CN102018672B - 一种水溶性药物的脂质体冻干组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种水溶性药物脂质体冻干组合物，包含如下原料：水溶性药物、磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、胆固醇、糖类冻干保护剂以及环糊精或环糊精衍生物冻干保护剂。本发明采用糖类和环糊精或环糊精衍生物作为水溶性药物脂质体分散液的冻干保护剂，所得到的水溶性药物冻干脂质体包封率≥90％，粒径在10～500nm之间，各项指标均符合质量标准要求，有效期≥24个月，且比已上市的水溶性药物脂质体长4个月以上。同时，本发明还提供了上述水溶性药物脂质体冻干组合物的制备方法。

Description

一种水溶性药物的脂质体冻干组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种水溶性药物脂质体冻干组合物及其制备方法。 
背景技术
脂质体是由磷脂分子构成的双分子层囊泡。可分为单层脂质体和多层脂质体。它的结构在很多文献及专著中均有所描述。脂质体作为药物载体，能够满足药物制剂治疗上的许多要求，具有许多优点，脂质体能够包封药物，并将药物带至病灶；通过脂质体给药，能够控制药物在体内组织中的分布，降低药物在血液中的含量，降低毒性。 
脂质体的制备方法也很多，在很多文献以及专著中均有所介绍，如Szoka and apahadjopoulos，Ann.Re.Biophysics Bioeng.9：467-508(1980)、Liposome Technology，Preparation of Liposome，Vol I，Gregoriadis(Ed)，CRC Press，Inc.(1984)、《现代药物新剂型与新技术》等。在一些专利中也描述了脂质体包裹技术，如美国专利US4,235,871和US4,016,100。 
如表1所示，脂质体技术已经成功运用到如表1中的几个药物的包裹，并实现工业化生产(表1中产品为目前已经批准上市的脂质体产品。)。具体来说，在美国专利US5213804描述了一种脂质体组合物，成功应用于包裹蒽环类药物如盐酸多柔比星等。且用该技术所制备的盐酸多柔比星脂质体注射液(doxil)已成功上市，主要 用于治疗艾滋病、以及肿瘤等，由于，脂质体具有靶向性，从而显著地提高了疗效，降低了毒性。 
表1，目前已经批准上市的脂质体产品介绍。 
目前上市的各种脂质体产品中，大多为液体制剂。然而，脂质体在水性介质中易发生聚集、融合、磷脂水解及药物渗漏等一系列问题，导致储存期缩短。尤其是，水溶性药物与脂质体膜之间的相互作用较弱，这使使得药品的长期稳定性问题更为突出。如表1所示，目前大多数脂质体制剂的有效期仅为18-20个月。而在实际应用中，如果药品的有效期短于2年，将给流通和使用环节带来很多不便。正因如此，关于脂质体液体制剂的研究非常多的，但是真正上市并且广泛应用的只有上述几个药物。 
为了提高脂质体的有效期，使得脂质体能够得到更为广泛的应用，研发人员作了很多尝试。1978年Vanleberghe(药物冻干制剂技术的设计及应用)首次报道了采用冷冻干燥法提高脂质体的贮存稳定性。1990研发人员发现可以通过冻干技术使如两性霉素B等水 不溶性药物的脂质体制剂稳定性得到提高，该技术已经成功应用并且实现工业化生产于1990年成功上市(商品名：Ambiosome)，该品的有效期能够长达三年。 
自此，研发人员开始尝试对其它药物用脂质体包裹进行冻干保护。然而，发现在脂质体在冷冻过程中，冰晶的形成、渗透压的改变、相分离及相转变等因素均可导致脂质膜析叠、融合、破裂及药物渗漏，水溶性药物由于其与脂质体膜之间的相互作用较弱，冻干过程中更容易渗漏，因此从技术上更难实现冻干，目前尚未有任何水溶性药物能够制成冻干脂质体并长期保存(有效期≥18个月)。 
为了解决脂质体混悬液长期稳定性差，而冻干过程中容易造成脂质体渗漏，包封率降低的难题，研发人员发现在冻干前加入适当的冻干保护剂，可以防止脂质体在冷冻干燥过程中芯材的渗漏及粒子间的相互聚集融合，这便实现了单层脂质体转变为多层脂质体，这一改变。近二十年来，寻找合适的冻干保护剂，实现脂质体以冻干形式的长期稳定保存(有效期≥20个月)，成为脂质体领域的研究热点之一。研发人员为解决脂质体冻干，以及寻找适合的冻干保护剂进行着不断的努力与研究。美国专利US431172公布了一种冻干脂质体，该冻干脂质体由两亲性磷脂和至少一种能溶解于有机溶中的脂溶性药物组成。按照该专利的说明书所制备的冻干品在复溶后药物的包封率仅约为80％。 
