CN103040757B - 核-壳型纳米药物颗粒、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种核-壳型纳米药物颗粒,包括:疏水性内核,包括疏水性多聚物,以及吸附在所述疏水性多聚物上的第一药物;外壳,包括单层脂类分子、两亲性化合物和第二药物,所述单层脂类分子形成单层脂类分子层包裹所述疏水性内核,所述脂类分子层具有面向所述疏水性内核的疏水部分和面向所述纳米药物颗粒外部的亲水部分,所述两亲性化合物由具有脂端和与所述脂端共价交联的亲水端,所述两亲性化合物的脂端插入所述单层脂类分子层,所述第二药物吸附于两亲性化合物的脂端及单层脂类分子上。本发明的纳米药物颗粒能够实现第一药物和第二药物的分级释放,本发明纳米药物颗粒采用两步法制备。
Description
技术领域
本发明涉及药物载体领域,尤其涉及一种核-壳型纳米药物颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
癌症的术后复发和转移通常与肿瘤细胞的不完全切除有关,肿瘤切除后在病灶局部继续给予抗肿瘤药物,对预防这种复发和转移起到积极有效的作用。但由于参与肿瘤形成的分子生物学机制的复杂性和多样性,以及肿瘤细胞多药耐药性的产生,使得仅仅利用一种化疗药物无法从根本上杀灭肿瘤细胞。此外,针对肿瘤细胞的不同生长周期,各种化疗药物的差异性和时序性释放对杀灭肿瘤细胞也具有重要的作用。因此,在肿瘤局部直接给予多种具有不同作用机制和药理活性的药物,并控制其时序性和差异性的释放,使其发挥药物的协同增效作用、减少毒副作用,实现局部持久化疗,对于肿瘤术后治疗具有重要的意义。
基于纳米包裹的药物传递技术相较传统的给药方式有众多优点,已成为一种新兴的有效治疗手段。例如纳米药物传递技术可通过EPR效应(enhancedpermeability and retention effect)实现药物在肿瘤组织中的特异聚集;纳米包裹可保护药物免除体内清除系统的作用,以延长药物的作用时间与效果;纳米包裹技术还可实现多重药物包裹,可同时包裹多种不同性质的治疗药物,包括用基因治疗药物如siRNA等,以实现综合治疗与降低耐药性等目的;纳米药物表面可根据需要进行多种修饰,可连接多种蛋白配体或小分子物质以实现纳米药物的特异性定位,并可经表面修饰在时间与空间上控制药物的释放过程。如何结合纳米技术实现多种药物的同时传递,时序性和差异性的释放成为亟待解决的问题。
发明内容
本发明旨在解决上述现有技术中存在的问题,提出一种核-壳型纳米药物颗粒,包括:疏水性内核,所述疏水性内核包括疏水性多聚物,以及吸附在所述疏水性多聚物上的第一药物;外壳,所述外壳包括单层脂类分子、两亲性化合物和第二药物,所述单层脂类分子形成单层脂类分子层包裹所述疏水性内核,所述脂类分子层具有面向所述疏水性内核的疏水部分和面向所述纳米药物颗粒外部的亲水部分,所述两亲性化合物由具有脂端和与所述脂端共价交联的亲水端,所述两亲性化合物的脂端插入所述单层脂类分子层,所述第二药物吸附于两亲性化合物的脂端及单层脂类分子上。
优选地,所述疏水性多聚物选自聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸、聚已内酯。
优选地,所述单层脂类分子选自卵磷脂、脑磷脂。
优选地,所述两亲性化合物的所述脂端为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺,所述亲水端为羧基修饰的聚乙二醇。
优选地,所述的第一药物为近红外光热转换试剂。
优选地,所述的第二药物为化疗药物。
本发明还提供了所述核-壳型纳米药物颗粒的制备方法,包括:
疏水内核的制备;
单层脂类分子、两亲性化合物与胆固醇成膜反应;
疏水内核、成膜反应产物、第二药物配置成混合液,将混合液挤压通过微孔滤膜,得到所述核-壳型纳米药物颗粒。
优选地,所述的疏水内核的制备包括:
将疏水性多聚物、第一药物溶于有机溶剂中,形成第一溶液;
将第一溶液滴入聚乙烯醇水溶液中,反应形成第二溶液;
将第二溶液离心,收集沉淀,洗涤,收集孔径小于100nm的颗粒。
优选地,所述的第一药物与疏水性多聚物的质量比为0.2:5-1:1。
优选地,所述的成膜反应中单层脂类分子、两亲性化合物与胆固醇的质量比为20:2:10。
本发明另外提供了所述的核-壳型纳米药物颗粒在制备多级释放药物中的应用。
本发明的有益效果在于,第一,本发明的核-壳型纳米药物颗粒可实现两种药物的同时传递和分级释放;第二,本发明的核-壳型纳米药物颗粒制备方法简单,易操作。
附图说明
图1是本发明实施例1中制备的核-壳型纳米药物颗粒的电镜扫描图。
图2是本发明实施例1制备的核-壳型纳米药物颗粒体外药物释放百分比图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本申请的技术方案,下面将结合本申请实施例中的附图,对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述。
本发明利用了纳米包裹技术,实现了两种药物的同时传递与分级释放。本发明的核-壳型纳米药物颗粒的内核为疏水性的,由疏水性多聚物构成,所述疏水性多聚物能够吸附第一药物。例如,本发明的疏水性多聚物可以为乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚已内酯等,但不排除其他可用的疏水性聚合物。
所述核-壳型纳米药物颗粒的外壳包括单层脂类分子、两亲性化合物和第二药物。所述单层脂类分子形成单层脂类分子层包裹所述疏水性内核,所述脂类分子可选用卵磷脂、脑磷脂,或其他可与疏水性多聚物内核相互作用形成脂类单分子层的脂类分子,所述脂类分子层具有面向所述疏水性内核的疏水部分和面向所述纳米药物颗粒外部的亲水部分。
所述外壳还包括两亲性大分子化合物,所述两亲性化合物由具有脂端和与所述脂端共价交联的亲水端,所述两亲性化合物的脂端插入所述单层脂类分子层,所述两亲性化合物的脂端和所述单层脂类分子层排列在疏水性内核表面,共同包裹疏水性内核,所述的亲水端用于提高核-壳型纳米药物颗粒的水相稳定性,保护核-壳型纳米药物颗粒在体内的作用时间,并还可进行化学修饰使核-壳型纳米药物颗粒具有靶向性等功能。本实施例中的两亲性大分子化合物可以选用DSPE-PEG-COOH,其脂端为二硬酯酰磷脂酰乙醇胺(DSPE),其亲水端为羧基修饰的聚乙二醇(PEG-COOH)。本实施例中的两亲性大分子化合物还可以选用二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰胺(DSPE-PEG-MAL),其亲脂端为二硬酯酰磷脂酰乙醇胺(DSPE),其亲水端为聚乙二醇-马来酰胺(PEG-MAL)。
所述外壳还包括吸附于两亲性化合物的脂端及单层脂类分子上的第二药物。
本发明的核-壳型纳米药物颗粒实现了第一药物和第二药物的同时传递,第二药物吸附于核-壳型纳米药物颗粒的外壳上,为快速释药层,第一药物吸附于核-壳型纳米药物颗粒的内核中,为缓释层,在药物释放的过程中实现了分级释放,位于外壳中的第二药物先于位于内核中的第一药物释放。
本实施例中第一药物为近红外光热转换试剂,选自吲哚菁绿、金纳米棒、碳纳米管。本实施例中的第二药物为化疗药物,常用的化疗药物包括抗肿瘤抗生素,如阿霉素、表阿霉素;抗肿瘤动植物成分药类,如紫杉醇、去甲长春花碱等;抗代谢药,如5-氟尿嘧啶等;烷化剂,如环磷酰胺等;抗肿瘤激素类,如阿他美坦等;杂类,如顺铂等。本实施例制备的核-壳型纳米药物颗粒同时将化疗药物和近红外光热转换试剂传递到肿瘤部位,实现热疗与化疗的联合治疗,还实现了化疗药物和近红外光热转换试剂的分级释放。
本发明还提供了制备所述核-壳型纳米药物颗粒的方法,包括以下步骤:
首先,制备疏水内核。将疏水性多聚物、第一药物溶于有机溶剂中,形成第一溶液;将第一溶液滴入聚乙烯醇水溶液中,反应形成第二溶液;将第二溶液离心,收集沉淀,洗涤,收集孔径小于100nm的颗粒,得到疏水内核固体颗粒。所述有机溶液可选用乙腈、丙酮等疏水性有机溶剂。所述第一药物与所述疏水性多聚物的重量比优选为0.2:5-1:1,更优选为0.4:2。第一溶液与乙烯醇溶液混合过程中可通过搅拌、震荡、超声等方式来实现均匀混合。
其次,单层脂类分子、两亲性化合物与胆固醇成膜反应。将单层脂类分子、两亲性化合物和胆固醇用有机溶剂溶于圆底烧瓶中,于35-40℃下进行旋转蒸发,去除有机溶剂,使以上成膜材料在瓶壁上形成均匀薄膜,并在氮气的保护下继续空转1-2h。所述的有机溶剂优选为氯仿。所述成膜反应中单层脂类分子、两亲性化合物与胆固醇的质量比为20:2:10。
接着,疏水内核、成膜反应产物、第二药物配置成混合液,将混合液挤压通过微孔滤膜,得到所述核-壳型纳米药物颗粒。所述微孔滤膜优选孔径为200nm的聚碳酸酯膜。
以下为实施例。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1
第一药物选用近红外光热转换试剂吲哚菁绿(ICG),第二药物选用化疗药物阿霉素(DOX),疏水性多聚物选用乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA),单层脂类分子选用卵磷脂,两亲性大分子化合物选用二硬酯酰磷脂酰乙醇胺-羧基聚乙二醇(DSPE-PEG-COOH)。PLGA与吸附于其上的ICG形成疏水性内核,DSPE-PEG-COOH的磷脂端和磷脂的疏水部分排列于疏水性内核的表面,DOX吸附于DSPE-PEG-COOH的磷脂端和磷脂上,形成外壳。
制备方法包括以下步骤:
PLGA溶于丙酮中,PLGA的浓度为2mg/mL,ICG溶于PLGA丙酮溶液中,ICG的浓度为0.4mg/mL,取1mL含ICG的PLGA丙酮溶液逐滴加入30mL聚乙烯醇水溶液中,采用超声波细胞破碎仪以20KHz的频率及130W的功率超声5min;离心收集沉淀,所得的沉淀用超纯水洗涤三次,收集通过孔径为100nm的聚碳酸酯膜的ICG-PLGA纳米颗粒(疏水性内核)。
将总质量为25mg的大豆卵磷脂、DSPE-PEG-COOH、胆固醇(质量比为20:2:10)于圆底烧瓶中用2mL氯仿溶解,于35-40℃下进行旋转蒸发,去除有机溶剂氯仿,使以上成膜材料在瓶壁上形成均匀薄膜,并在氮气的保护下继续空转1-2h。向圆底烧瓶中加入NaCl溶液,进行水合,旋转将瓶壁上的薄膜全部洗下;将10mg/mL的DOX水溶液0.25mL中加入250mg ICG-PLGA纳米颗粒,补加超纯水至1mL;将上述溶液与圆底烧瓶中的溶液混合作为分散介质的的粗混液;将粗混液挤压通过200nm的聚碳酸酯膜,即得平均粒径为20-300nm核-壳型纳米药物颗粒。
图1为本实施例中制备的核-壳型纳米药物颗粒的电镜扫描图,可以看出,本实施例制备的核-壳型纳米药物颗粒呈球形,分为明显的两层,即内核缓释层(PLGA与ICG形成),外壳快速释药层(DSPE-PEG-COOH、卵磷脂和DOX形成)。
实施例1中制备的核-壳型纳米药物颗粒体外药物释放实验
本实验考察实施例1中制备的核-壳型纳米药物颗粒在37℃时160h内的体外释放情况。具体步骤如下:将核-壳型纳米药物颗粒加入到筒状透析袋中,同时加入释放介质pH为7.0的磷酸缓冲液,于37℃下搅拌,于不同时间段取透析外液,同时补充等量的新鲜磷酸缓冲液。测定透析外液中ICG和DOX含量,计算药物释放百分比。
结果如图2所示,0-30h药物快速释放,30-60h药物释放速度减慢,60-160h药物释放趋于平缓,在这三个阶段DOX的释放率均高于ICG的释放率,说明本实施例制备的核-壳型纳米药物颗粒很好的实现了药物的分级释放。
实施例2
制备方法包括以下步骤:
PLGA溶于丙酮中,PLGA的浓度为5mg/mL,ICG溶于PLGA丙酮溶液中,ICG的浓度为0.2mg/mL,取1mL含ICG的PLGA丙酮溶液逐滴加入30mL聚乙烯醇水溶液中,采用超声波细胞破碎仪以20KHz的频率及130W的功率超声5min;离心收集沉淀,所得的沉淀用超纯水洗涤三次,收集通过孔径为100nm的聚碳酸酯膜的ICG-PLGA纳米颗粒(疏水性内核)。
将总质量为25mg的大豆卵磷脂、DSPE-PEG-COOH、胆固醇(质量比为20:2:10)于圆底烧瓶中用2mL氯仿溶解,于35-40℃下进行旋转蒸发,去除有机溶剂氯仿,使以上成膜材料在瓶壁上形成均匀薄膜,并在氮气的保护下继续空转1-2h。向圆底烧瓶中加入NaCl溶液,进行水合,旋转将瓶壁上的薄膜全部洗下;将10mg/mL的DOX水溶液0.25mL中加入300mg ICG-PLGA纳米颗粒,补加超纯水至1mL;将上述溶液与圆底烧瓶中的溶液混合作为分散介质的的粗混液;将粗混液挤压通过200nm的聚碳酸酯膜,即得平均粒径为20-300nm核-壳型纳米药物颗粒。
实施例3
制备方法包括以下步骤:
PLGA溶于丙酮中,PLGA的浓度为1mg/mL,ICG溶于PLGA丙酮溶液中,ICG的浓度为1mg/mL,取1mL含ICG的PLGA丙酮溶液逐滴加入30mL聚乙烯醇水溶液中,采用超声波细胞破碎仪以20KHz的频率及130W的功率超声5min;离心收集沉淀,所得的沉淀用超纯水洗涤三次,收集通过孔径为100nm的聚碳酸酯膜的ICG-PLGA纳米颗粒(疏水性内核)。
将总质量为25mg的大豆卵磷脂、DSPE-PEG-COOH、胆固醇(质量比为20:2:10)于圆底烧瓶中用2mL氯仿溶解,于35-40℃下进行旋转蒸发,去除有机溶剂氯仿,使以上成膜材料在瓶壁上形成均匀薄膜,并在氮气的保护下继续空转1-2h。向圆底烧瓶中加入NaCl溶液,进行水合,旋转将瓶壁上的薄膜全部洗下;将10mg/mL的DOX水溶液0.3mL中加入250mg ICG-PLGA纳米颗粒,补加超纯水至1mL;将上述溶液与圆底烧瓶中的溶液混合作为分散介质的的粗混液;将粗混液挤压通过200nm的聚碳酸酯膜,即得平均粒径为20-300nm核-壳型纳米药物颗粒。
以上所述的本发明实施方式,并不构成对本发明保护范围的限定。任何在本发明的精神和原则之内所作的修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (2)
1.一种核-壳型纳米药物颗粒,包括:
疏水性内核,所述疏水性内核包括疏水性多聚物乳酸-羟基乙酸共聚物,以及吸附在所述疏水性多聚物上的近红外光热转换试剂吲哚菁绿,所述近红外光热转换试剂与疏水性多聚物的质量比为0.2:5-1:1;和
外壳,所述外壳包括单层脂类分子卵磷脂、两亲性化合物二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-羧基聚乙二醇和化疗药物阿霉素,所述单层脂类分子形成单层脂类分子层包裹所述疏水性内核,所述脂类分子层具有面向所述疏水性内核的疏水部分和面向所述纳米药物颗粒外部的亲水部分,所述两亲性化合物的脂端插入所述单层脂类分子层,所述化疗药物吸附于两亲性化合物的脂端及单层脂类分子上。
2.制备权利要求1所述的核-壳型纳米药物颗粒的方法,包括:
将疏水性多聚物、近红外光热转换试剂溶于有机溶剂中,形成第一溶液,所述近红外光热转换试剂与疏水性多聚物的质量比为0.2:5-1:1;
将第一溶液滴入聚乙烯醇水溶液中,反应形成第二溶液;
将第二溶液离心,收集沉淀,洗涤,收集孔径小于100nm的颗粒,得到疏水内核;
单层脂类分子、两亲性化合物与胆固醇成膜反应,其中单层脂类分子、两亲性化合物与胆固醇的质量比为20:2:10;
疏水内核、成膜反应产物、化疗药物配置成混合液,将混合液挤压通过微孔滤膜,得到所述核-壳型纳米药物颗粒。
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