CN101161237A - 稳定型顺铂素类脂质体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种顺铂素类脂质体，同时还涉及及制备方法，属于制药技术领域。本发明的脂质体组成成分可以为完全不含磷脂或部分磷脂与聚乙二醇－二酸甘油脂的混合体。由于聚乙二醇－二酸甘油脂的参与，可显著降低脂质体形成时产生的内部热能，从而增加脂质体的稳定性。因此，本发明顺铂素类脂质体的稳定性显著提高，在适当温度下可以长期保存，其工业化生产切实可行。

Description

稳定型顺铂素类脂质体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种顺铂素类脂质体，同时还涉及及制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
顺铂是用于生殖细胞癌症系统治疗中十分有效的抗肿瘤药物，主要用于子宫内膜癌，膀胱，卵巢和睾丸肿瘤以及头颈癌等。如同其他抗肿瘤药物一样，顺铂是一种高毒性药物，其主要缺点是对肾脏的严重损害，因此用药剂量受到限制。顺铂可通过肾脏迅速排泄，其循环周期仅有几分钟，具有很强的血浆蛋白质亲合力。临床上采用结合化疗方法降低顺铂的副作用，并对顺铂进行化学衍生修饰以及利用脂质体包裹技术。
卡铂为顺铂的新生代化学衍生物。因为卡铂较顺铂的副作用小，尤其是可以消除顺铂对肾脏的毒性，因而增加前者在临床使用的意义。其主要机理是卡铂在血液中更加稳定，并能阻碍药物分子与血浆蛋白质之间地结合，因此减少了药物分子与血蛋白质形成络合物而被排泄，延长了在体内保留意谓着延长药物作用，所以卡铂的半衰期(30小时)是顺铂(1.5-3.6小时)的10倍以上。目前还没有发现有关因卡铂产生毒性的临床案例。其他的化疗反应也较顺铂轻微和更容易控制，而顺铂化疗副作用可能造成一些病人连续呕吐的症状。
临床同时证明，卡铂对一些肺，卵巢和膀胱癌以及急性白血病的化疗比顺铂更为有效。卡铂的主要副作用是可能引起身体的血球和骨髓的血小板输出急剧地减少，甚至达到只有正常水平的10％。白血球(neutropenia)减少将可能引起病情恶化而增加患者受感染的机会。由于顺铂的药效是卡铂的药效8到45倍，通常卡铂临床用量为顺铂的4倍剂量。虽然卡铂在体内的稳定和循环周期优于顺铂，但过长的半衰期造成其在身体器官内地渗透而被直接排泄掉。
脂质体技术是利用物理方法包裹顺铂，即可保留其原始的化学活性，亦可通过控制释放而将低其毒性副作用。脂质体(Liposome)是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。它可以将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中(参见图一)，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主要被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。
脂质体最初是由英国学者Bangham和Standish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的(Bangham A.，等，J.Mol Biol.，13，238(1965))。磷脂分散在水中自然形成微观的三维多层囊泡，每层均为脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4纳米。后来这种具有类似生物膜结构的双分子小囊被称之为脂质体。Bangham和他的同事呈述有关脂质体科学领域的发现和定义并将脂质体作为药物载体投入实践中。如今脂质体广泛应用于系统抗癌疗法以及提高表面麻醉和基因药物的靶向传递。通常脂质体是由磷脂和胆固醇等为膜材包合而成。这两种成分不但是形成脂质体双分子层的基础物质，而且磷脂本身也具有极为重要的生理功能。
脂质体若要达到实用，大量生产的方法是不可欠缺的，在实验室内制备方法的原理均可用于量产制备概念。工业化的量产方法中粒径均一度控制较理想的是用挤压器之挤压法及用微流床之高压喷射乳化法。前者采用高压将磷脂质混合液通过孔径均一之聚碳酸酯高分子滤膜压出，而后者则是将磷脂质混合液在高压下通过特殊的交互作用及强力的冲击下微粒化。
