CN101244038B - 稳定型阿霉素类脂质体及其制备方法 - Google Patents
稳定型阿霉素类脂质体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101244038B CN101244038B CN2007101340299A CN200710134029A CN101244038B CN 101244038 B CN101244038 B CN 101244038B CN 2007101340299 A CN2007101340299 A CN 2007101340299A CN 200710134029 A CN200710134029 A CN 200710134029A CN 101244038 B CN101244038 B CN 101244038B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- liposome
- adriablastina
- acid
- stable
- lipoid plastid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种阿霉素类脂质体，同时还涉及制备方法，属于制药技术领域。本发明的脂质体组成成分可以为完全不含磷脂或部分磷脂与聚乙二醇-二酸甘油脂的混合体。由于聚乙二醇-二酸甘油脂的参与，可显著降低脂质体形成时产生的内部热能，从而增加脂质体的稳定性。因此，本发明阿霉素类脂质体的稳定性显著提高，在常温下即可长期保存，其工业化生产切实可行。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿霉素类脂质体，同时还涉及及制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
阿霉素是一种对多种癌症均有治疗效果的抗癌药品，抗肿瘤之详细机理仍未确知，但相信其细胞毒性能抑制DNA、RNA及蛋白质的合成有关，可能是由于它会插入DNA双螺旋结构中邻近的两个盐基对之间，使其不能分开而无法复制，它可以干扰DNA双股的分离和螺旋的活性，导致自由基的形成和脂质的过氧化反应，藉由这些作用来毒杀细胞。除了一般常见的化疗副作用：如呕吐、恶心、黏膜组织发炎和脱发外，由于心肌对氢氧自由基的伤害特别敏感，使阿霉素容易对心脏产生累积性的伤害，通常是不可逆的反应，且死亡率会增加因而限制了阿霉素是的多次使用。而藉由脂质体的包覆，脂质体阿霉素制剂在药物动力学的特性上有了彻底改变，因而改善了许多阿霉素的副作用。
脂质体(Liposome)是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。它可以将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中(参见图一)，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。
脂质体最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的(Bangham A.，等，J.Mol Biol.，13，238 (1965))。磷脂分散在水中自然形成微观的三维多层囊泡，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4纳米。后来这种具有类似生物膜结构的双分子小囊被称之为脂质体。Bangham和他的同事呈述有关脂质体科学领域的发现和定义并将脂质体作为药物载体投入实践中。如今脂质体广泛应用于系统抗癌疗法以及提高表面麻醉和基因药物的靶向传递。通常脂质体是由磷脂和胆固醇等为膜材包合而成。这两种成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质，而且磷脂本身也具有极为重要的生理功能。
脂质体若要达到实用，大量生产的方法是不可欠缺的。在实验室内制备方法其原理均可用于量产制备概念。工业化的量产方法中粒径均一度控制较理想的是用挤压器之挤压法及用微流床之高压喷射乳化法。前者采用高压将磷脂质混合液通过孔径均一之聚碳酸酯高分子滤膜压出，而后者则是将磷脂质混合液在高压下通过特殊的交互作用及强力的冲击下微粒化。
