DK168982B1 - Fremgangsmåde til dannelse af små vesikler, der omfatter et phospholipid og indkapsler et antifungalt polyen-antibiotikum, og præparat dannet ved denne fremgangsmåde til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af systemiske fungale infektioner - Google Patents
Fremgangsmåde til dannelse af små vesikler, der omfatter et phospholipid og indkapsler et antifungalt polyen-antibiotikum, og præparat dannet ved denne fremgangsmåde til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af systemiske fungale infektioner Download PDFInfo
- Publication number
- DK168982B1 DK168982B1 DK434187A DK434187A DK168982B1 DK 168982 B1 DK168982 B1 DK 168982B1 DK 434187 A DK434187 A DK 434187A DK 434187 A DK434187 A DK 434187A DK 168982 B1 DK168982 B1 DK 168982B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- vesicles
- amphotericin
- phospholipid
- cholesterol
- polyene antibiotic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 239000002459 polyene antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims abstract description 56
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims abstract description 49
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 claims description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 abstract description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 6
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000010408 film Substances 0.000 description 9
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 9
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 9
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 6
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- JCZPMGDSEAFWDY-MBMOQRBOSA-N (2s,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO JCZPMGDSEAFWDY-MBMOQRBOSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- VQJHQYFOCBRCGA-QTVWNMPRSA-N (2s,3s,4s,5s)-6-amino-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound NC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O VQJHQYFOCBRCGA-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 2
- 230000001716 anti-fugal effect Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 208000019164 disseminated candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- VVJYUAYZJAKGRQ-BGZDPUMWSA-N 1-[(2r,4r,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)C1 VVJYUAYZJAKGRQ-BGZDPUMWSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100450563 Mus musculus Serpind1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010053615 Thermal burn Diseases 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- -1 ergosterol Chemical class 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 150000002336 glycosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical group 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
i DK 168982 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til dannelse af små, unilamellare vesikler på mindre end 0,2 μπι (2000 Å), som indkapsler et polyen-an-tibiotikum, idet vesiklerne omfatter et phospholipid og 5 cholesterol.
Systemiske fungale infektioner optræder oftest hos individer med kompromitterede immunsystemer. Det, der forårsager sådanne infektioner, er ofte fungi, som normalt findes i det menneskelige legeme eller i omgi-10 velserne, men som gøres ikke-invasive af et kompetent immunsystem. Sådanne fungi henhører under slægterne Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma og Coccidioides. De patienter, der er mest modtagelige for disse typer infektioner, indbefatter individer med can-15 cer, diabetes, alkoholisme, narkomani, omfattende forbrændinger, organtransplantater, immundefektsygdomme, samt gravide. Når disse patienter er på enten kemotera-peutiske, immunosuppressive og/eller antibakterielle kure, forøges sandsynligheden for at de pådrager sig 20 fungale infektioner yderligere. Se Rippon, i Medical Mycology: The Pathogenic Fungi and the Pathogenic Acti-nomycetes, Saunders, (1979).
Behandling af systemiske fungale infektioner er primært begrænset til to medikamentgrupper: polyen-an-25 tibiotikaene, såsom amphotericin B og nystatin,, og imidazolerne, såsom ketaconazol og miconazol. Strukturmæssigt indeholder polyen-antibiotikaene tre til syv konjugerede dobbeltbindinger. Dobbeltbindingerne indgår i en lacton med en stor ring (26 til 44 carbon-30 atomer). På den modsatte side af makrocyclen i forhold til dobbeltbindingerne er ringen substitueret med fra 6 til 12 hydroxylgrupper, hovedsagelig i 1,3-stilling i forhold til hinanden, men også i 1,2- og 1,4-stilling i forhold til hinanden. Amphotericin B og nystatin har 35 begge en tilknyttet aminosukkergruppe og en carboxyl-syregruppe. De modsat rettede virkninger af den lipo- 2 DK 168982 B1 file polyenregion og den lipofobe polyolregion gør polyenerne tungtopløselige i vand.
Den foretrukne behandling af systemiske fungale infektioner består i administrering af amphotericin B 5 (Fungizone® ), da det er det mest effektive systemiske antifungale medikament og er forbundet med det mindste antal tilbagefald. Polyenerne absorberes ikke fra mavetarmkanalen efter oral administrering og må administreres ved intravenøs infusion. Amphotericin B og nysta-10 tin udviser imidlertid begge akut og kronisk toksicitet overfor patientens celler, og de doser, der kan administreres, er således begrænsede, hvilket ofte forhindrer fuldstændig helbredelse. Nystatin har af den grund faktisk kun været til rådighed til inhalationsterapi og 15 oral og topisk anvendelse.
Antifungale polyen-antibiotika binder let til steroler, der er til stede i cellemembraner i dyre- og menneskeceller, f.eks. cholesterol, og forårsager sammenbrud af membranpermeabiliteten og cellelysering.
20 Toksiciteten af amphotericin B hos mammalia-individer har vist sig at være større for visse membransystemer, såsom nyretubulerne. Klinisk anvendelse af amphotericin B har været forbundet med akutte bivirkninger og til sidst nyresvigt ved terapeutiske dosisniveauer.
25 Medoff, G. og G.S. Kabayashi, N. Eng. J. Med., 303, side 145-155 (1980); Cohen, J., Lancet 11, side 532-537 (1982); Graybill, J. R. og P. C. Craven, Drugs, 25, side 41-62 (1983) .
Undersøgelser hos dyremodeller, og i begrænset 20 omfang hos mennesker, har vist, at amphotericin B inkorporeret i phospholipidvesikler (liposomer) udviser formindsket værts-toksicitet, når det anvendes til behandling af systemiske fungale infektioner. Baseret på at nystatin har den samme virkningsmekanisme som ampho-35 tericin B, må det forventes, at nystatin inkorporeret i phospholipidvesikler også udviser formindsket værts- 3 DK 168982 B1 toksicitet. Frit og liposomalt amphotericin B er omtrent ækvipotent med hensyn til behandling af dissemineret Candidiasis hos mus. (Metha et al., Biochimica et Biophysica Acta, 770, side 230-234 (1984)). Der kan 5 derfor administreres medikamentdoser af liposomalt amphotericin B, der overstiger den maksimalt tolererede dosis for frit amphotericin B, hvilket resulterer i en tydelig forbedring i overlevelsen af inficerede mus.
Id. F.eks. har liposom-indkapslet amphotericin B været 70 anvendt til behandling af murine systemiske fungale infektioner, såsom Candidiasis, (Lopez-Berestein et al., J. Infect. Dis. 147, side 939-945 (1983)), Cryptococcosis (Graybill et al., J. Infect. Dis., 145, side 748-752 (1982)), og Histoplasmosis (Taylor et al., Am. Rev.
15 Respir. Dis., 125, side 610-611 (1982); Adler-Moore et al., Abst. for IXth Congress, Intern. Soc. for Human and Animal Mycol., (1985)), og til behandling af dødssyge humane cancerpatienter, som ikke har reageret på tradionel amphotericin-B-terapi (Lopez-Berestein et 20 al., Abst. for 23rd Intersci. Conf. on Antimicrob. Agents and Chemotherapy (1983); Lopez-Berestein et al., Liposomal Amphotericin B for the Treatment of Systemic Fungal Infections in Patients with Cancer: A. Preliminary Study, J. Inf. Dis., 151, 704-710 (1985)). Under 25 anvendelse af denne type liposomal medikamenttilførsel kan den mængde af antifungal polyen-antibiotikum, der kan administreres uden risiko, og det terapeutiske indeks for medikamentet forøges i væsentlig grad.