脂质体包括胶质的不稳定性为目前工业化生产面临的主要问题，困难之处在于工业化生产中，脂质体制作和消毒工艺中，批量产品之间的差异太大。由于在典型的脂质体制作中，有机溶液蒸发随之介入挤压或颗粒匀化的过程将脂质体置于极端高压、高温和高磨擦状态，均可导致脂质体中所含成分产生降解和不稳定的结果。除此之外，脂质体悬浮液在存贮中可能产生聚集和溶化的现象，各种添加剂也会造成胶质的稳定性出现问题。这些不稳定因素将增加药物从脂质体泄漏的可能性。由于顺铂的低水溶性(1.0mg/mL)而造成较低的脂质体包裹率，同时顺铂脂质体的不稳定性也为长期存贮带来难题。
文献报到，顺铂脂质体在4℃温度条件下的贮藏期限只能有几个星期[Gondal，J.A.，et al.，Eur.J.Cancer 29A(11)：1536-1542(1993)和Potkul，R.K.，et al.，Am.J.Obstet Gynecol.164(2)：652-658(1991)]。因此其稳定性问题成为一大难题。
发明内容
本发明的目的在于：运用具有较好热力学稳定性的成分制备脂质体，提出一种稳定型顺铂素类脂质体，从而解决其工业化生产的难题。
经过深入研究，申请人认识到，本发明采用的类脂体化合物必须满足以下条件或具有以下特征：首先，该类脂体化合物构成必须具有允许脂质体的形成的包裹参量。其次，该类脂体化合物的未端取代基上必须有包括聚乙二醇或对脂质体具有立体稳定作用的高分子有机聚合物。第三，该类脂体化合物在其融化温度的条件下可以液体形式与水溶液混合。
本发明的稳定型顺铂素类脂质体可以用下表表达，包括
组分                         mg/10mL
药物活性组分(顺铂/草酸铂)    10-40
聚乙二醇-二酸甘油脂          1-200
磷脂                         0-100
大豆甾醇糖苷                 0-50
琥珀酸胆固醇酯               0-50
胆固醇                       0-50
以上聚乙二醇-二酸甘油脂的结构为由2个长链脂肪酸及聚乙二醇(Polyethylene glycol，PEG)与甘油形成的二酸甘油脂，表达如下：
取代基R1和R2或R3可以是同种或二种不同的脂肪酸，包括饱和或非饱和脂肪酸。其中的单脂肪酸分子中含有8到25个碳分子，包括棕榈酸(Palmitic acid)，月桂酸(Lauric acid)，肉豆蔻酸(Myristic acid)，油酸(Oleic Acid)和硬脂酸(Stearic acid)。中间位取代基R2或R3为含有6到45个碳分子的聚乙二醇。
用于本发明脂质体的脂质成分从各种脂类化合物、尤其包括PEG修饰的类脂化合物中筛选，典型的包括聚乙二醇-二酸甘油脂、磷脂、豆糖苷和甾醇。上述发明的一个重要特点是脂质体的组成成分可以为完全不含磷脂或部分磷脂与聚乙二醇-二酸甘油脂的混合体。由于聚乙二醇-二酸甘油脂的参与，可显著降低脂质体形成时产生的内部热能，从而增加脂质体的稳定性。
本发明的脂质体同时具有合适的流动性及伸展力度，因此有利于脂质体的稳定性和控制被包裹药物在血液中的释放速度。从实践的角度出发，流动性高的脂质成分更容易通过挤压方法产生尺寸相对均一的微脂体。
由于本发明的脂质体是可以由完全不含磷脂或部分磷脂与聚乙二醇-二酸甘油脂的混合体形成，胆固醇的含量对脂质体形成及药物释放速度的影响不大，因此胆固醇的使用范围内将在0-30个摩尔百分比之间。
根据本发明的特点，磷脂可按表一选用，与聚乙二醇-二酸甘油脂的种类和混合比例可以变化调整而稳定脂质体的形成和增加对各种药物的包裹率。以阿霉素，表阿霉素和柔红霉素为例，增加含聚乙二醇-二酸甘油脂的比例可增加增加阿霉素，表阿霉素和柔红霉素的包裹率。
表一
表1.  本发明选用于顺铂和草酸铂脂质体脂质体的磷脂种类
磷脂1 碳链     相变温度     分子量     电荷状态
1，2-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE) 18∶0     55     748.07     中性
1，2-二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE) 18∶2     10     740.03     中性
1，2-月桂锡甘油-3-卵磷脂(DLPC) 12∶0     -1     621.83     中性
1，2-二油酰磷脂酰胆碱(DOPC) 18∶1     10     786.11     中性
1，2-冠锡甘油-3-卵磷脂(DMPC) 14∶0     23     677.93     中性