但是，目前并没有研究表明通过采用现有的这些冻干保护剂能够制备包封率≥90％，有效期＞20个月以上的水溶性药物冻干脂质体。 
发明内容
本发明的目的是提供一种水溶性药物的脂质体冻干组合物，克服现有技术中水溶性药物的脂质体分散液不能长期稳定保存，而在对其冻干过程中容易造成水溶性药物渗漏、粒子间聚集融合以及包 封率低的难题，提供了一种稳定性好、有效期≥24个月，包封率≥90％的水溶性药物冻干脂质体。本发明还提供了这种冻干脂质体的制备方法。 
本发明是通过以下技术方案实现：一种水溶性药物脂质体冻干组合物，包含如下原料：水溶性药物、磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、胆固醇、糖类冻干保护剂以及环糊精或环糊精衍生物冻干保护剂。 
进一步地，上述脂质体冻干组合物中所包含的各原料的重量百分含量如下：水溶性药物0.5～10％、磷脂1～10％、聚乙二醇衍生化磷脂1～12％、胆固醇1～15％、糖类冻干保护剂50～90％，以及环糊精或环糊精衍生物冻干保护剂5～35％。 
在本发明的一种优选的实施方式中，该脂质体冻干组合物中各原料的重量百分含量如下：水溶性药物0.5～10％、磷脂1～10％、聚乙二醇衍生化磷脂1～12％、胆固醇1～15％、糖类冻干保护剂70～80％，以及环糊精或环糊精衍生物冻干保护剂5～15％。 
在本发明中可以使用的糖类冻干保护剂包括但不限于海藻糖、葡萄糖、半乳糖、甘露醇、麦芽糖、蔗糖、乳糖、果糖，其中优选选自D-葡萄糖、乳糖、D-甘露醇、麦芽糖、蔗糖中的一种或多种。优选地，在制备过程中，糖类冻干保护剂添加在空白脂质体或者包裹了水溶性药物的脂质体的外相分散液中，起到冻干保护的作用。 
进一步地上述糖类冻干保护剂选自乳糖和蔗糖。 
在本发明中可以使用的环糊精或其衍生物包括但不限于α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-α-环糊精、羟乙基-β-环糊精、2-羟乙基-β-环糊精、羟乙基-γ-环糊精，其中优选选自羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精中的一种或多种。优选地，在制备过程中，环糊精或环糊精衍生物添加在已经包裹了水溶性药物的脂质体的外相分散液中，起到冻干保护的作用。 
进一步地，上述的环糊精或环糊精衍生物选自羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、和羟丙基-γ-环糊精中的一种或多种。 
进一步地，上述的环糊精或环糊精衍生物选自羟丙基-β-环糊精或2-羟丙基-β-环糊精。 
在本发明中可以使用的磷脂选自二硬酯酰磷脂酰甘油(简称DSPG)、氢化大豆磷脂酰胆碱(Hydrogenated Soya Phosphatidyl Choline，简称HSPC)、二油酰磷脂酰胆碱(dioleoylphosphatidylcholine，简称DOPC)、二软酯酰胆磷脂(dipalmitoylphosphatidylglycerol，简称DPPG)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(distearoylphosphatidylethanolamine，简称DSPE)中的一种。 
在本发明中可以使用的聚乙二醇衍生化磷脂的结构中的磷脂部分选自二硬酯酰磷脂酰甘油、氢化大豆磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二软酯酰胆磷脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种。其中优选聚乙二醇衍生化磷脂中所使用的聚乙二醇的分子量为200-4000。更为优选地，聚乙二醇衍生化磷脂中所使用的聚乙二醇的分子量为2000。(例如：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-mPEG2000)；二软酯酰胆磷脂-聚乙二醇2000(DPPG-mPEG2000)；氢化大豆磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000(HSPC-mPEG2000)；二油酰磷脂酰胆碱-聚乙二醇2000(DOPC-mPEG2000)。 