脂质体包括胶质的不稳定性为工业化生产的主要问题，困难在于工业化生产中，脂质体制作和消毒工艺中，批量产品之间的差异太大。由于在典型的脂质体制作中，有机溶液蒸发随之介入挤压或颗粒匀化的过程将脂质体置于极端高压、高温和高磨擦状态均可导致脂质体中所含成分的降解和不稳定的结果。除此之外，脂质体悬浮液在存贮中可能产生聚集和溶化的现象以及各种添加剂而造成胶质的稳定性问题。 这些不稳定因素将增加药物从脂质体泄漏的可能性。
检索发现申请号为200410014638.7的中国专利申请公开了一种盐酸阿霉素脂质体制剂及其制备方法，该脂质体制剂主要由阿霉素、大豆卵磷脂、胆固醇、维生素E、柠檬酸等配制而成。申请号为\200410041104.3的另一中国专利申请公开了阿霉素或盐酸阿霉 素脂质体注射剂及其制备工艺，该注射剂由阿霉素或盐酸阿霉素、中性磷脂、负电荷磷脂、胆固醇、抗氧化剂、有机酸、碱、糖、缓冲剂、注射用水组成。以上两专利申请的技术方案并非针对阿霉素脂质体稳定性的问题。因此，如何避免阿霉素类药物从脂质体泄漏，从而可以在基本为常温的情况下长期保存，一直是工业化生产的一大难题。
发明内容
本发明的目的在于：运用具有较好热力学稳定性的成分制备脂质体，提出一种稳定型阿霉素类脂质体，同时给出其制备方法，从而解决其工业化生产的上述难题。
经过深入研究，申请人认识到，本发明采用的类脂体化合物必须满足以下条件或具有以下特征：首先，该类脂体化合物构成必须具有允许脂质体的形成的包裹参量。其次，该类脂体化合物的未端取代基上必须有包括聚乙二醇或对脂质体具有立体稳定作用的高分子有机聚合物。第三，该类脂体化合物在其融化温度的条件下可以液体形式与水溶液混合。
本发明的稳定型阿霉素类脂质体可以用下表表达，包括
组分 mg/10Ml
阿霉素类药物活性组分 10-40
聚乙二醇二酸甘油脂 1-150
磷脂 0-80
大豆甾醇糖苷 0-50
硫酸铵 0-30
胆固醇 0-50
蔗糖 0-940
盐酸肉毒碱 0-50
左旋乙酰肉碱 0-50
组胺酸 0-31
维生素C 0-35
注射用水 其余
必要时，加入
盐酸 等量
氢氧化钾 等量
以上“等量”即平衡量，指：调节pH值至5.5-6.5所需量。
以上聚乙二醇-酸甘油脂的结构为由2个长链脂肪酸及聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)与甘油形成的二酸甘油脂，表达如下：
取代基R1和R2或R3可以是同种或二种不同的脂肪酸，包括饱和或非饱和脂肪酸。其中的单脂肪酸分子中含有8到25个碳原子，包括棕榈酸(Palmitic acid)，月桂酸(Lauric acid)，肉豆蔻酸(Myristic acid)，油酸(Oleic Acid)和硬脂酸(Stearic acid)。中间位取代基R2或R3为含有6到45个碳原子的聚乙二醇。
用于本发明脂质体的脂质成分从各种脂类化合物、尤其包括PEG修饰的类脂化合物中筛选，典型的包括聚乙二醇-二酸甘油脂、磷脂、豆糖苷和甾醇。上述发明的一个重要特点是脂质体的组成成分可以为完全不含磷脂或部分磷脂与聚乙二醇-酸甘油脂的混合体。由于聚乙二醇-二酸甘油脂的参与，可显著降低脂质体形成时产生的内部热能，从而增加脂质体的稳定性。
本发明的脂质体同时具有合适的流动性及伸展力度，因此有利于 脂质体的稳定性和控制被包裹药物在血液中的释放速度。从实践的角度出发，流动性高的脂质成分更容易通过挤压方法产生尺寸相对均一的微脂体。
由于本发明的脂质体是可以由完全不含磷脂或部分磷脂与聚乙二醇-二酸甘油脂的混合体形成，胆固醇的含量对脂质体形成及药物释放速度的影响不大，因此胆固醇的使用范围内将在0-30个摩尔百分比之间。
根据本发明的特点，磷脂可按表一选用，与聚乙二醇-二酸甘油脂的种类和混合比例可以变化调整而稳定脂质体的形成和增加对各种药物的包裹率。以阿霉素，表阿霉素和柔红霉素为例，增加含聚乙二醇-二酸甘油脂的比例可增加增加阿霉素，表阿霉素和柔红霉素的包裹率。
表一
实际使用时，亦包括表列中经聚乙二醇(PEG)修饰后的磷脂化合物(分子量可从500到5000)。例如：聚乙二醇二硬脂酰甘油磷脂乙醇胺(PEG-DSPE)或单甲氧基聚乙二醇二硬脂酰甘油磷脂-乙醇胺(mPEG-DSPE)。
形成本发明的脂质体使用的磷脂约占脂质总量的0-50摩尔百分数之间，聚乙二醇-二酸甘油脂约占脂质总量的10-100摩尔百分数之间，各种脂质体(磷脂或聚乙二醇-二酸甘油脂)的分子量约在300道尔顿(Daltons)和5000道尔顿(Daltons)之间。
