CN114533671A - 基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳‑核”式聚合物胶束的制备方法及应用。以功能性超支化聚碳酸酯为疏水内核,以刺激响应性的小分子链段作为桥梁,通过点击化学反应外围偶联天然多糖的亲水外壳,通过疏水作用可以高效负载疏水药物。进入细胞后可实现载体的崩解和药物的快速释放,具有更高的稳定性,在体内血液循环高倍稀释条件下仍然能够保持纳米结构稳定性。此外,还具有良好的生物相容性,代谢产物对人体无害;肿瘤靶向性以及刺激响应性等优异特点,可达到高效治疗治疗肿瘤的目的,具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂的制备方法及用途,特别涉及基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束的制备及应用。
背景技术
为了进一步提高超支化聚碳酸酯药物载体的递送效率,实现药物在靶部位的可控快速释放,一方面需要提高载体靶向能力,其中多糖作为一种天然的高分子化合物,因其无毒、可生物降解、生物识别、无免疫原性以及来源丰富等诸多优点,而被广泛用作药物载体亲水链段;例如,Sun等人(Sun C Y,Zhang B B,Zhou J Y.Light-activated drug releasefrom a hyaluronic acid targeted nanoconjugate for cancer therapy[J].Journalof Materials Chemistry B,2019,7(31):4843-4853)设计并制备了一种封装多柔比星(DOX)的TKHCENPDOX由含有活性氧(ROS)敏感的硫缩酮(TK)接头的HA-光敏剂偶联物(HA-TK-Ce6)自组装而成。该纳米系统由于HA介导的靶向作用,使DOX在乳腺肿瘤部位更有效地积累。
另一方面还可以在载体中引入刺激响应性链段使得聚合物载体在特定刺激下产生物理或化学变化从而将负载的药物释放出来。其中刺激信号主要包括温度变化、pH值的改变,超声波的强弱改变,光、电场、磁场互相干扰强弱的变化,还有离子强度、葡萄糖、酶、还原/氧化物质等;而响应形式可以是化学键断裂,或者亲/疏水性、通透性等的变化。活性氧(ROS)在调节生物和生理过程中起着至关重要的作用,而过多的细胞内ROS通常会导致氧化应激,对癌症、炎症和动脉粥样硬化等几种典型疾病均有影响。例如,Kwon等人(Kwon J,Kim J,Park S,et al.Inflammation-responsive antioxidant nanoparticles based ona polymeric prodrug of vanillin[J].Biomacromolecules,2013,14(5):1618-1626.)设计聚香草醛草酸酯(PVO)作为ROS敏感的香草醛聚合前药,在H2O2的作用下,可以释放出药物香草醛。因此,ROS响应性药物递送系统因其在一系列生物医学研究中有前景的应用而受到广泛关注。
发明内容
发明目的:本发明的目的是提供一种基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束的制备方法。
本发明的另一目的是提供所述基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束的用途。
技术方案:本发明所述的聚合物胶束以功能性超支化聚碳酸酯的疏水内核,以刺激响应性的小分子链段作为桥梁,通过相应的化学反应将天然多糖或其衍生物、类似物的亲水外壳与疏水内核偶联起来,即得到所述的聚合物胶束,通过疏水作用高效负载疏水药物。
所述的功能性超支化聚碳酸酯和天然多糖或其衍生物、类似物分别与两端带有功能基团的交联剂通过相应的化学反应,得到“壳-核”式聚合物胶束。
进一步地,所述的天然多糖为透明质酸、壳聚糖、葡聚糖或海藻酸。
进一步地,所述的天然多糖或其衍生物、类似物选自叠氮基或者炔基修饰的天然多糖。
进一步地,所述的功能性超支化聚碳酸酯为叠氮化的聚碳酸酯或炔基化的聚碳酸酯。
进一步地,用天然多糖上的羧基、羟基或氨基,在多糖链段上接枝光敏剂、光热剂。
进一步地,所述功能性超支化聚碳酸酯选自如下所示结构的化合物:
其中,R1选自H或者CH3,R2选自C2-C4烷基或C4-C8芳基。
进一步地,所述的刺激响应性的小分子链段交联剂选自ROS敏感的小分子链段化合物,其结构如下:
进一步地,所述透明质酸或其衍生物、类似物的分子量为2~100kDa,选自通过还原胺化反应得到的叠氮修饰的透明质酸。透明质酸作为亲水外壳,由于其具有羟基、羧基等功能基团,因此可以引入光敏剂、光热剂,应用到载药系统时可以实现联合治疗的效果。
进一步地,所述的光敏剂选自卟啉衍生物二氢卟吩e6(Ce6)。
进一步地,点击化学是将由叠氮基团修饰的透明质酸和叠氮化超支化聚碳酸酯分别与两端带有炔基的ROS响应的交联剂在亚铜离子的催化条件下进行的点击化学反应。
进一步地,功能性超支化聚碳酸酯与透明质酸的质量比为0.5∶1-4∶1。
进一步地,所述的疏水药物选自作用于肿瘤细胞内的小分子抑制剂或化疗药物。
制备得到的基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束在制备药物载体或抗肿瘤药物中的应用。
所述的“壳-核”式聚合物胶束的制备方法,以优选的工艺条件为例,包括以下步骤:
(1)透明质酸溶于去离子水中,加入2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙胺和还原剂氰基硼氢化钠,在氮气保护下反应得到端基带有叠氮基团的透明质酸。
(2)将所述的叠氮化聚碳酸酯和叠氮化透明质酸分别与两端带有炔基的ROS敏感的草酸酯交联剂反应,得到纳米胶束。
(3)上述所得到的材料冻干保存,若想获得纳米粒子溶液,一般采用超声水溶法。具体步骤:在超声条件下,向材料中加入去离子水,超声一定时间即可获得纳米胶束。
(4)本发明最后提供了所述的生物可降解超支化聚碳酸酯的“壳-核”式聚合物胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。其聚碳酸酯的疏水内核可以负载小分子疏水药物,在细胞内ROS的条件下,可实现载体的崩解和药物的释放。包载药物可采用物理包埋和共价连接两种方法,其中物理包埋是将小分子疏水药物溶于有机溶剂中,加入至聚合物胶束水溶液中,交替进行涡旋和超声,得到载药的聚合物胶束。
有益效果:本发明与现有技术相比,具有如下优势:
1、功能性超支化聚碳酸酯通过ROS响应型的链段偶联透明质酸外壳,合成过程简便方便、结构呈现多官能化、载药率高、有良好的生物相容性。
2、当纳米载体进入细胞后在生物刺激下可实现载体的崩解和药物的快速释放。相较于自组装形成的胶束,本发明中的“核-壳”式聚合物胶束具有更高的稳定性,在体内血液循环高倍稀释条件下仍然能够保持纳米结构稳定性。
3、代谢产物对人体无害,且聚合物载体具有靶向性和刺激响应性,可达到高效治疗肿瘤的目的,具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例1中ROS敏感的草酸酯链段的氢核磁谱图;
图2为实施例2中叠氮化透明质酸HA-N3(Mn=8.5kDa)的氢核磁谱图;
图3为实施例2中叠氮化透明质酸HA-N3(Mn=8.5kDa)的红外谱图;
图4为实施例2中叠氮化透明质酸HA-Lys/N3(Mn=8.5kDa)的氢核磁谱图;
图5为实施例2中接枝光敏剂Ce6的透明质酸的紫外全波长图;
图6为实施例3中生物可降解“壳-核”式聚合物胶束(HA-OXA-dPC)载药前后的粒径图;
图7为实施例4所得聚合物胶束在100μM H2O2条件下的粒径变化;
图8为实施例5所得聚合物胶束对小鼠乳腺癌4T1细胞的细胞毒性结果图。
具体实施方式
实施例1合成活性氧敏感交联剂草酸酯链段
将4-戊炔-1-醇(100mg,1.19mmol)溶于5mL DCM中,加入80μL三乙胺,在氮气保护、冰浴条件下,缓慢滴加草酰氯(33μL,0.39mmol)的DCM溶液,于室温下搅拌反应24h。反应结束后将反应液减压浓缩,采用柱层析法分离得到两端三键的草酸酯链段,收集产物后进行减压浓缩,真空干燥后得到白色固体。氢核磁图谱如图1所示。
实施例2合成端基为叠氮的透明质酸衍生物(Mn=8.5kDa)
HA-N3的合成