Ved de fleste af de ovenfor omtalte undersøgel-30 ser er der blevet anvendt multilamellare vesikler (MLV'er). Størrelsen af disse vesikler (0,2-5 ym) begunstiger makrofagers fagocytose af de medikamentholdi-ge vesikler. Når de indføres i blodstrømmen, fagocyte-res fungi også i begyndelsen af makrofager i organerne 35 i det reticuloendotheliale system (RES), såsom leveren, lungerne og milten. Når fungiene invaderer andre væv, DK 168982 Bl 4 vandrer makrofagerne, der er en vigtig del af immunre-sponsen mod fungale infektioner, til disse steder og bliver knyttet til inficerede steder. Som følge af den multilamellare sammensætning af MLV'erne kan indkaps-5 ling af en stor mængde amphotericin B let opnås. En indkapslingseffektivitet for MLV'er på over 90% er blevet rapporteret. Juliano et al., Pharmokinetic and therapeutic consequences of liposomal drug delivery: Fluo-ro deoxuridine and Amphotericin B as examples, Biology 10 of the Cell, 97, 39-46 (1983). Uheldigvis dannes MLV'er som populationer af vesikler af uensartet størrelse, og dette gør det meget vanskeligt at standardisere præparater fremstillet i forskellige charger. Det kan være uønsket at administrere sådanne vesikler til mammalia-15 individer, da de større partikelstørrelser (ofte adskillige mikron), og deres sandsynlige aggregation og sammensmeltning til dannelse af endog større partikler under oplagring, forøger muligheden for emboli i organer, navnlig i lungerne, efter administrering. Taylor 20 et al., Am. Rev. Respir. Dis., 125, side 610-611 (1982). Endelig er MLV'er, i modsætning til små unila-mellare partikler, vanskelige at sterilisere ved filtrering .
Fornylig er amphotericin B blevet indkapslet i 25 små unilamellare vesikler (SUV'er) (mindre end 1 ym) som beskrevet af Tremblay et al., Antimicrob. Agents Chemother., 26, side 170-173 (1984) og suspenderet i saltopløsning. Højere værtsoverlevelsestal og lavere antal levedygtige kolonier af fungi fra nyrene, leve-30' ren og milten sammenlignet med de tilsvarende data for uindkapslet medikament observeredes hos mus med dissemineret Candidiasis, der var behandlet med SUV-indkaps-let amphotericin B. Den akutte 50% letale dosis (LD50), et standardmål for akut murin toksicitet, var 11,8 35 mg/kg sammenlignet med 2,3 mg/kg for uindkapslet medikament. Der opnåedes kun en 70%'s indkapslingseffekti- 5 DK 168982 B1 vitet med disse suv'er.
De anvendte formuleringer ved den af Tremblay et al. foretagede undersøgelse indbefattede heller ikke modificering af vesiklerne til fremkaldelse af for-5 trinsvis optagelse gennem RES, og som sådanne er det sandsynligt, at kun en brøkdel af SUV'erne optages gennem organer, der indeholder makrofager. Ved undersøgelser, hvor der anvendtes ægge-phosphatidylcholin-chole-sterol-vesikelformuleringer af lignende art som de af 10 Tremblay et al., supra, anvendte, blev kun 40 til 60% af det administrerede, til mærkning af vesiklerne anvendte radiomærkningsmiddel knyttet til større organer i RES. I tidligere arbejde er det blevet vist, at ve-sikelformuleringer med aminosukkerderivater på deres 15 overflader fremkalder kemotaxi og efterfølgende optagelse gennem polymorfonukleære leukocytter, når de injiceres subkutant i mus. Mauk et al., Science, 207, side 309-311 (1980); Mauk et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. (USA), 77, side 4430-4434 (1980). Når SUV'er med 6-ami-20 nomannosederivatet af cholesterol knyttet til membranen injiceres intravenøst, foreligger trefjerdedel af de radiomærkede vesikler i leveren og milten indenfor tre timer. Id. Senere arbejde af Wu og medarbejdere bekræftede, at inkorporering af en forlænget amin på en mi-25 celles overflade forøger fagocytose ved hjælp af peri-toneale makrofager hos mus. Wu et al., Proc. Nat'l.
Acad. Sci. (USA), 78, side 2033-2037 (1981). SUV'er med en aminmodificeret overflade er også blevet anvendt til mærkning af fagocytiske celler in vitro, såsom leuko-30 cytter, til påvisning af infektionssteder. US-Patent-skrift nr. 4.497.791. Før den foreliggende opfindelse har man imidlertid ikke gennemført in-situ-målretning af SUV'er til makrofager i RES til medvirken til behandling af fungale infektioner.
35 Et formål med den foreliggende opfindelse er at tilvejebringe stabile, homogene liposomer (SUV'er) med 6 DK 168982 B1 indkapslede antifungale polyen-antibiotika i kommercielle mængder, hvilke liposomer vil forblive intakte i blodstrømmen, indtil de træder ind i de makrofagholdige 5 organer i RES, såsom leveren og milten. Et andet formål med opfindelsen er at målrette de amphotericin B indkapslende SUV'er mod makrofagerne, som bærer medikamentet direkte til fungale infektionssteder. Denne tilførselsmetode kan forøge det terapeutiske indeks for det 10 SUV-indkapslede medikament i forhold til uindkapslet medikament og nedsætte medikamentets akutte og kroniske toksicitet.
Tremblay et al. (1984) som nævnt ovenfor beskriver fremstillingen af liposompræparater, der indeholder 15 amphotericin B, som små, unilamellare vesikler med et størrelsesområde fra 0,06 til 0,1 ym, ved sonificering ud fra en lipid-sammensætning af phosphitidyl-cholin, cholesterol og tocopherol-succinat i et molforhold på 5:3:1, idet den opnåede suspension fortyndes med 5% 20 vandig glucose før infektion.Vesiklerne fremstilles ikke i en vandig glucoseopløsning med lav ionstyrke.
Marcia et al., PNAS T_7, No. 8, side 4430-4434 (1980); Marcia et al., Science, 207, 309-311 (1980); og EP-A-0 179 444 beskriver medikament-målretning med ve-25 sikler med 6-aminomannose på deres overflade.
Fra EP-A-119 020 kendes et liposompræparat indeholdende amphotericin B i en bærer af saccharid. Heller ikke her fremstilles liposomerne eller vesiklerne i en vandig glucoseopløsning med lav ionstyrke, og ifølge 30 eksemplerne ligger de i størrrelsesområdet fra 2,5 til '5,3 ym.
Ifølge opfindelsen tilvejebringes der, i overensstemmelse med det indledningsvis anførte, en fremgangsmåde til dannelse af små, unilamellare vesikler 35på mindre end 0,2 ym (2000 Å), som indkapsler et po-lyen-antibiotikum, idet vesiklerne omfatter et phospholipid og cholesterol, hvilken fremgangsmåde er ejen- 7 DK 168982 B1 dommelig ved, at man tilvejebringer en tilstrækkelig forskydningskraftpåvirkning til dannelse af vesiklerne i en vandig saccharidopløsning med lav ionstyrke.
Der kan benyttes forskellige hensigtsmæssige ud-5 førelsesformer for fremgangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2-7.
Opfindelsen angår også et præparat, dannet ved ovennævnte fremgangsmåde ifølge opfindelsen, til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af systemiske 10 fungale infektioner hos en menneskelig eller dyrisk vært.
Fremgangsmåden og præparatet ifølge opfindelsen opfylder de ovennævnte formål.
Der beskrives injektionspræparater, der består 15 af antifungale polyen-midler indkapslet i liposomer bestående af phospholipider og cholesterol, som også kan have en aminmodificeret overflade. Liposomerne er suspenderet i en vandig fase med lav ionstyrke, såsom en saccharidopløsning. Denne vandige fases pH-værdi ligger 20 fortrinsvis mellem ca. 6,0 og 8,0. Disse præparater administreres intravenøst til behandling af systemiske fungale infektioner.
Antifungale præparater opnås ved, at man anvender specifikke formuleringer i form af små unilamella-25 re vesikler til inkapsling af antifungale polyen-anti-biotika, såsom amphotericin B og nystatin,· og suspenderer disse partikler i en vandig fase med lav ionstyrke, hvori et mono- eller disaccharid er opløst. Denne vandige fase er fysiologisk isotonisk med en pH-værdi 30 på ca. 6,0 til 8,0. Disse præparater kan forbedres yderligere ved modificering af vesiklernes overflade med f.eks. en amin, hvorved der sørges for, at makrofager i mammalia-individets legeme kan genkende dem, hvilket muliggør målretning mod RES og således forøget 35 effektivitet af antifungal terapi.