在本发明中可以使用的所述的水溶性药物选自抗肿瘤药物、抗感染药物或激素类药物。优选地，水溶性药物为抗肿瘤药物时，优选自多柔比星、柔红霉素、吡柔比星、表柔比星及这些药物的盐中的一种或多种。 
本发明的水溶性药物脂质体冻干组合物还可选择性包含一定量的其它辅料如组氨酸、甘氨酸、谷氨酸等。 
本发明优选的一种水溶性药物脂质体冻干组合物，其包含重量比为1-3％的盐酸多柔比星、5-8％的氢化大豆磷脂(HSPC)、2-7％的聚乙二醇衍生化磷脂为DSPE-mPEG2000、1-7％的胆固醇、70-80％的蔗糖和5-15％的羟丙基-β-环糊精。 
本发明优选的另一种水溶性药物脂质体冻干组合物，其包含重量比为1-3％的盐酸柔红霉素、5-8％的氢化大豆磷脂(HSPC)、2-7％的聚乙二醇衍生化磷脂为DSPE-mPEG2000、1-7％的胆固醇、70-80％的蔗糖和5-15％的羟丙基-β-环糊精。 
同时在本发明中还提供了一种水溶性药物冻干组合物的制备方法，包括如下步骤：将磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、胆固醇，溶解于有机溶剂中，得到透明溶液A；在50-80℃水浴条件下，边搅拌边向透明溶液A中加入第一缓冲液，将制得物挤压，得到平均粒径为10-500nm左右的空白脂质体D；向空白脂质体D中加入第二缓冲液置换出第一缓冲液，得到空白脂质体E；将水溶性药物和糖类冻干保护剂用第二缓冲液溶解，得到溶液B；将空白脂质体E与溶液B混合，在40-120℃包封8-15分钟后在常温下放冷，得到包裹了水溶性药物的脂质体F，在脂质体F中加入环糊精或环糊精衍生物冻干保护剂，进行分装；放入冻干机冻干，即得水溶性药物的脂质体冻干组合物。 
本发明一种水溶性药物冻干组合物还可以用以下方法制备：将磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、胆固醇，溶解于有机溶剂中，得到透明溶液A；在50-80℃水浴条件下，边搅拌边向透明溶液A中加入第一缓冲液，将制得物挤压，得到平均粒径为10-500nm左右的空 白脂质体D；向空白脂质体D中加入第二缓冲液置换出第一缓冲液，得到空白脂质体E；将水溶性药物用第二缓冲液溶解，得到溶液B；将空白脂质体E与溶液B混合，在40-120℃包封8-15分钟后在常温下放冷，得到包裹了水溶性药物的脂质体F，在脂质体F中加入糖类和环糊精或环糊精衍生物冻干保护剂，进行分装；放入冻干机冻干，即得水溶性药物的脂质体冻干组合物。 
在本发明中提到的名词，“脂质体的外相”定义为：在分散液中，脂质体与脂质体之间的所有空间称为脂质体的外相。水溶性药物：指25℃下，1克溶质能在不到10ml水中溶解。空白脂质体：指尚未包裹药物的脂质体。 
本发明中由于联合使用糖类冻干保护剂以及环糊精或环糊精衍生物冻干保护剂，尤其是限定了糖类冻干保护剂以及环糊精或环糊精衍生物冻干保护剂的配伍比例，使得其产生相互协同作用，达到了显著效果。 
另外，本发明人经过长期试验，最终确定在上述的制备方法中，在得到了空白脂质体E之后，将糖类冻干保护剂和环糊精或环糊精衍生物冻干保护剂加入到体系中，使糖类冻干保护剂和环糊精或环糊精衍生物冻干保护剂都处于包裹了水溶性药物的脂质体F的外相，从而保证了糖类冻干保护剂和环糊精冻干保护剂在最终得到的脂质体结构中发挥保护剂的作用，达到了本发明所述的效果。本发明由于采用糖类和环糊精或环糊精衍生物作为脂质体的冻干保护剂，使最终得到的水溶性药物脂质体冻干组合物冻干前后的包封率及粒径变化最小，并且能够稳定保存24个月以上。 
进一步地，上述制备方法中的有机溶剂为弱极性有机溶剂。 
进一步地，上述的有机溶剂选自氯仿、乙醇、异丙醇、甲醇中的一种或多种。 
进一步地，上述制备方法中的第一缓冲液为铵盐。 
进一步地，上述的第二缓冲液为磷酸盐、柠蒙酸盐、组氨酸中的一种或其组合。 
