3)上述超支化聚碳酸酯用二甲基甲酰胺和甲醇溶解，加入巯基化两性离子TCB和催化剂三乙胺，室温下反应过夜，得到通式(I)所述的功能性超支化两性离子聚碳酸酯。
本发明还提供了所述的超支化两性离子聚碳酸酯制成的纳米粒子。
所述纳米粒子制备分为三种。溶剂交换法，具体步骤：先将材料溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，然后在超声条件下向其中逐滴加入去离子水，最后透析除DMF；超声水溶法，具体步骤：在超声条件下，向材料中加入去离子水，超声一定时间即可获得纳米胶束；超声水溶和光交联法制备，具体步骤：在超声条件下，向材料中加入去离子水，超声一定时间后向溶液中加入光引发剂，溶液除氧后在特定紫外波长下照射一段时间发生交联。
本发明最后提供了所述的超支化两性离子聚碳酸酯在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述超支化两性离子聚碳酸酯及制成的纳米粒子能够作为药物载体应用，尤其是抗肿瘤药物载体，在较低细胞毒性的同时其具有良好的血液相容性，降低免疫原性。
有益效果：相对于现有技术，本发明提供了一种多功能性生物可降解超支化聚碳酸酯类两性离子聚合物及其制备和应用。该超支化聚碳酸酯的合成可通过一锅法合成，在合成超支化聚碳酸酯的同时便可给聚合物中引入丙烯酸酯结构，其合成过程简单方便、结构呈现多官能团化。后期引入两性离子使纳米粒子具有良好的抗蛋白吸附和复杂环境稳定的能力。
附图说明
图1.实施例1中羟基化碳酸酯单体(HAC)的氢核磁图谱；
图2.实施例1中羟基化碳酸酯单体(HAC)的碳核磁图谱；
图3.实施例1中超支化聚碳酸酯(HPHAC)的氢核磁图谱；
图4.实施例3中两性离子化聚酯(HP-AC12％-CB23.5％)的氢核磁图谱；
图5.实施例4中Photo-crosslinked HP-CB23.5％的粒径图；
图6.实施例5中材料HP-AC12％-CB23.5％对大鼠红细胞的溶血情况；
图7.实施例5中材料HP-AC12％-CB23.5％对HepG2和L02细胞的细胞毒性。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明作进一步描述。
超支化聚碳酸酯的合成可以使用“两步法”或“一锅法”合成。
一锅法制备过程，如上述反应式(1)所示，在丙烯酸酯碳酸酯与巯基醇类化合物投料时，控制巯基醇类化合物的比例，在生成羟基化碳酸酯的同时剩余部分丙烯酸酯碳酸酯，反应结束后不加处理直接聚合。
两步法与一锅法的区别在于，增加了一个中间产物羟基化碳酸酯的收集过程。超支化聚酯组成、支化度DB和GPC如表1所示。
表1.超支化聚酯的合成和聚合后修饰
Figure BDA0002401247350000061
a通过单体HAC和AC的开环共聚合成
b利用迈克尔加成和开环聚合反应，通过一锅法合成
c AC单元在超支化聚合物上的摩尔百分数
d定义DB的值为由HAC游离羟基引发的开环聚合与整个超支化聚酯单元数的比值
e两性离子TCB后修饰HP-AC后的粒径由动态光散射仪在浓度1mg/ml、25℃、去离子水条件下测得
f两性离子TCB部分修饰HP-AC35.5％比例为23.5％
实施例1两步法合成超支化聚碳酸酯
(1)羟基化碳酸酯HAC的合成
Figure BDA0002401247350000062
丙烯酸碳酸酯AC(2g,10mmol)溶于5ml二氯甲烷中，在氮气保护条件下加入巯基乙醇ME(0.82g,10.50mmol)和催化量的三乙胺，常温下反应4h.反应结束后，将反应液滴加到足量的冰乙醚中沉淀析出，沉淀减压干燥得到无色油状化合物HAC，产率：92.3％。其氢核磁图谱见图1，碳核磁图谱见图2。
(2)超支化聚碳酸酯HPHAC-AC的合成
超支化HPHAC的合成:在手套箱里，400mg HAC单体溶解在2ml氯仿中，加入密封反应器里，然后加入催化剂1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入60℃油浴中反应20h，反应结束后用2滴冰乙酸终止反应，在冰乙醚中进行沉淀，弃去上清液、收集底部油状粘稠液体，真空干燥得到产物。其结构标为HPHAC，核磁表征见附图3。
超支化HPHAC-AC23.4％的合成:在手套箱里，400mg HAC单体和57.55mg AC单体溶解在2ml氯仿中，加入密封反应器里，然后加入催化剂1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入60℃油浴中反应20h，反应结束后用2滴冰乙酸终止反应，在冰乙醚中进行沉淀，弃去上清液、收集底部油状粘稠液体，真空干燥得到产物。核磁结果表明超支化聚合物中AC单元的比例为23.4％。其结构标为HPHAC-AC23.4％。
实施例2一锅法合成超支化聚碳酸酯
超支化HPHAC-AC35.5％的合成:在手套箱里，600mg AC单体溶解在3ml氯仿中，加入密封反应器里，然后加入140.40mg巯基乙醇ME和催化量的三乙胺，常温下反应4h.反应时间结束后直接向反应液中加入催化剂1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，接着把反应器密封好，转移出手套箱，放入60℃油浴中反应20h，反应结束后用2滴冰乙酸终止反应，在冰乙醚中进行沉淀，弃去上清液、收集底部油状粘稠液体，真空干燥得到产物。核磁结果表明超支化聚合物中AC单元的比例为35.5％。其结构标为HPHAC-AC35.5％。
实施例3两性离子TCB修饰超支化聚碳酸酯
带有丙烯酸酯的超支化聚碳酸酯与巯基化羧酸甜菜碱，在三乙胺催化下发生Michael加成反应，得到多功能性生物可降解超支化聚碳酸酯类两性离子聚合物。合成路线如上述反应式(2)所示。
(1)AC单元的完全取代
0.3g超支化聚酯HPHAC-AC23.4％溶于3ml二甲基甲酰胺(DMF)和甲醇(MeOH)混合溶剂中，在氮气保护条件下加入巯基羧酸甜菜碱TCB(222.60mg,0.54mmol)和催化量的三乙胺，室温下反应过夜。再将反应液用分子量为1000Mw的透析袋收集在DMF/MeOH中透析8h。透析结束后，旋蒸除去甲醇，将剩余液体滴加到足量的冰乙醚中进行沉淀，弃去上清液、收集底部油状粘稠液体，真空干燥得到产物。核磁结果表明超支化聚合物中AC单元完全被两性离子修饰。其结构标为HP-CB23.5％。
(2)AC单元的部分取代
0.5g超支化聚酯HPHAC-AC35.5％溶于5ml二甲基甲酰胺(DMF)和甲醇(MeOH)混合溶剂中，在氮气保护条件下加入巯基羧酸甜菜碱TCB(232.60mg,0.57mmol)和催化量的三乙胺，室温下反应过夜。再将反应液用分子量为1000Mw的透析袋收集在DMF/MeOH中透析。透析结束后，旋蒸除去甲醇，将剩余液体滴加到足量的冰乙醚中进行沉淀，弃去上清液、收集底部油状粘稠液体，真空干燥得到产物。核磁结果表明超支化聚合物中剩余AC单元的比例为12％。其结构标为HP-AC12％-CB23.5％。其核磁见附图4。
实施例4 HP-AC12％-CB23.5％光交联胶束的制备
在超声条件下，2mg的HP-AC12％-CB23.5％聚合物中加入2ml的纯化水，超声半小时。然后向胶束溶液中加入催化量的光引发剂2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I2959)，并向溶液中鼓氮气以排除空气。置于580nm紫外光下20min。光照结束后，动态光散射仪测得胶束的平均粒径为10.9nm，粒径图见附图5。
实施例5胶束的生物相容性
(1)HP-AC12％-CB23.5％胶束的溶血实验
取2ml新鲜的大鼠全血，在离心转速2000rpm下10min收集大鼠红细胞，并用生理盐水洗涤。该过程共重复5次。收集的大鼠红细胞0.2ml，加入4ml生理盐水稀释。0.1ml的红细胞稀释液分别加入到0.9ml的水和0.9ml的生理盐水中，作为阳性对照和阴性对照。实验组添加0.1ml的红细胞稀释液到不同浓度的HP-AC12％-CB23.5％溶液中，然后在37℃下孵育4h，2000rpm离心5min。542nm波长下测定上清液的吸光值(OD)。根据下面公式计算样品的溶血率(hemolysis rate,HR)
Figure BDA0002401247350000081
其中，ODS为胶束实验组的OD值，ODN为阴性对照组的OD值，ODP为阳性对照组的OD值。
如图6，当胶束浓度达到1mg/ml时，红细胞溶血率低于1％，符合医用生物材料的国家标准，其具有良好的血液相容性。
(2)材料HP-AC12％-CB23.5％的细胞毒性实验(MTT)
HP-AC12％-CB23.5％胶束的细胞毒性实验采用MTT法。细胞毒性试验中使用了两种细胞，分别是：人肝癌细胞(HepG2)和人正常肝细胞(L02)。
人肝癌细胞(HepG2)37℃，5％二氧化碳条件下，在含有10％血清的DMEM培养基中培养，细胞密度为5000个/孔。24小时后，加入10uL PBS和不同浓度的HP-AC12％-CB23.5％胶束(浓度分别为0.1、0.2、0.4、0.6、0.8和1mg/mL)，共孵育48小时，接着加入10uL MTT(5mg/mL)。继续培养4小时，除去培养基，每孔加入100uL DMSO，待紫色结晶完全溶解后用酶标仪在490nm测定吸光度。
人正常肝细胞(L02)37℃，5％二氧化碳条件下，在含有10％血清的1640培养基中培养，细胞密度为5000个/孔。24小时后，加入10uL PBS和不同浓度的HP-AC12％-CB23.5％胶束(浓度分别为0.1、0.2、0.4、0.6、0.8和1mg/mL)，共孵育48小时，接着加入10uL MTT(5mg/mL)。继续培养4小时，除去培养基，每孔加入100uL DMSO，待紫色结晶完全溶解后用酶标仪在490nm测定吸光度。
其结果如图7所示，在最大胶束浓度下，HepG2、L02细胞的存活率仍在90％以上，证明此胶束基本没有细胞毒性。

Claims (6)

1.一种超支化两性离子聚碳酸酯，其特征在于，主要是将环状碳酸酯类单体和巯基醇类化合物反应生成得到羟基化环状碳酸酯，然后开环聚合，得到功能性超支化聚碳酸酯；丙烯酰胺类两性离子化合物与二巯基类化合物反应，得到巯基化两性离子化合物，最后将功能性超支化聚碳酸酯和巯基化两性离子化合物进行Michael加成反应，即得所述超支化两性离子聚碳酸酯；
所述环状碳酸酯类单体选自如下所示结构的化合物：
Figure FDA0003400550810000011
其中，R1选自H或CH3；
所述巯基醇类化合物选自如下所示结构的化合物：
Figure FDA0003400550810000012
其中，R2选自C2-C4烷基或C4-C8芳基；
所述丙烯酰胺类两性离子化合物选自如下结构所示的化合物：
Figure FDA0003400550810000013
所述二巯基类化合物选自如下结构所示的化合物：
Figure FDA0003400550810000014
其中，n＝1-50。
2.根据权利要求1所述的超支化两性离子聚碳酸酯，其特征在于，所述开环聚合，可以用羟基化环状碳酸酯为开环聚合的引发剂，也可分步先得到羟基化环状碳酸酯后再与其他环状碳酸酯单体发生开环聚合，也可添加其他多醇类分子作为共引发剂。
3.根据权利要求2所述的超支化两性离子聚碳酸酯，其特征在于，所述多醇类分子选自三羟甲基乙烷、甘油或季戊四醇。
4.根据权利要求1所述的超支化两性离子聚碳酸酯，其特征在于，所述超支化两性离子聚碳酸酯中，两性离子单元在超支化聚碳酸酯上的摩尔百分数为23.5～80％。
5.权利要求1-4任一项所述的超支化两性离子聚碳酸酯制成的纳米粒子。
6.权利要求1-4任一项所述的超支化两性离子聚碳酸酯在制备抗肿瘤药物中的应用。
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