CN106729737A - 一种“脱壳”式智能纳米药物复合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于纳米药物制剂技术领域，涉及一种“脱壳”式智能纳米药物复合物及其制备方法。本纳米药物复合物为“核‑壳”结构：“内核”为两亲性阳离子嵌段共聚物，在水介质中可自组装为纳米胶束，并通过疏水基团实现难溶性药物包载；“外壳”为交联透明质酸HA，可通过静电作用吸附于阳离子胶束表面形成“核‑壳”纳米复合物，可被肿瘤微环境中的高浓度HA酶降解而“脱壳”，显著提高所包载药物的肿瘤病灶智能响应递送和生物利用度。本发明提供的纳米药物复合物的制备工艺简便可行，无需特殊的仪器设备，能够显著提高药物的体循环稳定性和肿瘤病灶靶向蓄积，经HA酶触发“脱壳”作用将药物高效递送至肿瘤细胞，具有明确的抑制肿瘤的效果。

Description

一种“脱壳”式智能纳米药物复合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种“脱壳”式智能纳米药物复合物，本发明纳米药物复合物能够靶向肿瘤部位并在肿瘤细胞内释放疏水化疗药物达到治疗肿瘤的目的，属于纳米药物制剂技术领域。
背景技术
癌症在全球范围内已成为严重威胁人类生命健康的多发病和常见病。药物化学治疗(化疗)是目前临床治疗肿瘤的主要方法之一，但由于现有的抗癌药缺乏靶向性，无法有效的蓄积在肿瘤部位，在杀伤癌细胞的同时，也会杀伤大量的正常细胞，普遍存在临床疗效低、毒副作用大、转移灶难以控制、患者用药顺应性差等问题，从而导致部分患者拒绝用药或用药失败的不良局面。因此，抗肿瘤药靶向给药已被公认为是提高肿瘤患者治疗效果和生活质量的关键，开展抗肿瘤药物智能靶向传递系统的研究已成为制剂工作者长期以来努力的方向。
普通脂质体、纳米乳、固体脂质纳米粒、聚合物胶束等纳米体系作为药物载体，在体内释放无位置选择性。药物释放过快，药物不可避免在循环系统和正常组织大量释放，可引起严重的毒副作用；而释药速度过慢，纳米粒即使通过重重生理屏障，到达病灶细胞内，药物若仍滞留于纳米粒中，迟迟不释放或释放过缓，则无法和作用靶点相结合，疗效无法发挥，从而大大消弱了药物的抗肿瘤效果。因此环境响应性且生物可降解的聚合物胶束用于相应肿瘤特定环境以获得药物的快速释放，在特定行为下产生更高的抗肿瘤效果。肿瘤微环境透明质酸酶浓度高于正常组织100～1000，能够快速降解透明质酸。同时，血液和正常组织生理pH约7.4，但肿瘤细胞内pH约6.5并且细胞内胞质/内涵体pH值从4.0～6.5，可实现酸性敏感化学键断裂，快速释放药物。因此，建立一种高效负载、稳定转运、肿瘤细胞特异性摄取并能在靶部位定位释药的靶向智能载体技术，实现抗肿瘤药物的安全、高效细胞内递送，是目前抗肿瘤药物递送系统设计追求的目标之一。
两亲性阳离子嵌段共聚物是一种生物相容性良好的非病毒载体材料，在水中可自组装形成胶束，疏水端可实现化疗药物良好包载。但是阳离子聚合物往往带有过剩的正电荷，与细胞表面的粘附没有特异性，而且大量的正电荷会给细胞带来急性以及延迟的毒副作用。为了解决阳离子聚合物的靶向性以及安全性问题，大量研究对阳离子聚合物用一些亲水性物质进行修饰，降低阳离子聚合物外周的正电荷分布，提高复合物的血浆稳定性和降低细胞毒性。透明质酸HA天然高分子阴离子聚合物，许多肿瘤细胞表面存在HA的特异性受体(比如CD44和RHAMM)。由于HA具有良好的生物相容性，并同时具备亲水性好靶向性，利用其对阳离子聚合物形成的载药胶束进行适当的物理修饰，可以同时解决减少细胞毒性和提高靶向性等关键难题。经适当化学修饰制备的交联透明质酸既不影响透明质酸的靶向性，又能保证递药系统的稳定性。通过静电吸附自组装纳米复合物既可屏蔽内核正电荷，降低毒副作用，又可保证药物稳定性递送和靶向传输。到达肿瘤部位后，在肿瘤微环境HAase作用下，外壳透明质酸降解，载体电荷翻转，使得该载体表现出易于与肿瘤细胞亲和。该核壳结构的使用可实现药物装载并靶向肿瘤细胞以及胞内作用位点。