脂质体分散液给药系统作为一种具有显著的临床治疗优势的药物，其能够控制药物在体内组织中的分布，降低药物在血液中的含量，降低毒性。然而其有效期较短，并不利于药物的流通和使用，为了能够将脂质体技术更广泛地推广应用，本申请发明人对脂质体冻干保护剂以及冻干制备方法进行了大量的研究，发现将糖类和环糊精或环糊精衍生物联合用作脂质体分散液的冻干保护剂，能够防止脂质体分散液在冻干过程中脂质受到破坏，从而得到包封率高、粒径变化小的脂质体，且采用糖类和环糊精或环糊精衍生物联合用作脂质体分散液的冻干保护剂所制备的冻干组合物，在储存0月、6月、9月、12月、18月、24个月后复溶，脂质体的粒径和包封率无显著性变化。实现了水溶性药物冻干脂质体组合物的长期稳定有效保存。 
本发明产生的有益效果如下：本发明水溶性药物脂质体冻干组合物采用糖类和环糊精或环糊精衍生物联合作为水溶性药物脂质体分散液的冻干保护剂，通过这样的技术方案能避免水溶性药物脂质体分散液在冻干过程中脂质体变形与破裂所导致的药物泄漏，在保证水溶性药物的质量的基础上，提高冻干组合物的稳定性、以及有效期。本发明水溶性药物脂质体冻干组合物的包封率≥90％，粒径在10～500nm之间，各项指标均符合质量标准要求，有效期≥24个月。本发明所提供的水溶性药物脂质体冻干组合物更有利于具有明显治疗优势的脂质体剂型得到更好的应用，为水溶性药物脂质体的推广提供了更好的基础。 
实施方式： 
以下结合具体实施例对本发明进行详细说明，本发明所提供的实施例仅是用以帮助理解本发明所提供的技术方案，而不能限定本发明的保护范围；本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。 
实施例1 
原辅药：水溶性药物为盐酸多柔比星0.2g、磷酯为HSPC 0.9g、聚乙二醇衍生化磷脂为DSPE-mPEG20000.4g、胆固醇0.25g、糖类冻干保护剂为蔗糖14.0g，环糊精或环糊精衍生物冻干保护剂为羟丙基-β-环糊精1.25g。 
制备方法如下： 
将磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、胆固醇，溶解于500ml有机溶剂99.5％乙醇中，得到透明液A；将透明液A放入60℃水浴中，将250ml第一缓冲液硫酸铵溶液(250mM)边搅拌边加入到透明液A中，将制得物用高压匀质机挤压得到平均粒径为90nm左右的空白脂质体D；在所得到的空白脂质体D中加入第二缓冲液组氨酸(10mM)5000ml置换空白脂质体D外相的第一缓冲液硫酸铵，得到空白脂质体E；将水溶性药物和蔗糖用200ml第二缓冲液组氨酸(10mM)200ml溶解，得到溶液B；将溶液B和空白脂质体E混合，在40℃包封12分钟后在常温下放冷，得到包裹了水溶性药物的脂质体F；在脂质体F中加入羟丙基-β-环糊精，分装成10瓶，冻干，即得本发明的水溶性药物脂质体冻干组合物。 
制备三批产品，得到产品分别为实施例1-1，实施例1-2，实施例1-3。 
实施例2 
原辅药：盐酸柔红霉素0.2g、HSPC1.2g、DSPE-mPEG20000.6g、胆固醇1.0g、蔗糖13.0g，羟丙基-β-环糊精2.5g制备方法：同实施例1，其中，水浴温度为76℃，包封温度为105℃。 
制备三批产品，得到产品分别为实施例2-1，2-2，2-3。 
实施例3原辅药：盐酸多柔比星0.2g、HSPC 0.32g、DSPE-mPEG20000.18g、胆固醇0.2g、蔗糖13.9g，羟丙基-α-环糊精0.78g。 
制备方法：同实施例1，有机溶剂替换为99.5％甲醇(1000ml)，第二缓冲液替换为柠檬酸盐(10mM)250ml；其它成分不变；同时水浴温度为65℃，包封温度为80℃。 
制备三批产品，得到产品分别为实施例3-1，实施例3-2，实施例3-3。 
实施例4 
原辅药：盐酸多柔比星0.2g、HSPC 0.7g、DSPE-mPEG20000.8g、胆固醇0.4g、D-半乳糖6.7g，2-羟丙基-β-环糊精4.6g。 
制备方法：同实施例1，有机溶剂替换为99.5％异丙醇500ml，第一缓冲液替换为醋酸铵400mM、300ml；其它成分不变；同时水浴温度为55℃，包封温度为100℃。 
制备三批产品，得到产品分别为实施例4-1，实施例4-2，实施例4-3。 
实施例5 
原辅药：盐酸柔红霉素0.16g、DSPG 1.5g、DPPG-mPEG20000.18g、胆固醇0.36g、D-葡萄糖10.0g，2-羟丙基-β-环糊精3.0g。 