Fremgangsmåder til dannelse af små vesikler er 8 DK 168982 B1 velkendte, og herunder kan der nævnes fremgangsmåder, som giver tilstrækkelig forskydningskraftpåvirkning (f.eks. sonificering, homogenisering, detergent-dialyse osv.). Det har vist sig, at ved den foreliggende op-5 findelse anvendelige små vesikler kan opnås ved sonificering eller homogenisering af følgende komponenter: antifungalt polyen-antibiotikum, mindst ét phospholipid, cholesterol og eventuelt 6-aminomannosederivater af cholesterol.
10 Det foretrukne præparat til anvendelse ved den foreliggende opfindelse består af et antifungalt polyen-antibiotikum, mindst ét phospholipid og cholesterol i en vandig fase med lav ionstyrke og med pH ca.
6,0 til 8,0 i et molforhold AMB:PL::CHOL på 0,2:2:1.
1 5 Vilkårlige velkendte phospholipider kan anvendes enkeltvis eller i kombination til dannelse af vesikler-ne. Repræsentative eksempler på sådanne phospholipider er: phosphatidylcholin (i det følgende betegnet som "PC"), både naturligt forekommende og syntetisk frem-20 stillet phosphatidsyre (i det følgende betegnet som "PA"), phosphatidylserin (i det følgende betegnet som "PS"), phosphatidylethanolamin (i det følgende betegnet som "PE"), phosphatidylglycerol (i det følgende betegnet som "PG"). De nævnte PC, PG, PA og PE kan fås 25 fra renset æggeblomme. Der kan også anvendes mættet syntetisk PC og PG, såsom dipalmitoylderivatet.
Cholesterol kan være til stede i en mængde i området fra 10 til 40 mol%. Hvis der anvendes for meget cholesterol, kan det forstyrre det antifungale polyen-30 antibiotikums binding til steroler, såsom ergosterol, i de fungale membraner. Cholesterol bibringer imidlertid vesiklen stabilitet, og en vis mængde er således ønskelig til forhindring af udsivning af det høj toksiske medikament. Det foretrækkes, at der opnås en koncentra-35 tion på mindst 1 mg antifugalt polyen-antibiotikum/ml til injektion.
DK 168982 Bl 9
Anvendelsen af en vandig fase med lav ionstyrke til suspendering af vesiklerne forbedrer vesikelstabi-liteten. Den vandige fase med lav ionstyrke består af mono- eller disacchrider opløst i Tris-puffer. Når der 5 anvendes et monosaccharid, såsom glucose, fructose eller galactose, er en 4-6%'s opløsning ønsket, og en 8-10%'s opløsning er ønsket, når der anvendes et disac-charid, såsom sucrose eller lactose. I modsætning til de kendte fremgangsmåder, ved hvilke der anvendes salt-10 opløsning som den suspenderende opløsning, hvilket forårsager udfældning af ikke-liposomalt amphotericin B (Jurgens, R. W. et al., Compatibility of Amphotericin B with certain large-volume parenterals, Am. J. Hosp. Pharm, 1981, 2å' 377-378), er anvendelsen af saccharid 15 i vandig fase med lav ionstyrke ikke forbundet med udfældning af antifungalt polyen-antibiotikum, således at liposom-indkapslingseffektiviteten og -stabiliteten forøges.
Målretning af veksiklerne mod makrofagerne i 20 RES-systemet kan fortrinsvis også opnås ved anvendelse af et forlænget aminmolekyle inkorporeret i vesiklernes overflade under anvendelse af de heri beskrevne fremgangsmåder. Ifølge en foretrukken udførelsesform er aminen et 6-aminomannosederivat af cholesterol.
25 Det første trin ved fremgangsmåden består i, at man blander mindst ét phospholipid og cholesterol opløst i et organisk opløsningsmiddel, såsom en alifatisk alkohol med 4 til 8 carbonatomer, f.eks. octanol og heptanol, med en DMSO-(dimethylsulfoxid-) eller dime-30 thylformamidopløsning af det antifungale polyen-antibiotikum.
Efter afdampning af opløsningsmidlet bliver phospholipidet tilbage sammen med lipidet cholesterol og det antifungale polyen-antibiotikum på siderne af 35 en passende reaktionsbeholder.
En vandig fase med lav ionstyrke (mindre end 20 10 DK 168982 B1 mM) og med pH 6,0-8,0, bestående af et mono- eller di-saccharid opløst i Tris-puffer, sættes derefter til beholderen. Lipidkomponenten og det antifungale polyen-antibiotikum, der tidligere er afsat på beholdervægge-5 ne, hydratiseres og suspenderes under omblanding. Den herved opnåede blanding sonificeres under anvendelse af en mikrosonde-sonifikator (Sonics & Materials, Inc., Model VC800) i ca. 12-45 minutter. Præparatet underkastes derefter centrifugering til fj ernelse af større 10 partikler, hvorved der opnås en suspension af små, unilamellare vesikler. Vesiklerne kan steriliseres ved passage gennem et 0,8 μ og derefter et 0,45 μ filter.
Dette filtrerede præparat af små, unilamellare vesikler kan derefter lyofiliseres til en tynd film el-15 ler et pulver, der er stabilt og kan oplagres til fremtidig anvendelse. Lyofilisering refererer til den proces, ved hvilken et stof fremstilles i tør form ved hurtig frysning og dehydratisering under højvakuum. Det vesikel-indkapslede antifungale polyen-antibiotikum om-20 dannes til et brugsfærdigt injektionspræparat mod fun-gale infektioner ved tilsætning af sterilt, destilleret vand til dette pulver og inkubering ved 37°C i ca. 15 minutter under lejlighedsvis omrystning.
Mængden af antifungalt polyen-antibiotikum, der 25 er indkapslet i de opnåede, ved de heri beskrevne fremgangsmåder fremstillede vesikler, kan bestemmes ved f.eks. en analyse med højtryksvæskechromatografi (HPLC) eller ved en spektrofotometrisk analyse under anvendelse af extinktionskoefficienten af antibiotikummet 30 ved bølgelængden med maksimal absorption. Størrelsen af de opnåede vesikler kan bestemmes under anvendelse af lysspredningsmetoder. De ved de heri beskrevne fremgangsmåder fremstillede vesikler har vist sig at være stabile ved oplagring.
35 Til bestemmelse af anvendeligheden af vesikel- formuleringerne ifølge opfindelsen administreres præpa- 11 DK 168982 B1 raterne med indkapslede antifungale polyen-antibiotika til dyremodeller, såsom mus, og forskellige parametre undersøges. Til påvisning af de omhandlede vesiklers toksicitet og biologiske effektivitet bestemmes både 5 akut og kronisk toksicitet. Til bestemmelse af akut toksicitet kan forskellige mængder af i SUV indkapslet antifugalt polyen-antibiotikum injiceres intravenøst i mus. Kontroldyr anvendes til bestemmelse af LD50 for uindkapslet medikament. Kronisk toksicitet hos menne-10 sker afspejler sig i lever- og nyrefunktionen. Denne toksicitet kan bestemmes i en dyremodel ved testning af sera for transaminaseaktivitet (SGOT/SGPT), blodurin-stofnitrogen (BUN) og creatininkoncentration. Hunde injiceres med subakut-toksiske (terapeutiske) koncentra-15 tioner af indkapslet eller uindkapslet medikament i flere dage. Blodprøver tages fra overlevende dyr over nærmere angivne tidsperioder og testes og sammenlignes med kontrolsera opnået fra sunde hunde.