发明内容
目的：本发明的目的是为了提供一种“脱壳”式智能纳米药物复合物。该纳米药物复合物安全无毒，在体内输送过程中稳定；同时该纳米递药系统能够将化疗药物靶向性递送到肿瘤病灶，在肿瘤微环境透明质酸酶HAase的作用下，外壳透明质酸降解，在细胞内快速释放化疗药物，达到治疗肿瘤的目的。
本发明的另一个目的是提供上述纳米药物复合物的制备方法。
技术方案：本发明提供一种“脱壳”式智能纳米药物复合物。本发明首先将化疗药物包载于两亲性阳离子嵌段共聚物疏水内核中，然后通过静电吸附将交联透明质酸包裹于载药胶束表面，制备纳米药物复合物。其中，化疗药物与两亲性嵌段共聚物的重量比例为1/7-1/3；交联透明质酸与两亲性嵌段共聚物的重量比例为10/1-1/2。
上述的纳米药物复合物，制备方法包括以下步骤：
1)将化疗药物与两亲性嵌段共聚物共溶于有机溶剂中，50℃水浴旋转蒸发除去溶剂，制得包载化疗药物的两亲性嵌段共聚物胶束薄膜；
2)将所得薄膜重新分散在水中超声，超声时间为10-30分钟，优选20分钟；超声功率为10％-30％，优选20％，得到载药纳米胶束；
3)然后将载药胶束溶液加入等体积的交联透明质酸溶液中，涡旋30s，室温静置30分钟，即得纳米药物复合物。
上述纳米药物复合物的制备方法，其化疗药物选自以下一种或几种：紫杉烷类、喜树碱类、长春碱类、阿霉素类、环孢菌素类、黄酮类、二氢吡啶类、维A酸类、蒽醌类、挥发油类、鬼臼毒素类、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、叶酸拮抗剂、藤黄酸类、光敏剂类、治疗基因中的任一物质或其衍生物。
上述纳米药物复合物的制备方法，其有机溶剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷，三氯甲烷中的一种或几种。
所述的纳米药物复合物粒径范围为50nm-300nm。
所述的纳米药物复合物加生理盐水、或磷酸盐缓冲液、或5％葡萄糖溶液溶解，以静脉注射、或肌肉注射、或口服给药、或透皮给药方式，用于制备癌症疾病的治疗药物。
有益效果：本发明以两亲性嵌段共聚物为内核制备成载化疗药物胶束，再通过静电吸附与负电性的交联透明质酸结合形成递送抗肿瘤药物的纳米复合物。负电性的交联透明质酸可屏蔽内核正电荷，降低血液循环时与血浆蛋白的作用，降低毒副作用。同时，负电性的外壳交联透明质酸具有主动靶向功能。当纳米递药系统到达肿瘤部位后，外层透明质酸在HA酶作用下降解，电荷翻转，增进细胞摄取，在胞内酸性条件下断裂的酰胺键可促进化疗药物释放，从而发挥疗效。
附图说明
图1是本发明按照实施例3的自组装纳米复合物的粒径图
图2是本发明按照实施例4的自组装纳米复合物透视电镜图表征；
图3是本发明按照实施例5的纳米复合物体外药物释放。
图4是本发明按照实施例6的体外抑制肿瘤细胞增殖。
图5是本发明按照实施例7的体内抗肿瘤药效的肿瘤体积变化图。
图6是本发明按照实施例7的小鼠体重变化图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作更进一步的说明。
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但本发明的范围并不限于这些实施例。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
