JP6457392B2 - ポリカーボネートに担持させた医薬用ペンダント型１級アミン - Google Patents

Description

当事者の共同研究への合意：本発明は、インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーションと、サイエンス・テクノロジー・アンド・リサーチ・エージェンシーとの間の共同研究契約のもとになされたものである。

本発明は、ポリカーボネートに担持させた医薬用ペンダント型１級アミンに関し、より詳細には、セリノール、トレオニノールといった化合物から誘導される繰り返し単位を有するポリカーボネート類に関する。

生物医学的な用途に対する抗微生物性材料の好ましい特性は、生分解性および生物学的互換性である。ペプチドに基づいた抗微生物剤は、ｉｎ ｖｉｖｏで簡単に分解し、そして血液循環時間が短い。これは、部分的には、それらの構造内に１級アミン基が存在していることに起因させることができる。抗微生物性ペプチドは、しかしながら製造コストが高いという問題がある。より安い代替物が必要とされている。

ポリカーボネートに担持させたプロトン化アミン基は、ペプチドに基づく抗体のための生分解性および生物学的互換性またはそれらいずれか一方を備えた置換体として魅力的である。一例としては、Ｌ−トレオニノールから誘導される環状カーボネート・モノマーは、１級アミン基が、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔＢｏｃ）基、またはベンジロキシカルボニル（Ｚ）基で保護されており、これらが金属触媒による開環重合により調整および重合されて、ペンダント・１級アミン類を含むホモポリマーが形成された（Ｆ．Ｓａｎｄａら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２００１, ３４, １５６４−１５６９頁）。しかしながら、ホモポリマーは、高い電荷密度の故に、典型的には、抗微生物剤としては弱い。

１級アミン基を担持する、例えばメタ（アクリレート）モノマーから誘導される他のポリマーは、生分解性が無いか、細胞毒性が高いか、またはそれら両方において、それらの使用が制限されてしまう。既存の材料の多くは、非選択性の殺生物性（すなわち、微生物および哺乳動物細胞に対しても壊滅的）である。

新規医薬候補の開発コストの天文学的な増加の故に、既存薬のカプセル化および放出性についてのイノベーティブな戦略を延長することが、治療有効性を改善するための鍵となるアプローチのうちの１つとして採用されてきた。新規なナノサイズ・ドラッグ・デリバリー機構の開発に焦点を当てるストラテジーは、薬剤の生理学利用性の改善において、大きな衝撃を有していることが示されてきている。療法論の生物学的利用性についてのこのような改善は、承認された薬剤の既存の負担を効果的に管理することを可能とする。

薬剤投与を管理するための包括的なストラテジーは、具体的には以下の側面において重要である。抗生物質に関して言えば、耐性菌の出現および新規抗生物質の認定を受けることが低率であることは、既存の抗生物質を投与してそれらの有効性を最大化させる必要性を生じさせてきた。非ステロイド系の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）に関しては、全世界的な老齢人口の増加が、痛みを緩和するためのＮＳＡＩＤｓの最適使用の必要性をもたらしてきた。上述した両方の状況において、不適切な使用は、長期間的にみて壊滅的な影響をもたらすことになる。不適切な感染性疾病管理は、微生物の耐性の変化の機会を、指数関数的に増加させてしまう。ＮＳＡＩＤｓの場合、胃腸部の合併症など、他の副作用が顕在化する。

したがって、生分解性、生物学的互換性を備えるポリマーに担持させたペンダント型の１級アミン類は、抗微生物用途のためのペプチドを基礎とした材料の代替物、またはアニオン性薬剤といった生物学的活性を有する物質のデリバリー、およびそれら両方のために探索されてきた。ポリマーの他の望ましい特性として、注射液、または架橋したヒドロゲル層またはそれらの両方を形成することができる能力、およびＧｒａｍ陽性菌に加えＧｒａｍ陰性菌に対する高い活性を挙げることができる。

すなわち、
アニオン性の薬剤と、
式（２）の第１の繰り返し単位を含むアミン・ポリマーと
を含む、抗微生物性組成物が開示される。

（上記式中、
ａ′は、１または２に等しい整数であり、
ｂ′は、１または２に等しい整数であり、
Ｒ′は、独立して、水素、メチル、エチル、およびそれらの組合せから選択される１価ラジカルであり、
Ｇ′は、単結合および少なくとも１つの炭素を含有する基を含む群から選択される２価架橋基であり、
Ｘ⁻は、負に帯電したカウンター・イオンであり、
前記薬剤と、前記アミン・ポリマーとが、非共有結合性の相互作用により結合する。）

また、抗微生物性のアミン・ポリマーであって、
下記構造式（４）の第１の繰り返し単位を含む、抗微生物性のアミン・ポリマーが、開示される。

（上記式中、
ａ′は、１または２に等しい整数であり、
ｂ′は、１または２に等しい整数であり、
Ｒ′は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、およびそれらの組合せから選択される１価ラジカルであり、
Ｌ′は、２〜１０の炭素を含む２価の架橋性基であり、
Ｘ⁻は、負に帯電したカウンター・イオンである。）

また、ｉ）第１の環状カーボネート・モノマー、
ｉｉ）開環重合のための親核性開始剤、
ｉｉｉ）有機触媒、および
ｉｖ）溶媒
を含む混合物を調整することと、
前記混合物を攪拌して開環重合により保護されたアミン・ポリマーを形成することと、
前記保護されたアミン・ポリマーを脱保護して抗微生物性のアミン・ポリマーを形成すること
とを含み、
前記第１の環状カーボネート・モノマーが式（６）の構造を有する方法が開示される。

（上記式中、ａ′は、１または２に等しい整数であり、ｂ′は、１または２に等しい整数であり、各Ｒ′は、独立して水素、メチル、エチルおよびそれらの組み合わせから選択される１価ラジカルであり、Ｌ′は、炭素２〜１０の２価架橋基であり、Ｐ″は、１級アミン保護基である。）

さらに式（２）の第１の繰り返し単位を含むアミン・ポリマーの水性混合物を形成することと、

（上記式中、ａ′は、１または２に等しい整数であり、ｂ′は、１または２に等しい整数であり、各Ｒ′は、独立して水素、メチル、エチルおよびそれらの組み合わせから選択される１価ラジカルであり、Ｇ′は、単結合および少なくとも１つの炭素を含有する基を含む群から選択される２価架橋基であり、Ｘ⁻は、負に帯電したカウンター・イオンである。）
アニオン性薬剤を含む第２の水性混合物を形成することと、
前記第１の混合物と、前記第２の混合物とを組み合わせて、前記アミン・ポリマーと前記薬剤とが非共有性の相互作用によって結合した抗微生物組成物を形成することと、
を含む方法が開示される。

また、微生物を上述の組成物に接触させて、前記微生物を死滅させる、微生物の処理方法が開示される。

また、上述の組成物を基材の表面に配置し、溶媒を除去して抗微生物層を、前記基材の表面に形成する他の方法が開示される。

医療用デバイスの表面に配置された上述の組成物を含む、物体が開示される。

本発明の上述したおよびその他の特徴および効果は、上述する詳細な説明、図面および添付した請求項から当業者により認識され、理解されるものである。

管状支持体１０の内壁１４に堆積した層４２を形成する方法を示す概略的な層図のシリーズを示す図。層４２は、ペンダント型プロトンかアミン基を含むアミン・ポリマーを有する。 実施例４７（ＤＣＦを担持したアミン・ポリマーＡＰＣ９）の担持ナノ粒子からのジクロフェナクＤＣＦのｐＨ依存放出を示す図であり、２つの異なる緩衝溶液：ＰＢＳ（ｐＨ７．４）および２０ｍＭ酢酸ナトリウム／酢酸バッファ（ｐＨ５．６）中、３７℃で２４時間モニタした。 大腸菌に対するＡＰＣ１０（薬剤無添加）の抗微生物活性を示すバー・グラフ。最小抑制濃度（ＭＩＣ）は、１２５ｍｇ／ｍｏｌであった。 黄色ブドウ球菌に対するＡＰＣ１０（薬剤無添加）の抗微生物活性を示すバー・グラフ。最小抑制濃度（ＭＩＣ）は、２５０ｍｇ／ｍｏｌであった。 ヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦ）に対する、それぞれ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）でラベルしたポリマーＡＰＣ９、ＡＰＣ８、ＡＰＣ２５の非細胞毒性を示すバー・グラフ。細胞生存性は、濃度５００ｍｇ／Ｌまで、＞８０％を維持している。 ２２℃で３０日維持した実施例４６、４７のＤＣＦ担持ナノ粒子の粒径を、時間の関数としてプロットしたグラフ。

本発明のポリカーボネートを含む１級アミン、簡潔の目的で“アミン・ポリマー”として参照する、は、単独で抗微生物ポリマー、または遺伝子、タンパクや薬剤（例えばアニオン性抗微生物剤）、またはこれらいずれか１つまたは全部といった、アニオン性の生物学的活性を有する材料のキャリアのいずれか１つまたは両方としての用途を有する。ポリカーボネートは、有機触媒開環重合（ＲＯＰ）により調整される。アミン・ポリマーは、生分解性、生物学的互換性であり、いくつかの場合には、Ｇｒａｍ陰性およびＧｒａｍ陽性菌に対して活性を有する。

用語“生分解性”とは、アメリカン・ソサエティ・フォア・テスティング・アンド・マテリアルズにより生物学的活性、特に酵素活性により引き起こされる、材料の化学構造における顕著な変化を生じさせる分解として規定される。本実施形態の目的として、材料は、ＡＳＴＭＤ６４００にしたがい、１８０日以内に生物学的に６０％分解した場合、“生分解性”とされる。本実施形態において、材料は、酵素による触媒反応によって材料が分解可能（脱ポリマー化）である場合、“酵素的に生分解性”とされる。

本実施形態において、“生物学的互換性”の材料とは、特定の用途に応じて適切なホストと共に適用可能な材料として定義される。

本実施形態において、“限定された金属”とは、ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、ラジウム、アルミニウム、ガリウム、インジウム、タリウム、ゲルマニウム、スズ、鉛、ヒ素、ビスマス、テルリウム、ポロニウム、および周期律表の第３〜１２族の金属のイオン性または非イオン性形態のものを挙げることができる。周期律表の第３〜第１２族の金属としては、スカンジウム、チタニウム、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、イットリウム、ジルコニウム、ニオブ、モリブデン、テクネチウム、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、銀、カドミウム、ランタニウム、セリウム、プラセオジウム、ネオジウム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホロニウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム、ハフニウム、タンタル、タングステン、レニウム、オスミウム、イリジウム、白金、金、水銀、アクチニウム、トリウム、プロタクチニウム、ウラニウム、ネプチウム、プルトニウム、アメリシウム、キュリウム、バークレリウム、カルフォリウム、アインスタニウム、フェルミウム、メンデレビウム、ノーベリウム、ローレンシウム、ラザホージウム、ドブニウム、シーボーギウム、ボーリウム、ハッシウム、マイトネリウム、ダームスタチウム、レントゲリウム、コペルニシウムを挙げることができる。上述した限定された金属のそれぞれ１つは、アミン・ポリマー中に０部〜１００ｐｐｍ（百万分の１）、０部〜１００ｐｐｂ（１０億分の１）、または０部から１００ｐｐｔ（一兆分の１）の濃度を有することができる。上述した限定された金属のそれぞれ１つは、アミン・ポリマー中で０部（すなわち、濃度が検出限界以下）の濃度を有することが好ましい。本実施形態では、アミン・ポリマーを調整するために使用する成分の化学式は、上述した限定した金属のいずれも含まない。

アミン・ポリマー中におけるホウ素、シリコン、または如何なる個別的なアルカリ金属の濃度には、制限はない。

該アミン・ポリマーは、式（１）の繰り返し単位を有する。

上記式中、ａ′は、１または２に等しい整数であり、ｂ′は、１または２に等しい整数であり、Ｒ′は、独立して水素、メチル、エチル、およびそれらの組合せから選択される１価ラジカルであり、Ｇ′は、単結合を含む基、および少なくとも１つの炭素を含有する基から選択される２価の架橋基である。本実施形態では、Ｇ′は、ポリカーボネート主鎖に結合した窒素を含む２価の架橋基とされる。

上記式（１）のペンダント型１級アミンは、下記式（２）の繰り返し単の通り、遊離塩基（-NH₂）または水素化されたアンモニウム塩(-NH₃ ⁺X^-)を有することができる。

上記式中、ａ′、ｂ′、Ｒ′およびＧ′は、上記同様であり、Ｘ⁻は、負に帯電したカウンター・イオン（例えば、酢酸基、トリフロロ酢酸基、塩素、臭素）である。Ｘ⁻は、生物学的に活性な物質とすることができる。

さらに後述する実施例は、Ｇ′が単結合、アミン・ポリマーが単独では、弱いまたは非効性の抗微生物特性を有する場合について開示する。しかしながら、化合物は、ｉ）Ｇ′が単結合であり、ｉｉ）アニオン性の抗微生物剤を含有し、これらが非共有結合性の相互作用（例えば、イオン化合物）によって結合して、生分解性および生物学的互換性を有する抗微生物剤の効能を提供するものである。これらの例示においては、アミン・ポリマーは、アニオン性抗微生物剤のキャリアを提供する。例えば、式（２）のＸ⁻は、ジクロフェナクまたはパクリタクセルといった抗微生物剤で置換されて、抗微生物化合物を形成することもできる。本アミン・ポリマーの単独での抗微生物活性は、ポリマー主鎖から１つ以上の結合により、ペンダントされる１級アミン基の間隔が増加することによって増加する。

より具体的なアミン・ポリマーは、式（３）の第１の繰り返し単位を有する。
上記式中ａ′は、１または２の整数に等しく、ｂ′は、１または２の整数に等しく、各Ｒ′は、独立して、水素、メチル、エチルおよびそれらの組合せから選択される１価ラジカルであり、Ｌ′は、２〜１０の炭素数を有する２価架橋基である。

式（３）の１級アミン基は、式（４）の繰り返し単位において、水素塩の形態とすることができる。

上記式中、ａ′、ｂ′、Ｒ′およびＧ′は、上記同様であり、Ｘ⁻は、負に帯電したカウンター・イオン（例えば、塩素、臭素、酢酸基、トリフロロ酢酸基）である。Ｘ⁻は、生物学的に活性な物質とすることができる。

負に帯電したカウンター・イオンＸ⁻は、アニオン性種であり、かつアミン・ポリマーに対して共有結合しないことが好ましい。例示的な負帯電のカウンター・イオンとしては、例えば、プロトン酸の複合塩基を挙げることができる。プロトン酸は、供与されることでアミンの水素塩を形成する、１つ以上のプロトンを有する。水素塩は、正帯電のプロトン化アミン基と、負帯電のプロトン酸の複合塩基とを有する。例示的な物プロトン酸は、酢酸、トリフロロ酢酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を挙げることができる。例示的な２プロトン酸としては、スルホン酸およびグルタミン酸を挙げることができる。１実施形態では、アミン・ポリマーの第１の繰り返し単位が、１級アミン基とトリフロロ酢酸との水素塩を有する。

式（３）または式（４）またはそれら両方の繰り返し単位を含むアミン・ポリマーは、単独で抗微生物物質の効能を有することができる（すなわち、Ｘ⁻が、アニオン性の抗微生物剤でなくとも）。さらに、これらのアミン・ポリマーは、ポリマーがペンダント化された４級アミン基を有しない場合でも抗微生物剤として活性を有することができる。加えて、これらのアミン・ポリマーは、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）といったＧｒａｍ陽性菌、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（Ｅ．ｃｏｌｉ）、真菌類、酵母、およびこれらの組合せといったＧｒａｍ陰性菌に対して毒性を有することができる。

式（３）または式（４）またはそれら両方の繰り返し単位を含むアミン・ポリマーは、また、アニオン性抗微生物剤または非共有結合性のナノ粒子化された担持コンプレックス、またはこれら両方の形態で、他の生物学的に活性な材料のキャリアを提供する。アミン・ポリマーと、アニオン性薬剤とのコンプレックスは、アミン・ポリマー単独よりも向上した抗微生物特性を示すことができる。

生物学的に活性な物質としては、細胞、生物分子（例えば、ＤＮＡ、遺伝子、ペプチド、タンパク、酵素、脂質、リン脂質、およびヌムレオチド）、天然または合成の有機化合物（例えば、薬剤、線量、合成ポリマー、オリゴマー、およびアミノ酸）、無機材料（例えば、金属および金属酸化物）、上述の放射性同位体および上述した物の組み合わせを挙げることができる。生物学的に活性な物質は、２つ以上の独立した療法上の機能（例えば、抗微生物性、遺伝子デリバリー性、またはドラッグ・デリバリー性、またはこれらに如何なる組み合わせ）を有する担持複合体を与えるために組み合わせて使用することができる。

本実施形態において、“生物学的に活性”とは、参照する材料が、細胞中の化学構造または活性、またはそれら両方を好ましい仕方で変化させること、他の細胞タイプに比較して選択的に細胞タイプ中の化学構造または活性、またはそれら両方を好ましい仕方で変化させること、または画像改善といった医療診断機能を提供することのいずれか１つまたは、これらの如何なる組み合わせを意味する。細胞活性の望ましい変化は、トランスフェクトした遺伝子の発現とすることができる。細胞活性の他の変化は、望ましいホルモンまたは酵素の製造を誘導することとすることができる。これとは別に、細胞活性の望ましい変化は、他の細胞タイプに比較して１つの細胞タイプを選択指摘に死滅させることとすることができる。生物学的に活性な物質により生じる細胞活性の相対的変化には、変化が望ましく、また有用である限り、特に制限はない。さらに、生物学的に活性な物質についても、生物学的に活性な物質が、担持複合体から放出されたときに有用な細胞応答性を誘導する限り、制限はない。生物学的に活性な物質は、４級アミン基を含むことができる。

アミン・ポリマーは、ホモポリマー、リニア・ランダム・ポリマー、２以上のブロックを有するブロック・コポリマー、６以上の腕を有するスター型ポリマー、複数の分岐を有する共有結合により架橋したハイドロジェル、または非架橋性の他の分岐ポリマーとすることができる。トリブロック構造を有するアミン・ポリマーは、水中で非供給結合性の相互作用により、電荷を帯びていない第２のトリブロック共重合体と抗微生物性の混合複合体を形成することができる。他の実施例として、スター型構造を有するアミン・ポリマーは、６以上の独立したブロック・コポリマーの腕を含んでいても良い。それぞれの腕は、ポリ（アルキレン・オキシド）主鎖を有する第１のブロックと、第１のブロックが結合される第１の繰り返し単位を含む第２のブロックをと含むことができ、このとき、第１のブロックは、スター型ポリマーの共有結合的に架橋されたミクロゲル・コアに末端基によって結合される。

アミン・ポリマーは、非立体特異性、または立体特性、またはそれら両方の繰り返し単位を含むことができる。立体特異性の繰り返し単位は、ｉ）重ね合わせることができない鏡像を有し、ｉｉ）１つ以上の非対称の４価炭素（すなわち、テトラヘドラルなｓｐ^３炭素）を含む。それぞれの非対称４価炭素は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ（ＣＩＰ）対象規則に基づき、ＲまたはＳ対称が割り当てられる。例えば、ブロック共重合体Ａ−Ｂ′のブロックＢ′が、１の非対称な４価炭素を有する立体特異的な第１の繰り返し単位を含む場合、ブロックＢ′中の第１の繰り返し構造単位は、実質的にＲ立体異性体、またはＳ立体異性体として存在し、これは、立体異性体が、９０％〜１００％、９４％以上、またはより具体的には、９８％〜１００％の立体異性体純度で存在することを意味する。他の実施例では、立体特異性の繰り返し単位が、２つの非対称な４価炭素を有する場合、立体特性性の第１の繰り返し単位は、ブロックＢ′に実質的にＲ、Ｒ立体異性体、実質的にＲ、Ｓ立体異性体、実質的にＳ、Ｓ立体異性体、または実質的にＳ、Ｒ立体異性体として存在する。

アミン・ポリマーは、好ましくは、保護された１級アミンを担持した第１の環状カーボネート・モノマーの有機触媒開環重合により調整される。開環重合のための反応混合物は、ｉ）第１のカーボネート・モノマー、ｉｉ）開環重合のための求核開始剤、ｉｉｉ）有機触媒およびｉｖ）溶媒を含む。開環重合は、ペンダント型の保護された１級アミンを有する第１の繰り返し単位を含む中間体アミン・ポリマーを製造する。保護された１級アミンは、穏和な条件下で脱保護されて、ポリカーボネート主鎖の顕著な劣化を伴わないアミン・ポリマーを形成する。

第１の環状カーボネート・モノマーは、式（５）に従う構造を有する。

上記式中、ａ′は、１または２に等しい整数であり、ｂ′は、１または２に等しい整数であり、各Ｒ′は、独立して水素、メチル、エチルおよびそれらの組み合わせから選択される１価ラジカルであり、Ｇ′は、単結合を含む群および少なくとも１の炭素を含む群から選択される２価架橋基であり、Ｐ″は、１級アミン保護基である。実施形態においては、Ｇ′は、環状カーボネート環に結合した窒素を備える２価架橋基である。

余地具体的な第１の環状カーボネート・モノマーは、式（６）に従う構造を有する。

上記式中、ａ′は、１または２に等しい整数であり、ｂ′は、１または２に等しい整数であり、各Ｒ′は、独立して水素、メチル、エチルおよびそれらの組み合わせから選択される１価ラジカルであり、Ｌ′は、炭素２〜１０の２価架橋基であり、Ｐ″は、１級アミン保護基である。第１の環状カーボネートは、単独で、または異なる第１の環状カーボネート・モノマーと組み合わせて使用することができる。

第１の環状カーボネート・モノマーは、立体特性であっても、非立体特性であっても良い。立体特異性の環状モノマーは、ｉ）重ね合わせることができない鏡像を有し、ｉｉ）少なくとも１つの非対称な４価炭素を含む。立体特異性の環状モノマーは、環状カーボネートおよび環状のエステル・モノマーを含んでいて、９０％以上、より具体的には、９８％以上の立体異性体純度を有する。立体特異的な環状モノマーにおける非対称の４価炭素は、開環重合においてポリマーの主鎖炭素となる１以上の環を形成する炭素を含む。

１級アミンの例示的な保護基としては、表１に示される、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）、ｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニル基（ｔＢｏｃ、または、“Ｂｏｃ”基と記載される。）、およびフルオレニルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基を挙げることができる。

Ｚ保護基は、アシドリシスまたは触媒的な水素化により除去される。Ｂｏｃ保護基は、アシドリシスにより除去できる。Ｆｍｏｃ保護基は、塩基、典型的には第２アミンにより除去できる。実施形態では、式（５）または式（６）またはそれら両方のＰ″は、Ｂｏｃ基である。他の実施形態では、中間体アミン・ポリマーのＢｏｃ保護された１級アミンは、フッ素化したカルボン酸の処理で脱保護化される。好ましくは、フッ素化酢酸は、トリフロロ酢酸である。

具体的な第１の環状カーボネート・モノマーとしては、下記の構造で示されるｔＢｕＯＤＣを挙げることができる。

これらは、市販に利用できるＮ−Ｂｏｃ−セリノールのホスゲン化により調整できる。

ｔＢｕＯＤＣから誘導されるアミン・ポリマーは、下記構造の第１の繰り返し単位（脱保護後）を有する。

上式中、Ｘ⁻は、負電荷のカウンター・イオンである。Ｘ⁻は、アニオン性薬剤とすることができる。

同様に、ｔＢｕＭＯＤＣは、下記構造を有し、

市販に利用可能なＮ−Ｂｏｃ−トレオニノールのホスゲン化で調整できる。

ｔＢｕＭＯＤＣから誘導されるアミン・ポリマーは、下記構造の第１の繰り返し単位を有する。

上記式中、Ｘ−は、負電荷のカウンター・イオンであり、アニオン性薬剤とすることができる。立体化学性は示していない。

下記のＮ−Ｂｏｃ−トレオニノールは、（Ｒ、Ｒ）の立体科学性を有しており、立体特性の環状カーボネート・モノマーである、Ｌ−ｔＢｕＭＯＤＣを調整するのに使用でき、保護された１級アミン基を有する。

第１の繰り返し単位は、プロトン化した１級アミン基を含み、アミン・ポリマー中に、アミン・ポリマーを調整するために使用する環状カルボニル・モノマーの全モル数に対して、約２０ｍｏｌ％〜１００ｍｏｌ％で存在する。

第１の環状カーボネート・モノマーに加え、開環重合のための反応混合物は、また１以上の、環状カーボネート、環状エステル（ラクトン）、およびこれらの組み合わせから選択される環状カルボニル・コモノマーを含む。環状カルボニル・コモノマーは、例えば、開環ポリマー鎖の疎水性または親水性、またはそれら両方を調整するための希釈剤とされる。環状カルボニル・コモノマーは、立体特異性を有していても非立体特性であっても良い。環状カルボニル・コモノマーは、保護されたアミンを含むことができ、重合後に脱保護することができる。

例示的な環状カルボニル・コモノマーとしては、表２の化合物を挙げることができる。

上述した環状カルボニル・コモノマーは、酢酸エチルといった溶媒からの再結晶、または他の知られた精製方法によって精製することができ、ここで、コモノマーからは、可能な限りの水分を除去することに留意されたい。コモノマーの水分含有量は、１〜１０，０００ｐｐｍ、１〜１，０００ｐｐｍ、１〜５００ｐｐｍとすることができ、モノマーの重量の１〜１００ｐｐｍとすることが最も好ましい。

ＲＯＰ開始剤
ＲＯＰ反応混合物は、開示剤を含んでいる。この開始剤は、開環重合したポリマー鎖の繰り返しユニットに共有結合した鎖フラグメントとなる。開環重合のための開始剤は、概ねアルコール、１級アミン、セカンダリー・アミン、チオール、およびこれらの組み合わせといった求核基を含む。開始剤は、少なくとも１つの活性な求核開始基を含むことができる。開始剤は、ポリマー性であっても非ポリマー性であっても良い。例えば、開始剤は、ポリマー性アルコール、ポリマー性アミン、またはポリマー性チオールとすることができる。

より具体的には、開環重合反応の開始剤は、アルコールである。アルコール開始剤は、如何なる置換アルコールとすることができ、モノアルコール、示オール、トリオールまたは他のポリオールを挙げることができる。アルコールは、１以上の水酸基に加え、エーテル基、エステル基、アミド基、または他の機能性基を含んだ多機能性とすることができる。例示的なアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、アミルアルコール、カプリルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、ノナデシルアルコールおよび他の脂肪族系飽和アルコール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、シクロヘプタノール、シクロオクタノールおよび他の脂環式アルコール、フェノール、置換フェノール、ベンジルアルコール、置換ベンジルアルコール、ベンゼンジメタノール、トリメチルプロパン、サッカライドまたはこれらの組み合わせを挙げることができる。モノマー性のジオール開始剤としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ハイドロキノン、およびレゾルシノールを挙げることができる。他の例示的な示オールは、２，２−ジメチロールプロピオン酸から誘導されるＢｎＭＰＡである。

ＢｎＭＰＡは、環状カーボネート・モノマーの調整における前駆体として使用される。

開始剤は、プロトン化された求核性ＲＯＰ開始剤基を挙げることができ、これらとしては、保護されたチオール、保護されたアミンおよび保護されたアルコールを挙げることができる。

例示的なポリマー性のモノ−求核性ＲＯＰ開始剤としては、モノ−末端キャップポリ（エチレングリコール）（例えば、モノ−メチルポリ（エチレングリコール）（ｍＰＥＧ−ＯＨ））類およびモノ−末端キャップポリ（プロピレングリコール）類を挙げることができる。

例示的な２求核性ポリエーテルＲＯＰ開始剤としては、構造ＨＯ−[ＣＨ_２ＣＨ_２]_ｎ−ＯＨを有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧまたはＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨとして参照する。）および構造ＨＯ−[ＣＨ_２（ＣＨ）（ＣＨ_３）]_ｎ−ＯＨ（ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨ）を有するポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧまたはＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨとして参照する。）およびエチレンオキシドおよびプロピレンオキシド繰り返し単位を含む共重合体を挙げることができる。

２求核性ポリエーテル開始剤の数平均分子量（Ｍｎ）は、１００〜１００００Ｄａ、より好ましくは、１０００〜５０００Ｄａとすることができる。

実施形態においては、開始剤は、ｍｏｎｏ−メチル末端キャップポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ−ＯＨ）といったモノ−末端キャップポリ（アルキレングリコール）であり、これは、異なった平均分子量のものが市販で利用できる。

エンドキャップ剤
中間体アミン・ポリマー（すなわち、脱保護化以前）またはアミン・ポリマーの、エンドキャップは、任意的である。エンドキャップ剤は、さらなる鎖の成長を防止し、反応性の末端基を安定化させる。例えば、エンドキャップ剤としては、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、または反応性エステル類（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル類）末端の水酸基をエステルに変換する材料を挙げることができる。実施形態では、エンドキャップは、無水酢酸であり、これは、反応性水酸基末端基を酢酸エステル基に変換する。エンドキャップ基はまた、生物学的に活性な部分とすることができる。

開環重合（ＲＯＰ）
開環重合のための後述する方法、条件および材料は、抗微生物性組成物を調整するアミン・ポリマーおよび他のＲＯＰコンポーネントに適用される。

開環重合は、室温若しくはより高い温度である１５℃〜４０℃、より好ましくは２０℃〜４０℃で行うことができる。反応時間は、溶媒、温度、攪拌速度、圧力および装置により変化するが、通常、重合は、１〜１００時間で完了する。

ＲＯＰ反応は、溶媒を使用して行われる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド、石油エーテル、アセトニトリル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、２，２，４−トリメチルペンタン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、または上述した溶媒の１つを含む組み合わせを挙げることができる。好適なモノマー濃度は、約０．１〜５ｍｏｌ／Ｌであり、約０．２〜４ｍｏｌ／Ｌが最も好ましい。

ＲＯＰ重合は、窒素またはアルゴンといった不活性（すなわち、乾燥）雰囲気中で、１００〜５００ＭＰａ（１〜５ａｔｍ）、より典型的には、１００〜２００ＭＰａ（１〜２ａｔｍ）の圧力で行われる。反応の完了で溶媒は、減圧して除去することができる。

触媒は、その化学式が、上述した限定した金属をいずれも含まないものである。開環重合のための有機触媒の例は、トリアリルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−オクチルアミン、ベンジルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、フォスフィン類、Ｎ−ヘテロ環式カルベン類（ＮＨＣ）、２官能性アミノチオ尿素類、フォスファゼン類、アミジン類、およびグアニジン類を挙げることができる。

より具体的な有機触媒は、Ｎ−ビス（３，５−トリフロロメチル）フェニル−Ｎ′−シクロへキシル−チオ尿素である。

他のＲＯＰ有機触媒は、少なくとも１の１，１，１，３，３，３−ヘキサフロロプロパン−２−オール−２−イル（ＨＦＰ）基を含む。単一供与性水素結合を提供する触媒は、式（７）を有する。

上記式中、Ｒ^２は、水素または１〜２０の炭素を有する単価ラジカル、例えばアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、ヘテロシ環式アルキル基、置換ヘテロ環式アルキル基、アリル基、置換アリル基およびこれらの組み合わせを表す。例示的な単一供与性水素結合を提供する触媒を表３に挙げる。

２供与性水素結合触媒は、２つのＨＦＰ基を有し、一般式（８）で示される。

上記式中、Ｒ^３は、アルキレン基、置換アルキレン基、シクロアルキレン基、置換シクロアルキレン基、ヘテロ環式アルキレン基、置換ヘテロ環式アルキレン基、アリーレン基、置換アリーレン基、およびこれらの組み合わせといった１〜２０炭素の２価ラジカル架橋基である。式（８）で示す例示的な２価水素結合触媒を表４に挙げる。特定の実施形態では、Ｒ^２は、アリーレン基または置換アリーレン基であり、ＨＦＰ基は、芳香族環の互いにメタの位置を占める。

また、考慮されるべき触媒は、支持体に結合するＨＦＰ含有基を含む。１実施形態では、支持体は、ポリマー、架橋ポリマービーズ、無機粒子、または金属粒子を含む。ＨＦＰ含有ポリマーは、ＨＦＰ含有モノマー（例えば、メタクリレートモノマー、３，５−ＨＦＡ−ＭＡまたはスチリルモノマー、３，５−ＨＦＡ−Ｓｔ）の直接重合を含む既知の方法によって形成することができる。直接重合（またはコモノマーとの重合）を生じさせるＨＦＰ含有モノマーとしては、アクリレート、メタクリレート、アルファ，アルファ，アルファ−トリフロロメタクリレート、アルファ−ハロメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ノルボルネン、ビニル、ビニルエーテル、および当業界で既知の他の基を挙げることができる。結合基の例としては、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_１２ヘテロアルキル基、エーテル基、チオエーテル基、アミノ基、エステル基、アミド基、またはこれらの組み合わせを挙げることができる。また、考慮されるべきなのは、ポリマーまたは支持体表面の反対電荷のサイトにイオン的に連係する電荷を帯びたＨＦＰ含有基である。

ＲＯＰ反応混合物は、少なくとも１の有機触媒を含み、適切である場合、２またはそれ以上の有機触媒を共に含有する。ＲＯＰ触媒は、環状カルボニル・モノマーに対して１／２０〜１／４０，０００ｍｏｌ、好ましくは、環状カルボニル・モノマーに対して１／１，０００〜１／２０，０００モルの割合で添加される。

ＲＯＰ促進剤
ＲＯＰ重合は、任意的に促進剤、とりわけ窒素性塩基の存在下で行うことができる。例示的な窒素性塩基促進剤としては以下、ピリジン（Ｐｙ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノシクロヘキサン（Ｍｅ_２ＮＣｙ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トランス１，２−ビス（ジメチルアミノ）シクロヘキサン（ＴＭＣＨＤ）、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５，７−トリアザビシクロ[４，４，０]デク−５−エン（ＴＢＤ）７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ[ ４，４，０]デク−５−エン（ＭＴＢＤ）、（−）−スパルテイン（Ｓｐ）、１，３−ビス（２−プロピル）−４，５−ジメチルイミダゾールー２−イリデン（Ｉｍ−１）、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（Ｉｍ−２）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル（イミダゾール−２−イリデン）（Ｉｍ−３）、１，３−ビス（１−アダマンチル）イミダゾール−２−イリデン（Ｉｍ−４）、１，３−ジ−ｉ−プロピルイミダゾール−２−イリデン（Ｉｍ−５）、１，３−ジ−ｔ−ブチルイミダゾール−２−イリデン（Ｉｍ−６）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン（Ｉｍ−７）、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン、１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン（Ｉｍ−８）、またはこれらの組み合わせを挙げることができ、これらを表５に示す。

１実施形態においては、促進剤は、例えば（−）−スパルテインのように、それぞれが、Ｌｅｗｉｓ塩基として機能することができる２または３の窒素を有する。より強い塩基は、通常重合速度を改善する。

触媒および加速剤は、同一の材料であっても良い。例えば、いくつかの開環重合は、他の触媒や促進剤の存在無く、１，８−ジアザビシクロ[５，４，０]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）単独で行うことができる。

触媒は、環状カルボニル・モノマーの全モル数の約０．２~２０ｍｏｌ％、約０．５〜１０ｍｏｌ％、１〜５ｍｏｌ％、または約１〜２．５ｍｏｌ％の量で添加されるのが好ましい。

窒素基促進剤が使用される場合、環状カルボニル・モノマーの全モル数に対して０．１〜５．０ｍｏｌ％、０．１〜２．５ｍｏｌ％、０．１〜１．９ｍｏｌ％、０．２〜０．５ｍｏｌ％の量で添加されるのが好ましい。上述したように、触媒および窒素基促進剤のいくつかの例は、特定の環状カルボニル・モノマーに依存して、同一の化合物とすることができる。

開始剤の量は、開環重合における関与する親核性の開始剤基と当量的な分子量に基づいて計算される。関与する開始剤基は、重合に使用する環状カルボニル・モノマーの全モル数に対して０．００１〜１０ｍｏｌ％、０．１〜２．５ｍｏｌ％、０．１〜１．０ｍｏｌ％、および０．２〜０．５ｍｏｌ％で添加されることが好ましい。例えば、開始剤の分子量が１００ｇ／ｍｏｌである場合、かつ開始剤が２つの関与する水酸開始基を有する場合、水酸基当たり当量の分子量は、５０ｇ／ｍｏｌとなる。重合が環状カルボニル・モノマーの１モル当たり５ｍｏｌ％の反応性水酸基を必要とする場合、開始剤の量は、環状カルボニル・モノマー１モル当たり、０．０５×５０＝２．５ｇとなる。

特定の実施形態においては、触媒は、約０．２〜２０ｍｏｌ％の量で添加され、窒素基促進剤は、０．１〜５．０ｍｏｌ％の量で添加され、関与する開始剤の親核性開始基は、開始剤の関与する親核性開始剤機あたり、等量の分子量に対して０．１〜５．０ｍｏｌ％で存在する。

触媒は、選択的な析出、または固体で保持された触媒の場合には、単純に濾過により除去することができる。中間体アミン・ポリマーは、前駆体アミン・ポリマーおよび残留触媒の全質量に対して０ｗｔ％（重量％）を超える量の残留触媒を含有することができる。残留触媒の量は、また、前駆体アミン・ポリマーおよび残留触媒の全重量に対して２０ｗｔ％未満、１５ｗｔ％未満、１０ｗｔ％未満、５ｗｔ％未満、１ｗｔ％未満とすることができ、最も好ましくは、０．５ｗｔ％未満である。

アミン・ポリマー、中間体アミン・ポリマーのいずれか、または両方は、分子排斥クロマトグラフィーで決定される数平均分子量（Ｍｎ）で、少なくとも１５００ｇ／ｍｏｌ、より具体的には、１５００ｇ／ｍｏｌ〜１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、４０００ｇ／ｍｏｌ〜１５００００ｇ／ｍｏｌ、または４０００ｇ／ｍｏｌ〜５００００ｇ／ｍｏｌを有することが好ましい。１実施例では、アミン・ポリマー、中間体アミン・ポリマーのいずれかまたは両方は、数平均分子量で、４，０００〜１５、０００ｇ／ｍｏｌを有する。アミン・ポリマー、中間体アミン・ポリマーのいずれかまたは両方は、また概ね１．０１〜２．０、より好ましくは１．０１〜１．３０、およびより好ましくは、１．０１〜１．２５である小さな多分散指数（ＰＤＩ）を有することが好ましい。

工業上の利用可能性
本アミン・ポリマーは、単独で、または遺伝子、タンパク、薬剤のいずれかまたはこれらを含む広範な生物学的に活性な物質複合体（担持した複合体）の形態で使用することができる。方法は、アミン・ポリマーまたは担持複合体またはこれら両方に微生物を接触させることで、未成物を死滅させることを含む。アミン・ポリマーおよび生物学的に活性な物質は、非共有結合性の相互作用によって結合される。生物学的に活性な物質は、水中でアミン・ポリマーにより形成されるミセル状ナノ構造のコア内にカプセル化されることができる。例えば、ポリ（エチレンオキシド）鎖を有するアミン・ポリマーは、薬剤中に存在するアニオン性残基とカチオン性ポリマーとの間の静電的相互作用により、担持複合体を形成することができる。カプセル化プロセスは、潜在的に毒性の有機溶媒を使用することなく水性混合物中で行うことができる。ポリマーの生物学的互換性、構造的多様性、ナノサイズ薬剤を担持した粒子の組み合わせることにより、アニオン性治療薬の効果的なデリバリーを提供する。１実施形態では、担持複合体は、アミン・ポリマーと、ジクロフェナク（ＤＣＦ）またはペニリシンＧ（ＰｅｎＧ）薬とを含む。

アミン・ポリマー、アミン・ポリマーの担持複合体、またはそれら両方を含む抗微生物性組成物は、粉末、流動性のある溶液（例えば、水性ミセル溶液）、粘性流体、ヒドロゲル、ペースト、クリーム、フィルムまたはこれらのいずれもといった種々の形態を有することができる。

アミン・ポリマーおよび任意的な生物学的活性材料としては、これらの材料の広範な用途を提供する生物分解性の構造における化学的機能の多くのタイプのものを挙げることができる。例えば、組成物は、注射液または種々の医薬的に有用な基材上の抗微生物性フィルム層として配置される混合物とすることができる。この層は、少なくともＧｒａｍ陽性菌の成長を効果的に抑制することができる。

基材としては、布、ガーゼ、金属、プラスチック、およびこれらの組み合わせといった材料を含む。基材は、組成物を配置するために適切な如何なる形状または輪郭を有していても良い。

基材は、医療用デバイスとすることができる。医療用デバイスとしては、バンデージ、ガーゼ、カテーテル、スワブ、カテーテル、縫合糸、ステント、ベッドパン、手袋、顔用マスク、吸収パッド、吸収衣類、内部吸収デバイス、人工臓器、医用機器および挿入可能な機械的デバイスを挙げることができる。１実施例では、物体は、医用デバイスの表面に配置される、アミン・ポリマーおよび生物学的に活性な基材を含む層を有する。他の実施形態では、医療用デバイスは、カテーテルとすることができる。他の実施例では、医療用デバイスは、ガーゼといった、巻き付けて着用するために好適な材料とすることができる。

図１の概略的な層ダイアグラムに示す例示的な方法は、アミン・ポリマーを含有する混合物が、管状基材１０（カテーテル）の内壁１４（凹面）に配置されて、アミン・ポリマーと生物学的に活性な材料とを含む増２２を形成する。空気１６および界面２４が示されている。管状基材１０は、また空気１６に露出された外壁１２（凸面）を有する。

本組成物は、如何なる適切な技術、例えば、ディップ・コーティング、ブラシ・コーティング、インジェクション・コーティング、スピン・コーティング、スプレイ・コーティングおよびこれらの組み合わせを使用して溶液被覆混合物の形態（例えば、水性溶液）で基材上に配置することができる。

市販に利用可能な薬剤としては、例示的に、１３−シス−レチノイン酸（13-cis-Retinoic Acid），２−ＣｄＡ，２−クロロデオキシアデノシン（2-Chlorodeoxyadenosine），５−アザシチジン（5-Azacitidine），５−フロロウラシル（5-Fluorouracil），５−ＦＵ，６−メルカプトプリン（6-Mercaptopurine），６−ＭＰ，６−ＴＧ，６−チオグアニン（6-Thioguanine），アブラキサン（Abraxane），アキュタン（Accutane）（登録商標），アクチノマイシン−Ｄ（Actinomycin-D），アドリアマイシン（Adriamycin）（登録商標），アドルシル（Adrucil）（登録商標），アフィニター（Afinitor）（登録商標），アグリリン（Agrylin）（登録商標），アラ−コート（Ala-Cort）（登録商標），アデスロイキン（Aldesleukin），アレムツズマブ（Alemtuzumab），ALIMTA，アリトレチノイン（Alitretinoin），アルカバン−ＡＱ（Alkaban-AQ）（登録商標），アルケラン（Alkeran）（登録商標），オールトランスレチノイン酸（All-transretinoic Acid），αインターフェロン（Alpha Interferon），アルトレタミン（Altretamine），アメソプテリン（Amethopterin），アミフォスチン（Amifostine），アミノグルテチイミド（Aminoglutethimide），アナグレリド（Anagrelide），アナンドロン（Anandron）（登録商標），アナストロゾール（Anastrozole），アラビノシルシトシン（Arabinosylcytosine），Ａｒａ−Ｃ，アラネスプ（Aranesp）（登録商標），アレディア（Aredia）（登録商標），アリミデックス（Arimidex）（登録商標），アロマシン（Aromasin）（登録商標），アラノン（Arranon）（登録商標），アルセニックトリオキシド（Arsenic Trioxide），アスパラギナーゼ（Asparaginase），ＡＴＲＡ，アバスティン（Avastin）（登録商標），アザシチジン（Azacitidine），ＢＣＧ，ＢＣＮＵ，ベンダムスチン（Bendamustine），ベバシズマブ（Bevacizumab），ベクサロテン（Bexarotene），ＢＥＸＸＡＲ（登録商標），ビカルタミド（Bicalutamide），ＢｉＣＮＵ，ブレノキサン（Blenoxane）（登録商標），ブレオマイシン（Bleomycin），ボルテゾミブ（Bortezomib），ブスルファン（Busulfan），ブスルフェクス（Busulfex）（登録商標），Ｃ２２５，カルシウムロイコボリン（Calcium Leucovorin），カンパス（Campath）（登録商標），カムプトサル（Camptosar）（登録商標），カムプトテシン−１１（Camptothecin-11），カペシタビン（Capecitabine），カラク（Carac）（商標），カルボプラチン（Carboplatin），カルムスチン（Carmustine），カルムスチンウエハ（Carmustine Wafer），カソデックス（Casodex）（登録商標），ＣＣ−５０１３，ＣＣＩ−７７９，ＣＣＮＵ，ＣＤＤＰ，ＣｅｅＮＵ，セルビジン（Cerubidine）（登録商標），セツシキシマブ（Cetuximab），クロラムブシル（Chlorambucil），シスプラチン（Cisplatin），シトロボルムファクター（Citrovorum Factor），クラドリビン（Cladribine），コルチゾン（Cortisone），コスメゲン（Cosmegen）（登録商標），ＣＰＴ−１１，シクロフォスファミド（Cyclophosphamide），シタドレン（Cytadren）（登録商標），シタラビン（Cytarabine），シタラビンリポソマル（Cytarabine Liposomal），シトスター−Ｕ（Cytosar-U）（登録商標），シトキサン（Cytoxan）（登録商標），ダカルバジン（Dacarbazine），ダコゲン（Dacogen），ダクチノマイシン（Dactinomycin），ダルベポテインアルファ（Darbepoetin Alfa），ダサチニブ（Dasatinib），ダウノマイシン（Daunomycin），ダウノルビシン（Daunorubicin），ダウノルビシンハイドロクロリド（Daunorubicin Hydrochloride），ダウノルビシンリポソマール（Daunorubicin Liposomal），ダウノゾーム（DaunoXome）（登録商標），デカドロン（Decadron），デシタビン（Decitabine），デルタ−コルテフ（Delta-Cortef）（登録商標），デルタゾーン（Deltasone）（登録商標），デニロイキンディフチトックス（Denileukin Diftitox），デポシト（DepoCyt）（商標），デキサメタゾン（Dexamethasone），デキサメタゾンアセテート（Dexamethasone Acetate），デキサメタゾンソジウムフォスフェート（Dexamethasone Sodium Phosphate），デキサゾン（Dexasone），デスクラゾキサン（Dexrazoxane），ＤＨＡＤ，ＤＩＣ，ディオデックス（Diodex），ドセタクセル（Docetaxel），ドキシル（Doxil）（登録商標），ドキソルビシン（Doxorubicin），ドキソルビシンリポソマール（Doxorubicin Liposomal），ドロキシア（Droxia）（商標），ＤＴＩＣ，ＤＴＩＣ−ＤＯＭＥ（登録商標），デュラローン（Duralone）（登録商標），エフデックズ（Efudex）（登録商標），エリガード（Eligard）（商標），エレンス（Ellence）（商標），エロキサチン（Eloxatin）（商標），エルスパー（Elspar）（登録商標），エムシト（Emcyt）（登録商標），エピルビシン（Epirubicin），エポエチンアルファ（Epoetin Alfa），エルビツックス（Erbitux），エルロチニブ（Erlotinib），エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ（Erwinia L-asparaginase），エストラムスチン（Estramustine），エチオール（Ethyol），エトポフォス（Etopophos）（登録商標），エトポシド（Etoposide），エトポシドフォスフェート（Etoposide Phosphate），ユーレキシン（Eulexin）（登録商標），エベロリムス（Everolimus），エビスタ（Evista）（登録商標），エクセメスタン（Exemestane），ファレストン（Fareston）（登録商標），ファスロデックス（Faslodex）（登録商標），フェマラ（Femara）（登録商標），フィルグラスチム（Filgrastim），フロクスリジン（Floxuridine），フルダラ（Fludara）（登録商標），フルダラビン（Fludarabine），フルオロプレックス（Fluoroplex）（登録商標），フロロウラシル（Fluorouracil），フロロウラシル（クリーム）（Fluorouracil (cream)），フルオキシメステロン（Fluoxymesterone），フタミド（Flutamide），フォリニックアシッド（Folinic Acid），ＦＵＤＲ（登録商標），フルベストラント（Fulvestrant），Ｇ−ＣＳＦ，ゲフィチニブ（Gefitinib），ゲムシタビン（Gemcitabine），ゲムツズマブオゾガミシン（Gemtuzumab ozogamicin），ゲムザール（Gemzar），グレベック（Gleevec）（商標），グリアデル（Gliadel）（登録商標） ウエハ（Wafer），ＧＭ−ＣＳＦ，ゴセレリン（Goserelin），グラヌロシト−コロニー刺激ファクタ（Granulocyte - 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（Purinethol）（登録商標），ラロキシフェン（Raloxifene），レブリミッド（Revlimid）（登録商標），リュウマトレックス（Rheumatrex）（登録商標），リツキサン（Rituxan）（登録商標），リツキシマブ（Rituximab），ロフェロン−Ａ（Roferon-A）（登録商標） (Interferon Alfa-2a) ルーベックス（Rubex）（登録商標），ルビドマイシンヒドロクロリド（Rubidomycin hydrochloride），サンドスタチン（Sandostatin）（登録商標），サンドスタチンＬＡＲ（Sandostatin LAR）（登録商標），サルグラモスティム（Sargramostim），ソル−コルテフ（Solu-Cortef）（登録商標），ソル−メドロール（Solu-Medrol）（登録商標），ソラフェニブ（Sorafenib），ＳＰＲＹＣＥＬ（商標），ＳＴＩ−５７１，ストレプトゾシン（Streptozocin），ＳＵ１１２４８，サニチニブ（Sunitinib），ステント（Sutent）（登録商標），タモキシフェン（Tamoxifen），タルセバ（Tarceva）（登録商標），タルグレチン（Targretin）（登録商標），タキソール（Taxol）（登録商標），タキソテレ（Taxotere）（登録商標），テモダール（Temodar）（登録商標），テモゾロミド（Temozolomide），テムシロリムス（Temsirolimus），テニポシド（Teniposide），ＴＥＳＰＡ，タリドミド（Thalidomide），タロミド（Thalomid）（登録商標），テラシス（TheraCys）（登録商標），チオグアニン（Thioguanine），チオグアニンタブロイド（Thioguanine Tabloid）（登録商標），チオフォスフォアミド（Thiophosphoamide），チオプレックス（Thioplex）（登録商標），チオテパ（Thiotepa），ＴＩＣＥ（登録商標），トポサール（Toposar）（登録商標），トポテカン（Topotecan），トレミフェン（Toremifene），トリセル（Torisel）（登録商標），トシツモマブ（Tositumomab），トラツズマブ（Trastuzumab），トレンダ（Treanda）（登録商標），トレチノイン（Tretinoin），トレキサール（Trexall）（商標），トリセノックス（Trisenox）（登録商標），ＴＳＰＡ，ＴＹＫＥＲＢ（登録商標），ＶＣＲ，ベクティビックス（Vectibix）（商標），ベルバン（Velban）（登録商標），ベルカード（ Velcade）（登録商標），ベペシド（VePesid）（登録商標），ベサノイド（Vesanoid）（登録商標），ビアデュール（Viadur）（商標），ビダザ（Vidaza）（登録商標），ビンブラスチン（Vinblastine），ビンブラスチンスルフェート（Vinblastine Sulfate），ビンカサールＰｆｓ（Vincasar Pfs）（登録商標），ビンクリスチン（Vincristine），ビノレルビン（Vinorelbine），ビノレルビンタートレート（Vinorelbine tartrate），ＶＬＢ，ＶＭ−２６，ボリノスタット（Vorinostat），ＶＰ−１６，ブモン（Vumon）（登録商標），ゼローダ（Xeloda）（登録商標），ザノサール（Zanosar）（登録商標），ゼバリン（Zevalin）（商標），ジネカード（Zinecard）（登録商標），ゾラデックス（Zoladex）（登録商標），ゾレドニック酸（Zoledronic acid），ゾリンザ（Zolinza）およびゾメタ（ Zometa）を挙げることができる。

１実施例では、担持複合体は、それぞれ感染性疾病および疼痛管理のためのβ−ラクタム抗体と非ステロイド性の抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）とからなる群から選択される薬剤を含む。

後述するさらなる実施例は、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）といったＧｒａｍ陰性菌、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、真菌、および酵母といったＧｒａｍ陽性菌に対するアミン・ポリマーの抗微生物特性を示す。担持複合体は、ペニシリンＧ（ＰｅｎＧ）またはジクロフェナク（ＤＦＣ）を使用して調整した。

いくつかの例においては、アミン・ポリマーは単独で有効な抗微生物剤である。特定の実施形態においては、抗微生物性のアミン・ポリマーは、式（４）の第１の繰り返し単位のホモポリマーである。このホモポリマーは、モノマー性のアルコキシ末端基またはモノマー性のアリロキシ末端基を有する（１のアルコール基を有する非ポリマー性のＲＯＰ開始剤）。アミン・ポリマーは、約１５〜４５、より具体的には約２０〜約４０の重合度を有することができる。このアミン・ポリマーは、少なくともＥ．ＣｏｌｉおよびＳ．ａｕｒｅｕｓに対する有効な抗微生物剤となる。

他の特定の実施形態では、アミン・ポリマーは、本質的に式（４）の第１の繰り返し単位と、エステルまたはカーボネート主鎖基を含む疎水性の第２の繰り返し単位とを含み、直鎖のランダム共重合体は、モノマー性のアルコキシ末端基またはモノマー性のアリロキシ末端基を有するランダム共重合体である。直鎖のランダム共重合体は、約１０〜約３０、より具体的には約２０〜約３０の重合度を有することができる。直鎖のランダム共重合体は、直鎖のランダム共重合体鎖の繰り返し単位の全モル数に対して、第１の繰り返し単位を約４５ｍｏｌ％〜約７５ｍｏｌ％で含有することができる。この直鎖のランダム共重合体は、疎水性の第２の繰り返し単位を、直鎖のランダム共重合体鎖の繰り返し単位の全モル数に対して約５５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％で含有することができる。このアミン・ポリマーは、少なくともＥ．ＣｏｌｉおよびＳ．ａｕｒｅｕｓに対する有効な抗微生物剤となる。

後述する実施例で使用した材料を表６に示す。

本明細書においては、Ｍｎは、数平均分子量であり、Ｍｗは、重量平均分子量であり、ＭＷは、分子の分子量である。

特に断らない限り、全材料は、シグマ−アルドリッチまたはＴＣＩから購入した。全溶媒は、分析グレードであり、フィッシャー・サイエンティフィックまたはＪ．Ｔ．ベーカーから購入し、納品のものを使用した。ベンジルアルコール、１，８−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）および（−）−スパルテインは、乾燥Ｎ_２下でＣａＨ_２から蒸留した。グローブ・ボックスに移動させる前に、モノマーおよび他の試薬（例えば、ｍＰＥＧ−ＯＨ）を、高真空下の冷凍乾燥により充分に乾燥させた。

Ｎ−ビス（３，５−トリフロロメチル）フェニル−Ｎ′−シクロへキシル−チオ尿素（ＴＵ）は、Ｒ．Ｃ．Ｐｒａｔｔ、Ｂ．Ｇ．Ｃ．Ｌｏｈｍｅｉｊｅｒ．Ｄ．Ａ．Ｌｏｎｇ、Ｐ．Ｎ．Ｐ．Ｌｕｎｄｂｅｒｇ、Ａ．Ｄｏｖｅ、Ｈ．Ｌｉ、Ｃ．Ｇ．Ｗａｄｅ、Ｒ．Ｍ．Ｗａｙｍｏｕｔｈ、およびＪ．Ｌ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋ、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２００６、３９（２３）、７８６３−７８７１頁の報告に従って調整し、ＣａＨ_２上で、ＴＨＦ中攪拌乾燥し、濾過して真空下で溶媒を除去した。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光
このマーおよびポリマーの^１Ｈ−および^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００分光計を用い、それぞれ４００および１００ＭＨｚで動作させて記録した。溶媒のプロトン信号を、内部参照標準とした。

分子排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）による分子量決定
ポリマーへの変換をモニタし、かつマクロ−トランスファー・エージェントのポリスチレン換算分子量を決定するため、ＴＨＦを溶離液として使用してＳＥＣを行った。ＴＨＦＳＥＣは、Ｗａｔｅｒｓ２４１４差分屈折率計およびＷａｔｅｒｓＨＲ−４Ｅ、ＨＲ−１カラムを搭載したＷａｔｅｒｓ ２６９５Ｄ分離モジュールで記録した。システムをＴＨＦ中３０℃で平衡化し、ポリマー溶液および溶離液を、１．０ｍＬ／分の流速で供給した。ポリマー溶液は、既知濃度（約３ｍｇ／ｍＬ）で調整し、２００マイクロリットルの注入容量を使用した。データ収集および分析は、Ａｓｔｒａソフトウェア（Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ、バージョン５．３．４．１．４）を使用して実行した。カラムは、Ｍｐ＝３６０Ｄａ〜Ｍｐ＝７７８ｊＤａまでにわたるポリスチレン標準（Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｅｒｖｉｃｅ、ＵＳＡ）シリーズを使用して校正した。

透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）
薬剤担持のナノ構造体のモルフォロジーを、２００ｋｅＶの加速電圧でＥＦＩ Ｔｅｃｎａｉ Ｇ２ Ｆ２０電子顕微鏡を使用して観測した。ＴＥＭサンプルを、まず水性ポリマー溶液（４．０マイクロリットル）の滴をｆｏｒｍｖａｒ被覆された２００メッシュの銅グリッド（Ｔｅｄ Ｐｅｌｌａ Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）上に滴下して調整した。１分後、過剰の溶液をフィルタ紙を使用して拭い取った。その後、染色剤であるリンタングステン酸（２％ｗ／ｖ、４．０マイクロリットル）をグリッド上に配置し、１分後、過剰の溶液を拭い去り、室内条件下にグリッドを置き、乾燥させた。

モノマー合成
（実施例１）ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート（ｔＢｕＯＤＣ）の合成

ｔＢｏｃ保護されたペンダント型アミンを有するＬ−トレオニンから誘導した環状カーボネートは知られている。しかしながら、このモノマーは、トレオニンの疎水性メチル基である点で、対応するベンジル保護環状カーボネート・モノマーに比較して好ましいものではない。トレオニンに基づき環状カーボネートに対するこの制限は、後述するようにセリンに基づき環状カーボネート・モノマーに関しては存在しなかった。

Ｎ−Ｂｏｃ−セリノール（２．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）に懸濁し、ピリジン（５．１ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ、６．０当量）を懸濁物に添加した。ピリジンの添加後、直ちにＮ−ｂｏｃ−セリノールを溶解して均一溶液を形成させ、ドライアイス−アセトン浴（−７８℃）中で冷却した。この冷却した反応混合物に対し、トリホスゲン（１．７８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、トリホスゲンの機能当量に基づき、１．７当量）溶液（ジクロロメタン１０ｍＬ中に溶解）を１５分かけて滴下した。−７８℃で１時間後、反応混合物を室温まで暖め、さらに２時間後、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加することにより停止した。有機層を脱イオン（ＤＩ）水（５０ｍＬ）で２回、１０％ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４を使用して乾燥した。溶媒を真空除去することにより、黄色固体として粗生成物（１．８２ｇ、８０％）を得た。この粗生成物を、さらにテトラヒドロフラン：ジエチルエーテル（１０／９０〜２０：８０ｖ／ｖ）（６０ｍＬ）から再結晶して、白色結晶固体（１．２９ｇ、５７％）を得た。

モデル的な保護反応を、環状カーボネート官能基の開環を生じさせること無くｔＢｏｃ基の切断に使用される穏和な酸であるＴＦＡの存在下で、環状モノマーｔＢｕＯＤＣに対して行った（反応は下記の通り）。

マグネチック攪拌冒を備えた２０ｍＬのシンチレーション・バイアル中で、ｔＢｕＯＤＣ（１．３２ｇ）をトリフロロ酢酸（ＴＦＡ）（３．０ｍＬ）おおよびジクロロメタン（ＤＣＭ）（３．０ｍＬ）と混合した。反応物を約１時間室温で攪拌したところ、反応混合物は、透明から濁りへと変化した。ＤＣＮおよび過剰のＴＦＡを真空中で除去し、^１Ｈ ＮＭＲ分光を使用してｔＢｏｃ基が完全に除去され、５−アンモニオ−トリエチレンカーボネート（ＡＴＭＣ−ＴＦＡ）が生成したことを確認した。

この脱保護環状カーボネート・モノマーＡＴＭＣ−ＴＦＡは、感応性のｉｓｏ（チオ）シアネート、酸、酸無水物、酸塩化物、ハロホルメート、アルデヒドおよびケトンとアミンの反応により、多くの官能性カーボネート・モノマーの製造の良好な開始点を提供する。

（実施例２）エチル−１，３−示ヒドロキシプロパン−２−イル−カルバメート（ＥｔＤＨＰＣ）の合成

マグネチック攪拌棒を装着した１リットルの丸底フラスコに、セリノール（１０．０ｇ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２５．０ｇ）を、ＤＩ水（２５０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）混合物中に溶解した。この反応混合物を、氷冷した。エチルクロロホルメート（１０．５ｍＬ）を滴下して反応させ、氷冷下４時間保持し、続いて約１６時間室温に保持した。さらに１００ｍＬのＤＩ水を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチル（２０×１００ｍＬ）で抽出した。粗生成物（１１．６ｇ）をさらに、充填剤としてシリカ、溶離液としてＣＨ_３ＯＨ：ＣＨＣｌ_３（１：９）混合物を使用してフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーにより精製した。透明粘調なオイル最終生成物を、トレースの酢酸エチル（１〜２ｍＬ）の存在下、スパチュラを使用して激しく引き掻きながら再結晶した。結晶化した生成物を、冷酢酸エチル：ヘキサン（１：１）混合物で洗浄し（１×１００ｍＬ）、真空乾燥させて白色結晶固体（８．９ｇ、５４．５％）を得た。

（実施例３）イソブチル１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル−カルバメート（ｉＢｕＤＨＰＣ）を、実施例２で概ね説明した手順に従い、セリノールおよびクロロホルメートを使用して調整した。

（実施例４）
エチル２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル−カルバメート（ＥｔＯＤＣ）を、実施例１で概ね説明した手順を使用して調整した。

（実施例５）イソブチル２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル−カルバメート（ｉＢｕＯＤＣ）を実施例１で概ね説明した手順を使用して調整した。

（実施例６）Ｃ５ＤＨＰＡを、下記反応に従って調整した。

マグネチック攪拌棒を装着した５００ｍＬ丸底フラスコで、ＤＩ水（１２５ｍＬ）およびアセトニトリル（１２５ｍＬ）の混合物中に６−（Ｂｏｃ−アミノ）カプロン酸Ｎ−サクシンイミジルエステル（５．０ｇ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）（≧９８．０％））およびセリノール（１．７ｇ）を溶解した。反応混合物にトリエチルアミン（ＴＥＡ）約２０滴を添加して室温（ＲＴ）下、１５時間反応させた。さらに１００ｍＬのＤＩ水を反応混合物に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した（６×２００ｍＬ）。最終生成物であるＣ５ＤＨＰＡを、白色固体として得た（３．７ｇ、７９．８％）。

（実施例７）Ｃ５ＯＤＡを下記の通り調整した。

（実施例８）
マグネチック攪拌棒を装着した５００ｍＬ丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）にＣ５ＤＨＰＡ（４．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエチルクロロホルメート（７．０ｍＬ、８．０ｇ、７３．７ｍｍｏｌ、４．０当量）を窒素雰囲気下、溶解した。反応混合物を氷冷条件で３０分間平衡化し、ＴＥＡ（１０．２ｍＬ、７．４ｇ、７３．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を、冷却した反応混合物に滴下して加え（２０分以上かけて）た。１時間後、反応混合物を室温まで暖め、反応物を約１５時間攪拌した。続いてＴＥＡ．ＨＣＬ塩が析出し、これを濾過により除去し、真空下で揮発分を除去して粗生成物として白っぽいワックス上の固体が得られた。粗生成物を、さらにテトラヒドロフラン：ジエチルエーテル（１０：９０、２０：８０ｖ／ｖ）（１００ｍＬ）から再結晶して、白色固体（２．４ｇ、４８％）を得た。

（実施例９）ＴＭＣＯＢｕの製造

Ａ）マグネチック攪拌棒を装着した５００ｍＬ丸底フラスコ中で、ＫＯＨ（純度８５％、１４．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）、ビス（２−メチロール）プロピオン酸（ｂｉｓ−ＭＰＡ）（２９．５７ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１５０ｍＬ）を１００℃で１．５時間加熱した。均一な溶液が形成され、１−ブロモブタン（２２．０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を熱溶液に添加した。１６時間、攪拌を加熱しながら行い、ほとんどのＤＭＦを減圧下で除去し、得られた油状液体をその後クロロホルム（３００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を、飽和食塩水（１００ｍＬ）および脱イオン水（１００ｍＬ）の混合物で３度洗浄した。混合した有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で溶媒を除去してジオール前駆体、ｎ−Ｂｕ−ＭＰＡを、青白い油状液体（２０．６ｇ）として得た。

Ｂ）マグネチック攪拌棒を装着した５００ｍＬ丸底フラスコ中で、ｎ−Ｂｕ−ＭＰＡ（２０．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解した。ピリジン５０。０ｍＬ、６１９ｍｍｏｌ）を上記溶液に添加し、ドライアイスーアセトン浴（−７８℃）内で冷却した。この冷却した反応混合物に１時間以上かけてトリホスゲン（１５．４ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）溶液（ジクロロメタン１００ｍＬに溶解）を滴下した。１時間後、反応混合物を−７８℃から室温まで暖め、２時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応を停止させた。有機層を１．０Ｎ ＨＣＬ（１００ｍＬ）で２度、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空除去して、粗生成物ＴＭＣＯＢｕ（２１．０ｇ）を得、さらに酢酸エチルからの再結晶により精製した。

（実施例１０）ＢｎＭＰＡの調整

ＢｎＭＰＡを、ブロモブタンをベンジルブロミドに変えて、ｎＢｕ−ＭＰＡの調整についてパートＡ）で説明した概略手順に従って調整した。反応混合物を、１００℃で１５時間攪拌した（収率６２％）。

（実施例１１）ｎ−ブチル１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル−カルバメート（ｎＢｕＤＨＰＣ）の合成

実施例２で説明した概略的な手順を、セリノールおよびｎ−ブチルクロロホルメートを使用して適用し、ｎＢｕＤＨＰＣを調整した。

（実施例１２）ｎ−ブチル２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル−カルバメート（ｎＢｕＯＤＣ）の合成

実施例１の概略的手順に従ってｎＢｕＯＤＣを調整した。

（実施例１３） 保護ポリカーボネートＰＰＣ１の調整
ｔＢｕＯＤＣで形成されるホモポリマーである保護ポリカーボネートＰＰＣ１、すなわち、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル−カルバメート）の調整は、ベンジルアルコールで開始され、保護ポリカーボネート・ホモポリマーおよびコポリマーを調整するための開環重合の代表例である。

マグネチック攪拌棒を含む７ｍＬのバイアルにグローブ・ボックス内でｔＢｕＯＤＣ（５３２ｍｇ、２．４４７ｍｍｏｌ、２５．２当量）およびＢｚＯＨ（１０．０マイクロリットル、１０．５ｍｇ、９７．１マイクロモル、１．０当量）、およびＴＵ（３８．０ｍｇ、１０３マイクロモル、１．０６当量）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（−）−スパルテイン（２２．３マイクロリットル、２２．７ｍｇ、９７．０マイクロモル、１．０当量）を添加して重合を開始させた。反応混合物を室温で攪拌し、サンプルの試料を採取し、^１Ｈ ＮＭＲ分光法および分子排斥クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用してモノマー変換および分子量の伸長をモニタした。４時間後、反応を、２０ｍｇの安息香酸を添加して停止させた。ジクロロメタンを留去した。粗生成物をＴＨＦ（＜１ｍＬ）に溶解し、氷令したメタノール／ＤＩ水混合物（５０：５０、１×５０ｍＬ）で析出させた。ポリカーボネートポリマーを、秤量したバイアル内で１日〜２日、サンプルの質量が一定になり、白色の粉末として得られるまで乾燥させた。

（実施例１４）ＰＰＣ２、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル−カルバメート−コ−エチル２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イル−カルバメート）の調整

マグネチック攪拌棒を含む７ｍＬのバイアルにグローブ・ボックス内でｔＢｕＯＤＣ（４６７ｍｇ、２．１５０ｍｍｏｌ、２２．１当量）およびＥｔＯＤＣ（５６．３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、３．１当量）、およびＢｚＯＨ（１０．０マイクロリットル、１０．５ｍｇ、９７．１マイクロモル、１．０当量）、およびＴＵ（３６．１ｍｇ、９７．５マイクロモル、１．０当量）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に（−）−スパルテイン（２２．３マイクロリットル、２２．７ｍｇ、９７．０マイクロモル、１．０当量）を添加して重合を開始させた。反応混合物を室温で攪拌し、サンプルの試料を採取して、^１Ｈ ＮＭＲ分光法および分子排斥クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用してモノマー変換および分子量の伸長をモニタした。４時間後、反応を、２０ｍｇの安息香酸を添加して停止させた。ジクロロメタンを留去した。粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、氷令したメタノール／ＤＩ水混合物（５０：５０、１×５０ｍＬ）内で析出させた。ポリマーを、秤量したバイアル内で１日〜２日、サンプルの質量が一定になり、白色の粉末として得られるまで乾燥させた。後述する表７にｘおよびｙの値をリストする。

（実施例１５〜１７）ＰＰＣ３〜ＰＰＣ５の調整
実施例１４で説明した概略手順を使用して、種々の保護ポリカーボネート・ランダムコポリマーを、ｔＢｕＯＤＣ（モノマー１）、ＥｔＯＤＣ（モノマー２）を、異なる量のモノマー１およびモノマー２を含む混合物を使用し、ベンジルアルコールにより開始されるＲＯＰにより調整した（表７）。

（実施例１８） ＰＰＣ６、メトキシポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート）ブロック・コポリマーの調整

マグネチック攪拌棒を入れた２０ｍＬのバイアルに、ｔＢｕＯＤＣ（８７７ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ、４０．３当量）、ｍＰＥＧ−ＯＨ（５ｋＤａ、０．５０１ｍｇ、１００マイクロモル、１．０当量、ｎ′〜１１３）、およびＴＵ（１４９ｍｇ、４０２マイクロモル、４．０当量）を、ジクロロメタン（８．６ｍＬ）に溶解した。この溶液にスパルテイン（９１．９マイクロリットル、４００マイクロモル、４．０当量）を添加して重合を開始させた。反応混合物を室温で攪拌し、サンプルの試料を採取して^１Ｈ ＮＭＲ分光法およびＳＥＣを使用してモノマー変換および分子量の伸長をモニタした。４時間後、反応を、１００ｍｇの安息香酸を添加して停止させた。ジクロロメタンを留去した。粗生成物をＴＨＦ（＜３ｍＬ）に溶解し、氷令したヘキサン／ジエチルエーテル混合物（５０：５０、１×１００ｍＬ）内で析出させた。ポリマーＰＰＣ６を、秤量したバイアル内で１日〜２日、サンプルの質量が一定になり、白色の粉末として得られるまで乾燥させた。

（実施例１９）ＰＰＣ７、メトキシポリ（エチレングリコール）−ｂ−ポリ（イソブチル２−オキソ−１，３−ジオキサン−５−イルカルバメート）ブロック・コポリマーの調整

上記のブロック・コポリマーを、ｉＢｕＯＤＣおよびｍＰＥＧ−ＯＨ（５ｋＤａ）を使用し、実施例１８の概略手順に従って調整した。

（実施例２０および２１）それぞれＰＰＣ８およびＰＰＣ９とした。ｔＢｕＯＤＣ（モノマー１）、ｉＢｕＯＤＣ（モノマー２）の混合物にモノ−メチルポリ（エチレングリコール）（ｍＰＥＧ−ＯＨ（５ｋＤａ）を開始剤として使用し、実施例１８の概略手順に従って、２つの保護されたポリカーボネート・ブロックコポリマーを、下記に示す反応に従って調整した。

ブロック・コポリマーＰＰＣ８、ＰＰＣ９は、表７に示すように各モノマーの量が相違する。ブロック・コポリマーのポリカーボネート・ブロックは、ランダムコポリマーである。

スターポリマー
（実施例２２）４−アームスターポリマーＰＰＣ１０

マグネチック攪拌棒を含む７ｍＬのバイアルにグローブ・ボックス内でｔＢｕＯＤＣ（８７ｍｇ、４０１マイクロモル、４１当量）、ｉＢｕＯＤＣ（８７ｍｇ、４０１マイクロモル、４１当量）、およびＴＵ（７．４ｍｇ、２０マイクロモル、２．１当量）、および４−アームＰＥＧ−ＯＨ（１０ｋＤａ、９７ｍｇ、９．７マイクロモル、１．０当量）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に（−）−スパルテイン（４．６マイクロリットル、２０マイクロモル、２．１当量）を添加して重合を開始させた。反応混合物を室温で攪拌し、サンプルの試料を採取して、^１Ｈ ＮＭＲ分光法および分子排斥クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用してモノマー変換および分子量の伸長をモニタした。５時間後、反応を、１０ｍｇの安息香酸を添加して停止させた。ジクロロメタンを留去した。粗生成物をＴＨＦ（＜１ｍＬ）に溶解し、氷令したジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）内で２度析出させた。ポリカーボネートポリマーを、秤量したバイアル内で１日〜２日、サンプルの質量が一定になり、白色の粉末として得られるまで乾燥させた。ＮＭＲ分析により、Ｍｎ＝２１ｋＤａ、ＰＤＩ＝１．３０であった。ＰＰＣ１０の各アームは、ポリ（エチレンオキシド）の第１ブロックと、開環重合で形成されたランダムポリカーボネート・コポリマーの第２ブロックとを含むブロック・コポリマーである。

（実施例２３）ＡＢＡトリブロック・コポリマーＰＰＣ１１の調整

マグネチック攪拌棒を含む７ｍＬのバイアルにグローブ・ボックス内でｔＢｕＯＤＣ（８８ｍｇ、４０５マイクロモル、１８．２当量）、ｉＢｕＯＤＣ（８２ｍｇ、３７７マイクロモル、１６．９当量）、およびＴＵ（１３．８ｍｇ、３７．３マイクロモル、１．７当量）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＢｎＭＰＡ（５００マイクロリットルの貯蔵溶液の２５ｍｇ、ＤＣＭ１００マイクロリットル中で５．０ｍｇ、２２．３マイクロモル、１．０当量）およびスパルテイン（７．７マイクロリットル、３３．５マイクロモル、１．５当量）を添加して重合を開始させた。反応混合物を室温で攪拌し、サンプルの試料を採取して、^１Ｈ ＮＭＲ分光法および分子排斥クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用してモノマー変換および分子量の伸長をモニタした。３．２時間後（全モノマー変換率＞９５％）、このポリマーを、Ｄ−ラクチド（ＤＬＡ）モノマー（６０ｍｇ、４１６マイクロモル、１８．７当量）を添加することによって鎖を延長した。３時間後、反応を、２０ｍｇの安息香酸を添加して停止させた。ジクロロメタンを留去した。粗生成物をＴＨＦ（＜１ｍＬ）に溶解し、氷令したメタノール／ＤＩ水混合物（５０：５０、１×５０ｍＬ）内で析出させた。ポリカーボネートポリマーを、秤量したバイアル内で１日〜２日、サンプルの質量が一定になり、白色の粉末として得られるまで乾燥させた。ＮＭＲ分析により、Ｍｎ＝１１．５ｋＤａ、ＰＤＩ＝１．３０であった。

（実施例２４）Ｃ５ＯＤＡおよびベンジルアルコール開始剤を使用し、実施例１３の概略的手順を用いてＰＰＣ１２を調整した。この反応は、以下の通りである。

マグネチック攪拌棒を含む７ｍＬのバイアルにグローブ・ボックス内でＣ５ＯＤＡ（１６１ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、２０．０当量）およびＢｚＯＨ（２．５マイクロリットル、２．６ｍｇ、２４．３マイクロモル、１．０当量）、およびＴＵ（８．８ｍｇ、２３．８マイクロモル、１．０当量）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（−）−スパルテイン（５．６マイクロリットル、５．７ｍｇ、４８．７マイクロモル、１．０当量）を添加して重合を開始させた。反応混合物を室温で攪拌し、サンプルの試料を採取して、^１Ｈ ＮＭＲ分光法および分子排斥クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用してモノマー変換および分子量の伸長をモニタした。３時間後、反応を、２０ｍｇの安息香酸を添加して停止させた。ジクロロメタンを留去した。粗ポリマーを直ちに実施例３９の脱保護基ステップに使用した。

（実施例２５）実施例２４の概略的手順に従ってＰＰＣ１３を調整した。マグネチック攪拌棒を含む７ｍＬのバイアルにグローブ・ボックス内でＣ５ＯＤＡ（３２０ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ、２０．０当量）およびＢｚＯＨ（２５．０マイクロリットル、５．３ｍｇ、４９．１マイクロモル、１．０当量）、およびＴＵ（８．８ｍｇ、２３．８マイクロモル、１．０当量）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（−）−スパルテイン（１１．２マイクロリットル、１１．４ｍｇ、４８．７マイクロモル、１．０当量）を添加して重合を開始させた。反応混合物を室温で攪拌し、サンプルの試料を採取して、^１Ｈ ＮＭＲ分光法および分子排斥クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用してモノマー変換および分子量の伸長をモニタした。６時間後、反応を、２５ｍｇの安息香酸を添加して停止させた。ジクロロメタンを留去した。粗ポリマーを直ちに１０−２０当量のＤＣＭ中ＴＦＡ（３０−５０％ｖ／ｖ）で１時間脱保護した。脱保護後、ポリマーを冷ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で、２度析出させ、さらに乾燥（１−２日）乾燥させた後、湿り気のある白色粉末を得た。粗ポリマーを直ちに実施例４０の脱保護ステップに使用した。

（実施例２６）実施例２４の概略手順を使用して、ＰＰＣ１４を調整した。マグネチック攪拌棒を含む７ｍＬのバイアルにグローブ・ボックス内でＣ５ＯＤＡ（３２０ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ、４０．０当量）およびＢｚＯＨ（２．５マイクロリットル、２．６ｍｇ、２４．３マイクロモル、１．０当量）、およびＴＵ（１８．６ｍｇ、５０．０マイクロモル、２．１当量）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（−）−スパルテイン（１１．２マイクロリットル、１１．４ｍｇ、４８．７マイクロモル、２．０当量）を添加して重合を開始させた。反応混合物を室温で攪拌し、サンプルの試料を採取して、^１Ｈ ＮＭＲ分光法および分子排斥クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用してモノマー変換および分子量の伸長をモニタした。６時間後、反応を、２５ｍｇの安息香酸を添加して停止させた。粗ポリマーを直ちに実施例４１の脱保護基ステップに使用した。

（実施例２７）下記反応を使用してＰＰＣ１５を調整した。

マグネチック攪拌棒を含む７ｍＬのバイアルにグローブ・ボックス内でＣ５ＯＤＡ（１６０ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ、１０．０当量）、ｎＢｕＯＤＣ（１１１ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、１０．５当量）、ＢｚＯＨ（５．０マイクロリットル、５．３ｍｇ、４８．５マイクロモル、１．０当量）、およびＴＵ（１８．０ｍｇ、４８．６マイクロモル、１．０当量）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（−）−スパルテイン（１１．２マイクロリットル、１１．４ｍｇ、４８．７マイクロモル、１．０当量）を添加して重合を開始させた。反応混合物を室温で攪拌し、サンプルの試料を採取して、^１Ｈ ＮＭＲ分光法および分子排斥クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用してモノマー変換および分子量の伸長をモニタした。６時間後、反応を、２０ｍｇの安息香酸を添加して停止させた。粗ポリマーを直ちに実施例４２の脱保護基ステップに使用した。

（実施例２８）実施例２７の概略手順を使用して、ＰＰＣ１６を調整した。マグネチック攪拌棒を含む７ｍＬのバイアルにグローブ・ボックス内でＣ５ＯＤＡ（２３３ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、１４．５当量）、ｎＢｕＯＤＣ（６３ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ、６．０当量）、ＢｚＯＨ（５．０マイクロリットル、５．３ｍｇ、４８．５マイクロモル、１．０当量）、およびＴＵ（１８．０ｍｇ、４８．６マイクロモル、１．０当量）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、（−）−スパルテイン（１１．２マイクロリットル、１１．４ｍｇ、４８．７マイクロモル、１．０当量）を添加して重合を開始させた。反応混合物を室温で攪拌し、サンプルの試料を採取して、^１Ｈ ＮＭＲ分光法および分子排斥クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用してモノマー変換および分子量の伸長をモニタした。３時間後、反応を、２０ｍｇの安息香酸を添加して停止させた。粗ポリマーを直ちに実施例４３の脱保護基ステップに使用した。

表７に、ＰＰＣ１〜ＰＰＣ１６までの保護されたアミン・ポリマーの組成および特性をまとめる。

ｔＢｏｃ保護ポリマー
後述する脱保護の実施例では、アミン・ポリマーＡＰＣ１〜ＡＰＣ１４の構造の添え字ｘ′、ｙ′を、脱保護ステップ後にＮＭＲで決定した。ＮＭＲで決定したＡＰＣ１〜ＡＰＣ１４の数平均分子量（Ｍｎ）を表８に示す。

（実施例３０）ＰＰＣ１を脱保護してＡＰＣ１を形成する。

後述する手順は、代表的なものである。ポリマーＰＰＣ１をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、これにトリフロロ酢酸（ＴＦＡ、ｔＢｏｃ基に対して約１０当量）を滴下し、反応混合物を、室温で１時間攪拌し、その後溶媒および過剰のＴＦＡを溶液に窒素ガスをバブルさせて除去した。残留する揮発分を真空除去して、アミン・ポリカーボネートＡＰＣ１を得た。収率は、９０％以上であった。

（実施例３１）ＰＰＣ２を脱保護してＡＰＣ２を製造する。上述（実施例３０）した手順を使用し、ＰＰＣ２（実施例１４）を脱保護してアミン・ポリカーボネートＡＰＣ２を、下記の通り形成した。