Effektiviteten af antifungal terapi under an-20 vendelse af indkapslede og uindkapslede antifungale polyen-antibiotika kan også sammenlignes under anvendelse af en dyremodel. Mus kan podes med en letal eller subletal dosis af en virulent fungusstamme, såsom Candida albicans. Musene undersøges derefter for dødelig-25 hed (letal dosis) eller aflives på et nærmere angivet tidspunkt efter injektion (subletal dosis)· og de fun-guskolonidannende enheder fra ekstrakter af nyrerne bestemmes . Udviklingen af funguskolonier fra nyreekstrakterne angiver, om den fungale infektion er fuldstændig 30 forsvundet.
Stabiliteten af vesiklerne i blodstrømmen og optagelsen i forskellige væv i legemet, såsom i RES, bestemmes også til påvisning af anvendeligheden af præparaterne ifølge opfindelsen.
35 De nedenstående eksempler belyser fremstillin gen, karakteriseringen og in-vivo-anvendelsen i en dy- 12 DK 168982 B1 remodel af indkapslet amphotericin B under anvendelse af vesikelformuleringerne ifølge opfindelsen.
Fremstilling af vesikel-indkapslet amphotericin B 5
Eksempel A-C
En stamopløsning af amphotericin B (Squibb) fremstilledes under anvendele af 25 mg amphotericin B 10 pr. ml DMSO. Opløsningen rystedes godt, indtil alt amphotericin B var opløst. Ægge-phosphatidylcholin (Avanti) fremstilledes under anvendelse af 27 mg lecithin pr. ml octanol. Denne opløsning opbevaredes ved stuetemperatur, indtil den skulle anvendes. En 8 mg/ml 15 octanolopløsning af cholesterol (Calbiochem) fremstilledes og opbevaredes ligeledes ved stuetemperatur. Ami-nomannose opnået fra Vestar Research Inc. (Pasadena, CA) tilberedtes under anvendelse af 3 mg aminomannose pr. ml chloroform og opbevaredes i fryseren. Under an-20 vendelse af 250 ml rundbundede kolber fremstilledes phospholipid-vesikler ved blanding af stamopløsninger af amphotericin B (AMB), ægge-phosphatidylcholin (PL), cholesterol (CHOL) og aminomannose i forskellige molforhold som angivet i tabel I. De organiske opløsnings-25 midler afdampedes under anvendelse af en rotationsfordamper og et meget højt vakuum i 1 til 1½ time ved 65°C. Den opnåede film anbragtes under vakuum i en lyofilisator natten over. Denne film kan opbevares i op til en uge i lyofilisatoren, før vesiklerne fremstil-30 les.
Til den ovenfor beskrevne film sattes 8 ml phos-phat-pufret saltopløsning (PBS) [pH 7,2] til hver 250 ml rundbundet kolbe, og der omrørtes ved lave temperaturer med en lille magnetomrører. Der sattes endnu 2 ml 35 PBS til hver kolbe til skylning. Flere 2 ml delmængder af suspensionen, der indeholdt multilamellare vesikler 13 DK 168982 B1 (MLV'er), sonificeredes i 15 minutter i en vandbads-sonifikator (Sonics & Material Inc.) i et runbundet kulturrørglas med skruehætte. Den opnåede opløsning indeholdende SUV'er centrifugeredes ved 2500 o/min i 5 10 minutter til fjernelse af uopløselige materialer, og supernatanten fra denne centrifugering passeredes gennem en Sephadex ® 50-80 kolonne i PBS [pH 7,2]. Kolonnen tilberedtes i en 5 ml sprøjte, og efter at SUV'erne var fyldt på den, centrifugeredes den ved 10 2500 o/min i 10 minutter til fjernelse af uinkorporeret amphotericin B og alle øvrige uopløselige materialer.
Den opnåede SUV-suspension, dækket med folie, opbevaredes ved stuetemperatur. Ved efterfølgende anvendelse opvarmedes præparaterne til 37°C i 15 minutter og cen-15 trifugeredes derefter ved 2500 o/min i 10 minutter til fjernelse af alt uopløseligt materiale, som kunne være dannet under oplagring.
Eksempel D-0 20
En stamopløsning af amphotericin B (Squibb) fremstilledes under anvendelse af 25 mg amphotericin B pr. ml DMSO og rystedes godt, indtil alt amphotericin B var opløst. Ægge-phosphatidylcholin (PL) (Avanti) frem-25 stilledes under anvendelse af 20 mg lecithin pr. ml oc-tanol. Denne opløsning opbevaredes ved stuetemperatur, indtil den skulle anvendes. En 20 mg/ml octanolopløs-ning af cholesterol (Calbiochem) fremstilledes og opbevaredes ligeledes ved stuetemperatur. Stamopløsningen 30 af aminomannose indeholdt 3 mg/ml chloroformopløsning af aminomannose (Vestar Research, Inc., Pasadena, CA). Phospholipid-vesiklerne fremstilledes ved at blande stamopløsningerne af amphotericin B (AMB), ægge-phos-phatidylcholin (PL), cholesterol (CHOL) og aminomanno-35 se (AM) i forskellige molforhold som angivet i tabel I i 125 ml runbundede kolber.
14 DK 168982 B1
De organiske opløsninger afdampedes under anvendelse af en rotationsfordamper og et meget højt vakuum i ca. 45 til 60 minutter ved 65°C. Den opnåede film anbragtes under vakuum i en lyofilisator natten over og 5 opbevaredes under nitrogen i fryseren i op til 2 uger. Kolben holdtes tildækket med folie.
Til den som ovenfor beskrevet opnåede film sattes 10 ml 5% dextrose i 10 mM Tris-Cl (pH 7,2) til hver kolbe, og hver kolbe opvarmedes i et 65°C varmt vandbad 10 i 40 minutter. Filmen i kolben resuspenderes ved kraftig omrystning og derefter ved anvendelse af en lille magnetomrører til fjernelse af de dele af filmen, der var vanskelige at resuspendere. Suspensionen indeholdende multilamellare vesikler (MLV'er) sonificeredes i 15 mindst 12 minutter ved 65°C med en sonde-sonifikator (Sonics & Materials, Inc., Model VC800) i en konisk glaskolbe. Det opnåede præparat indeholdende SUV'er centrifugeredes ved 2500 o/min i 10 minutter til fjernelse af uopløselige materialer og filtreredes derefter 20 gennem et 0,8 μ og derpå et 0,45 μ filter.
Alene til eksemplerne E og H overførtes 8 ml af det ovenfor opnåede filtrerede præparat til en rund-bundet kolbe og blev nedfrosset som en tynd film i et tøris/isopropanol-bad. Denne kolbe anbragtes i lyofili-25 satoren i 4 dage. Efter dette tidsrum fjernedes kolben fra lyofilisatoren, og der sattes 8 ml sterilt destilleret vand til filmen. Derefter inkuberedes kolben ved 37°C i 15 minutter under periodisk omrystning til re-suspendering af det lyofiliserede filmpræparat.
30 Alene til eksempel H anvendtes der soja-phospha- tidylcholin (PL) i stedet for ægge-phosphatidylcholin.
15 DK 168982 B1 *
Karakterisering af vesikler med indkapslet amphotericin B
Mængden af amphotericin B i forbindelse med hver 5 af de under anvendelse af de ovenfor anførte procedurer fremstillede SUV-suspensioner er anført i tabel i som bestemt ved HPLC-analyse og ved spektrofotometrisk analyse under anvendelse af extinktionskoefficienten for amphotericin B ved 406 λ.
10 Størrelsen af de ifølge opfindelsen fremstillede SUVer bestemmes ved opvarmning af SUV-suspensionen til 65°C i 10 minutter og anbringelse af en 0,025 ml prøve i en Nicomp Model 200 Laser Particle Analyzer. Den under anvendelse af en Gauss' fordelingskurve bestemte 15 middeldiameter (mean) og standardafvigelse (S.D.) for SUVerne er også anført i tabel i.