制备方法：同实施例1，其中，水浴温度为57℃，包封温度为115℃。 
制备三批产品，得到产品分别为实施例5-1，5-2，5-3。 
实施例6 
原辅药：盐酸吡柔比星1.5g、DOPC0.9g、HSPC-mPEG20000.4g、胆固醇0.60g、麦芽糖9.6g，2-羟丙基-β-环糊精2.0g。 
制备方法：同实施例1，有机溶剂为甲醇1000ml，第一缓冲液替换为醋酸铵350mM、200ml，第二缓冲液为磷酸盐5mM、350ml；其它成分不变；同时水浴温度为52℃，包封温度为90℃。 
制备三批产品，得到产品分别为实施例6-1，6-2，6-3。 
实施例7 
原辅药：盐酸表柔比星0.08g、DPPG0.2g、DOPC-mPEG2000共0.18g、胆固醇0.2g、麦芽糖10.0g，2-羟丙基-β-环糊精4.0g。 
制备方法：同实施例1，有机溶剂替换为99.7％异丙醇600ml，第二缓冲液替换为柠檬酸盐8mM、250ml；其它成分不变；同时水浴温度为63℃，包封温度为112℃。 
制备三批产品，得到产品分别为实施例7-1，7-2，7-3。 
实施例8 
原辅药：盐酸多柔比星0.2g、HSPC 0.9g、DSPE-mPEG20000.4g、胆固醇0.25g、D-甘露醇9.0g，羟丙基-γ-环糊精2.0g。 
制备方法：同实施例1，有机溶剂替换为99.0％氯仿(100ml)，第一缓冲液替换为醋酸铵(300mM)，第二缓冲液替换为磷酸钠(10mM)230ml；其它成分不变；同时水浴温度为50℃，包封温度为60℃。 
制备三批产品，得到产品分别为实施例8-1，实施例8-2，实施例8-3。 
实施例9 
原辅药：盐酸吡柔比星0.1g、HSPC0.5g、HSPC-mPEG20000.9g、胆固醇1.0g、D-甘露醇10.0g，羟丙基-β-环糊精3.0g。 
制备方法：同实施例1，其中，有机溶剂替换为99.0％氯仿180ml，第一缓冲液替换为醋酸铵200mM、300ml；其它成分不变；同时水浴温度为75℃，包封温度为98℃。 
制备三批产品，得到产品分别为实施例9-1，9-2，9-3。 
实施例10 
原辅药：盐酸多柔比星0.1g、DOPC0.7g、DSPE-mPEG20001.36g、胆固醇1.09g、蔗糖8.65g，羟丙基-γ-环糊精1.75g。 
制备方法同实施例1，其中水浴温度为68℃，包封温度为90℃。 
按实施例1的方法制备三批，得到产品分别为实施例10-1，10-2，10-3。 
实施例11 
原辅药：盐酸吡柔比星1.0g、HSPC0.9g、DSPE-mPEG20000.5g、胆固醇0.25g、D-葡萄糖11.5g，α-环糊精2g 
制备方法：同实施例1；其它成分不变；同时水浴温度为63℃，包封温度为80℃。 
按实施例1的方法制备三批产品，得到产品分别为实施例11-1，11-2，11-3。 
实施例12 
原辅料：组分和重量同实施例1 
制备方法：将磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、胆固醇，溶解于有机溶剂中，得到透明溶液A；在50-80℃水浴条件下，边搅拌边向透明溶液A中加入第一缓冲液，将制得物挤压，得到平均粒径为10-500nm左右的空白脂质体D；向空白脂质体D中加入第二缓冲液置换出第一缓冲液，得到空白脂质体E；将水溶性药物用第二缓冲液溶解，得到溶液B；将空白脂质体E与溶液B混合，在40-120℃包封8-15分钟后在常温下放冷，得到包裹了水溶性药物的脂质体F，在脂质体F中加入糖类和环糊精冻干保护剂，分装成10瓶；冻干，即得水溶性药物的脂质体冻干组合物。 
制备三批产品，得到产品分别为实施例12-1，实施例12-2，实施例12-3。 
对比例1 
市售产品盐酸多柔比星脂质体注射液(doxil，生产厂家Ben Venue Laboratories，Inc.，批号071844224，有效期20个月)。 
对比例2 
原料：除包裹了水溶性药物的脂质体的外相分散液中不加入环糊精或环糊精衍生物外，其余组份和量同实施例1。 
制备方法：除不在脂质体F中加入羟丙基-β环糊精外，其余同实施例1.所制得的产品为对比例2。 
对比例3 
原料：除空白脂质体外相分散液中不加入蔗糖外，其余组份和量同实施例1。 
制备方法：除不将蔗糖用第二缓冲液组氨酸溶解外，其余同实施例1，所制得的产品为对比例2. 
将由本发明实施例1-11所制备的冻干组合物以及由对比例1-3所制备的冻干组合物，进行质量、稳定性、有效期限进行测试，测试方法为本领域技术人员所使用的常规测试方法。 
一、对根据本发明实施例1-5所制备的产品以及对比产品2所制备的产品冻干前与冻干后复溶得到的冻干脂质体进行包封率及粒径变化的进行检测，结果如表1。 
表1本发明实施例1-11产品与对比例2冻干前与冻干后复溶后的包封率(％)及平均粒径(nm) 
Figure RE-BSA00000362831400141
Figure RE-BSA00000362831400151
由表1所示，由本发明实施例1-11所制备的脂质体冻干组合物，冻干复溶后包封率及粒径与冻干前相比基本相同。 
对比例2在加入糖类冻干保护剂而不加环糊精或环糊精衍生物冻干保护剂情况下，冻干后脂质体的包封率仅为60.5％，远低脂质体药物的要求的80％，更低于冻干前脂质体的包封率(95.6％)。 
对比例3在加入环糊精冻干保护剂而不加糖类冻干保护剂的情况下，包封率和粒径均发生显著变化，冻干前的包封率为88.4％，而冻干后即下降为50.6％，粒径也由84.3变为163.2nm。 
通过对比研究可知，本发明通过将糖类和环糊精或环糊精衍生物联合作为冻干保护剂，可以防止脂质体药物在冻干过程中脂质体变形或破裂，进而防止芯材从脂质体大量泄漏。本发明提供的脂质体冻干组合物冻干前后脂质体包封率均≥90％，粒径在50-500nm，更重要的是，包封率和粒径冻干前后均无明显变化。 
二、稳定性分析 
将根据本发明实施例1-11所制备的脂质体冻干组合物与对比例1所提供的产品进行稳定性加速试验。因为对比例2及3的产品在冻干后已不能满足脂质体的质量要求，因此未再进行稳定性分析。 
(1)25℃环境下稳定性测试：将根据实施例1-11所制备的样品以及市购的对比例1产品在25℃环境下储存0、1、2、3、6月，并测试样品在0、1、2、3、6月时水溶性药物的含量(％)及有关物质(％)的变化情况，结果列入表2。 
表2本发明实施例1-11所制备的样品与对比例1产品25℃环境下稳定性加速试验结果 
Figure RE-BSA00000362831400161
由表2所示，对比产品25℃保存6个月后，其中水溶性药物的含量明显变少，且有关物质明显增加。而根据本发明实施例1至实施例11所制备的水溶性药物脂质体冻干组合物中水溶性药物的含量以及有关物质的含量物的变化幅度较小，符合质量要求。由此推测，本发明所提供的水溶性药物脂质体冻干组合物的长期稳定性明显好于对比例1中所提供的产品。 
(2)低温2-10℃环境下稳定性测试：将根据实施例1-11所制备的样品以及市购的对比例1产品在低温2-10℃环境下储存0、6、9、12、20、24个月，并进行如下测试： 
1).测试样品在0、6、9、12、20、24月后冻干复溶后的包封率(％)，结果列入表3。 
2)测试样品在0、6、9、12、20、24月后冻干复溶后的粒径(nm)变化情况，结果列入表4。 
3)测试样品在0、6、9、12、20、24月后冻干复溶后的含量(％)及有关物质(％)变化情况，将结果列入表5。 
4)测试样品在0、6、9、12、20、24月后脂质体冻干组合物释放度(％)变化情况，结果列入表6。 
表3本发明实施例1至11所制备的产品与对比例1产品在2-10℃低温保存后长期稳定性考察包封率(％)变化情况 
Figure RE-BSA00000362831400171
Figure RE-BSA00000362831400181
由表3所示，对比产品1及本发明实施例1至11所制备的样品长期低温保存后包封率均无显著变化。 
表4本发明实施例1至11所制备的产品与对比例1产品在2-10℃低温保存后长期稳定性考察粒径变化(nm)变化情况 
Figure RE-BSA00000362831400182
由表4所示，本发明实施例1至实施例11所制备的产品与对比例1低温长期保存后粒径均无显著变化。。 
表5本发明实施例1至实施例11所制备的样品与对比例1产品在2-10℃低温保存后长期稳定性考察含量及有关物质变化情况。 