（実施例３２，３３，３４）ＡＰＣ３、ＡＰＣ４，ＡＰＣ５を保護ポリマーＰＰＣ３、ＰＰＣ４、ＰＰＣ５から実施例３０の概略的手順を使用して下記の通り調整した。

（実施例３５）ＡＰＣ（ｎ′〜１１３〜を、保護されたポリマーＰＰＣ６（実施例１８）から、実施例３０に記載した概略的手法に従い下記の様に調整した。

（実施例３６）比較例として、実施例３０の概略的手法を、下記の通り、ＰＰＣ７のイソブチルカルバメート基を除去する試みに使用した。反応は観測されなかった。すなわち、トリフロロ酢酸は、カルバメート基のアミンを脱保護化しない。

（実施例３７）実施例３０の概略的手法を使用してＰＰＣ８（実施例２０）からＡＰＣ８を調整した。ＡＰＣ８は、下記構造を有し、ｘ′およびｙ′は、表８にリストした。

（実施例３８）実施例３０の概略的手法を使用してＰＰＣ９（実施例２１）からＡＰＣ９を調整した。ＡＰＣ９は、上記のＡＰＣ８の構造を有しており、表８に示すように、異なるｘ′、ｙ′を有する。

（実施例３９〜４１）ＰＰＣ１２〜ＰＰＣ１４（実施例２４〜２６）から、下記反応に従い、それぞれＡＰＣ１０〜ＡＰＣ１２を調整した。

後述する脱保護化は、代表的なものである。実施例２４の粗ポリマーを、その重合の後直ちに１０〜２０当量のＤＣＭ中、ＴＦＡ（３０−５０％ｖ／ｖ）を使用してＲＴで１時間脱保護した。脱保護後、ポリマーＡＰＣ１０を例ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中で２度析出させ、その後、さらに乾燥（１〜２日）して、水分を含んだ白色粉末を得た。

ＡＰＣ１１およびＡＰＣ１２を、同一の手法を使用してそれぞれＰＰＣ１３およびＰＰＣ１４から調整した。ＡＰＣ１０〜ＡＰＣ１２は、表８にリストしたｘ′の値を有する。

（実施例４２および実施例４３）ＰＰＣ１５およびＰＰＣ１６（実施例２７および２８）から、それぞれＡＰＣ１３およびＡＰＣ１４を、実施例３９の手法に従って調整した。反応を、下記に示す。

ＡＰＣ１３およびＡＰＣ１４は、表８にリストしたｘ′およびｙ′を有する。アミン・ポリマーの特性を、表８にまとめる。

アミン・ポリマーを、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｉｄｅｍｉｄｉｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよびＣ．ａｌｂｉｃａｎｓに対して試験した。それらの結果を、表９にリストする。好ましいＭＩＣは、５００ｍｇ／Ｌ、好ましくは、２５０ｍｇ／Ｌである。

極限ミセル濃度・・蛍光測定
脱イオン水中でのポリマーの極限ミセル濃度（ＣＭＣｓ）を、プローブとしてピレンを使用して蛍光分光法により決定した。蛍光スペクトルは、ＬＳ５０Ｂルミネッセンス分光計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｕ．Ｓ．Ａ）により２５℃で記録した。ポリマー・サンプルを、測定の前に１０分間平衡化した。ピレン試料のアセトン溶液（６．１６×１０^−５Ｍ、１０マイクロリットル）を、ガラス・バイアルに加え、空気乾燥してアセトンを除去した。濃度を変えたポリマー溶液をそれぞれ１ｍＬピレンに加えて、２４時間立てて放置した。各バイアル中の最終的なピレン濃度は、６．１６×１０^−７Ｍであった。励起スペクトルを、３９５ｎｍの発光を使用して３００ｎｍから３６０ｎｍでスキャンした。励起および発光バンド幅を、２．５ｎｍに設定した。励起スペクトルのＩ_３３７／Ｉ_３３４の強度比（ピーク高さ）を、ポリマー濃度の関数として分析した。ＣＭＣは、曲線の屈曲点での接線と、低濃度でのデータ点の接線とが交差する点とした。
ジクロフェナク（ＤＦＣ）およびペニシリンＧ（ＰｅｎＧ）の水溶液を、ナノ粒子にカプセル化した。

アミン・ポリマー（１０ｍｇ）を、ＨＰＬＣ１ｍＬ中に超音波溶解した。次いで薬剤（ＤＣＦまたはＰｅｎＧのいずれか一方）３ｍｇを、別のバイアル中でＨＰＬＣ水９ｍＬに溶解した。ポリマーを、その後、薬剤に加えて５００ｒｐｍで５分間攪拌した。この混合物を、その後室温で５時間立て置きした。カプセル化されていない薬剤をその後、メンブラン超濾過（Ｖｉｖａｓｐｉｎ ＭＷＣＯ、１０ｋＤａ、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）により除去した。手順の最後に、得られたナノ粒子溶液を４０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、粗大な凝集体を除去し、その後、新しいバイアルに写した。ミセルは、６５８ｎｍのＨｅ−Ｎｅレーザ・ビームを搭載し、動的光散乱性（散乱各：９０°）を用いるＺｅｔａｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ、Ｕ．Ｋ．を使用し、それらのサイズに関して特徴付けした。

カプセル化効率および薬剤担持レベルを決定するために、薬剤を担持させたナノ粒子を、凍結乾燥し、移動相４ｍＬ中に再溶解した。ＤＣＦについては、移動相は、アセトニトリル／０．００２５Ｍ酢酸ナトリウム（６５：３５ｖ／ｖ）からなり、氷酢酸でｐＨ４．０に調整した。ＰｅｎＧのための移動相を、アセトニトリル／０．０２５Ｍリン酸カリウム（８０：２０％ｖ／ｖ）とし、リン酸でｐＨ４に調整した。薬剤量は、高性能液層クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ９９６ ＰＤＡ）を使用し、ＤＣＦおよびＰｅｎＧについてそれぞれ、２７６ｎｍおよび２０４ｎｍのＵＶ波長で分析した。ナノ粒子における薬剤担持レベルを、ナノ粒子の全質量に対するカプセル化された薬剤量の比にしたがって計算した。薬剤カプセル化効率は、ミセル形成プロセスの間に初期添加した薬剤量に対するナノ粒子に良好にカプセル化された薬剤量として決定した。

Ｉｎ ｖｉｔｒｏ ＤＣＦ放出
ＤＣＦ担持ナノ粒子からのＤＣＦ放出を、透析法を使用して検討した。ＤＣＦを担持したナノ粒子９ｍＬを、１ｋＤａのＭＷＣＯ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｕ．Ｓ．Ａ）を有する透析メンブレンチューブに移し、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）４０ｍＬまたは酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液（ｐＨ５．６）のいずれかに対して透析を行った。セットアップは、オービタル・シェイカーで３７℃、１００ｒｐｍにて振トウした。設定した時間間隔で、放出された媒体の１ｍＬを除去し、フレッシュな媒体に置き換えた。媒体内に放出されたＤＣＦの量を、上述したように、２７６ｎｍでＨＰＬＣを使用して分析した。

ＡＴＣＣから入手したバクテリア（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｓ．ｅｐｏｄｅｍｉｓ、およびＥ．ｃｏｌｉ）および酵母（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）を、製造者の手順に従ってその凍結乾燥形態から戻した。バクテリア試料を、３７℃で、トリプチックソイブロス（Ｔ−ＳＢ）またはミューラー・ヒントン寒天培地（Ｍ−ＨＢ）で培養し、酵母細胞を、１００ｒｐｍで振トウさせながら室温でＹＭＢにより培養した。ポリマーのＭＩＣｓを、微量液体希釈法を使用して測定した。概略的には、種々の濃度（１５．６、３１．３、６２．５、１２５、２５０、５００、１０００、２０００ｍｇ／Ｌ）でポリマーを含有するそれぞれの培養媒体を、９６ウェルの組織カルチャー・プレートのそれぞれのウェルに配置した。等容量の微生物懸濁液（３×１０^５ＣＦＵ／ｍＬ）を、各ウェルに追加した。混合前に、微生物試料をまず、一晩培養して成長段階に入らせた。微生物溶液の濃度を、マイクロプレート・リーダ（ＴＥＣＡＮ、Ｓｗｉｚｅｒｌａｎｄ）上で、６００ｎｍの波長で約０．０７となる初期光学密度（Ｏ．Ｄ）を与えるように調整した。これは、Ｍｃ Ｆａｒｌａｎｄ １溶液の濃度に相当する（３×１０^８ＣＦＵ／ｍＬ）。この微生物溶液をさらに１０００倍に希釈して３×１０^５ＣＦＵ／ｍＬの初期量とした。バクテリア試料を、培養器中で３７℃、１８時間保持した。酵母試料は、１００ｒｐｍの一定な振トウ下、室温で４２時間保持した。ＭＩＣを、それぞれの培養時間の終了時に、裸眼およびマイクロプレート・リーダで微生物の成長が観測されないポリマーの濃度とした。微生物細胞だけを含む培養液を、ネガティブ対照群とし、各試験を６レプリカにおいて行った。

ＭＴＴアッセイを使用した細胞毒性
ヒト真皮繊維芽細胞（ＨＤＦ）を、９６ウェル・プレートにウェル当たり、１．０×１０^４セルの密度で播種し、成長媒体１００マイクロリットル中で培養した。プレートを３７℃で一晩培養し、処理前に７０％〜８０％の培養密度に到達させた。種々の濃度のポリマー溶液を調整した。所望する細胞の培養密度に達した時、使用済みの成長媒体を各ウェルから除去し、予め準備した溶液１００マイクロリットルで置換し、培養器に戻した。２日の培養の後、培養媒体を除去し、ＭＴＴ溶液１０マイクロリットルを、１００マイクロリットルのフレッシュな媒体と共に添加した。ＤＭＳＯ１００マイクロリットルをその後各ウェルに添加して、内部の紫色のホルマザン結晶を溶解した。１００マイクロリットルの試料を各ウェルから採取し、新たな９５ウェル・プレートに移した。このプレートをその後、マイクロプレート・リーダ（ＴＥＣＡＮ、Ｓｗｉｚｅｒｌａｎｄ）を使用して６９０ｎｍを参照波長として５５０ｎｍで定量した。ホルマザン結晶の吸収値は、６９０ｎｍのもので、５５０ｎｍのものを減じることによって得た。結果を、如何なる処理も受けていない対照細胞の吸収値に対するパーセンテージとして表現した。

溶血性の定量
ＰＢＳに懸濁したラットの赤血球細胞１００マイクロリットル（４容量％）をそれぞれ９６ウェル・プレートの各ウェルに配置し、ポリマー溶液１００マイクロリットルを各ウェルに添加した。このプレートを、３７℃で培養した。細胞懸濁液を取り出し、１０００ｒｐｍ、５分間遠心分離した。上澄み試料（１００マイクロリットル）を９６ウェル・プレートに移し、ヘモグロビン放出を、マイクロプレート・リーダ（ＴＥＣＡＮ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用し、５７６ｎｍでモニタした。ＰＢＳ中赤血球細胞懸濁液を、ネガティブ対照群とした。０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００に溶解した赤血球細胞によるウェルの吸収を、溶血１００％とした。溶血のパーセンテージを、下記式を使用して計算した。（Ｏ．Ｄ．＝光学密度）：溶血（％）＝[Ｏ．Ｄ．_{５７６ｎｍ（ｐｏｌｙｍｅｒ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）}−Ｏ．Ｄ．_{５７６ｎｍ（０．１％ＴＲＩＴＯＮＸ−１００）}−Ｏ．Ｄ．_{５７６ｎｍ（ＰＢＳ）}]×１００

棚段寿命安定性
脱イオン水中の新たに調整したＤＣＦ担持ナノ粒子のサイズを、２２℃、３０日間モニタした。初期サイズ測定の後、サンプルをそれらのそれぞれの貯蔵条件下で貯蔵した。直接サンプルチューブ内で分析する前に、指定した時間間隔で試料を、０．５時間室温に置いて温度平衡とした。

ＡＰＣ１〜ＡＰＣ５は、親水性過ぎ、望ましくないＭＩＣを生じさせ、ナノ粒子が大きな流体力学的粒径を有するので、薬剤を担持させなかった。また、非担持のアミン・ポリマーＰＰＣ７は、ＰＰＣ７にけるイオン結合性サイトが無いことから。アニオン性薬剤を担持させなかった。

表１０に、アミン・ポリマーについて得られた薬剤担持ナノ粒子の特性をまとめる。

臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）の決定
両親媒性のコポリマーは、水溶液中で自己会合して、それらの臨界ミセル濃度として示されるようにミセル構造を形成する傾向にある。表１０は、ＤＩ水中における３〜６３０ｍｇ／Ｌの範囲のＣＭＣ値をリストする。ＣＭＣの広いレンジは、ミセル構造がコポリマーの疎水性−親水性バランスに大きく依存することを示しており、低いＣＭＣ値のポリマーは、高い疎水性割合を有する。

ジクロフェナク（ＤＣＦ）およびペニシリンＧ（ＰｅｎＧ）のナノ粒子への水性カプセル化
ジクロフェナク（ＤＣＦ）およびペニシリンＧ（ＰｅｎＧ）を、有機溶媒を使用することなく、直接ナノ粒子にカプセル化した。ナノ粒子は、それらのサイズおよび薬剤担持能力（表１０）にしたがって特徴付けた。カチオン性アミン・ポリマーと、ＤＣＦおよびＰｅｎＧのアニオン性のカルボキシ基との間のイオン性相互作用は、高い薬剤担持レベルおよびカプセル化効率を与えた。ＰｅｎＧのナノ粒子へのカプセル化は、また、サイズおよびブランクのナノ粒子に比較したＤＣＦおよびＰｅｎＧを担持したナノ粒子の多分散性の著しい減少により、より緊密な充填構造を与えた。表１０に示されるように、担持させる前のミセルは、平均流体動力学的粒径が、包括的に１９２ｎｍから２８８ｎｍの範囲に有った。担持させたナノ粒子は、平均流体動力学的粒径が、包括的に８０ｎｍから１６８ｎｍの範囲に有った。