Dyreundersøqelser 20 Mus inficeret med Candida albicans podedes in travenøst 5 timer efter infektion med indkapslet amphotericin B eller uindkapslet amphotericin B (Fungizone ®) under anvendelse af en enkelt dosis. 21 Dage efter infektion aflivedes de overlevende dyr, og deres nyrer 25 dyrkedes for Candida. 21 Dages overlevels'etallet anvendtes til bestemmelse af den dosis, der beskyttede 50% af dyrene mod døden (PD50)/ og nyrekulturtesten anvendtes til bestemmelse af den dosis, der helbredte 50% af de overlevende dyr (ED50). Resultaterne er anført 30 i tabel I.
Til bestemmelse af den kroniske toksicitet blev amphotericin-B-liposomer, fremstillet af Vestar Research, Inc., som en vandig formulering indeholdende 1,737 mg amphotericin B/ml, administreret intravenøst 35 til fire hunde, en gang dagligt i fire dage med en dag- 16 DK 168982 B1 lig dosis på 5 mg amphotericin B/kg. Injektionerne blev indgivet med en hastighed på 0,5 ml/sek. Blodprøver til bestemmelse af serumurinstofnitrogen, creatinin, GPT og alkalisk phosphatase blev taget før den første dosis 5 og om morgenen efter den sidste dosis. Resultaterne er anført i tabel II. Til sammenligning er der i tabel III anført resultaterne fra en hundeundersøgelse under anvendelse af uindkapslet amphotericin B (Fungizone ®) efter en anden doseringsplan.
10
Resultater
Den nødvendige dosis til frembringelse af akut intravenøs toksicitet (LDjjq) i en dyremodel forøgedes 15 til et højere niveau end 21,2 mg amphotericin B/kg, der er ca. 10 gange mere end for uindkapslet medikament og ca. 2 gange mere end for Tremblay-formuler ingen. Endvidere er over 90% af amphotericin B indkapslet ved den foreliggende opfindelse, en indkapslingseffek-20 tivitet der hidtil kun er set ved MLV'er. Præparatet er mindst lige så effektivt som uindkapslet amphotericin B som målt ved dyreoverlevelsestallet og antal levedygtige kolonier i visse organer i dyr inficeret med fungie-ne.
25 Det fremgår af undersøgelsen af kronisk toksici tet hos hunde, at den indkapslede form ifølge opfindelsen er ca. 1,5 til 2 gange mindre toksisk end uindkapslet amphotericin B (se tabellerne II og III).
Kliniske observationer indbefattede inaktivitet 30 og depression hos alle hunde gennem hele undersøgelsen efter administrering af den daglige dosis. Én hun blev yderst lethargisk og fik kropsrystelser på dag 4. Mild til moderat injektion af sclera i begge øjne indtrådte hos alle dyrene under eller kort efter dosering. Tåre-35 dannelse observeredes hos tre hunde efter den første dosis og var ledsaget af ringe salivation og en nasal 17 DK 168982 B1 udsondring hos én hund. Ajidre symptomer noteret efter dosering var opkastningsbevægelser, opkastning, opkastning med blod, bløde og løse fæces med blod og/eller mørke tjæreagtige fæces. Ved afslutningen af doserings-5 perioden var serumurinstofnitrogenet betydeligt forhøjet, og creatinin, GPT og alkalisk phosphatase i serum var moderat forhøjede. To af hundene blev aflivet i dårlig tilstand på dagen efter den sidste dosis.
DK 168982 B1 ~ 18
Otfl 00 m* <n Q\ - CO VO (Ω HD! O - “
£ A
σ> * r->y/ ♦ ιτκ. na p' m ^ O øi * •'J* r- m * — * cn *· _ rø·^· in "st* in cn n~ >· ' J" q ø hcii oo ro »— “>
JgCNt- r- CN *“
W A
s’ c <U — 03* ^ H Q 00 in 00 ro QJ · " - ' " *
u tn coin t— ro CN
£ v co *3* ιη ιο cm co 0 r- —' T- ^ CN ~
-P
co CQ . cn o in ro 2H t— t— cm in n- m <C S * *· W ,— >5t< nj r- »- r-
EH cn 2 S
H < ^
i—I
<d X! td ,
^ ·Η -Η -Η -P -H
4J 4J +J 4-1··“ na CN13+J +J
··. ø) (1) ·* QJ *- OJ tn »— *“ (1) ·- QJ tn cn OP OP OP OP-H — jj p O p -p c coa) coo) tn oj co tu p -p p-p tu cl) co tu p
•h s tn 2 in Sen S t n 4-> O) O <D penSw-P
i—i a -p q -p a -p q -p \ p i« p ··. <d ·ρ a -p \
r-i 1+J |+J |+J I 4-> CD <D P C(DP(n+J I -P CD
η i—itd rp cd h cd rptdtnutl) CD U CD -p <d rptdtn
4J OP OP OP OPO-P-P >P-PH P OPO
cn CT3 CO C Ό CO ΡΉ·Ρ OM-I-P-P'd GOP
g id >1 rd >i td >t td >i -P -P 3 -p 3P >1 nJ >i -P
0 4JXJCO 4-1 40 CO 4-) 40 CO 0J£ X C C E C C ΟΛ -P 4C X
p 0(1)0 O <D 00 O CD 03 UtDtUO-P O O -P >i (D 0 <D tD
(i, OPO) O Pft O P OM O ΡΌ to E to w EP M OP'D
S
(¾ vo ^ ·· *- ^
T3 μί 00 r- O
H O - ” ** ^
Otnooino o c> m 43 C_) ·· · *. ·· ·· * Qj .. ro ro na <— *— og øj ·· *t ·· ·· ·· ·* cu q-ι d* in t n m na na na jo
J ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· /]J
Offlennanana na ni ^ S S - " * "S4 CO'-’-o o o c ^ c cn
•H I—I
H g CD g 04 _ _ _ g 1 - - - to
cnCCQUQ W
•14 t— m DK 168982 B1 — 19 o o ro no £20-1 ^ co σι o r- m* _ ^
O \ O O r- O
a|
Di r- ro oo cn o OP! p0 pr) Γ0 ”3* 00 liO\ *, h. ». *· *- C DI o o o o o
O E
* z * * ~ * * * « d -* ·'* I **>2
Cii CD in O r- r- J, O J
C cn o cm ro o ^ o o o o oo o
PI E r- CN r- I- !N r- r- CN Π CN CN CN CN
g
C
O r"' i—i c ^in *— r- »—o ro ær- £}· V V ·* ^ *%. s *· “***· «cn .¾1 «a< coco ooco ro cm cn p — oro t— ro »—ro in in «— oo -P ^ ^ 00 ω 2 r-, m μ < E o cNin in i"- «- μ \\ «- σ in m n* nd q E-h C71 * * * **· * * iwHE r~ O 03 CN f-r- ~ < —
H
i—I
d) A -* Π3 g! _μ cm as +J ^ ^ — 0) to «— <U ** O O P -P -P P ·' ·' ·' ,
C 03 dl n p -p d) d) P-P P P -P P P -P P P-P
— stn-p oa) p co o (u ω o φ φ od)d) odi r- Q-H\ IH p 'PB-H Pjp-p d-ip-P Ipp-P *p p i—· i-PdJ cdipcn-p ccu-P c φ p c φ p c φ p « Hcocn d) O d) -p cd d)UP Φ O 3 Φ O 3 Φ O Φ
4-· 0 P 0 > -P p Η P >-P C > -H C > -H C > -H P
rn O ^ *P Ή ^ 04-1 "H 0 M-ι -H 0 4-1 vH O ^ -P
E Λ >ip ·Η 3H >1 ·ρ S -P S -p ε ·Ρ 3
0 p λ x ε c c o x; eg eg IS, ISS
P ο Φ Φ O O -P >ι Φ OOlO 0 0 no 0 O CN 00-p 1 ορό m μ Eh p cn cjo cn w ro cη ω «tf cn cn £ ·· — «tf
2 NO
.. o «- Ό >X **
r- O NO O
0 CD Γ'· ” Λ σ σ ο ο ο 0 η cm σ — ^ u_i ·· ·* ·· ·· *· **
r-l ,, CO NO CM CM CM CM CM
0 a CM in ·· ” " ·;
y y t— CM CM CM CM CM CM
<*** “ “ “ * ~—ooo o o o o r—J.