1，2-棕榈锡甘油-3-卵磷脂(DPPC) 16∶0     41     734.04     中性
1，2-二硬脂锡甘油-3-卵磷脂(DSPC) 18∶0     55     790.15     中性
1，2-二硬脂酰磷酸甘油(DSPG) 18∶0     55     801.06     负电荷
实际使用时，亦包括表列中经聚乙二醇(PEG)修饰后的磷脂化合物(分子量可从500到5000)。例如：聚乙二醇二硬脂酰甘油磷脂乙醇胺(PEG-DSPE)或单甲氧基聚乙二醇二硬脂酰甘油磷脂-乙醇胺(mPEG-DSPE)。
形成本发明的脂质体使用的磷脂约占脂质总量的0-50摩尔百分数之间，聚乙二醇-二酸甘油脂约占脂质总量的10-100摩尔百分数之间，各种脂质体(磷脂或聚乙二醇-二酸甘油脂)的分子量约在300Daltons和5000 Daltons之间。
在本发明的稳定型顺铂素类脂质体基础上，可以添加以下组分制成注射液：
    组分   mg/2mL
    稳定型顺铂素类脂质体   4
    氯化钠   18
    蔗糖   50-300
    盐酸肉毒碱   0-10
    酸左旋乙酰肉碱   0-10
    注射用水   与脂质体中顺铂或草酸铂等量
    盐酸   与脂质体中顺铂或草酸铂等量
    氢氧化钾   与脂质体中顺铂或草酸铂等量
本发明稳定型顺铂素类脂质体的制备方法包括以下具体步骤：
步骤一、按配比称量所需脂质化合物组分，混合后加入溶解量无水酒精溶解，溶液保持在65℃±5℃，并持续搅拌(通常约2小时)。1毫升溶剂可溶解大约100-200毫克脂质化合物。
步骤二、按配比称量顺铂或草酸铂，加入溶解量药用级二甲基亚砜(DMSO)，将顺铂或草酸铂溶化而后加入适量生理盐水，并将溶液加热到65℃±5℃。
步骤三、将步骤二所得顺铂溶液迅速加入步骤一所得的脂质化合物溶液，产生悬浮液，此时顺铂或草酸铂与脂质比约为1∶20。
步骤四、在400-600psi压力下将顺铂或草酸铂-脂质体悬浮液通过0.2微米纤维膜挤压后，产生相应尺寸大小(在0.2微米左右)单层脂质体。挤压可以多次进行，通常为5次。由此产生的顺铂脂质体包裹率约60％。
步骤五、通过超速离心，去除去未包裹的药物，再冷冻离心进行干燥处理，即得到本发明的稳定型顺铂素类脂质体。
试验证明，本发明的稳定型顺铂素类脂质体稳定性显著提高，在适当温度下可以长期保存，其工业化生产切实可行。
具体实施方式
实施例一
本实施例的顺铂素类脂质体配比如下表表达
    表2、顺铂/草酸铂脂质体配方
    组分     mg/25mL
    顺铂或草酸铂     50
    双硬脂酸聚乙二醇甘油酯     75
    氢化大豆卵磷脂     35
    琥珀酸胆固醇酯     32
实施例二
本实施例的顺铂素类脂质体配比如下表表达
    表3、顺铂/草酸铂脂质体配方
    组分     mg/10mL
    顺铂或草酸铂     20
    双月桂酸聚乙二醇甘油酯     40
    氢化大豆卵磷脂     40
实施例三
本实施例的顺铂素类脂质体配比如下表表达
表4、阿顺铂\草酸铂脂质体配方
组分     mg/10mL
顺铂或草酸铂     20
双油酸聚乙二醇甘油酯     90
单甲氧基聚乙二醇二硬脂酰甘油磷脂乙醇胺     30
大豆甾醇糖苷     11.6
实施例四
本实施例的顺铂素类脂质体配比如下表表达
表5、顺铂\草酸铂脂质体配方
组分     mg/10mL
顺铂或草酸铂     20
双油酸聚乙二醇甘油酯     100
单甲氧基聚乙二醇二硬脂酰甘油磷脂乙醇胺     25
大豆甾醇糖苷     11.6
实施例五
本实施例的顺铂素类脂质体配比如下表表达
    表6、顺铂\草酸铂脂质体配方
   组分     mg/10mL
   顺铂或草酸铂     20
   双油酸聚乙二醇甘油酯     100
   1，2-二硬脂酰磷酸甘油(DSPG)     25
   大豆甾醇糖苷     11.6
实施例六
本实施例的顺铂素类脂质体配比如下表表达
    表7、顺铂\草酸铂脂质体配方
    组分     mg/10mL
    顺铂或草酸铂     20
    双油酸聚乙二醇甘油酯     100
    氢化大豆卵磷脂     25
    大豆甾醇糖苷     11.6
实施例七
本实施例的顺铂素类脂质体配比如下表表达
    表8、顺铂或\酸铂脂质体配方