Figure RE-BSA00000362831400191
由表5所示，对比例1及本发明实施例1至实施例11所制备的产品低温长期储存后含量及有关物质变化均不明显，但是，相比而言，本发明实施例1至实施例11所制备的产品与对比例1所制备的产品的稳定性更好，产品质量更加稳定均一。 
表6本发明实施例产品与对比产品2-10℃低温保存后长期释放度(％)变化情况 
Figure RE-BSA00000362831400192
由表6所示：对比例1所提供的产品在24月时释放度不满足质量标准中关于释放度的要求，质量标准中要求为药物0.5h内释放度不得大于70％，推测这是对比例1有效期仅为20个月的重要原因。而本发明产品储存24个月后释放度无显著变化，始终满足质量标准的要求。 
综上所述，本发明水溶性药物脂质体冻干组合使用糖类和环糊精或环糊精衍生物共同作为冻干保护剂，优选地，糖类添加在空白脂质体或者包裹了水溶性药物的脂质体的的外相，环糊精添加在包裹了药物的脂质体的外相，糖类和环糊精或环糊精衍生物共同组成药物的冻干保护剂，能够成功实现将含水溶性药物的脂质体分散液冻干，冻干前后包封率和粒径没有显著变化，低温储存24个月后各项质量指标均无显著变化，满足质量标准要求。本发明提供的水溶性药物脂质体冻干组合物能够稳定储存24个月以上，相对现有 水溶性药物脂质体产品如对比例118-20个月的有效期，具有显著的进步及临床意义。 
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。 

Claims (6)

1.一种水溶性药物脂质体冻干组合物，其特征在于由如下原料：水溶性药物、磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、胆固醇、糖类冻干保护剂以及环糊精衍生物冻干保护剂制成；所述脂质体冻干组合物中各原料的重量百分含量如下：水溶性药物0.5～10％、磷脂1～10％、聚乙二醇衍生化磷脂1～12％、胆固醇1～15％、糖类冻干保护剂50～90％，以及环糊精衍生物冻干保护剂5～35％； 
其中： 
所述水溶性药物选自多柔比星、柔红霉素、表柔比星、吡柔比星的盐中的一种或多种； 
所述磷脂选自二硬脂酰磷脂酰甘油、氢化大豆磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、DPPG、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种； 
所述聚乙二醇衍生化磷脂的结构中的磷脂部分选自二硬脂酰磷脂酰甘油、氢化大豆磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、DPPG、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺中的一种；所述聚乙二醇衍生化磷脂中所使用的聚乙二醇的分子量为200-4000； 
所述的糖类冻干保护剂选自D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露醇、麦芽糖、蔗糖中的一种或多种； 
所述的环糊精衍生物冻干保护剂选自羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精和羟丙基-γ-环糊精中的一种或多种； 
所述脂质体冻干组合物的制备方法： 
方法一：包括以下步骤： 
将磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、胆固醇，溶解于有机溶剂中，得到透明溶液A；在50-80℃水浴条件下，边搅拌边向透明溶液A中加入第一缓冲液，将制得物挤压，得到平均粒径为10-500nm的空白脂质体D； 
向空白脂质体D中加入第二缓冲液置换出第一缓冲液，得到空白脂质体E； 
将水溶性药物和糖类冻干保护剂用第二缓冲液溶解，得到溶液B； 
将空白脂质体E与溶液B混合，在40-120℃包封8-15分钟后在常温下放冷，得到内相包裹了水溶性药物的脂质体F； 