o Λ i—t
E
% U Π5 ι-o W PI S
_ o 20 DK 168982 B1 ocn ro lom Q \ o (3 Cn ε cn
r->y O C
ιτκ. ni -H
c cn , - H
il· ε * O O
-+- Λ * + o
— i * H
tjl ·** ♦ <—o oo jit T3
uTs» ».*.··. -H
Q CJ1 ID η O O 4-> j g *— *— CM ro (d · Æ (0 ro Qj „ O I 03 g CN 0 c £ — Cl· t 0 - ®
U) . DJ
,-i Q —' "" D> Φ . t"· ro «— "3· 83 p co “ “ - *
n — VO CO »— O P
» cm ro O ro 0 1 ) t— r— ***-» —1*· M-i
co 'D
•H +J
α φ — -Η T3 4-1 Η φ »i o ·£ ε t n S h x: t n 3 +J $ = o o Ou p p \\ vd m tn ε Ορ_|)-η » « O ·Η .Ω Φ
? £ - - Xj (d H
— P C Cl· C M rH
^ — -η φ tn φ h rH tn φ ε
C O Ή rH
η -η λ φ θ φ Q) rH O P M Cn X2 0 Φ iH p ·Η
(d x; tn >i >1 ή rH
E-l O rH T3 +J 4-1
rH Q) -H W 4J G
rn >1 S» +J P Φ Φ ? Ό +J Φ β O H (31
7 4-) P 4-) P ffl’H Φ Φ r-l φ x; M-ι (d P
7 0)0)(1)(1) Η)ΐηχ)5-ιυθτ(υ> 7 p 4-> p-p c td o-hq)c in η d) ό 7 0) -P CD +-> -Η X! H G U > (d O P .0 Φ Π up up u cl· o g -η o p x: φ α. ε 7 -hg -hg- -Htnptdtn td cl· iw . o “i ΙΗ-ΗΙΗ-Η p o φ ε -Μ in φ I 4-> r, -πε-πε φ x: 4J o- o qj rH φ ·* φ ε g c g ·ραωΰ-ρεηϋσφ>α)
r o co o o oiai-H (di ctns-P
CO ro CO CN .G 0) rH ε -P Ό 0) SrHPtn a cn o C p i p .q φ a φ _ ε CnX! I M <- >t (d > X5 _ <^U(£><(N2 -no * p. 0 Η Φ Φ *7. II II II II II II II CO P P > Φ Φ s
2 O PQiXtPSOOO I > c P
7 gi 2D(0< in Kl in O Φ a g rt o O < G3 Q Q Q E tn "“Cj.. ,, UiXGiW tn u-ι £ V »- *- η φ φ « ° £ Φ t n cn
“j^CMCM QrtdtdO
7 7 ·· ε Ό Ό IT)
.g £ CM CM p φ I Q
" Φ to r- M1 p ^ o o _ tn m: r- *· « "" <2> h h * * * φ * * * * Φ 4-) «
C P
7 o o p 9} n x φ g' -Η P 4-) != cn o o
g S O G h S
Ui rt
H
II· 21 DK 168982 B1
CD
cn
tO
lo Ή) to § φ 2 TJ Έ C Γ 3 Λί ,C tn ^ „ -η «, cm co αο ω rH S’ <* « £ £ 0 tO Τ3 Æ Λ — ^ ιΗ 1-5 (D ίΟ \ 7 ω ι w +j
«Η Ε Η tn CM
CD 3- 2
Do ρ τ in ο η η S Φ λ to r- co m tn co μ p cu <U T3 § Eh— 10 tn (¼ PI ø! to r- η σι
Do O \ tO r- cm co σο
C I Η T3 S
H g H 7 c S— Jo cd p i +j τ-
Φ CD 0) tn O CO CO CM
S-t ω p 0) CN CM CM CM
U ft -P
cn tn c m
Q -H
j3 C D1 'J to co σι > !ρ -¾ cm" CD cm" tO to —·
H l-l J) ri O
H ^ rø 4J * . c o\ tn 7 m -Η I Oo CD I"
λ2 E E -P
(0 tn 3— I σο co oo r- o E-· η) jj m **·*·*
So S P o O O O
to CO fl|
TJ
CD
3
-H C
fri Φ
Do
.. O
p P tn
CD -P 4J
£ ή oo co ro σο co Do OCtOcoM'cocn ή cn I 'D ™ Ti 0 M-l — g1
Qi O Ή rø —i -Ρ Ό _ i—t tn \ g1
1 C DO O
CQ -η £ M* CQ
1 P — -P ni
C 3 W IC
•Hid) σο -H
O S -P .¾
'.H P i, CM CM r- CM P
Ρ P CD <— r- <— *- CD
Q) dl P -P
-P co ft Q
2 Ή.
CU ni s · „ <3 P J, H1 C S Η Φ 8® S S S Si Is
C σο ro co cd P P I
3 Do >- CM T- r- O E
P3ø inininin a O tO
DK 168982 B1 i i 22 W 0 0 Æ ,C C cn (0
Gu ø σι cn cm cm r-ooo·^ -a1 σι || Λ) k---
J4CQ ffi ''f (Μ n Ol <- N N N CM CO CM CM
W I D 10 -I ^ “ Η I 7 liffl > in H * (β 0 4J I ° 1 cn ω _ „ „ έ(ΰ α) >- in m in Μ1 μ (M m1 o on σι id a +j —' jj .. ^ «. >. - v **·*“*.
P 0 P (U '-O’-'- CM — CM CM r- CM
0 X! 0 ^ CQ DjT3 ft £m N "in <j m æ o cn t~- æ coLnino 0
ft 0) CO M <i CM T- CM CM Π CM CM CM
Ό rri O' r-
C Y _ D I
2 ε-ι " s a\ -p ^
Ij M (I) “ ΦΗ cn cm cd cn *” ° cm ° οιησιο
O cn m CM CM CM CM CM CM CM Cl CM r- CM
Q) Λ cn 2. -S M f w m cm η N οι cm ό cm ^ S' c φ *-k*·»· ^ v ^
®-h gi t'· m ^ ^ CM ni n c*1 ’-'“'-T- CO
0 7 rS 0 T! 1 v u< 5 od u j- 2 1 ε w ° W g___ gj S' 3 +j t- ni O' m σι r" in cn*— oo^, cp 0 ^ s v k »*_* ***·«.
'j φ P i-r-OO o o ° o o*-o0 H S “ “· H 0 H ^ I s =
81 I
% -P æ σ' I- ^ 2 c N « fl on cm o O' ^ æ cm^^00 ”l^ 0 o' οι m m co t'-
£ PH O' <- ^ S
“ Og D Λ A A CM
H +J\ 1 rn W O' ^
“ G S
0
S’ 3 4J
Y I w _ CM Γ- ^
As 0 „«)ID
y a -P (Ί O' Ό1 O' CO CJ ^ r-CM
^ P 0 <- t- <“ <- --
0 M
“ ω ft Θ g M g*
2CS
ΗτίΛί 2 g ft S ^ oo c » S S æ Ξ æ Ξ SS-S SSooæ ^ 44 m 01 ^ η ^
§0« S' ^ ' +J ω -Q
1 5® <5 I > Ϊ sl° I 3,½ 1 m s II 1 g li O S in CM CD 02 J, Q Ό *3 . o 23 0 CM ^
Claims (8)
1. Fremgangsmåde til dannelse af små, unilamel-lare vesikler på mindre end 0,2 ym (2000 Å), som indkapsler et polyen-antibiotikum, idet vesiklerne omfatter et phospholipid og cholesterol, kendeteg- 5. e t ved, at man tilvejebringer en tilstrækkelig for-skydningskraftpåvirkning til dannelse af vesiklerne i en vandig saccharidopløsning med lav ionstyrke.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det antifungale polyen-antibioti- 10 kum er amphotericin B eller nystatin.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den vandige opløsning har en ionstyrke på mindre end 20 mM.