准确称取3mg治疗药物羟基喜树碱HCPT与15mg穿膜肽接枝聚己内酯(CPP-PCL)共溶于2mL甲醇/二氯甲烷(1∶1，v∶v)中，50℃水浴旋转蒸发除去溶剂，将所得薄膜重新分散在3mL水中，超声20min得到载药纳米胶束CPP-PCL/HCPT。将浓度为0.5mg/mL载药胶束CPP-PCL/HCPT溶液加入等体积的浓度2.5mg/mL胱胺修饰的透明质酸HA-SH溶液中，室温搅拌1h，即得交联透明质酸包被的载药纳米复合物HA/CPP-PCL/HCPT。通过动态光散射测定纳米药物复合物的粒径为256nm。
实施例2
准确称取3mg治疗药物阿霉素DOX与15mg聚乙烯亚胺接枝聚乳酸-羟基乙酸(PEI-PLGA)共溶于2mL甲醇/二氯甲烷(1∶1，v∶v)中，50℃水浴旋转蒸发除去溶剂，将所得薄膜重新分散在3mL水中，超声20min得到载药纳米胶束CPP-PCL/DOX。将浓度为0.5mg/mL载药胶束PEI-PLGA/DOX溶液加入等体积的浓度2.5mg/mL胱胺修饰的透明质酸HA-SH溶液中，室温搅拌1h，即得交联透明质酸包被的载药纳米复合物HA/PEI-PLGA/DOX。通过动态光散射测定纳米药物复合物的粒径为59nm。
实施例3
准确称取3mg治疗药物紫杉醇PTX与15mg聚乙烯亚胺接枝聚己内酯(PEI-PCL)共溶于2mL甲醇/二氯甲烷(1∶1，v∶v)中，50℃水浴旋转蒸发除去溶剂，将所得薄膜重新分散在3mL水中，超声20min得到载药纳米胶束PEI-PCL/PTX。将浓度为0.5mg/mL载药胶束PEI-PCL/PTX溶液加入等体积的浓度2.5mg/mL甲基丙烯酸酯修饰的透明质酸m-HA溶液中，经紫外激发照射5min，即得交联透明质酸包被的载药纳米复合物m-HA/PEI-PCL/PTX。通过动态光散射测定纳米药物复合物的粒径为153nm(如图1所示)。
实施例4
实施例3制备的纳米药物复合物的形貌通过透射电镜观察。取1滴纳米粒m-HA/PEI-PCL/PTX滴到铜网上，用1％乙酸双氧铀溶液染色10s。过量的溶液用吸水纸小心吸除。铜网干燥10min中在电镜下观察。
图2结果表明，纳米复合物在电镜下呈圆形颗粒状，大小150-200nm，与动态光散射测试的粒径值相符合。
实施例5
取实施例3制备的载紫杉醇的纳米复合物适量(含PTX 0.5mg)放入透析袋中，两端用棉线扎紧，分别以PBS 5.0、PBS 5.0+HAase、PBS 6.5、PBS 6.5+HAase、PBS 7.4为释放介质(含2％Tween80)，HAase的浓度为0.5mg/mL，置于37度恒温水浴振荡器中，转速为100r/min，分别于1.0h、2.0h、4.0h、6.0h、8.0h、12h、24h、36h和48h取释放介质1.0mL于离心管中，过0.22μm水系滤膜，弃初滤液0.2mL，取续滤液于进样小瓶，取20μL于高效液相色谱仪，计算药物释放量，为保证漏槽条件，释放介质加Tween80增溶，每取出1mL释放介质后再补加1mL新鲜释放介质。
图3结果表明，在含有HAase和酸性pH环境下，药物可快速释放出来，说明纳米复合物的外壳可被HAase降解，促进药物的释放。
实施例6
采用MTT法分析实施例3制备的载PTX纳米复合物对MDA-MB-231细胞增殖抑制的影响。生长状态良好的MDA-MB-231细胞以1×104细胞/孔加入96孔板中，过夜培养后，弃去培养基，分别加入含m-HA/PEI-PCL/PTX、m-HA/PEI-PCL/PTX+HAase(HAase预处理)的培养基，每个样品至少5复孔，以正常细胞作为对照组，只加培养基的为空白组。培养48h后，每孔加入20μL的MTT溶液，避光37℃振摇4h，酶标仪560nm检测吸光度值。
图4结果表明，经HAase处理过的载药纳米复合物能显著抑制MDA-MB-231细胞的增殖。
实施例7
分析实施例3制备的载PTX纳米复合物体内抗肿瘤药效。