本发明的稳定型阿霉素类脂质体基本制备步骤如下：
步骤一、制备复层脂质体
(1)溶解脂质化合物——称量所需脂质化合物和胆固醇或大豆甾醇糖苷，混合在一起后加入三氯甲烷或三氯甲烷甲醇中溶解。通常1毫升溶剂可溶解大约50-200毫克脂质化合物。
(2)蒸发去除溶剂——待脂质化合物全部溶解并充分混匀后，采用恒温37-45度在氮气气流中缓慢蒸发去除溶剂，溶剂蒸发后的胶凝体被转换成脂质体。
(3)表面水合处理——将以上胶凝体转换成的脂质体溶解于选择PH条件(pH5-8)的缓冲液(例如硫酸铵，磷酸钠等)得到复层脂质体水溶液，再将复层脂质体水溶液加热到超过其所含脂肪成分的最高溶化温度并持续搅拌，使其充分水合作用，形成复层脂质体悬浮液。
步骤二、制备单层脂质体
(4)将以上复层脂质体悬浮液在400-600psi适度压力下通过0.05-0.1微米过滤材料，挤压后产生的所需粒径尺寸(通常在0.1微米左右)单层脂质体悬浮液。
步骤三、建立脂质体的离子梯度
(5)准备上柱——选用干床长度50—150m和球状蛋白质分子量离范围1500-30,000道尔顿的葡聚糖G-50胶柱，将氮气通入单层脂质体悬浮液置换出溶液中的空气。
(6)洗柱——待单层脂质体悬浮液上柱后，用0.1到1摩尔浓度的磷 酸二钾洗柱，形成内酸外碱的离子梯度。
步骤四：药物包裹
(7)衡温加热——将所选药物成分与形成离子梯度后的脂质体分别按预定衡温加热；
(8)搅拌包裹——将达到预定温度的药物成分和脂质体搅拌混合，使药物成分填加到准备好的脂质体内，过滤除去未包裹的药物，即得到本发明的稳定型阿霉素类脂质体。
药物活性成分的加载可以参考以下表二
试验证明，本发明的稳定型阿霉素类脂质体稳定性显著提高，在常温下即可长期保存，因此解决了工业化生产的一大难题。
附图说明
下面结合附图对本发明作进一步的具体说明。
图1为阿霉素脂质体结构示意图，图中1是类脂体，2是阿霉素水溶液，3是囊泡层。
图2为阿霉素磷脂脂质体与含非磷脂混合成分的脂质体在小鼠体内的药物释放速度比较图。
具体实施方式
实施例一
本实施例的阿霉素类脂质体配比如下表表达
1药物活性组分亦可为盐酸表阿霉素或盐酸柔红霉素
2产品水溶液的pH为5.5
实施例二
本实施例的阿霉素类脂质体配比如下表表达
1药物活性组分亦可为盐酸表阿霉素或盐酸柔红霉素
2产品水溶液的pH为5.5
实施例三
本实施例的阿霉素类脂质体配比如下表表达
1药物活性组分亦可为盐酸表阿霉素或盐酸柔红霉素
2产品水溶液的pH为5.5
实施例四
本实施例的阿霉素类脂质体配比如下表表达
1药物活性组分亦可为盐酸表阿霉素或盐酸柔红霉素
2产品水溶液的pH为5.5
实施例五
本实施例的阿霉素类脂质体配比如下表表达
1药物活性组分亦可为盐酸表阿霉素或盐酸柔红霉素
2或使用22.5毫克盐酸左旋乙酰肉碱取代
3产品水溶液的pH为5.5
实施例六
本实施例的阿霉素类脂质体配比如下表表达
1药物活性组分亦可为盐酸表阿霉素或盐酸柔红霉素
2或使用22.5毫克盐酸左旋乙酰肉碱取代
3产品水溶液的pH为6.0
实施例七
本实施例的阿霉素类脂质体配比如下表表达
1药物活性组分亦可为盐酸表阿霉素或盐酸柔红霉素
2或使用22.5毫克盐酸左旋乙酰肉碱取代
3产品水溶液的pH为6.4
实施例八
本实施例的阿霉素类脂质体配比如下表表达
1药物活性组分亦可为盐酸表阿霉素或盐酸柔红霉素
2产品水溶液的pH为6.0
实施例九
本实施例的阿霉素类脂质体注射液配比如下表表达
1药物活性组分亦可为盐酸表阿霉素或盐酸柔红霉素
2或使用22.5毫克盐酸左旋乙酰肉碱取代
3产品水溶液的pH为6.0
由于含磷脂组分减少，通过以上配方制作的脂质体具有药物包裹率高及稳定性强的特点(参见图二)，分析结果表明，在室温下25℃存 放3个月后与4℃下保存的样品相比无差异或变化。
试验表明，阿霉素磷脂脂质体与含非磷脂混合成分的脂质体相比，两者在小鼠体内的药物释放速度十分相似。图二中的小鼠血清浓度：(1)阿霉素和(2)阿霉素脂质体，静脉注射量为20毫克/公斤。
以上实施例的阿霉素类脂质体均可以参照以下步骤制备：
步骤一、制备复层脂质体
(1)溶解脂质化合物——称量所需脂质化合物和胆固醇或大豆甾醇糖苷，混合在一起后加入三氯甲烷或三氯甲烷甲醇中溶解。通常1毫升溶剂可溶解大约50-200毫克脂质化合物。
(2)蒸发去除溶剂——待脂质化合物全部溶解并充分混匀后，采用恒温37-45度在氮气气流中缓慢蒸发去除溶剂，溶剂蒸发后的胶凝体被转换成脂质体。最好将脂质体尽快转移到加有真空泵的容器中并保持压力在76cmHg几小时，进一步清除可能的残留溶剂。因为残留的三氯甲烷甲醇会导致游离的胆固醇等分子重结晶而破坏脂质体的均一性及表面水合作用并且打乱脂质体的保留离子梯度或包裹能力。
(3)表面水合处理——将以上胶凝体转换成的脂质体溶解于选择PH条件(pH5-8)的缓冲液得到复层脂质体水溶液，再将复层脂质体水溶液加热到超过其所含脂肪成分的最高溶化温度并持续搅拌，使其充分水合作用，形成复层脂质体悬浮液。经此处理后的复层脂质体为大小不均一的微粒体，范围可从几个微米到500毫微米。由于缓冲溶质不均相地分布在脂质体的含水核心和外表面之间，因此复层脂质体脂端的冻干循环失水和再水化可协助缓冲溶质的分布并增加含水核心的容量而无需改变脂质体囊泡大小的分布。再水化可通过结冰-解冻循 环的过程实现：将复层脂质体置于低温冷冻瓶中浸入并保持在液氮中5分钟，然后转移到热水浴后，保留在超过其所含脂肪成分的最高溶化温度大约5度左右(如65℃)5分钟。结冰和解冻循环过程可多次重覆(4-5次)。将再水化处理后的复层脂质体储存于-20℃。
步骤二、制备单层脂质体
(4)将以上复层脂质体悬浮液在400-600psi适度压力下通过0.05-0.1微米聚碳酸酯纤维膜或0.1微米陶瓷过滤器挤压，重复二次，挤压后产生的所需粒径尺寸(通常在0.1微米左右)单层脂质体悬浮液。通过挤压过程产生的单层脂质体具有比较均一的粒度，和较复层脂质体更加透明的乳白色。单层脂质体根据其在缓冲液酸碱度中的稳定性的，一般可在4℃下存放1-2个星期。但最好在48小时内使用。
步骤三、建立脂质体的离子梯度
脂质体的水合处理过程中所使用的缓冲液而产生脂质体的核心与外表面一致的离子强度将不利于药物从脂质体的核心向外释放，因而需要建立一个离子梯度。离子梯度可通过对脂质体外部环境的变化创造一个横跨膜层的离子梯度；即内酸外碱的梯度。过程为
(5)准备上柱——选用干床长度50-150m和球状蛋白质分子量离范围1500-30,000道尔顿的葡聚糖G-50胶柱，将氮气通入单层脂质体悬浮液置换出溶液中的空气。凝胶柱大小可根据产品量大小而定则一般为柱体积的0.5％到5％。
(6)洗柱——待单层脂质体悬浮液上柱后，用0.1到1摩尔浓度的磷酸二钾作为洗提液洗柱，形成内酸外碱的离子梯度。洗提液容量约为二到三倍的柱体积。
步骤四：药物包裹
(7)衡温加热——将所选药物成分与形成离子梯度后的脂质体分别按预定衡温加热，最佳选择温度选择为在30分钟内通过药物与脂质体的混合而达到95％以上药物填入于脂质体内。
(8)搅拌包裹——将达到预定温度的药物成分和脂质体搅拌混合，使药物成分填加到准备好的脂质体内，过滤除去未包裹的药物，即得到本发明的稳定型阿霉素类脂质体。因为一旦脂质体和药物到达了特定温度，在衡温下并通过间歇搅拌，阿霉素等活性成分可迅速地填加到准备好的脂质体内，最后的产品宜通过凝胶分子筛子色谱法除去未包裹的药物并通过0.45微米深度滤清过滤器对产品进行消毒处理。
以下表A、B、C分别反映本发明脂质体阿霉素、脂质体表阿霉素和脂质体柔红霉素稳定性实验的情况。不难看出，采用本发明后，可以实现常温保存，与现有技术相比，彻底解决了稳定性难题。
表A：脂质体阿霉素稳定性实验
表B：脂质体表阿霉素稳定性实验
表C：脂质体柔红霉素稳定性实验
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。
Claims (7)
1.一种稳定型阿霉素类脂质体，其特征在于由以下配比的组分
组成：
组分 mg/10mL
阿霉素类药物活性组分 10-40
聚乙二醇二酸甘油脂 40、50、75、90或100
磷脂 0-80
大豆甾醇糖苷 0-50
硫酸铵 0-30
胆固醇 0-50
蔗糖 0-940
盐酸肉毒碱 0-50
左旋乙酰肉碱 0-50
组胺酸 0-31
维生素C 0-35
注射用水 其余
所述聚乙二醇二酸甘油脂的结构为由2个长链脂肪酸及聚乙二醇与甘油形成的二酸甘油脂，表达式如下：