4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de fo- 15 regående krav, kendetegnet ved, at sacchari- det er valgt blandt sucrose, lactose, glucose, fructose og galactose.
5. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at saccha- 20 ridopløsningen omfatter et monosaccharid pufret med Tris.
6. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at molpro-centmængden af antifungalt polyen-antibiotikum er fra 25 5% til 15%.
7. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at det antifungale polyen-antibiotikum, phospholipid og cholesterol foreligger i et molprocentforhold, der ligger i om- 30 rådet fra 5-15 mol% antifungalt polyen-antibiotikum, 40-90 mol% phospholipid og 0,10-40 mol% cholesterol.
8. Præparat, dannet ifølge et vilkårligt af de foregående krav, til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af systemiske fungale infektioner hos en 35 menneskelig eller dyrisk vært.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89906486A | 1986-08-21 | 1986-08-21 | |
| US89906486 | 1986-08-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK434187D0 DK434187D0 (da) | 1987-08-20 |
| DK434187A DK434187A (da) | 1988-02-22 |
| DK168982B1 true DK168982B1 (da) | 1994-07-25 |
Family
ID=25410437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK434187A DK168982B1 (da) | 1986-08-21 | 1987-08-20 | Fremgangsmåde til dannelse af små vesikler, der omfatter et phospholipid og indkapsler et antifungalt polyen-antibiotikum, og præparat dannet ved denne fremgangsmåde til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af systemiske fungale infektioner |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5874104A (da) |
| EP (1) | EP0260811B1 (da) |
| JP (1) | JPH0615475B2 (da) |
| KR (1) | KR950013747B1 (da) |
| AT (1) | ATE66597T1 (da) |
| AU (1) | AU606880B2 (da) |
| CA (1) | CA1292184C (da) |
| DE (1) | DE3772498D1 (da) |
| DK (1) | DK168982B1 (da) |
| ES (1) | ES2051740T3 (da) |
| GR (1) | GR3002852T3 (da) |
| HK (1) | HK115393A (da) |
| IE (1) | IE60901B1 (da) |
| NO (1) | NO174833C (da) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2620028B2 (fr) * | 1986-12-05 | 1994-02-25 | Ire Celltarg Sa | Procede de preparation de microcristaux comportant a titre de substance active, notamment de l'amphotericine b, microcristaux obtenus et composition pharmaceutique en comprenant |
| CA1338736C (fr) * | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
| US4812312A (en) * | 1987-03-03 | 1989-03-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Liposome-incorporated nystatin |
| US5616334A (en) * | 1987-03-05 | 1997-04-01 | The Liposome Company, Inc. | Low toxicity drug-lipid systems |
| CA1338702C (en) * | 1987-03-05 | 1996-11-12 | Lawrence D. Mayer | High drug:lipid formulations of liposomal- antineoplastic agents |
| US6406713B1 (en) | 1987-03-05 | 2002-06-18 | The Liposome Company, Inc. | Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes |
| US4999199A (en) * | 1988-11-10 | 1991-03-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Pharmaceutical formulations: liposomes incorporating aromatic polyene antibiotics |
| EP0598116B1 (en) * | 1989-11-27 | 1996-07-24 | Nippon Shinyaku Company, Limited | Fat emulsion |
| CA2099772A1 (en) * | 1991-01-14 | 1992-07-15 | Gabriel Lopez-Berestein | Anti-hiv activity of liposomal nystatin and amphotericin b |
| EP0664130A1 (en) * | 1991-10-25 | 1995-07-26 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | External preparation for treating hemorrhoidal diseases |
| JP2915296B2 (ja) * | 1993-08-30 | 1999-07-05 | 宇野 潤 | 抗真菌製剤 |
| GB9519654D0 (en) * | 1995-09-27 | 1995-11-29 | Nycomed Imaging As | Stabilised phospholipid compositions |
| JP2000505789A (ja) * | 1996-01-25 | 2000-05-16 | シェリング アクチェンゲゼルシャフト | 注射及び輸液用として血管内に使用する改良された濃縮溶液 |
| GB9721901D0 (en) * | 1997-10-16 | 1997-12-17 | Univ Manchester | Particles |
| AU1350099A (en) * | 1997-12-01 | 1999-06-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Formulations for topical treatment of skin infections |
| IT1301807B1 (it) * | 1998-06-25 | 2000-07-07 | Tiberio Bruzzese | Formulazioni farmaceutiche iniettabili di derivati della partricina. |
| US6613352B2 (en) | 1999-04-13 | 2003-09-02 | Universite De Montreal | Low-rigidity liposomal formulation |
| US6413537B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-07-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Nystatin formulation having reduced toxicity |
| JP4786041B2 (ja) * | 2001-03-02 | 2011-10-05 | 丸善製薬株式会社 | 渋味、収斂味を低減する方法および渋味、収斂味低減ハス胚芽抽出物製剤 |
| US7651689B2 (en) * | 2002-11-15 | 2010-01-26 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Methods of applying ionization radiation for therapy of infections |
| US7846445B2 (en) * | 2005-09-27 | 2010-12-07 | Amunix Operating, Inc. | Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| US20090099031A1 (en) * | 2005-09-27 | 2009-04-16 | Stemmer Willem P | Genetic package and uses thereof |
| US20070212703A1 (en) * | 2005-09-27 | 2007-09-13 | Stemmer Willem P | Proteinaceous pharmaceuticals and uses thereof |
| US7855279B2 (en) * | 2005-09-27 | 2010-12-21 | Amunix Operating, Inc. | Unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| CN101355876B (zh) | 2005-11-09 | 2012-09-05 | 康宾纳特克斯公司 | 一种适用于眼部给药的组合物 |
| RU2457854C2 (ru) * | 2005-12-30 | 2012-08-10 | Цзэньсунь (Шанхай) Сайенс Энд Текнолоджи Лимитед | Длительное высвобождение нейрегулина для улучшения сердечной функции |
| JP2010536341A (ja) * | 2007-08-15 | 2010-12-02 | アムニクス， インコーポレイテッド | 生物学的に活性なポリペプチドの特性を改変するための組成物および方法 |
| US8039450B2 (en) | 2008-03-06 | 2011-10-18 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
| DK2393828T3 (en) | 2009-02-03 | 2017-01-23 | Amunix Operating Inc | Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same |
| DK2440241T3 (da) | 2009-06-08 | 2017-10-02 | Amunix Operating Inc | Væksthormon-polypeptider og fremgangsmåder til fremstilling og anvendelse deraf |
| ES2705249T3 (es) | 2009-06-08 | 2019-03-22 | Amunix Operating Inc | Polipéptidos reguladores de glucosa y métodos para su producción y uso |
| US20120172429A1 (en) | 2009-07-10 | 2012-07-05 | Woolf Clifford J | Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti- inflammatory agents |
| US20120263701A1 (en) | 2009-08-24 | 2012-10-18 | Volker Schellenberger | Coagulation factor vii compositions and methods of making and using same |
| RU2481100C2 (ru) * | 2009-10-16 | 2013-05-10 | Лайфкеа Инновейшнз Пвт. Лтд. | Новая лекарственная форма для лечения грибковой инфекции |
| CA2778678A1 (en) | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Cns Therapeutics, Inc. | Improved neurturin molecules |
| AU2010330747B2 (en) | 2009-12-18 | 2016-08-11 | Achelios Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating and preventing trigeminal autonomic cephalgias, migraine, and vascular conditions |
| WO2011094450A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Boron-containing small molecules |
| JP5936002B2 (ja) * | 2010-11-19 | 2016-06-15 | 北海道公立大学法人 札幌医科大学 | 組合わせ医薬製剤 |
| US10370430B2 (en) | 2012-02-15 | 2019-08-06 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Recombinant factor VIII proteins |
| SG11201404885RA (en) | 2012-02-15 | 2014-09-26 | Amunix Operating Inc | Factor viii compositions and methods of making and using same |
| TR201808753T4 (tr) | 2012-06-08 | 2018-07-23 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Agonistler ve antagonistler olarak dairesel permütasyon tarafından modifiye edilmiş ligandlar. |
