JP2017535633A - 医用水溶性ポリカルボナート - Google Patents
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Abstract
Description
R’は、2〜4個の炭素及び1〜2個のヒドロキシ基を含む一価の基であり、
R”は、水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される一価の基であり、
ポリマーは非荷電であり、
ポリマーは水に可溶性である。
遺伝子、タンパク質、ペプチド、薬物、及びそれらの組合せからなる群から選択される医学的処置用治療薬と
を含む組成物であって、
ポリマーと治療薬が非共有結合性相互作用によって結合し、
組成物が平均円直径約10nm〜約500nmの粒子として水中に分散可能であり、
組成物の水性混合物が静脈内注射に適している、
組成物も開示する。
i)有機溶媒、水及びそれらの組合せからなる群から選択される溶媒と、ii)遺伝子、タンパク質、ペプチド、薬物及びそれらの組合せからなる群から選択される医学的処置用治療薬とを含む、第2の混合物を形成すること、
第1の混合物と第2の混合物とを組み合わせ、それによって第3の混合物を形成すること、及び
有機溶媒を第3の混合物から除去し、それによって、非共有結合性相互作用によって結合したポリマーと治療薬とを含む粒子を形成すること
を含み、
粒子が水中に分散可能であり、粒子の水性混合物が静脈内注射に適している、
方法も開示する。
R’は、2〜4個の炭素及び1〜2個のヒドロキシ基を含む一価の基であり、
R”は、水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される一価の基である。
mは、平均値が1を超える数であり、
I’は、1〜20個の炭素を含む一価の基であり、
各R”は、水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各R’は、
mは、平均値が1を超える数であり、
nは、平均値が1を超える数であり、
各T’は、1〜6個の炭素を含む独立した一価の基であり、
各T”は、1〜30個の炭素を含むアルキル基及び6〜30個の炭素を含むアリール基からなる群から独立に選択される独立した一価の基であり、
各R”は、水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
I’は、1〜20個の炭素を含む一価の基であり、
各R’は、
mは、平均値が1を超える数であり、
nは、平均値が1を超える数であり、
I’は、1〜20個の炭素を含む一価の基であり、
各R”は、水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各T”は、水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各T’は、1〜30個の炭素を含むアルキル基及び6〜30個の炭素を含むアリール基からなる群から選択される独立した一価の基であり、
各R’は、
mは、平均値が1を超える数であり、
I”は、2〜20個の炭素を含む二価の連結基であり、
各R”は、水素、メチル、エチル及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各R’は、
以下の記述においては、「環状カルボニルモノマー」という用語は、開環重合において重合することができる環状カルボナートモノマー、環状エステルモノマー及びそれらの組合せを含む。
ROP反応混合物は、有機触媒を含み、当該有機触媒の化学構造は、好ましくは、上で更に記載した制限された金属のいずれをも含まない。
R2−C(CF3)2OH (5)
式中、R2は、水素、又は1〜20個の炭素を有する一価の基、例えば、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、置換ヘテロシクロアルキル(heterocycloalklyl)基、アリール基、置換アリール基又はそれらの組合せである。例示的な単一供与性水素結合触媒を表1に示す。
ROP反応混合物は開始剤を含む。ROP開始剤は、アルコール、アミン、チオール及びそれらの組合せからなる群から選択される1個以上の求核基を有することができる。最も好ましくは、ROP開始剤は、1〜20個の炭素を含むモノオール若しくはジオール又はその両方の開始剤である。開始剤は、例えば、ハライド、エステル、アミド、エーテル、尿素、若しくは保護されたチオール、保護されたアミン、保護されたアルコールなどの保護された求核基、又はその組合せなどの別の官能基を含むことができる。
希釈剤モノマー
ROP重合は、任意に選択できる促進剤、特に窒素塩基の存在下で行うことができる。例示的な窒素塩基促進剤を以下に列挙するが、そのようなものとしては、表6に示すように、ピリジン(Py)、N,N−ジメチルアミノシクロヘキサン(Me2NCy)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、トランス1,2−ビス(ジメチルアミノ)シクロヘキサン(TMCHD)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(TBD)、7−メチル−1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン(MTBD)、(−)−スパルテイン、(Sp)1,3−ビス(2−プロピル)−4,5−ジメチルイミダゾル−2−イリデン(Im−1)、1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)イミダゾル−2−イリデン(Im−2)、1,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル(イミダゾル−2−イリデン(Im−3)、1,3−ビス(1−アダマンチル)イミダゾル−2−イリデン(Im−4)、1,3−ジ−i−プロピルイミダゾル−2−イリデン(Im−5)、1,3−ジ−t−ブチルイミダゾル−2−イリデン(Im−6)、1,3−ビス(2,4,6−トリメチルフェニル)−4,5−ジヒドロイミダゾル−2−イリデン(Im−7)、1,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイミダゾル−2−イリデン、1,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイミダゾル−2−イリデン(Im−8)又はそれらの組合せが挙げられる。
開環重合は、好ましくは、約15℃〜約50℃、更に具体的には20℃〜30℃の温度で行われる。反応時間は、溶媒、温度、撹拌速度、圧力及び装置に応じて変わる。一般に、重合は、1〜100時間以内に完了する。
ROPによって形成される開始ポリマー、又は末端キャッピングされた開始ポリマーを、アミノ−アルコールを用いて処理し、それによって親水性ポリマーを形成する。アミノ−アルコールは、1〜4個の炭素及び1個以上のヒドロキシル基を含む。特に好ましいアミノ−アルコールとしては、
親水性ポリマーは、好ましくは、数平均分子量Mnが約1500以上、より好ましくは約1500〜約50,000、最も好ましくは約5000〜約20,000である。一実施形態においては、親水性ポリマーは、数平均分子量Mnが約5000〜約10,000である。
開始ポリマー若しくは親水性ポリマー又はその両方は、更に、エンドキャップ剤で処理して、更なる鎖成長を防止し、鎖切断などの望ましくない副反応に対して反応性末端基を安定化することができる。エンドキャップ剤としては、例えば、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、反応性エステル(例えば、p−ニトロフェニルエステル)など、末端ヒドロキシル基をエステルに変換する材料が挙げられる。一実施形態においては、エンドキャップ剤は、反応性ヒドロキシ末端基を酢酸エステル基に変換する無水酢酸である。エンドキャップ剤は、生物活性部分を含むことがあり、この部分は、開環ポリマー鎖の末端基に結合される。
親水性ポリマー単体は、一般に細胞毒性がない。例えば、ヒト胎児腎細胞HEK293の細胞生存率は、200mg/Lまでのポリマー濃度で80%〜100%の範囲とし得る。
開示したポリマー及び治療薬を含む医学的処置用組成物(本明細書では「充填ポリマー」とも称する)も開示する。親水性ポリマーは、治療薬の担体として働くことができ、この治療薬は、非共有結合性相互作用(例えば、水素結合、疎水性相互作用)若しくは共有結合又はその両方によって親水性ポリマーに結合することができる。親水性ポリマーは、水性混合物における治療薬の分散助剤として働くことができる。
産業上の利用可能性
MTC−C6F5は、以下の構造を有する。
上記スキーム4によって、MTCClをエタノールで処理してMTCOEtを形成した。MTCOEtを、希釈効果用の非官能性の相当物として、また、疎水性ブロックをブロック・ポリマーに導入するために、使用した。
実施例1 ジオール開始剤BnMPAを用いたペンタフルオロフェニルエステル・ポリマーP−1の調製
実施例5 アミド・ポリマーA−1の調製
実施例6:デルタ4.20(s、4H、CH2)、3.51(t、2H、CH2OH)、3.20(t、2H、NHCH2)、1.62(t、2H、CH2CH2CH2)、1.18(s、3H、CH3)、
実施例7:デルタ4.22(s、4H、CH2)、3.8(q、1H、CHOH)、3.15(d、2H、NHCH2)、1.19(s、3H、CH3)、1.03(t、2H、CHCH3)、
実施例8:デルタ4.57(m、1H、NHCH)、4.19(s、4H、CH2)、3.64、3.23(m、2H、CH2OH)、1.58、1.28(m、2H、CH2CH3)、1.19(s、3H、CH3)、1.03(t、2H、CHCH3)、及び
実施例9:デルタ4.23(s、4H、CH2)、3.94(d、1H、NHCH)、3.56(t、2H、CH2OH)、1.21(s、3H、CH3)。
実施例21:デルタ4.23(s、4H、CH2)、3.53(2H、CH2OH)、3.26(t、2H、NHCH2)、1.19(s、3H、CH3)、
実施例22:デルタ4.20(s、4H、CH2)、3.51(t、2H、CH2OH)、3.20(t、2H、NHCH2)、1.62(t、2H、CH2CH2CH2)、1.18(s、3H、CH3)、
実施例23:デルタ4.22(s、4H、CH2)、3.8(q、1H、CHOH)、3.15(d、2H、NHCH2)、1.19(s、3H、CH3)、1.03(t、2H、CHCH3)、
実施例24:デルタ4.23(s、4H、CH2)、3.94(d、1H、NHCH)、3.56(t、2H、CH2OH)、1.21(s、3H、CH3)、及び
実施例25:デルタ4.19(m、4H、CH2)、3.66(m、1H、CHOH)、3.37(dm、2H、NHCH2)、1.19(s、3H、CH3)、1.03(t、2H、CHCH3)。
細胞生存率試験を表8のアミド含有ポリマー及びHEK293細胞を用いて行った。5,000Da及び10,000Daの2種のPEGホモポリマーを対照として使用した。
雌のBalb/cマウス(19〜21g)を無作為に選択し、ケージ中で少なくとも5日間保持して、検査室条件に順化させた。マウスを試験前に12時間絶食させた。ポリマーの用量を500mg/kgとした。ポリマーを滅菌食塩水に50mg/mLの注射用濃度で溶解させ、静脈内注射によって投与した。ポリマー溶液を最初に1匹のマウスに投与した。最初のマウスが48時間後に生存していた場合、更に2匹のマウスを試験に使用した。注射後、すべての動物を、最初の4時間は30分毎に、その後は毎日、計14日間にわたって観察した。
ポリマー系がステルス特性を有するかどうかを判定する1つの方法は、ポリマーを含有する血清溶液の安定性を調べることである。動的光散乱を用いて、血清中で形成される粒子のサイズを経時的に測定することができる。最初の粒径がある期間にわたって変わらない(すなわち、血清溶液が、容認できない凝集を経時的に示さない)場合、ポリマーはステルス特性を有すると考えることができる。合成高分子若しくは血清成分又はその両方は、凝集し得る。
Claims (24)
- 前記ポリマーの数平均分子量(Mn)は、約1500以上である、請求項1又は請求項2に記載のポリマー。
- 前記ポリマーのマウス静脈内LD50値は、500mg/kgを超える、請求項1から3のいずれかに記載のポリマー。
- 前記ポリマーは、ASTM D6400に準拠した生分解性である、請求項1から4のいずれかに記載のポリマー。
- 前記ポリマーは、構造I’−O−*を有するポリマー末端基に末端繰り返し単位によって結合した1本のポリマー分枝を含み、前記ポリマー分枝は、前記カルボナート繰り返し単位のホモポリマーであり、I’は、1〜20個の炭素を含む、請求項1から5のいずれかに記載のポリマー。
- 前記ポリマーは、構造I’−O−*を有するポリマー末端基に末端繰り返し単位によって結合した1本のポリマー分枝を含み、前記ポリマー分枝は、前記カルボナート繰り返し単位と非荷電疎水性の第2の繰り返し単位とのランダム・コポリマーであり、I’は、1〜20個の炭素を含む、請求項1に記載のポリマー。
- 前記ポリマーは、構造I’−O−*を有するポリマー末端基に末端繰り返し単位によって結合した1本のポリマー分枝を含み、前記ポリマー分枝は、第2のブロックに結合した第1のブロックを含むジブロック・コポリマーであり、前記第1のブロックは、前記カルボナート繰り返し単位を含み、前記第2のブロックは、非荷電疎水性の第2の繰り返し単位を含む、請求項1に記載のポリマー。
- 前記ポリマーは、式(3)の構造を有するジブロック・コポリマーであり、
mは、平均値が1を超える数であり、
nは、平均値が1を超える数であり、
I’は、1〜20個の炭素を含む一価の基であり、
各R”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各T”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各T’は、1〜30個の炭素を含むアルキル基及び6〜30個の炭素を含むアリール基からなる群から選択される独立した一価の基であり、
各R’は、
請求項10に記載のポリマー。 - 前記ポリマーは、2本のポリマー分枝を含み、前記2本のポリマー分枝は、それぞれの末端繰り返し単位によって、構造*−O−I”−O−*を有する二価の連結基に結合し、I”は、2〜20個の炭素を含み、前記2本のポリマー分枝の各々は、前記カルボナート繰り返し単位を含む、請求項1に記載のポリマー。
- R”は、メチルである、請求項1から13のいずれかに記載のポリマー。
- 前記カルボナート繰り返し単位は、立体特異的である、請求項1から14のいずれかに記載のポリマー。
- 請求項1に記載のポリマーと、
遺伝子、タンパク質、ペプチド、薬物、及びそれらの組合せからなる群から選択される医学的処置用治療薬と
を含む組成物であって、
前記ポリマーと前記治療薬とが、非共有結合性相互作用によって結合し、
前記組成物は、平均円直径約10nm〜約500nmの粒子として水中に分散可能であり、
前記組成物の水性混合物は、静脈内注射に適している、
組成物。 - mの平均値が約20〜約50である、請求項17に記載の組成物。
- 前記ポリマーの数平均分子量(Mn)が約5000〜約10000である、請求項16に記載の組成物。
- 前記ポリマーは、式(3)の構造を有するジブロック・コポリマーであり、
mは、平均値が1を超える数であり、
nは、平均値が1を超える数であり、
I’は、1〜20個の炭素を含む一価の基であり、
各R”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各T”は、水素、メチル、エチル、及びプロピルからなる群から選択される独立した一価の基であり、
各T’は、1〜30個の炭素を含むアルキル基及び6〜30個の炭素を含むアリール基からなる群から選択される独立した一価の基であり、
各R’は、
請求項16に記載の組成物。 - 水と、式(1)のカルボナートの第1の繰り返し単位を含むポリマーとを含む第1の混合物を形成すること
i)有機溶媒、水、及びそれらの組合せからなる群から選択される溶媒と、ii)遺伝子、タンパク質、ペプチド、薬物、及びそれらの組合せからなる群から選択される医学的処置用治療薬とを含む、第2の混合物を形成すること、
前記第1の混合物と前記第2の混合物とを組み合わせ、それによって第3の混合物を形成すること、及び
前記第3の混合物から有機溶媒を除去し、それによって、非共有結合性相互作用によって結合した前記ポリマーと前記治療薬とを含む粒子を形成すること
を含み、
前記粒子は、水中に分散可能であり、前記粒子の水性混合物は、静脈内注射に適している、
方法。
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