所述聚乙二醇二酸甘油脂中的单脂肪酸分子中含有8到25个碳原子；所述表达式中的取代基R1和R2为同种或二种不同的脂肪酸， 取代基R3为碳原子数6到45的聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的稳定型阿霉素类脂质体，其特征在于：所述阿霉素类药物活性组分为阿霉素、表阿霉素、柔红霉素及其盐酸盐中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的稳定型阿霉素类脂质体，其特征在于：所述表达式中的取代基R1和R2为同种或二种不同的脂肪酸，选自饱和脂肪酸和非饱和脂肪酸。
4.根据权利要求3所述的稳定型阿霉素类脂质体，其特征在于：所述脂肪酸为选自棕榈酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的稳定型阿霉素类脂质体，其特征在于：所述磷脂为1，2-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、1，2-二油酰磷脂酰乙醇胺、1，2-月桂锡甘油-3-卵磷脂、1，2-二油酰磷脂酰胆碱、1，2-冠锡甘油-3-卵磷脂、1，2-棕榈锡甘油-3-卵磷脂、1，2-二硬脂锡甘油-3-卵磷脂、1，2-二硬脂酰磷酸甘油中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的稳定型阿霉素类脂质体，其特征在于：所述磷脂为经聚乙二醇修饰后的磷脂化合物聚乙二醇二硬脂酰甘油磷脂乙醇胺或单甲氧基聚乙二醇二硬脂酰甘油磷脂乙醇胺。
7.根据权利要求1所述的稳定型阿霉素类脂质体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一、制备复层脂质体
(1)溶解脂质化合物——称量所需脂质化合物和胆固醇或大豆甾醇糖苷，混合在一起后加入三氯甲烷或三氯甲烷甲醇中溶解；
(2)蒸发去除溶剂——待脂质化合物全部溶解并充分混匀后，采用恒温37-45度在氮气气流中缓慢蒸发去除溶剂，溶剂蒸发后的胶凝体被 转换成脂质体；
(3)表面水合处理——将以上胶凝体转换成的脂质体溶解于选择PH5-8的缓冲液得到复层脂质体水溶液，再将复层脂质体水溶液加热到超过其所含脂肪成分的最高溶化温度并持续搅拌，使其充分水合作用，形成复层脂质体悬浮液；
步骤二、制备单层脂质体
(4)将以上复层脂质体悬浮液在400-600psi适度压力下通过0.05-0.1微米过滤材料，挤压后产生所需粒径尺寸的单层脂质体悬浮液；
步骤三、建立脂质体的离子梯度
(5)准备上柱——选用干床长度50-150m和球状蛋白质分子量离范围1500-30000道尔顿的葡聚糖G-50胶柱，将氮气通入单层脂质体悬浮液置换出溶液中的空气；
(6)洗柱——待单层脂质体悬浮液上柱后，用0.1到1摩尔浓度的磷酸二钾洗柱，形成内酸外碱的离子梯度；
步骤四：药物包裹
(7)恒温加热--将所选药物成分与形成离子梯度后的脂质体分别按预定温度恒温加热；
(8)搅拌包裹——将达到预定温度的药物成分和脂质体搅拌混合，使药物成分填加到准备好的脂质体内，过滤除去未包裹的药物，即得到稳定型阿霉素类脂质体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007101340299A CN101244038B (zh) | 2007-10-26 | 2007-10-26 | 稳定型阿霉素类脂质体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2007101340299A CN101244038B (zh) | 2007-10-26 | 2007-10-26 | 稳定型阿霉素类脂质体及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101244038A CN101244038A (zh) | 2008-08-20 |
| CN101244038B true CN101244038B (zh) | 2010-12-08 |
Family
ID=39944862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2007101340299A Expired - Fee Related CN101244038B (zh) | 2007-10-26 | 2007-10-26 | 稳定型阿霉素类脂质体及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101244038B (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101897667B (zh) * | 2009-05-26 | 2012-01-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种盐酸多柔比星脂质体注射剂及其制备工艺 |