| US10548953B2 (en) | 2013-08-14 | 2020-02-04 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor VIII-XTEN fusions and uses thereof |
| JP6608422B2 (ja) | 2014-03-25 | 2019-11-20 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ，アズ リプリゼンティッド バイ ザ セクレタリー オブ ジ アーミー | モノホスホリルリピッドａ（ｍｐｌａ）含有リポソーム組成物およびサポニンを含む非毒性アジュバント製剤 |
| EP3226972A4 (en) | 2014-12-01 | 2018-08-08 | Achelios Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating migraine and conditions associated with pain |
| RU2018107695A (ru) | 2015-08-03 | 2019-09-05 | Президент Энд Феллоуз Оф Гарвард Колледж | Заряженные блокаторы ионных каналов и способы их применения |
| AU2016301303B2 (en) | 2015-08-03 | 2021-10-07 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Factor IX fusion proteins and methods of making and using same |
| EP3370730A4 (en) | 2015-11-06 | 2019-07-31 | Adjuvance Technologies, Inc. | TRITERPENIC SAPONIN ANALOGS |
| JP2019532027A (ja) | 2016-08-17 | 2019-11-07 | ソルスティス バイオロジクス，リミティッド | ポリヌクレオチド構築物 |
| WO2019006455A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Solstice Biologics, Ltd. | AUXILIARIES OF CHIRAL PHOSPHORAMIDITIS AND METHODS OF USE THEREOF |
| KR20200098476A (ko) | 2017-10-16 | 2020-08-20 | 아쥬반스 테크놀로지스 인코포레이티드 | 트리테르펜 사포닌 유사체 |
| US10828287B2 (en) | 2019-03-11 | 2020-11-10 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| KR20210145164A (ko) | 2019-03-11 | 2021-12-01 | 녹시온 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 에스테르 치환된 이온 채널 차단제 및 사용 방법 |
| US10780083B1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-22 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| SG11202109720WA (en) | 2019-03-11 | 2021-10-28 | Nocion Therapeutics Inc | Charged ion channel blockers and methods for use |
| AU2020237474A1 (en) | 2019-03-11 | 2021-09-30 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| WO2021091586A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| US10842798B1 (en) | 2019-11-06 | 2020-11-24 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| AU2021236130A1 (en) | 2020-03-11 | 2022-09-22 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| WO2023175454A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Pfizer Inc. | Methods for producing an adjuvant |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4310505A (en) * | 1979-11-08 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Lipid vesicles bearing carbohydrate surfaces as lymphatic directed vehicles for therapeutic and diagnostic substances |
| US4497791A (en) * | 1983-02-10 | 1985-02-05 | Vestar Research Incorporated | Method for labeling phagocytic cells |
| GB2135647A (en) * | 1983-02-15 | 1984-09-05 | Squibb & Sons Inc | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| PT78628B (en) * | 1984-05-02 | 1986-06-18 | Liposome Co Inc | Pharmaceutical composition with reduced toxicity |
| US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
| IE58659B1 (en) * | 1984-10-22 | 1993-11-03 | Vestar Inc | Use of a micellular particle composition encapsulating a chemotherapeutic agent for intravenous targeting to tumors |
| US4753788A (en) * | 1985-01-31 | 1988-06-28 | Vestar Research Inc. | Method for preparing small vesicles using microemulsification |
| US4766046A (en) * | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
| US4812312A (en) * | 1987-03-03 | 1989-03-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Liposome-incorporated nystatin |
-
1987
- 1987-08-11 IE IE214887A patent/IE60901B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 AT AT87307221T patent/ATE66597T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 DE DE8787307221T patent/DE3772498D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 ES ES87307221T patent/ES2051740T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 EP EP87307221A patent/EP0260811B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-18 AU AU77160/87A patent/AU606880B2/en not_active Expired
- 1987-08-19 CA CA000544830A patent/CA1292184C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-19 NO NO873492A patent/NO174833C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 DK DK434187A patent/DK168982B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 KR KR1019870009101A patent/KR950013747B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-21 JP JP62208049A patent/JPH0615475B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-10-08 GR GR91401494T patent/GR3002852T3/el unknown
-
1993
- 1993-10-28 HK HK1153/93A patent/HK115393A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/467,864 patent/US5874104A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK434187D0 (da) | 1987-08-20 |
| AU606880B2 (en) | 1991-02-21 |
| NO873492L (no) | 1988-02-22 |
| NO174833B (no) | 1994-04-11 |
| EP0260811B1 (en) | 1991-08-28 |
| NO174833C (no) | 1994-07-20 |
| GR3002852T3 (en) | 1993-01-25 |
| IE872148L (en) | 1988-02-21 |
| KR950013747B1 (ko) | 1995-11-15 |
| EP0260811A2 (en) | 1988-03-23 |
| IE60901B1 (en) | 1994-08-24 |
| DE3772498D1 (de) | 1991-10-02 |
| JPS6366123A (ja) | 1988-03-24 |
| ATE66597T1 (de) | 1991-09-15 |
| JPH0615475B2 (ja) | 1994-03-02 |
| EP0260811A3 (en) | 1988-07-20 |
| KR880002531A (ko) | 1988-05-09 |
| HK115393A (en) | 1993-11-05 |
| AU7716087A (en) | 1988-02-25 |
| US5874104A (en) | 1999-02-23 |
| CA1292184C (en) | 1991-11-19 |
| ES2051740T3 (es) | 1994-07-01 |
| DK434187A (da) | 1988-02-22 |
| NO873492D0 (no) | 1987-08-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK168982B1 (da) | Fremgangsmåde til dannelse af små vesikler, der omfatter et phospholipid og indkapsler et antifungalt polyen-antibiotikum, og præparat dannet ved denne fremgangsmåde til anvendelse ved en fremgangsmåde til behandling af systemiske fungale infektioner | |
| US8518437B2 (en) | Lipid carrier compositions with enhanced blood stability | |
| AU598958B2 (en) | Improved amphotericin b liposome preparation | |
| CA1237670A (en) | Drug preparations of reduced toxicity | |
| JP4598908B2 (ja) | カチオン性リポソームとポリデオキシリボヌクレオチドとの複合体 | |
| Gulati et al. | Development of liposomal amphotericin B formulation | |
| EP0345302A1 (en) | Liposomal vesicles for intraperitoneally administering therapeutic agents | |
| US20100247629A1 (en) | Method for drug loading in liposomes | |
| JPS60502205A (ja) | 単一相中で調製された脂質小胞類 | |
| US4978654A (en) | Composition and method for treatment of disseminated fungal infections in mammals | |
| US20130315987A1 (en) | Lyophilized liposome composition encapsulating a water-soluble drug and preparation process thereof | |
| US5032404A (en) | Lipsome-incorporation of polyenes | |
| JP2506323B2 (ja) | 低減された毒性の薬剤調製物 | |
| JP2006510674A (ja) | 脂質：エモジン製剤に関する組成物および方法 | |
| US20120207821A1 (en) | Liposomal formulation and use thereof | |
| US5043107A (en) | Preparation small unilamellar vesicles including polyene antifungal antibiotics | |
| CA2387145A1 (en) | Liposome encapsulated silver salt compositions | |
| WO1993023015A1 (en) | Liposomal aminoglycoside compositions and process for their preparation | |
| WO2021239134A1 (zh) | 含有乙二胺四乙酸或其盐的艾日布林或其可药用盐脂质体 | |
| KR20220156861A (ko) | 감염성 또는 호흡기 질병의 예방 또는 노출 후 치료에 사용하기 위한 항바이러스제의 조성물 | |
| NO870299L (no) | Liposom/antrakinon-legemiddelpreparat og fremgangsmaate for dets fremstilling. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |