CN107753434B - 一种包载亲疏水性不同药物的载药脂质体及其制备方法与应用 - Google Patents

一种包载亲疏水性不同药物的载药脂质体及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种包载亲疏水性不同药物的载药脂质体及其制备方法与应用，脂质体包括包载疏水性组分B的脂质体壳层和包载亲水性组分A的脂质体核；脂质双分子层厚度为4‑10nm；疏水性组分B占脂质体质量的0.1％‑3.4％；本发明将亲疏水性不同的药物载入脂质体，实现亲疏水性不同的两种及以上组分在不同时间的程序性释放；并且可延长纳米粒子在血液中循环时间；制备工艺过程简单、生产方便。

Description

一种包载亲疏水性不同药物的载药脂质体及其制备方法与 应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种包载亲疏水性不同组分的脂质体、制备方法及应用。
背景技术
药物为主的化疗在目前肿瘤治疗中发挥重要作用，同时，容易使人体对特定药物产生耐药性；根据抗肿瘤药的作用机制和肿瘤细胞增殖动力学进行合理的两种或多种抗肿瘤活性成分的联合用药已成为临床上治疗肿瘤的主要方法之一，往往能提高疗效、延缓耐药性的产生，其愈后良好且不良反应较少，甚至取得单药化疗所不能达到的疗效。纳米递药系统因同时转运两种或多种药物，能改善药物在体内的药动学性质，提高体系的肿瘤靶向性、控制到达靶部位的药量，增强抑瘤效果，成为治疗肿瘤的一种有效手段。脂质体是具有磷脂双层分子构成的微型囊泡，根据药物的自身性质而被包裹在脂质体的亲水性内核或亲脂性膜层中；该包载技术可解决脂溶性药物不易溶于水的难题，提高易氧化药物在体内外的稳定性，降低被包封药物的毒性，增加药物被增殖旺盛的癌细胞的摄取量，因此成为抗肿瘤药物的理想载体。目前对脂质体的研究中，大多数都是在核内双载药，壳层载药中存在载药量不高的问题。
发明内容
本发明提供一种将两种及以上亲疏水性不同的组分分别载入核和壳的长循环脂质体中，实现两种及以上组分的时序性释放，细胞内共定位药物和时间依赖的协同药物释放的包载亲疏水性不同组分的脂质体、制备方法及应用。
本发明采用的技术方案是：一种包载亲疏水性不同药物的载药脂质体制备方法，其特征在于，将亲疏水性不同的药物载入脂质体内使之具有包载疏水性组分B的脂质体壳层和包载亲水性组分A的脂质体核，以实现亲疏水性不同的两种及以上组分在不同时间的程序性释放的药物效果；包括以下具体步骤：
步骤1：将疏水性组分B和磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷溶剂中，在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜，在真空条件下放置，直至溶剂完全挥发；其中：所述脂质体按照下述摩尔百分比构成：磷脂55％-95％、胆固醇0％-40％和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5％-10％；疏水性组分B和磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶剂的质量比为10％-50％；
步骤2：将浓度为150mmol/L-300mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1制备的膜中，在50℃±5℃条件下水合；涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压得到单室脂质体；
步骤3：将亲水性组分A的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃条件下振摇30min，将亲水性组分A包载入脂质体核内，降温到室温获得目标物。
进一步地，所述疏水性组分B质量占药物组分(组分A+组分B质量和)的0.1-30％，药物组分的质量占载药脂质体质量的0.2-15％。
进一步地，所述亲水性组分A为盐酸阿霉素、硫酸长春碱、盐酸吉西他滨、盐酸米托蒽醌、茶多酚、三磷酸腺苷中的至少一种；所述疏水性组分B为姜黄素、阿霉素、紫杉醇、地塞米松、双氢青篙素、甲磺酸阿帕替尼中的至少一种；所述磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和氢化磷脂酰胆碱中的一种。
进一步的，所述步骤3中，单室脂质体溶液与亲水性组分A水溶液的质量比为1:1-1:2；亲水性组分A与其组成的水溶液体积比为1:10-1:1。
进一步的，所述步骤3中冷却到室温的方法如下，分别在70℃、50℃、30℃、25℃保持至少1h然后冷却到下一温度。
最后获得的目标物脂质双分子层厚度为4-10nm；疏水性组分B占脂质体质量的0.1％-3.4％。
本发明的目的还在于，采用如上的方法得到一种包载亲疏水性不同药物的载药脂质体，并基于其特点，实现亲疏水性不同的两种及以上组分在不同时间的程序性释放的药物效果而获得药物方面的应用，尤其是该包载亲疏水性不同组分的脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的有益效果是：
(1)本发明将亲疏水性不同的药物载入脂质体，包载在壳层中的组分B首先快速释放出来；随后包载在核内的组分A也逐渐从脂质体中持续释放出来，从而实现亲疏水性不同的两种及以上组分在不同时间的程序性释放；并且可延长纳米粒子在血液中循环时间；
(2)本发明中的纳米载体由完全可生物降解的聚合物构成，安全性高、生物相容性好；
(3)本发明制备方法工艺简单、生产方便。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将疏水性组分B和磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷或者氯仿等有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为150mmol/L-300mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将亲水性组分A的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃条件下振摇30min，将亲水性组分A包载入脂质体核内，降温到室温既得目标产物。
所述亲水性组分为盐酸阿霉素、硫酸长春碱、盐酸吉西他滨、盐酸米托蒽醌、茶多酚、三磷酸腺苷中的至少一种；疏水性组分为姜黄素、阿霉素、紫杉醇、地塞米松、双氢青篙素、甲磺酸阿帕替尼中的至少一种；所述磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和氢化磷脂酰胆碱中的一种；胆固醇为体内自身固有成分，安全性高，生物相容性好；二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙烯醇或二油酰磷脂酰乙醇胺等也经实验证明是生物相容性良好的高分子材料；上述组成均溶于有机溶剂构成脂质体壳。