将透明质酸(HA,2g,0.2475mmol)溶于30mL除氧水中,加入2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙胺(Azido-PEG2-NH2,129.34mg,0.7425mmol)和还原剂氰基硼氢化钠(NaCNBH3,46.65mg,0.7425mmol),于65℃在氮气保护下搅拌反应24h后将反应液转移至透析袋中,在水中透析24h,后经冷冻真空干燥得到产物。氢核磁图谱如图2所示,红外谱图如图3所示,在2100cm-1处的吸收峰为叠氮基团的特征峰。
HA-Lys/N3的合成
将叠氮化的透明质酸(HA-N3,1.2g,0.145mmol)溶于30mL的水中,加入了4-(4,6-二甲氧基-1,3,5,-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(DMTMM,1.26g,4.567mmol),室温下搅拌活化4h。将N-Boc-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(H-Lys(Boc)-OMe.HCl,2.71g,9.135mmol)溶于30mL甲醇中,然后加入三乙胺(Et3N,1.28mL,9.135mmol)室温下搅拌4h。各自活化后,将两种溶液混合在一起,调节pH为6.5左右,30℃反应24h后在高纯水中透析,经过冷冻真空干燥得到产物HA-Lys(OMe)-Boc。在得到的HA-Lys(OMe)-Boc固体中加入三氟乙酸/1M盐酸(v/v 1∶1),搅拌反应2h,脱保护结束后将溶液pH调节至7.0,透析,冻干。氢核磁图谱如图4所示,结果表明其结构为HA-Lys(OMe),其中Lys(OMe)的取代度10%。
HA-lys/N3-Ce6的合成
将HA-Lys/N3(50mg,0.0328mmol)溶于4mL甲酰胺中,Ce6(20.58mg,0.0345mmol)和DMTMM(10.89mg,0.03936mmol)溶于3mL DMSO中,搅拌活化2h后,加入透明质酸的甲酰胺溶液,37℃反应24h。然后透析,冻干,其中Ce6的接枝率为78.8%,产物的紫外全波长如图5所示。
实施例3响应性“壳-核”式纳米载体的制备(Mn=8.5kDa)
将10mgHP(HAC-co-AEC)溶于1mLDMF中,加入ROS敏感草酸酯交联剂(oxalyldialkynyl,4.43mg)的DMF溶液(500μL),最后加入催化量的五水硫酸铜和抗坏血酸钠,在氮气保护下50℃反应4h后采用冰乙醚沉淀得到产物。然后将10mg该产物溶于6mLDMF中,取20mgHA-Ce6/N3溶于8mL的水中,再次加入催化当量的五水硫酸铜和抗坏血酸钠,氮气保护下50℃反应4h后采用透析法除去有机溶剂。动态光散射仪测得胶束的平均粒径为155nm,粒径分布指数为0.16(图6)。
实施例4响应性“壳-核”式纳米载体在100μM H2O2条件下粒径的变化
于制备好的纳米粒子溶液中(100mg/mL,1mL),加入一定量的100μM H2O2。然后将样品置于37℃恒温摇床(100rpm)中。如图7所示,经历4h后胶束的粒径明显变大,18h后,粒径开始分布不均一,说明载体发生了解体。
实施例5响应性“壳-核”式纳米载体对单羧酸转运蛋白抑制剂UK5099的负载
将4μL UK5099的DMSO溶液(10mg/mL)加入至1mL“壳-核”式聚合物胶束溶液(1mg/mL)中,交替进行涡旋混合和超声,然后透析得到载药纳米粒子。结果显示载UK5099纳米粒子的平均粒径为157nm,PDI为0.13,与载药前相比,粒径变化不大(图6)。
实施例6响应性“壳-核”式纳米载体对4T1细胞毒性实验
首先将100μL细胞的1640悬浮液(1640培养基中含10%胎牛血清、100IU/mL青霉素和100μg/mL链霉素)铺于96孔培养板中,并置于37℃,5%二氧化碳条件下培养12h使单层细胞的覆盖率达到60~70%。然后向每孔中加入10μL不同浓度的胶束溶液。待培养5h后,更换新鲜培养基,进行660nm激光照射(0.5W cm-21min),然后放入培养箱中再培养20h后向每孔中加入10μL 3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)的PBS溶液(5mg/mL),并放入培养箱继续培养4h以使MTT与活细胞作用。随后移除含有MTT的培养液,向每孔中加入150μL DMSO以溶解活细胞与MTT产生的紫色甲瓒结晶,并使用酶标仪(SpectraMax i3x)测定每个孔在570nm处的吸收。细胞相对存活率通过与只有空白细胞的对照孔在570nm处的吸收相比得到。实验数据均是平行三组进行的。
细胞存活率(%)=(OD570样品/OD570对照)×100
图8为生物可降解的超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束(HA-OXA-dPC)对4T1细胞的细胞毒性结果图。结果表明:载体本身几乎无毒,说明具有良好的生物相容性。经过660nm激光照射后,细胞存活率为22%,具有良好的光动力治疗效果。负载有单羧酸转运蛋白抑制剂UK5099的纳米载体在经过660nm激光照射后,细胞存活率仅为16%,说明UK5099通过抑制营养物质的摄取来增加对肿瘤细胞的杀伤。
Claims (10)
1.一种基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束的制备方法,其特征在于:以功能性超支化聚碳酸酯为疏水内核,以刺激响应性的小分子链段作为桥梁,通过化学反应外围偶联天然多糖或其衍生物、类似物的亲水外壳,通过疏水作用高效负载疏水药物。
3.根据权利要求1所述的基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束的制备方法,其特征在于:所述的功能性超支化聚碳酸酯和天然多糖或其衍生物、类似物分别与两端带有功能基团的交联剂通过相应的化学反应,得到“壳-核”式聚合物胶束。
4.根据权利要求1所述的基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束的制备方法,其特征在于:所述的天然多糖为透明质酸、壳聚糖、葡聚糖或海藻酸。
5.根据权利要求1所述的基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束的制备方法,其特征在于:所述的天然多糖或其衍生物、类似物选自叠氮基或者炔基修饰的天然多糖。
6.根据权利要求1所述的基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束的制备方法,其特征在于:用天然多糖上的羧基、羟基或氨基,在多糖链段上接枝光敏剂、光热剂。
7.根据权利要求1所述的基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束的制备方法,其特征在于:所述的功能性超支化聚碳酸酯为叠氮化的聚碳酸酯或炔基化的聚碳酸酯。
9.根据权利要求1所述的基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束的制备方法,其特征在于:所述的疏水药物选自作用于肿瘤细胞内的小分子抑制剂或化疗药物。
10.权利要求1-9任一项制备得到的基于生物可降解超支化聚碳酸酯“壳-核”式聚合物胶束在制备药物载体或抗肿瘤药物中的应用。
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2022
- 2022-02-25 CN CN202210184704.3A patent/CN114533671A/zh active Pending
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Bratovcic | Application of Natural Biopolymers and its Derivatives as Nano-Drug Delivery Systems in Cancer Treatment: https://doi. org/10.54037/WJPS. 2022.100209 |
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