    组分     mg/10mL
    顺铂或草酸铂     20
    双肉豆蔻酸聚乙二醇甘油酯     100
    氢化大豆卵磷脂     25
    大豆甾醇糖苷     5.8
    盐酸2     等量
实施例八
本实施例的顺铂素类脂质体配比如下表表达
    表9、顺铂\草酸铂脂质体配方
    组分     mg/10mL
    顺铂\草酸铂     20
    双油酸聚乙二醇甘油酯     100
    1，2-二油酰磷脂酰胆碱     25
    大豆甾醇糖苷     11.6
实施例九
本实施例的顺铂素类脂质体注射液配比如下表表达
表10、顺铂/草酸铂脂质体稀释液配方
组分     mg/2mL
脂质体中等量的顺铂或草酸铂     4
氯化钠     18
蔗糖     188
盐酸肉毒碱     3.1
注射用水     等量
盐酸     等量
氢氧化钾     等量
以上盐酸肉毒碱可用4.5毫克盐酸左旋乙酰肉碱取代，该注射水溶液的pH为6.0到7.0，最好6.5。
以上实施例的顺铂素类脂质体具体制备均可参照以下步骤：
步骤一、称量所需脂质化合物和胆固醇或大豆甾醇糖，并混合在一起而后加入15毫升无水酒精溶解。溶液保持在65℃，并持续搅拌约2小时。此1毫升溶剂可溶解大约100-200毫克脂质化合物。
步骤二、称量相应毫克顺铂或草酸铂，加入数滴药用级二甲基亚砜，将其溶化而后加入10毫升生理盐水，并将此溶液加热到65℃。
步骤三、将步骤二中的顺铂溶液迅速加入步骤一中的脂质化合物溶液，由此产生的悬浮液顺铂与脂质比约为1∶20。
步骤四、在400-600psi下适度压力将顺铂-脂质体悬浮液通过0.2微米聚碳酸酯纤维膜挤压，重复5次，产生尺寸大小在0.2微米左右单层脂质体。由此产生的顺铂脂质体包裹率约60％。
步骤五、通过超速离心法去除去未包裹的药物，在150000g和10℃下离心60分钟后，收集胶体沉淀物进一步用冷冻离心法在11000g和-4℃下离心干燥处理60分钟后，收集胶体沉淀物进一步用冷冻离心法干燥处理8小时后，贮藏于-20℃温度。
步骤六、根据高效液相色谱(high performance liquidchromatography，HPLC)对步骤五中产品的分析结果，定量稀释后，于4℃下可长期保存。
以下表A和表B分别反映本发明脂质体顺铂和脂质体草酸铂稳定性实验的情况(以上实施例的实验情况基本一致)。不难看出，采用本发明后，可以实现常温保存，与现有技术相比，彻底解决了稳定性难题。
表A：脂质体顺铂稳定性实验
    脂质体顺铂样品     25℃     4℃
实验天数 样品序号 分析浓度(mg/mL)     分析回收率(％) 分析浓度(mg/mL)     分析回收率(％)
    1     C1     2.53     100.0     2.53     100.0
    3     C3     2.59     102.4     2.49     98.0
    7     C7     2.55     100.7     2.51     99.2
    15     C15     2.51     99.2     2.52     99.6
    30     C30     2.55     100.7     2.49     98.4
    60     C60     2.52     99.6     2.50     98.8
    平均值     2.54     100.4     2.51     99.0
    平均变化率(％)     1.12     1.13     0.65     0.76
表B：脂质体草酸铂稳定性实验
    脂质体顺铂样品     25℃     4℃
实验天数 样品序号 分析浓度(mg/mL)     分析回收率(％) 分析浓度(mg/mL)     分析回收率(％)
    1     O1     2.49     100.0     2.49     100.0
    3     O3     2.51     100.8     2.49     100.0
    7     O7     2.48     99.6     2.47     99.2
    15     O15     2.51     100.8     2.48     99.6
    30     O30     2.47     99.2     2.49     100.0