在脂质体F中加入环糊精衍生物冻干保护剂，进行分装；冻干，即得水溶性药物的脂质体冻干组合物；或， 
方法二：包括以下步骤： 
将磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、胆固醇，溶解于有机溶剂中，得到透明溶液A；在50-80℃水浴条件下，边搅拌边向透明溶液A中加入第一缓冲液，将制得物挤压，得到平均粒径为10-500nm的空白脂质体D； 
向空白脂质体D中加入第二缓冲液置换出第一缓冲液，得到空白脂质体E； 
将水溶性药物用第二缓冲液溶解，得到溶液B； 
将空白脂质体E与溶液B混合，在40-120℃包封8-15分钟后在常温下放冷，得到内相包裹了水溶性药物的脂质体F； 
在脂质体F中加入糖类冻干保护剂和环糊精衍生物冻干保护剂，进行分装；冻干，即得水溶性药物的脂质体冻干组合物； 
所述方法一和二中的有机溶剂选自氯仿、乙醇、异丙醇、甲醇中的一种； 
所述的第一缓冲液为铵盐；所述的第二缓冲液为磷酸盐、柠檬酸盐、组氨酸中的一种或其组合。 
2.根据权利要求1所述的脂质体冻干组合物，其特征在于，所述聚乙二醇衍生化磷脂中所使用的聚乙二醇的分子量为2000。 
3.根据权利要求1所述的脂质体冻干组合物，其特征在于所述脂质体冻干组合物中各原料的重量百分含量如下：1-3％的盐酸多柔比星、5-8％的氢化大豆磷脂酰胆碱HSPC、2-7％的聚乙二醇衍生化磷脂为DSPE-mPEG2000、1-7％的胆固醇、70-80％的蔗糖和5-15％的羟丙基-β-环糊精。 
4.根据权利要求1所述的脂质体冻干组合物，其特征在于所述脂质体冻干组合物中各原料的重量百分含量如下：1-3％的盐酸柔红霉素、5-8％的氢化大豆磷脂酰胆碱HSPC、2-7％的聚乙二醇衍生化磷脂为DSPE-mPEG2000、1-7％的胆固醇、70-80％的蔗糖和5-15％的羟丙基-β-环糊精。 
5.一种如权利要求1-4中任一项所述的脂质体冻干组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 
将磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、胆固醇，溶解于有机溶剂中，得到透明溶液A；在50-80℃水浴条件下，边搅拌边向透明溶液A中加入第一缓冲液，将制得物挤压，得到平均粒径为10-500nm的空白脂质体D； 
向空白脂质体D中加入第二缓冲液置换出第一缓冲液，得到空白脂质体E； 
将水溶性药物和糖类冻干保护剂用第二缓冲液溶解，得到溶液B； 
将空白脂质体E与溶液B混合，在40-120℃包封8-15分钟后在常温下放冷，得到内相包裹了水溶性药物的脂质体F； 
在脂质体F中加入环糊精衍生物冻干保护剂，进行分装；冻干，即得水溶性药物的脂质体冻干组合物； 
所述的有机溶剂选自氯仿、乙醇、异丙醇、甲醇中的一种； 
所述的第一缓冲液为铵盐；所述的第二缓冲液为磷酸盐、柠檬酸盐、组氨酸中的一种或其组合。 
6.一种如权利要求1-4中任一项所述的脂质体冻干组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 
将磷脂、聚乙二醇衍生化磷脂、胆固醇，溶解于有机溶剂中，得到透明溶液A；在50-80℃水浴条件下，边搅拌边向透明溶液A中加入第一缓冲液，将制得物挤压，得到平均粒径为10-500nm的空白脂质体D； 
向空白脂质体D中加入第二缓冲液置换出第一缓冲液，得到空白脂质体E； 
将水溶性药物用第二缓冲液溶解，得到溶液B； 
将空白脂质体E与溶液B混合，在40-120℃包封8-15分钟后在常温下放冷，得到内相包裹了水溶性药物的脂质体F； 
在脂质体F中加入糖类冻干保护剂和环糊精衍生物冻干保护剂，进行分装；冻干，即得水溶性药物的脂质体冻干组合物； 
所述的有机溶剂选自氯仿、乙醇、异丙醇、甲醇中的一种； 
所述的第一缓冲液为铵盐；所述的第二缓冲液为磷酸盐、柠檬酸盐、组氨酸中的一种或其组合。 
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