| CN102018672B (zh) * | 2010-11-29 | 2013-09-18 | 广州朗圣药业有限公司 | 一种水溶性药物的脂质体冻干组合物及其制备方法 |
| CN102138899B (zh) * | 2011-03-18 | 2013-08-21 | 海南本创医药科技有限公司 | 阿齐沙坦酯脂质体固体制剂 |
| CN103181897B (zh) * | 2011-12-30 | 2015-06-10 | 沈阳药科大学 | 吉非替尼脂质体制剂及其制备方法 |
| CN103720658B (zh) * | 2014-01-07 | 2015-10-07 | 中国药科大学 | 肝素修饰的阿霉素脂质体制剂及其制备方法 |
| CN114469889A (zh) * | 2021-12-17 | 2022-05-13 | 浙江大学 | 特异靶向脉冲电场消融术后炎症区的仿生载药纳米粒及制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6699499B1 (en) * | 1996-08-14 | 2004-03-02 | Nutrimed Biotech | Amphiphilic materials and liposome formulations thereof |
| CN1562065A (zh) * | 2004-04-13 | 2005-01-12 | 南京易川药物研究所 | 盐酸阿霉素脂质体制剂及其制备方法 |
| CN1593437A (zh) * | 2004-06-29 | 2005-03-16 | 常州太平洋药物研究所有限公司 | 阿霉素或盐酸阿霉素脂质体注射剂及其制备工艺 |
| WO2005046637A2 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-26 | Het Nederlands Kanker Instituut | Pharmaceutical formulations employing short-chain sphingolipids and their use |
| CN1626100A (zh) * | 2004-08-12 | 2005-06-15 | 常州太平洋药物研究所有限公司 | 柔红霉素或盐酸柔红霉素脂质体注射剂及其制备工艺 |
-
2007
- 2007-10-26 CN CN2007101340299A patent/CN101244038B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6699499B1 (en) * | 1996-08-14 | 2004-03-02 | Nutrimed Biotech | Amphiphilic materials and liposome formulations thereof |
| WO2005046637A2 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-26 | Het Nederlands Kanker Instituut | Pharmaceutical formulations employing short-chain sphingolipids and their use |
| CN1562065A (zh) * | 2004-04-13 | 2005-01-12 | 南京易川药物研究所 | 盐酸阿霉素脂质体制剂及其制备方法 |
| CN1593437A (zh) * | 2004-06-29 | 2005-03-16 | 常州太平洋药物研究所有限公司 | 阿霉素或盐酸阿霉素脂质体注射剂及其制备工艺 |