MDA-MB-231接种于雌性裸鼠右腋下，待肿瘤长至100mm3时，随机分成5组，每组6只，分别尾静脉注射给药。实验分组分别为：对照组(生理盐水)、Taxol、m-HA/PEI-PCL/PTX、HA/PEI-PCL/PTX。给药剂量为7mg/kg紫杉醇。给药方案：荷瘤小鼠腋下瘤长至100mm3时开始给药，以第一次给药计为第0天，分别于0、3、6、9、12天给药。给药当天测量肿瘤体积变化及裸鼠体重变化。
图5结果表明，体内抑瘤结果显示纳米递药复合物可显著抑制肿瘤的生长。
图6结果表明，小鼠的体重基本无变化，说明制剂安全无毒，适合体内应用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种“脱壳”式智能纳米药物复合物，其特征在于，它主要是由如下组分所制成：两亲性阳离子嵌段共聚物胶束为内核，交联透明质酸HA为外壳，内核包载疏水性化疗药物；其中，药物与两亲性嵌段共聚物的重量比例为1/7-1/3；交联透明质酸与两亲性嵌段共聚物的重量比例为10/1-1/2。
2.权利要求1所述的纳米药物复合物，其特征在于，它的“脱壳”式智能性主要包括：可通过肿瘤细胞膜表面高表达的HA受体蓄积于病灶组织，被其微环境中的高浓度HA酶降解而“脱壳”，并通过暴露胶束内核的正电荷完成细胞高效摄取和杀伤效果。
3.根据权利要求1所述的纳米药物复合物，其特征在于，所述的两亲性阳离子嵌段共聚物的亲水端选自聚乙烯亚胺，壳聚糖，多聚赖氨酸，穿膜肽，聚甲基丙烯酸，聚丙烯酰胺，聚氨树枝状聚合物中的一种或几种；所述的疏水端选自聚己内酯，聚乳酸-羟基乙酸，聚乳酸，聚苯乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚偏氟乙烯，聚二甲基硅氧烷，聚环氧烷类中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的纳米药物复合物，其特征在于，所述的交联透明质酸中的交联剂选自以下一种或几种：甲基丙烯酸酐，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸缩水甘油酯，胱胺，3，3′-二硫双磺基琥珀酰亚胺丙酸酯，4，4′二硫双磺基琥珀酰亚胺丁酸酯，己二酸二酰肼，1，4-丁二酸二环氧醚，二乙烯基砜。
5.根据权利要求1所述的纳米药物复合物，其特征在于，所述的纳米复合物粒径为50nm-300nm。
6.根据权利要求1所述的纳米药物复合物，其特征在于，所述疏水性化疗药物选自以下一种或几种：紫杉烷类、喜树碱类、长春碱类、阿霉素类、环孢菌素类、黄酮类、二氢吡啶类、维A酸类、蒽醌类、挥发油类、鬼臼毒素类、嘌呤拮抗剂、嘧啶拮抗剂、叶酸拮抗剂、藤黄酸类、光敏剂类、治疗基因中的任一物质或其衍生物。
7.根据权利要求1所述的纳米药物复合物，其特征在于，制备方法包括以下步骤：
1)将化疗药物与两亲性嵌段共聚物共溶于有机溶剂中，50℃水浴旋转蒸发除去溶剂，制得包载化疗药物的两亲性嵌段共聚物胶束薄膜；
2)将所得薄膜重新分散在水中超声，超声时间为10-30分钟；超声功率为10％-30％，得到载药纳米胶束；
3)然后将载药胶束溶液加入等体积的交联透明质酸溶液中，涡旋30s，室温静置30min，即得纳米药物复合物。
8.根据权利要求7所述的纳米药物复合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇，乙醇，二氯甲烷，三氯甲烷中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的纳米药物复合物的应用，其特征在于，加生理盐水、或磷酸盐缓冲液、或5％葡萄糖溶液溶解，以静脉注射、或肌肉注射、或口服给药、或透皮给药方式，用于制备癌症疾病的治疗药物。
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