Ｉｎ ｖｉｔｒｏＤＣＦ放出
実施例４７（ＡＰＣ９／ＤＣＦ）のナノ粒子からのＤＣＦのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出を２つの異なる緩衝溶液、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）または２０ｍＭの酢酸ナトリウム／酢酸緩衝液（ｐＨ５．６）内で（図２のグラフ）、３７℃、２４時間モニタした。２つのｐＨでの薬剤放出性の比較は、ｐＨ７．４におけるナノ粒子からのＤＣＦの放出は、ｐＨ５．６におけるよりも、ＤＣＦの放出量で約３０％高く、著しく速かった。他はいｐＨにおける放出速度の増加は、カチオン性アミン・ポリマーの^＊−ＮＨ_３ ^＋基の脱プロトン化が、アニオン性薬剤の結合を弱めているためのようであった。

抗微生物活性の結果
脱保護したポリマーＡＰＣ９から製造した担持させたナノ粒子を、それらの対応するＭＩＣとして示される静菌抑制濃度に関連して評価した。ＡＰＣ９それ自身は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓの増殖を抑制しないが、ＰｅｎＧ担持ＡＰＣ９ナノ粒子は、約０．０５ｍｇ／ＬＰｅｎＧ当量のＭＩＣを有する。さらにＡＰＣ９ポリマーおよびＰｅｎＧ担持ＡＰＣ９ナノ粒子は、２００倍の当量ポリマーおよびＰｅｎＧ濃度であっても、ほとんど無視できる溶血性しか示さない（〜２％溶血）。ＡＰＣ６、ＡＰＣ８は、ＣＭＣｓの値が高いので、ＰｅｎＧを担持させるためには使用しなかったが、これは、静脈内注射の後の安定する可能性を示唆するものである。

ホモポリマーＡＰＣ１０は、アニオン性薬剤の添加が無くともＥ．Ｃｏｌｉ（ＭＩＣ １２５ｍｇ／Ｌ）およびＳ．ａｕｒｅｕｓ（ＭＩＣ ２５０ｍｇ／Ｌ）に対して高い活性であった（それぞれ図３および４）。

ヒト真皮繊維芽細胞に対するポリマーの影響
ポリマーＡＰＣ９，ＡＰＣ８、およびＡＰＣ６を、ヒト真皮繊維芽細胞（ＨＤＦ）に対する毒性の点で試験した。ポリマーＡＰＣ７は、水溶性がないことから試験しなかった。図５の棒グラフ（ＡＰＣ９、ＡＰＣ８、ＡＰＣ６は、ぞれぞれ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）としてラベルされている。）に示されるように、どのポリマーもＨＤＦ細胞に対して顕著な細胞毒性を示さなかった。ＨＤＦ細胞生存性は、５００ｍｇ／Ｌの濃度に至るまで＞８０％と高く維持されていた。

棚段寿命安定性の結果
ＡＰＣ８およびＡＰＣ９をそれぞれ脱保護化した実施例４６、４７のＤＣＦ担持ナノ粒子を、２２℃で３０日間粒径の変化をモニタして棚段寿命安定性を試験した（図６のグラフ）。図６から、ＡＰＣ８の担持ナノ粒子は、より高い親水性含有量を有し、ＡＰＣ９から製造した担持ナノ粒子に比較して低い粒径安定性を示した。ＡＰＣ８担持ナノ粒子は、３０日経過で、粒径の５倍の増加（２１２ｎｍから９７８ｎｍ）を示した。粒径の大きなバラツキが、ＰＤＩとして観測され、ＰＤＩは、０．２３〜１まで増加した。比較すると、脱保護したポリマーＡＰＣ９から調整した担持ナノ粒子は、３０日の機関にわたり、高く安定で、粒径およびＰＤＩの変化（粒径から１２５ｎｍ、ＰＤＩ〜０．１）も無視できた。

結論
保護されたセリノール由来の１級アミン官能基を含有する脂環式カーボネート・モノマーが調整され、このモノマーは、ホモポリマー化または他のカーボネート・モノマーとコポリマー化することができる。ｔＢｏｃ基の選択的な脱保護化においては、これらのカチオン性ポリマーは、抗微生物剤βラクタム・クラス（ペニリシンＧ ナトリウム塩）および鎮痛剤のＮＳＡＩＤクラス（ジクロフェナクナトリウム塩）といったアニオン性薬剤をカプセル化するために使用された。ドラッグ・デリバリー用途から離れても、これらの材料は、ミセルと、添加される機能性材料との間のポリマー電解質間複合体形成に使用される。ＡＰＣ９は、アニオン性薬剤を含有する抗微生物組成物の形成のために最も有用なアミン・ポリマーであった。ＡＰＣ９のトリフロロ酢酸カウンター・イオンは、如何なる好適なカウンター・イオンＸで置換でき、上述したＡＰＣ９構造のｘ′およびｙ′は、１０以上とすることができ、より好ましくは、２０以上とすることができる。ポリ（エチレンオキシド）鎖は、５０以上、より好ましくは１００〜１５０、に等しいｎ′または１０００〜５０００ＤａのＭｎを有することができる。

加えて、ＡＰＣ１０〜ＡＰＣ１２のホモポリマーはそれぞれ、１９〜４０の重合度を有しており、Ｅ．ＣｏｌｉおよびＳ．ａｕｒｅｕｓに対して単独で有効性の高い抗微生物剤であった。直鎖ランダムコポリマーＡＰＣ１３、ＡＰＣ１４は、それぞれ２３および２０の重合戸を有し、Ｅ．ＣｏｌｉおよびＳ．ａｕｒｅｕｓに対し、最も有効であった。

本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明するためのみに使用され、本発明を限定することを意図するものではない。本明細書で使用される単数形態“ａ”、“ａｎ”、および“ｔｈｅ”は、文脈が明らかに他を示さない限り、同様に複数形態を含むことを意図する。さらに本明細書における用語“含む”または“含んでいる”、またはそれら両方は、記述された特徴、整数、ステップ、操作、要素、またはコンポーネント、またはこれらの如何なる組み合わせの存在を規定するものであって１つ以上の他の特徴、整数、ステップ、操作、要素、コンポーネントまたはそれらのグループやこれらの如何なる組み合わせを排除するものではない。可能な値の範囲を表現するために２つの数値限定ＸおよびＹ（例えば、濃度ＸｐｐｍからＹｐｐｍ）を使用する場合、他のことが記述されない限り、値は、Ｘ，Ｙ、またはＸとＹの間の如何なる数とすることができる。

本発明の記述は、例示および説明の目的のために提示されたのであって、本発明を開示された形態に終止させるものであるとか、本発明を制限するものとかを意図するものではない。実施形態は、本発明の原理、実際的な適用を、当業者が本発明を理解することを可能とするため最適に説明するべく選択され、記述されたものである。

Claims (30)

1. アニオン性の薬剤と、
   式（２）の第１の繰り返し単位を含むアミン・ポリマーと
   を含む、抗微生物性組成物。
   （上記式中、
   ａ′は、１または２に等しい整数であり、
   ｂ′は、１または２に等しい整数であり、
   Ｒ′は、独立して、水素、メチル、エチル、およびそれらの組合せから選択される１価ラジカルであり、
   Ｇ′は、単結合および少なくとも１つの炭素を含有する基からなる群から選択される２価架橋基であり、
   Ｘ⁻は、負に帯電したカウンター・イオンであり、
   前記薬剤と、前記アミン・ポリマーとが、非共有結合性の相互作用により結合する。）
2. Ｇ′は、前記アミン・ポリマーの主鎖に結合する窒素を含む、請求項１に記載の組成物。
3. 前記ａ′は、１であり、ｂ′は１である、請求項１に記載の組成物。
4. 前記アミン・ポリマーは、微生物に対して０ｍｇ／Ｌを超え、２００ｍｇ／Ｌよりも小さい最小抑制濃度（ＭＩＣ）を有する、請求項１に記載の組成物。
5. 前記アミン・ポリマーは、４級アミン基を含む繰り返し単位を含まない、請求項１に記載の組成物。
6. 前記アミン・ポリマーは、ポリカーボネートまたはポリエステルカーボネート、またはそれら両方である、請求項１に記載の組成物。
7. 前記アミン・ポリマーは、２ブロックのコポリマーである、請求項１に記載の組成物。
8. 前記アミン・ポリマーは、３ブロックのコポリマーである、請求項１に記載の組成物。
9. 前記アミン・ポリマーは、６以上の独立したブロック・コポリマーのアームを有するスター型ポリマーであり、前記アームはそれぞれ、第１の繰り返し単位を有する第２ブロックに結合したポリ（アルキレン・オキシド）主鎖を含む第１ブロックを含み、前記第１ブロックは、末端基により前記スター型ポリマーの共有的に架橋されたミクロゲル・コアに結合する、請求項１に記載の組成物。
10. 前記アミン・ポリマーは、共有結合的に架橋されたヒドロゲルのペンダント基である、請求項１に記載の組成物。
11. 前記薬剤は、ジクロフェナク（ＤＣＦ）である、請求項１に記載の組成物。
12. 前記薬剤は、ペニシリンＧ（ＰｅｎＧ）である、請求項１に記載の組成物。
13. 前記アミン・ポリマーは、下記構造を有する、請求項１に記載の組成物。
    （上記式中、Ｘ⁻は、負に帯電したカウンター・イオンであり、ｎ′は５０以上であり、ｘ′は、１０以上であり、ｙ′は、１０以上である。）
14. 下記構造式（４）の第１の繰り返し単位を含む、抗微生物性のアミン・ポリマー。
    （上記式中、
    ａ′は、１または２に等しい整数であり、
    ｂ′は、１または２に等しい整数であり、
    Ｒ′は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、およびそれらの組合せから選択される１価ラジカルであり、
    Ｌ′は、２〜１０の炭素を含む２価の架橋性基であり、
    Ｘ⁻は、負に帯電したカウンター・イオンである。）
15. 前記アミン・ポリマーは、第１の繰り返し単位のホモポリマーであり、前記ホモポリマーは、モノマー性のアルコキシ末端基またはモノマー性のアリロキシ末端基を有する、請求項１４に記載のアミン・ポリマー。
16. 前記アミン・ポリマーは、１５〜４５の重合度を有する、請求項１５に記載のアミン・ポリマー。
17. 前記アミン・ポリマーは、水中、Ｅｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉに対して３０ｍｇ／Ｌ〜１２５ｍｇ／Ｌの最小抑制濃度（ＭＩＣ）を有する、請求項１５に記載のアミン・ポリマー。
18. 前記アミン・ポリマーは、水中、黄色ブドウ球菌に対して３０ｍｇ／Ｌ〜１２５ｍｇ／Ｌの最小抑制濃度（ＭＩＣ）を有する、請求項１５に記載のアミン・ポリマー。
19. 前記第１の繰り返し単位が、下記式である、請求項１５に記載のアミン・ポリマー。
    
20. 前記アミン・ポリマーが、下記構造を有する、請求項１５に記載のアミン・ポリマー。
    （上記式中、ｘ′は、１５〜３０の値の正の整数である。）
21. 前記アミン・ポリマーは、
    ｉ）第１の繰り返し単位、
    ｉｉ）エステルまたはカーボネート主鎖基を含む疎水性の第２の繰り返し単位、および
    ｉｉｉ）単量体のアルコキシ末端基または単量体のアリロキシ末端基
    からなる、請求項１４に記載のアミン・ポリマー。
22. 直鎖ランダムコポリマーは、１０〜３０の重合度を有する、請求項２１に記載のアミン・ポリマー。
23. ｉ）第１の環状カーボネート・モノマー、
    ｉｉ）開環重合のための親核性開始剤、
    ｉｉｉ）有機触媒、および
    ｉｖ）溶媒
    を含む混合物を調整することと、
    前記混合物を攪拌して開環重合により保護されたアミン・ポリマーを形成することと、
    前記保護されたアミン・ポリマーをＴＦＡ（トリフロロ酢酸）を使用して脱保護して抗微生物性のアミン・ポリマーを形成すること
    とを含み、
    前記第１の環状カーボネート・モノマーが式（６）の構造を有する、
    抗微生物性のアミン・ポリマーの製造方法。
    （上記式中、ａ′は、１または２に等しい整数であり、ｂ′は、１または２に等しい整数であり、各Ｒ′は、独立して水素、メチル、エチルおよびそれらの組み合わせから選択される１価ラジカルであり、Ｌ′は、炭素２〜１０の２価架橋基であり、Ｐ″は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。）
24. 式（２）の第１の繰り返し単位を含むアミン・ポリマーの第１の水性混合物を形成することと、
    （上記式中、ａ′は、１または２に等しい整数であり、ｂ′は、１または２に等しい整数であり、各Ｒ′は、独立して水素、メチル、エチルおよびそれらの組み合わせから選択される１価ラジカルであり、Ｇ′は、単結合および少なくとも１つの炭素を含有する基を含む群から選択される２価架橋基であり、Ｘ⁻は、負に帯電したカウンター・イオンである。）
    アニオン性薬剤を含む第２の水性混合物を形成することと、
    前記第１の水性混合物と、前記第２の水性混合物とを組み合わせて、前記アミン・ポリマーと前記薬剤とが非共有性の相互作用によって結合した抗微生物組成物を形成することと、
    を含む抗微生物組成物の製造方法。
25. 微生物を請求項１の組成物に接触させて、前記微生物を死滅させる方法（ただし、人体の治療方法を除く）。
26. 請求項１の組成物を基材の表面に配置し、溶媒を除去して抗微生物層を、前記基材の表面に形成する方法。
27. 前記基材は、医療用デバイスである、請求項２６に記載の方法。
28. 医療用デバイスの表面に配置された請求項１の組成物を含む、物体。
29. 前記医療用デバイスは、カテーテルである、請求項２８に記載の物体。
30. 前記医療用デバイスは、巻き付けて装着するために好適な材料である、請求項２８に記載の物体。