所述步骤1中疏水性组分B和磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇与溶剂的质量比为10％-50％；如果步骤1中成膜效果不佳，可再次加入等体积的有机溶剂，再次旋蒸、真空干燥，直至形成均匀薄膜。
所述步骤2中步骤1制备的膜与硫酸铵水溶液的质量比为1:0-1:10，可视载入的亲水性组分A的质量而定；步骤2中若薄膜水合效果不好，可适当延长水合时间；水合后挤压时最初几次推速可适当减慢，直至推挤比较容易，推挤次数建议不少于5次。
所述步骤3中，单室脂质体溶液与亲水性组分A水溶液的质量比为1:1-1:2；亲水性组分A与其组成的水溶液体积比为1:10-1:1。
所述步骤3中冷却到室温的方法如下，分别在70℃、50℃、30℃、25℃保持至少1h然后冷却到下一温度。
由上方法获得的包载亲疏水性不同药物的脂质体，包括载疏水性组分B的脂质体壳层和包载亲水性组分A的脂质体核；脂质双分子层厚度为4-10nm；疏水性组分B占脂质体质量的0.1％-3.4％。
所述脂质体按照下述摩尔百分比构成：磷脂55％-95％、胆固醇0％-40％和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5％-10％。
所述疏水性组分B质量占组分A+组分B质量的0.1-30％，组分A+组分B的质量占载药脂质体质量的0.2-15％；亲水性组分A视所使用脂质组成、比例及在水相中pH而定。
最后获得的目标物脂质双分子层厚度为4-10nm；疏水性组分B占脂质体质量的0.1％-3.4％。
本发明的释药体系由完全可生物降解的磷脂材料和具有生物相容性良好的长循环生物材料共载药组成复合物；载药脂质体双分子层所载药物为疏水性药物，内部所载药物可为亲水性药物或者治疗性基因。
实施例
实施例1
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分阿霉素和蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：5：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分盐酸阿霉素的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药阿霉素的长循环脂质体。
实施例2
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分阿霉素和大豆卵磷脂磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中大豆卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：5：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分盐酸阿霉素的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药阿霉素的长循环脂质体。
实施例3
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分阿霉素和氢化磷脂酰胆碱、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中氢化磷脂酰胆碱、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：5：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分盐酸阿霉素的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药阿霉素的长循环脂质体。
实施例4
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分阿霉素和蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：30：10，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分盐酸阿霉素的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药阿霉素的长循环脂质体。
实施例5
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分阿霉素和蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为55：40：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分盐酸阿霉素的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药阿霉素的长循环脂质体。
实施例6
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分阿霉素和蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：5：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分硫酸长春碱的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药的长循环脂质体。
实施例7
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分阿霉素和蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：5：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分盐酸吉西他滨的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药的长循环脂质体。
实施例8
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分阿霉素和蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：5：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分盐酸米托蒽醌的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药的长循环脂质体。
实施例9
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分阿霉素和蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：5：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分茶多酚的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药的长循环脂质体。
实施例10
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分阿霉素和蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：5：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分三磷酸腺苷的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药的长循环脂质体。
实施例11
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分姜黄素和蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：5：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分盐酸阿霉素的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药的长循环脂质体。
实施例12
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分姜黄素和大豆卵磷脂磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中大豆卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：5：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分盐酸阿霉素的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药的长循环脂质体。
实施例13
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分姜黄素和氢化磷脂酰胆碱、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中氢化磷脂酰胆碱、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：5：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分盐酸阿霉素的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药的长循环脂质体。
实施例14
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分姜黄素和蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：30：10，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分盐酸阿霉素的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药的长循环脂质体。
实施例15
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分姜黄素和蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为55：40：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分盐酸阿霉素的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药的长循环脂质体。
实施例16
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分姜黄素和蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中蛋黄磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：5：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分硫酸长春碱的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药的长循环脂质体。
实施例17
一种包载亲疏水性不同组分的脂质体的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：将2毫克疏水性组分紫衫醇和蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于三氯甲烷有机溶剂中，将其置于梨形瓶中；其中蛋黄卵磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇的摩尔比为60：5：5，总重量为90毫克；将上述混合溶液于旋转蒸发仪中在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜；成膜后在真空条件下放置12h，直至溶剂完全挥发；
步骤2：将浓度为175mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1中已成膜的梨形瓶中；在50℃±5℃水浴条件下水合过夜，保证磷脂等水合充分；然后涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压多次得到单室脂质体；
步骤3：将含8毫克亲水性组分盐酸阿霉素的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃水浴中保温不时摇动，用震荡器振摇30min；保证亲水性组分最大限度包载入脂质体核内，得到双载抗肿瘤药的长循环脂质体。
实施例18
本实施例与实施例2相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的紫杉醇代替阿霉素。
实施例19
本实施例与实施例3相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的紫杉醇代替阿霉素。
实施例20
本实施例与实施例4相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的紫杉醇代替阿霉素。
实施例21
本实施例与实施例5相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的紫杉醇代替阿霉素。
实施例22
本实施例与实施例6相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的紫杉醇代替阿霉素。
实施例23
本实施例与实施例1相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的地塞米松代替阿霉素。
实施例24
本实施例与实施例2相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的地塞米松代替阿霉素。
实施例25