    60     O60     2.49     100.0     2.48     99.6
    平均值     2.49     100.1     2.48     99.7
    平均变化率(％)     0.64     0.64     0.33     0.33
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (11)

1.一种稳定型顺铂素类脂质体，其特征在于由以下配比的组分组成：
组分                        mg/10mL
药物活性组分-顺铂/草酸铂    10-40
聚乙二醇-二酸甘油脂         1-200
磷脂                        0-100
大豆甾醇糖苷                0-50
琥珀酸胆固醇酯              0-50
胆固醇                      0-50
2.根据权利要求1所述的稳定型顺铂素类脂质体，其特征在于：所述聚乙二醇-二酸甘油脂的结构为由2个长链脂肪酸及聚乙二醇与甘油形成的二酸甘油脂，表达式如下：
Figure S2007101322337C00011
3.根据权利要求2所述的稳定型顺铂素类脂质体，其特征在于：所述表达式中的取代基R1和R2为同种或二种不同的脂肪酸，包括饱和脂肪酸和非饱和脂肪酸，中间位取代基R2为含有6到45个碳分子的聚乙二醇。
4.根据权利要求2所述的稳定型顺铂素类脂质体，其特征在于：所述表达式中的取代基R1和R3为同种或二种不同的脂肪酸，包括饱和脂肪酸和非饱和脂肪酸，中间位取代基R3为含有6到45个碳分子的聚乙二醇。
5.根据权利要求2或3所述的稳定型顺铂素类脂质体，其特征在于：所述聚乙二醇-二酸甘油脂中的单脂肪酸分子中含有8到25个碳分子。
6.根据权利要求4所述的稳定型顺铂素类脂质体，其特征在于：所述脂肪酸为括棕榈酸、月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸中的一种。
7.根据权利要求4所述的稳定型顺铂素类脂质体，其特征在于：所述磷脂为1，2-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、1，2-二油酰磷脂酰乙醇胺、1，2-月桂锡甘油-3-卵磷脂、1，2-二油酰磷脂酰胆碱、1，2-冠锡甘油-3-卵磷脂(DMPC)、1，2-棕榈锡甘油-3-卵磷脂、1，2-二硬脂锡甘油-3-卵磷脂、1，2-二硬脂酰磷酸甘油中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的稳定型顺铂素类脂质体，其特征在于：所述磷脂为经聚乙二醇修饰后的磷脂化合物聚乙二醇二硬脂酰甘油磷脂乙醇胺或单甲氧基聚乙二醇二硬脂酰甘油磷脂-乙醇胺。
9.根据权利要求1所述的稳定型顺铂素类脂质体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤一、按配比称量所需脂质化合物组分，混合后加入溶解量无水酒精溶解，溶液保持在65℃±5℃，并持续搅拌；
步骤二、按配比称量顺铂或草酸铂，加入溶解量药用级二甲基亚砜，将顺铂或草酸铂溶化后加入适量生理盐水，并将溶液加热到65℃±5℃；
步骤三、将步骤二所得顺铂溶液迅速加入步骤一所得的脂质化合物溶液，产生悬浮液；
步骤四、在400-600psi压力下，将顺铂或草酸铂-脂质体悬浮液通过0.2微米纤维膜挤压后，产生相应尺寸大小的单层脂质体；
步骤五、通过超速离心，去除去未包裹的药物，再冷冻离心进行干燥处理，得到稳定型顺铂素类脂质体。
10.根据权利要求1所述的稳定型顺铂素类脂质体的注射剂，其特征在于由以下配比的组分组成：
    组分     mg/2mL     稳定型顺铂素类脂质体     4     氯化钠     18     蔗糖     50-300     盐酸肉毒碱     0-10     酸左旋乙酰肉碱     0-10     注射用水   与脂质体中顺铂或草酸铂等量     盐酸   与脂质体中顺铂或草酸铂等量     氢氧化钾   与脂质体中顺铂或草酸铂等量
11.根据权利要求9所述的稳定型顺铂素类脂质体注射剂，其特征在于：所述注射液的pH为6.0到7.0。
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