| CN1626100A (zh) * | 2004-08-12 | 2005-06-15 | 常州太平洋药物研究所有限公司 | 柔红霉素或盐酸柔红霉素脂质体注射剂及其制备工艺 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JP特开2002－47298A 2002.02.12 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101244038A (zh) | 2008-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1838286B1 (de) | Herstellung von lipidbasierten nanopartikeln unter einsatz einer dualen asymmetrischen zentrifuge | |
| JP5513713B2 (ja) | 非層状分散を生じる組成物 | |
| CN101244038B (zh) | 稳定型阿霉素类脂质体及其制备方法 | |
| US6599527B1 (en) | Preparation of pharmaceutical compositions | |
| ES2637795T3 (es) | Material de administración de fármacos hidrofóbico, método para la fabricación del mismo y métodos para la administración de una composición de administración de fármacos | |
| NO333811B1 (no) | Stealth-nanokapsler, fremgangsmåter for fremstilling derav og anvendelse som en bærer for aktivt prinsipp/aktive prinsipper | |
| CN107753434B (zh) | 一种包载亲疏水性不同药物的载药脂质体及其制备方法与应用 | |
| CN101862306A (zh) | 新型难溶性药物口服固体自乳化制剂及其制备方法 | |
| Shailesh et al. | Liposomes: a review | |
| CN102366411B (zh) | 一种地塞米松棕榈酸酯脂质体注射液 | |
| KR101209496B1 (ko) | 나노입자 제제를 보관하는 방법 | |
| CN100479820C (zh) | 伊曲康唑脂质体及其制备方法 | |
| CN102247324B (zh) | 一种氟马西尼脂质体注射液 | |
| CN106309370A (zh) | 一种紫杉醇pH敏长循环脂质体及其制备方法 | |
| CN101161237A (zh) | 稳定型顺铂素类脂质体及其制备方法 | |
| Subodh et al. | Niosomes: The ultimate drug carrier. | |
| WO2007014150A2 (en) | Method of administering liposomes containing oligonucleotides | |
| CN101049504A (zh) | 一种脂质体药物载体及其制备方法 | |
| JPH021404A (ja) | リポソーム製剤およびその製造法 | |
| US20140056968A1 (en) | Liposome formulation comprising an anti-tumour active substance, method for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it | |
| KR20150000112A (ko) | 프리에멀젼의 안정성 증가 방법 | |
| CN103040751B (zh) | 一种细辛脑脂质体注射剂 | |
| CN101123949A (zh) | 药物脂质组合物 | |
| CN113101268A (zh) | 一种靶向肿瘤组织的脂质衍生物制备方法 | |
| JPH02504027A (ja) | プロスタグランジン‐脂質製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101208 Termination date: 20111026 |