本实施例与实施例3相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的地塞米松代替阿霉素。
实施例26
本实施例与实施例4相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的地塞米松代替阿霉素。
实施例27
本实施例与实施例5相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的地塞米松代替阿霉素。
实施例28
本实施例与实施例6相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的地塞米松代替阿霉素。
实施例29
本实施例与实施例1相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的双氢青蒿素代替阿霉素。
实施例30
本实施例与实施例2相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的双氢青蒿素代替阿霉素。
实施例31
本实施例与实施例3相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的双氢青蒿素代替阿霉素。
实施例32
本实施例与实施例4相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的双氢青蒿素代替阿霉素。
实施例33
本实施例与实施例5相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的双氢青蒿素代替阿霉素。
实施例34
本实施例与实施例6相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的双氢青蒿素代替阿霉素。
实施例35
本实施例与实施例1相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的甲磺酸阿帕替尼代替阿霉素。
实施例36
本实施例与实施例2相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的甲磺酸阿帕替尼代替阿霉素。
实施例37
本实施例与实施例3相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的甲磺酸阿帕替尼代替阿霉素。
实施例38
本实施例与实施例4相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的甲磺酸阿帕替尼代替阿霉素。
实施例39
本实施例与实施例5相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的甲磺酸阿帕替尼代替阿霉素。
实施例40
本实施例与实施例6相同，所不同的是：步骤1制备脂质薄膜，将疏水性的甲磺酸阿帕替尼代替阿霉素。
本发明利用脂质体特有的核壳结构，将两种或两种以上亲疏水性不同的抗肿瘤药物，以薄膜水合-pH梯度法分别载入核和壳的长循环脂质体中；制成双载药长循环脂质体，从而实现两种或多种组分药物的时序性释放，以及细胞内共定位药物和时间依赖的协同药物释放，并且延长纳米粒子在血液中循环时间；本发明可用于药物控制释放，与药物动力学迥异的不同药物间传统的联合用药相比，具有多种优点：本发明将亲疏水性不同的药物装载入脂质体，包载在壳层的组分B首先快速释放出来；随后包载在核内的组分A逐渐从脂质体中持续释放出来；纳米载体由完全可生物降解的聚合物组成；克服了传统联合用药不能达到长循环时间的载药体系的缺点；在制备过程中利用纳米粒子脂质体固有核壳结构的亲疏水性不同属性，将亲疏水性不同的组分分别装载；脂质体制备过程中，可以根据组分亲疏水性不同，包载量的不同，药物释放先后顺序要求等制备。

Claims (8)

1.一种包载亲疏水性不同药物的载药脂质体制备方法，其特征在于，将亲疏水性不同的药物载入脂质体内使之具有包载疏水性组分B的脂质体壳层和包载亲水性组分A的脂质体核，以实现亲疏水性不同的两种及以上组分在不同时间的程序性释放的药物效果；包括以下具体步骤：
步骤1：将疏水性组分B和磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶于溶剂中，在35℃-40℃条件下减压旋干，得到半透明均匀的膜，在真空条件下放置，直至溶剂完全挥发；其中：所述脂质体按照下述摩尔百分比构成：磷脂55％-95％、胆固醇0％-40％和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇5％-10％；疏水性组分B和磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇溶剂的质量比为10％-50％；
步骤2：将浓度为150mmol/L-300mmol/L pH为4-5的硫酸铵水溶液加入步骤1制备的膜中，在50℃±5℃条件下水合；涡旋震荡5min，依次通过孔径为0.4μm和0.2μm聚碳酸酯膜微孔滤膜挤压得到单室脂质体；
步骤3：将亲水性组分A的水溶液加入步骤2制备的单室脂质体溶液中，在70℃条件下振摇30min，将亲水性组分A包载入脂质体核内，降温到室温获得目标物：
以上叙述中，所述亲水性组分A为盐酸阿霉素、硫酸长春碱、盐酸吉西他滨、盐酸米托蒽醌、茶多酚、三磷酸腺苷中的至少一种；所述疏水性组分B为姜黄素、阿霉素、紫杉醇、地塞米松、双氢青篙素、甲磺酸阿帕替尼中的至少一种；所述磷脂为蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂和氢化磷脂酰胆碱中的一种。
2.根据权利要求1所述的包载亲疏水性不同药物的载药脂质体制备方法，其特征在于，所述疏水性组分B质量占药物组分(组分A+组分B质量和)的0.1-30％，药物组分的质量占载药脂质体质量的0.2-15％。
3.根据权利要求1所述的包载亲疏水性不同药物的载药脂质体制备方法，其特征在于，所述步骤1中疏水性组分B和磷脂、胆固醇和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇与溶剂的质量比为10％-50％。
4.根据权利要求1所述的包载亲疏水性不同药物的载药脂质体制备方法，其特征在于，所述步骤2中步骤1制备的膜与硫酸铵水溶液的质量比为1:0-1:10。
5.根据权利要求1所述的包载亲疏水性不同药物的载药脂质体制备方法，其特征在于，所述步骤3中，单室脂质体溶液与亲水性组分A水溶液的质量比为1:1-1:2；亲水性组分A与其组成的水溶液体积比为1:10-1:1。
6.根据权利要求1所述的包载亲疏水性不同药物的载药脂质体制备方法，其特征在于，所述步骤3中冷却到室温的方法如下，分别在70℃、50℃、30℃、25℃保持至少1h然后冷却到下一温度。
7.一种包载亲疏水性不同药物的载药脂质体，其特征在于，采用权利要求1或2或3或4或5或6的方法制得。
8.一种如权利要求7的包载亲疏水性不同药物的载药脂质体在制备抗肿瘤药物中的应用。
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