JPS6366123A - 微小単層小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質を含む組成物及びその製造方法 - Google Patents
微小単層小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質を含む組成物及びその製造方法Info
- Publication number
- JPS6366123A JPS6366123A JP62208049A JP20804987A JPS6366123A JP S6366123 A JPS6366123 A JP S6366123A JP 62208049 A JP62208049 A JP 62208049A JP 20804987 A JP20804987 A JP 20804987A JP S6366123 A JPS6366123 A JP S6366123A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition according
- cholesterol
- polyene antifungal
- composition
- mol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 title claims description 32
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims description 11
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 title 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 34
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 28
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 22
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 claims description 20
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 claims description 18
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 claims description 18
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 18
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 18
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 15
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 15
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 10
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 9
- JCZPMGDSEAFWDY-MBMOQRBOSA-N (2s,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO JCZPMGDSEAFWDY-MBMOQRBOSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 7
- VQJHQYFOCBRCGA-QTVWNMPRSA-N (2s,3s,4s,5s)-6-amino-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical group NC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O VQJHQYFOCBRCGA-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 4
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 claims description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims 3
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 claims 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 claims 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 claims 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 208000031873 Animal Disease Models Diseases 0.000 description 5
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 5
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 5
- 238000011558 animal model by disease Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 2
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 208000019164 disseminated candidiasis Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 2
- 239000002459 polyene antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- VVJYUAYZJAKGRQ-BGZDPUMWSA-N 1-[(2r,4r,5s,6r)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)C1 VVJYUAYZJAKGRQ-BGZDPUMWSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 208000034507 Haematemesis Diseases 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021460 Immunodeficiency syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010059096 Scleral hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 241000341910 Vesta Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000131 acute cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006067 antibiotic powder Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 1
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- -1 cholesterol Chemical class 0.000 description 1
- 231100000190 chronic cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000132 chronic toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000001118 melena Diseases 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
光Ｊｂ生分−野一
本発明は、ポリエン抗真菌抗生物質（ｐｏｌｙｅｎｅｕ
ｎｔｉｆｕＢｎｌ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）を封入し
たリン脂質から成る改良組成物に係る。本発明はまた、
全身性真菌感染症の治療におけるかかる組成物の使用に
係る。
ｎｔｉｆｕＢｎｌ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）を封入し
たリン脂質から成る改良組成物に係る。本発明はまた、
全身性真菌感染症の治療におけるかかる組成物の使用に
係る。
ル朋！■Ｌ【
全身性真菌感染症は多くの場合、免疫系が弱った個体に
生じる。かかる感染症の原因物質はヒト体内又は環境中
に一般にみられる真菌類であるが、感応免疫系によって
体内侵入が阻止される。かかる真菌類はカンジダＣａｎ
ｄｉｄａ、アスペルギルス酔ニー旺１月垣、クリプトコ
ツカスＣｒ ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、ヒストプラズマ１ｌ
ｉｓｔｏ ｌａｓｍａ、コクシジオイデスＣｏｃ−ｃｉ
ｄｉｏｉｄｅｓ属に含まれる。癌、糖尿病、アルコール
中毒、薬物中み、重症火傷、臓器移植、免疫不全症候群
及び妊娠に相当する者はこの種の感染症に極めて罹患し
易い。これらの患者が化学療法、免疫抑制療法及び／又
は抗菌療法で養生しているときには収縮性真菌による感
染症のおそれがい−）そう大きい。Ｒｉｐｐｏｎ＋Ｍｅ
ｄｉｃａｌ Ｍｙｃｏｌｏｇｙ：Ｔｌ＋（！Ｐａ−Ｌｈ
ｏｇｅｎ：ｃ Ｆｕｎｇｉ ａｎｄ ｔｈｅ ＰａＬｈ
ｏｙｅｎｉＣＡｃＬ：ｎｏｍｙ−ｃｅｔｅｓ＋’５ａｕ
ｎｄｅｒｓ（１９７９）参照：全身性真菌感染症の治療
は主として２つのグループの薬剤に限られている。即ち
、アンホテリシンＢ及びす、イスクチンのごときポリエ
ン抗生物質のグループ及びゲタコナゾール及びマイ：１
ナゾールのごときイミダゾールのグループである。構造
的にはポリエン抗生物質は３〜７個の共役二重結合をも
つ。この二重結合は（炭素原子２６〜４４個を念む）大
環ラクトンに組み込まれている。マクロサイクルの二重
結合の反対側で、環は６〜１２１１Ｊのヒドロキシル基
によって置換されている。［６換基は主として１，３位
にあるが１．２位及び１，４位にあってもよい。アンホ
テリシンＢとナイスクチンとはいずれも付加アミノ糖と
カルボン酸基とを含む。親油性ポリエン領域と疎油性ポ
リオール領域との拮抗効果によ−）でポリエンは水に難
溶性である。
生じる。かかる感染症の原因物質はヒト体内又は環境中
に一般にみられる真菌類であるが、感応免疫系によって
体内侵入が阻止される。かかる真菌類はカンジダＣａｎ
ｄｉｄａ、アスペルギルス酔ニー旺１月垣、クリプトコ
ツカスＣｒ ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、ヒストプラズマ１ｌ
ｉｓｔｏ ｌａｓｍａ、コクシジオイデスＣｏｃ−ｃｉ
ｄｉｏｉｄｅｓ属に含まれる。癌、糖尿病、アルコール
中毒、薬物中み、重症火傷、臓器移植、免疫不全症候群
及び妊娠に相当する者はこの種の感染症に極めて罹患し
易い。これらの患者が化学療法、免疫抑制療法及び／又
は抗菌療法で養生しているときには収縮性真菌による感
染症のおそれがい−）そう大きい。Ｒｉｐｐｏｎ＋Ｍｅ
ｄｉｃａｌ Ｍｙｃｏｌｏｇｙ：Ｔｌ＋（！Ｐａ−Ｌｈ
ｏｇｅｎ：ｃ Ｆｕｎｇｉ ａｎｄ ｔｈｅ ＰａＬｈ
ｏｙｅｎｉＣＡｃＬ：ｎｏｍｙ−ｃｅｔｅｓ＋’５ａｕ
ｎｄｅｒｓ（１９７９）参照：全身性真菌感染症の治療
は主として２つのグループの薬剤に限られている。即ち
、アンホテリシンＢ及びす、イスクチンのごときポリエ
ン抗生物質のグループ及びゲタコナゾール及びマイ：１
ナゾールのごときイミダゾールのグループである。構造
的にはポリエン抗生物質は３〜７個の共役二重結合をも
つ。この二重結合は（炭素原子２６〜４４個を念む）大
環ラクトンに組み込まれている。マクロサイクルの二重
結合の反対側で、環は６〜１２１１Ｊのヒドロキシル基
によって置換されている。［６換基は主として１，３位
にあるが１．２位及び１，４位にあってもよい。アンホ
テリシンＢとナイスクチンとはいずれも付加アミノ糖と
カルボン酸基とを含む。親油性ポリエン領域と疎油性ポ
リオール領域との拮抗効果によ−）でポリエンは水に難
溶性である。
全身性真菌感染症の好ましい治療はアンホテリシンＢ（
Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）の投与である。これが最も有効な
全身性抗真菌薬剤で再発が最も少ない。ポリエンは経口
投与しても胃腸管から吸収されないので静注で投り−す
る必要がある。しかしながら、アンボデリシンＢ及びナ
イスクチンはいずれも患者に対して急性及び慢性の細胞
毒性を示すので投与できる用足に限界があり従って完治
に必要な量を投り−することができない。実際、ナイス
クチンは吸入療法にしか使用できないので経口投与及び
局所投−ｑでしか使用できない。
Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）の投与である。これが最も有効な
全身性抗真菌薬剤で再発が最も少ない。ポリエンは経口
投与しても胃腸管から吸収されないので静注で投り−す
る必要がある。しかしながら、アンボデリシンＢ及びナ
イスクチンはいずれも患者に対して急性及び慢性の細胞
毒性を示すので投与できる用足に限界があり従って完治
に必要な量を投り−することができない。実際、ナイス
クチンは吸入療法にしか使用できないので経口投与及び
局所投−ｑでしか使用できない。
ポリエン抗真菌抗生物質は動物細胞の細胞膜中に存在す
るステロール類、例えばコレステロールに容易に結合し
、膜透過性を乱し細胞溶解を生じさせる。咄乳動物にお
けるアンホテリシンＢの毒性は尿細管のごときある種の
原糸では増加することが知見された。アンホテリシンＢ
の臨床使用に伴って治療投与量レベルで急性溶血症及び
ときには腎不全が発症する。 Ｍｃｄｏｆｆ、Ｇ、及び
Ｇ、Ｓ、Ｋｕｂａ−ｙａｓｈ ｉ 、Ｌ−」、Ｍｅｄ
、、叶淡、ｐ、１４５−１５５（＋９８０） ；Ｃｏｈ
ｅｎ、 Ｊ、、Ｌａｎｃｃｔ １１． ｐ、５３２−５
３７（１９８２）；Ｇｒａｙ−ｂｉｌｌ、Ｊ、Ｒ，及び
Ｐ、Ｃ，Ｃｒａｖｅｎ、叶且■−１化、Ｉ）、４ｌ−６
２（１９８３） 。
るステロール類、例えばコレステロールに容易に結合し
、膜透過性を乱し細胞溶解を生じさせる。咄乳動物にお
けるアンホテリシンＢの毒性は尿細管のごときある種の
原糸では増加することが知見された。アンホテリシンＢ
の臨床使用に伴って治療投与量レベルで急性溶血症及び
ときには腎不全が発症する。 Ｍｃｄｏｆｆ、Ｇ、及び
Ｇ、Ｓ、Ｋｕｂａ−ｙａｓｈ ｉ 、Ｌ−」、Ｍｅｄ
、、叶淡、ｐ、１４５−１５５（＋９８０） ；Ｃｏｈ
ｅｎ、 Ｊ、、Ｌａｎｃｃｔ １１． ｐ、５３２−５
３７（１９８２）；Ｇｒａｙ−ｂｉｌｌ、Ｊ、Ｒ，及び
Ｐ、Ｃ，Ｃｒａｖｅｎ、叶且■−１化、Ｉ）、４ｌ−６
２（１９８３） 。
動物病態モデルでの研究及び限られた数のヒ１へにおけ
る研究の結果、リン脂質小胞（リポソーム）に組み込ま
れたアンホテリシンＢは全身性、真菌感染症に使用され
たときに宿主薬νＩ性の低下を示すことが判明した。ナ
イスクチンはアンホテリシンＢと同じ作用メカニズムを
もつことから判断して、リン脂質小胞に組み込まれたナ
イスクチンも宿主薬害性の低下を示すことが予想される
。マウスの散在性カンジダ症Ｃａｎｄ ｉｄ ｉａｓ
ｉｓの治療において遊離アンホテリシンＢとりボソーム
アンポデリシンロとはほぼ同じ薬効を示した。（Ｍｅｈ
ｔａ等、Ｉｌｉｏｃｂｉｍｉｃｕ−８＝ ｅＬ ロ１ｏｐｌｉｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、７７０
、 ｐ、２３０−２３４（１９８４））。
る研究の結果、リン脂質小胞（リポソーム）に組み込ま
れたアンホテリシンＢは全身性、真菌感染症に使用され
たときに宿主薬νＩ性の低下を示すことが判明した。ナ
イスクチンはアンホテリシンＢと同じ作用メカニズムを
もつことから判断して、リン脂質小胞に組み込まれたナ
イスクチンも宿主薬害性の低下を示すことが予想される
。マウスの散在性カンジダ症Ｃａｎｄ ｉｄ ｉａｓ
ｉｓの治療において遊離アンホテリシンＢとりボソーム
アンポデリシンロとはほぼ同じ薬効を示した。（Ｍｅｈ
ｔａ等、Ｉｌｉｏｃｂｉｍｉｃｕ−８＝ ｅＬ ロ１ｏｐｌｉｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、７７０
、 ｐ、２３０−２３４（１９８４））。
従って、リポソームアンホテリシンＢは遊離アンホテリ
シンＢの最大許容投与量を上回る薬剤投与量で使用でき
るので感染マウスの生存率が顕著に向上した（前記文献
）。例えば、リポソーム封入アンホテリシンロはカンジ
ダ症（Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ等、Ｊ 、 Ｉ
畦虻ｔ、Ｄｉｓ１、川、ｐ、９３９−９４５（１９８
３））、クリプトコツカス症（Ｇｒａｙｂｉｌｌ等、Ｊ
、Ｉｎｆｅｃｔ、Ｄｉｓ、、Ｂ］、ｐ、７４８−７５２
（１９８２）、ヒストプラズマ症（Ｔａｙｌｏｒ等、Ａ
ｍ、Ｒｅｖ、Ｒｅ５１ｉｒ、１）ｉｓ、、１２５、ｐ、
６１０−６１１（１９８２）＝Ａｄｌｅｒ−Ｍｏｏｒｅ
等、＾ｂｓ１．．ｆｏｒ ■ｔｈ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ＋
Ｉｎｔｅｒｎ、Ｓｏｃ。
シンＢの最大許容投与量を上回る薬剤投与量で使用でき
るので感染マウスの生存率が顕著に向上した（前記文献
）。例えば、リポソーム封入アンホテリシンロはカンジ
ダ症（Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ等、Ｊ 、 Ｉ
畦虻ｔ、Ｄｉｓ１、川、ｐ、９３９−９４５（１９８
３））、クリプトコツカス症（Ｇｒａｙｂｉｌｌ等、Ｊ
、Ｉｎｆｅｃｔ、Ｄｉｓ、、Ｂ］、ｐ、７４８−７５２
（１９８２）、ヒストプラズマ症（Ｔａｙｌｏｒ等、Ａ
ｍ、Ｒｅｖ、Ｒｅ５１ｉｒ、１）ｉｓ、、１２５、ｐ、
６１０−６１１（１９８２）＝Ａｄｌｅｒ−Ｍｏｏｒｅ
等、＾ｂｓ１．．ｆｏｒ ■ｔｈ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ＋
Ｉｎｔｅｒｎ、Ｓｏｃ。
ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｍｙｃｏ
ｌ、、（１９８５）のごときマウスの全身性真菌感染症
の治療のために使用され、また、従来のアンホテリシン
Ｂ療法に反応しなかったヒト末期癌患者の治療に使用さ
れた（Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ等、＾ｂｓｒ、
ｆｏｒ ２３ｒｄ Ｔｎｔｅｒｓｃｉ、 Ｃｏｎｆ。
ｌ、、（１９８５）のごときマウスの全身性真菌感染症
の治療のために使用され、また、従来のアンホテリシン
Ｂ療法に反応しなかったヒト末期癌患者の治療に使用さ
れた（Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ等、＾ｂｓｒ、
ｆｏｒ ２３ｒｄ Ｔｎｔｅｒｓｃｉ、 Ｃｏｎｆ。
ｏｎ Ａｎｔｍｉｃｒｏｂ、＾Ｈｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９８３）；Ｌｏｐｅｚ−Ｂ
ｃｒｅｓｔｅｉｎ等、Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ Δｍｐｈｏ
ｔｅｒｉｃｉｎ Ｂｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ ｏｆ ＳｙｓＬｅｍｉｃ ＦｕｎＨａｌ
Ｉｎｒｃｃ−ｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎ
ｔｓ ｗｉｔｈ Ｃａｎｃｅｒ：八 ｒ’ｒｅｌ
１ｍ１ｎｎｒｙＳｔｕｄｙ、 Ｊ、Ｉｎｆ、Ｄｉｓ、、
東上、７０４−７１０（１９８５））。この種の薬剤運
搬リポソームを使用すると安全に投１ｊ−され得るポリ
エン抗真菌抗生物資の量がかなり増加し薬剤の治療指数
がかなり向上する。
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ（１９８３）；Ｌｏｐｅｚ−Ｂ
ｃｒｅｓｔｅｉｎ等、Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ Δｍｐｈｏ
ｔｅｒｉｃｉｎ Ｂｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍ
ｅｎｔ ｏｆ ＳｙｓＬｅｍｉｃ ＦｕｎＨａｌ
Ｉｎｒｃｃ−ｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎ
ｔｓ ｗｉｔｈ Ｃａｎｃｅｒ：八 ｒ’ｒｅｌ
１ｍ１ｎｎｒｙＳｔｕｄｙ、 Ｊ、Ｉｎｆ、Ｄｉｓ、、
東上、７０４−７１０（１９８５））。この種の薬剤運
搬リポソームを使用すると安全に投１ｊ−され得るポリ
エン抗真菌抗生物資の量がかなり増加し薬剤の治療指数
がかなり向上する。
上記の研究のほとんどにおいては、多層小胞（１４１、
■）が使用された。これらの小胞のザイズ（０，２〜５
μ）は薬剤含有小胞に対するマクロファージの食作用に
有利である。血流に導入されると真ｔｄｊはまず肝臓、
肺及び肺臓のごとき網内皮糸（旧ミＳ）の器官でマクロ
ファージの食作用を受（する。真菌が別の組織に侵入す
ると真菌感染ｈ１′に対する免疫応答の重要な部分であ
るマクロファージがこれらのサイトに遊泳し感染サイト
と結合する。多層組成のＨ［、■が使用されるので多量
のアンボテリシン１（の封入が容易である。旧７ｖでは
９０％をト回る封入効率が報告されている。、Ｉｕｌｉ
ａｎｏ等、ｌ’ｈｎｒｍｏｋｉｎｃＬｉｃａｎｄ ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ
ｏｆ Ｉｉｐｏｓｏｍａｌｄｒｕ）（ｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ：Ｆｌｕｏｒｏ ｄｅｏｘｕｒｉｄｉｎｅ ａ
ｎｄ Ａｍｐｈｏ−Ｌｅｒｉｃｉｎ Ｉｔ ａｓ ｅ
ｘａｍｐｌｅｓ＋ｌ１ｉｏ↓ｏＢ ｏｆ ｔｈｅ Ｃ
ｅ１ｌ−５晩、３９−／１Ｂ（＋９８３）。残念ながら
ＭＬｖハネ均質均質ダイス胞集団として発生するので種
々のバッチて製造される調製物を標準化することが極め
て難しい。
■）が使用された。これらの小胞のザイズ（０，２〜５
μ）は薬剤含有小胞に対するマクロファージの食作用に
有利である。血流に導入されると真ｔｄｊはまず肝臓、
肺及び肺臓のごとき網内皮糸（旧ミＳ）の器官でマクロ
ファージの食作用を受（する。真菌が別の組織に侵入す
ると真菌感染ｈ１′に対する免疫応答の重要な部分であ
るマクロファージがこれらのサイトに遊泳し感染サイト
と結合する。多層組成のＨ［、■が使用されるので多量
のアンボテリシン１（の封入が容易である。旧７ｖでは
９０％をト回る封入効率が報告されている。、Ｉｕｌｉ
ａｎｏ等、ｌ’ｈｎｒｍｏｋｉｎｃＬｉｃａｎｄ ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ
ｏｆ Ｉｉｐｏｓｏｍａｌｄｒｕ）（ｄｅｌｉｖｅ
ｒｙ：Ｆｌｕｏｒｏ ｄｅｏｘｕｒｉｄｉｎｅ ａ
ｎｄ Ａｍｐｈｏ−Ｌｅｒｉｃｉｎ Ｉｔ ａｓ ｅ
ｘａｍｐｌｅｓ＋ｌ１ｉｏ↓ｏＢ ｏｆ ｔｈｅ Ｃ
ｅ１ｌ−５晩、３９−／１Ｂ（＋９８３）。残念ながら
ＭＬｖハネ均質均質ダイス胞集団として発生するので種
々のバッチて製造される調製物を標準化することが極め
て難しい。
かかる小胞は粒度が大きく（シばしば数μ）、保存中に
凝集及び融合して更に大きい粒子を形成し易く、投与に
よって器官特に肺の栓塞症を生じ易いので哺乳動物への
投与は好ましくない。Ｔａｙｌｏｒ等、Ａｍ 、Ｒｅｇ
、Ｄ ｉ ｓ 、、１２５□、ｐ、６１０−６１１（
１９８２）。最後に、微小単層粒子と違ってＭＬＶは濾
過による殺菌が難しい。
凝集及び融合して更に大きい粒子を形成し易く、投与に
よって器官特に肺の栓塞症を生じ易いので哺乳動物への
投与は好ましくない。Ｔａｙｌｏｒ等、Ａｍ 、Ｒｅｇ
、Ｄ ｉ ｓ 、、１２５□、ｐ、６１０−６１１（
１９８２）。最後に、微小単層粒子と違ってＭＬＶは濾
過による殺菌が難しい。
最近では’ｒ ｒ ｔ・ｍｌ＋ｌａｙ等、〜ｌユ１む工
旦垣コ１シ島ｊ−り聾−駿頃虹ユ、酸、ｐ、＋７０−１
．７３（１９８４）に記載のごとくアンホテリシンＢが
微小単層小胞（ｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅＬＩｕｒ
ｖｅｓｉｃｌｅ）（ＳＵＶ）（１晩未満）に封入され生
理食塩水に懸濁される。ＳＵＶに封入されたアンホテリ
シンＢで治療した散在性カンジダ症のマウスで観察する
と非封入薬剤て治療した場合に比較して宿主生存率が向
上し腎臓、肝臓及び肝臓から採取される真菌の生存可能
コロニー数が減少した。急性薬害の標準尺度となる急性
５０％致死ｆｆｉ （ＬＤ５゜）は非封入薬剤の２．３
屑ｇ／ｋＦＩに比較して１１．８Ｈ／ｋｇであった。
旦垣コ１シ島ｊ−り聾−駿頃虹ユ、酸、ｐ、＋７０−１
．７３（１９８４）に記載のごとくアンホテリシンＢが
微小単層小胞（ｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅＬＩｕｒ
ｖｅｓｉｃｌｅ）（ＳＵＶ）（１晩未満）に封入され生
理食塩水に懸濁される。ＳＵＶに封入されたアンホテリ
シンＢで治療した散在性カンジダ症のマウスで観察する
と非封入薬剤て治療した場合に比較して宿主生存率が向
上し腎臓、肝臓及び肝臓から採取される真菌の生存可能
コロニー数が減少した。急性薬害の標準尺度となる急性
５０％致死ｆｆｉ （ＬＤ５゜）は非封入薬剤の２．３
屑ｇ／ｋＦＩに比較して１１．８Ｈ／ｋｇであった。
但し、これらのＳＵＶでは７０％の封入効率しかｆｉ）
られなかった。
られなかった。
Ｔｒｅｎｂ ｌ ａｙ等の研究で使用された配合物はま
た、ＲＥＳによって優先的に吸収されるように小胞を改
質していない。従ってそのままの形態ではマク１７フア
ージを含む器官によって吸収されるのはＳＵｖの一部分
にすぎない、 Ｔｒｅｍｂｌａｙ等の配合物と同様の卵
ホスファチジルコリンーコレステロール小胞配合物を使
用した研究では、小胞の標識に便用した投与ラジオラベ
ルの４０〜６０％だけがＲＥＳの主要器官と結合した。
た、ＲＥＳによって優先的に吸収されるように小胞を改
質していない。従ってそのままの形態ではマク１７フア
ージを含む器官によって吸収されるのはＳＵｖの一部分
にすぎない、 Ｔｒｅｍｂｌａｙ等の配合物と同様の卵
ホスファチジルコリンーコレステロール小胞配合物を使
用した研究では、小胞の標識に便用した投与ラジオラベ
ルの４０〜６０％だけがＲＥＳの主要器官と結合した。
それ以前の研究では、表面にアミン糖誘導体をもつ小胞
調剤物がマウスに皮下性射されると化学走性を誘発し多
形核白血球によって吸収されることが証明された。Ｍａ
ｕｋ等、Ｓｃ １ｅｎｃｅ、２０７、ｐ、３０９−３１
１（＋９８０）；Ｍａｕｋ等、Ｐｒｏｃ、 Ｎａｌ：
’１． 八ｃａｄ 。
調剤物がマウスに皮下性射されると化学走性を誘発し多
形核白血球によって吸収されることが証明された。Ｍａ
ｕｋ等、Ｓｃ １ｅｎｃｅ、２０７、ｐ、３０９−３１
１（＋９８０）；Ｍａｕｋ等、Ｐｒｏｃ、 Ｎａｌ：
’１． 八ｃａｄ 。
旺辷１時什、７７− ｐ、４４３０−４４３４（４９８
０）。膜と結合したコレスプロールの６−アミノマンノ
ース誘導体をもつＳＵＶを静注すると、ラジオラベル小
胞の３７４が３時間以内に肝臓及び肺臓に存在する（前
記文献）。
０）。膜と結合したコレスプロールの６−アミノマンノ
ース誘導体をもつＳＵＶを静注すると、ラジオラベル小
胞の３７４が３時間以内に肝臓及び肺臓に存在する（前
記文献）。
Ｗｕ等によるその後の研究によればミセルの表面に拡張
アミン（ｅｘＬ（！ｎｄｅｄ ａ＋口ｉ ｎ ｅ ）が
組み込まれるとマウスｆｌＪＩＱ膜マクロファージによ
る食作用が向上することが確認された。ｌ’ｌｕ等、Ｐ
ｒｏｃ、 Ｎａｔ’１．＾ｃａｄ 。
アミン（ｅｘＬ（！ｎｄｅｄ ａ＋口ｉ ｎ ｅ ）が
組み込まれるとマウスｆｌＪＩＱ膜マクロファージによ
る食作用が向上することが確認された。ｌ’ｌｕ等、Ｐ
ｒｏｃ、 Ｎａｔ’１．＾ｃａｄ 。
−βＬ９ｉ、 （ＵＳＡ）、°η刀−１ｐ、２０３３−
２０３７（１９８１）。アミン改質表面をもつＳＵＶは
また、白血球のことき食細胞をｉｎ ｖｉＬｒｏで標識
し感染サイトを検出するために使用された（米国特許第
４４９７７９１号）。しかしながら本発明までは、真菌
感染症治療においてＲＥＳのマクロフ７・−ジがＳＵｖ
を標的とすることはなかっな。
２０３７（１９８１）。アミン改質表面をもつＳＵＶは
また、白血球のことき食細胞をｉｎ ｖｉＬｒｏで標識
し感染サイトを検出するために使用された（米国特許第
４４９７７９１号）。しかしながら本発明までは、真菌
感染症治療においてＲＥＳのマクロフ７・−ジがＳＵｖ
を標的とすることはなかっな。
本発明の目的は、ポリエン抗真閑抗生物ａを封入し肝臓
及び肝臓のごときＲＥＳのマクロファージ含有器官に入
るまでは血流中で無変化状態で維持される安定で均質な
りボソーノ、（ＳＵＶ）を商業生産量で提０（すること
である。本発明の別の目的は、マクロファージがアンホ
テリシンＢを封入したＳＵＶを標的とし、真菌感染症の
ザイトに薬剤を直接運搬することである。この運搬方法
は、非封入薬剤に比較してＳｕｖに封入された薬剤の治
療指数を向上させ急性及び慢性の薬害を減少させる２本
発明の更に別の目的は、これら被包ポリエン抗真菌抗生
物質の改良調剤物を使用した全身性真菌感染症の治療方
法を提供することである。
及び肝臓のごときＲＥＳのマクロファージ含有器官に入
るまでは血流中で無変化状態で維持される安定で均質な
りボソーノ、（ＳＵＶ）を商業生産量で提０（すること
である。本発明の別の目的は、マクロファージがアンホ
テリシンＢを封入したＳＵＶを標的とし、真菌感染症の
ザイトに薬剤を直接運搬することである。この運搬方法
は、非封入薬剤に比較してＳｕｖに封入された薬剤の治
療指数を向上させ急性及び慢性の薬害を減少させる２本
発明の更に別の目的は、これら被包ポリエン抗真菌抗生
物質の改良調剤物を使用した全身性真菌感染症の治療方
法を提供することである。
１吐へ」た
本発明は、リン脂質とコレステ１１−ルとから成り任意
にアミン改’ｔ１表面をもつリボン−１、中に封入され
たポリエン抗真菌物質を防む注射可能組成物に係る。リ
ポソームは糖溶液のごとき低イオン強度の水相にｌｉし
ている。この水相のｐＨは好ましくは約６０〜８．０で
ある。これらの組成物は全身性真菌感染症を治療するた
めに静注で投与される。
にアミン改’ｔ１表面をもつリボン−１、中に封入され
たポリエン抗真菌物質を防む注射可能組成物に係る。リ
ポソームは糖溶液のごとき低イオン強度の水相にｌｉし
ている。この水相のｐＨは好ましくは約６０〜８．０で
ある。これらの組成物は全身性真菌感染症を治療するた
めに静注で投与される。
九班豊１遵ｒＵｉ
抗真菌調製物は、アンボテリシンＢ及びナイスクチンの
ごときポリエン抗真菌抗生物質を封入する微小単層小胞
の形態の特定調剤物を使用し、前記粒子を単糖又は糖溶
液を溶解した低イオン強度水相に懸濁させて得られる。
ごときポリエン抗真菌抗生物質を封入する微小単層小胞
の形態の特定調剤物を使用し、前記粒子を単糖又は糖溶
液を溶解した低イオン強度水相に懸濁させて得られる。
この水相はｐＨ約６．０〜８．０の生理的等張液である
。これらの調製物は更に、小胞の表面を例えばアミンに
よって改質し、曲孔動物体内のマクロファージによって
認識され、ＲＥＳの標的とされ、抗真菌治療の効果を高
めるように改良されている。
。これらの調製物は更に、小胞の表面を例えばアミンに
よって改質し、曲孔動物体内のマクロファージによって
認識され、ＲＥＳの標的とされ、抗真菌治療の効果を高
めるように改良されている。
微小小胞の形成方法は公知であり、十分な剪断力を１ノ
ーえる方法（例えば超音波処理、均質化処理、洗剤透析
等）を含む。本発明で有用な微小小胞は以下の成分、即
ち、ポリエン抗真菌抗生物質、１１５一 種類以上のリン脂質、コレスプロール及び任意にコレス
テロールの６−アミノマンノース誘導体を超音波処理又
は均質化処理することによってｆ！Ｉ ｊ、れることが
知見された。
ーえる方法（例えば超音波処理、均質化処理、洗剤透析
等）を含む。本発明で有用な微小小胞は以下の成分、即
ち、ポリエン抗真菌抗生物質、１１５一 種類以上のリン脂質、コレスプロール及び任意にコレス
テロールの６−アミノマンノース誘導体を超音波処理又
は均質化処理することによってｆ！Ｉ ｊ、れることが
知見された。
本発明で使用される好ましい組成物は、ポリエン抗真菌
抗生物質と１種類以上のリン脂質と＝ルステロールとを
ｐＨ約６．０〜８．０の低イオン強度水相中に八ＭＢ：
Ｉ’Ｌ：Ｃｌｌ０Ｌのモル比０．２：２：１で含む。
抗生物質と１種類以上のリン脂質と＝ルステロールとを
ｐＨ約６．０〜８．０の低イオン強度水相中に八ＭＢ：
Ｉ’Ｌ：Ｃｌｌ０Ｌのモル比０．２：２：１で含む。
公知の任意の数のリン脂質を単独又は組み合わせて使用
して小胞を形成し得る。かかるリン脂質の代表例は、天
然及び合成のホスファチジルコ１リン（以後ｒＰｃＪと
相称）、ホスファチジン酸（以ｆ＆ｒＰ＾」と相称）、
ポスフオチジルセリン（以ｆ＆ｒｌ’ｓ、＋と相称）、
ホスフォチジルエタノールアミン（以７１−Ｉ’Ｅ」と
相称）、ホスファチジルグリセロール（以ｆｌＰに」と
相称）である。ｐｃ、 ｐｃ、 ｐ＾及びＰＩ：は精製
卵黄から得られる。また、ジパルミトイルのごとき飽和
自戒ＰＣ及びＰＧを使用してもよい。
して小胞を形成し得る。かかるリン脂質の代表例は、天
然及び合成のホスファチジルコ１リン（以後ｒＰｃＪと
相称）、ホスファチジン酸（以ｆ＆ｒＰ＾」と相称）、
ポスフオチジルセリン（以ｆ＆ｒｌ’ｓ、＋と相称）、
ホスフォチジルエタノールアミン（以７１−Ｉ’Ｅ」と
相称）、ホスファチジルグリセロール（以ｆｌＰに」と
相称）である。ｐｃ、 ｐｃ、 ｐ＾及びＰＩ：は精製
卵黄から得られる。また、ジパルミトイルのごとき飽和
自戒ＰＣ及びＰＧを使用してもよい。
コレステロールは０．１０〜４０モル％の範囲で存在し
得る。コレステロールの使用量が多すぎると、ポリエン
抗真菌抗生物質が真菌膜中のエルゴステロールのごとき
スプロールに結合することが妨害される。しかしながら
コレステロールは小胞に安定性を与え従って高度に毒性
の薬剤の漏れを防止するためにある程度の量で使用する
のが望ましい。
得る。コレステロールの使用量が多すぎると、ポリエン
抗真菌抗生物質が真菌膜中のエルゴステロールのごとき
スプロールに結合することが妨害される。しかしながら
コレステロールは小胞に安定性を与え従って高度に毒性
の薬剤の漏れを防止するためにある程度の量で使用する
のが望ましい。
注射用にはポリエン抗真菌抗生物質の濃度が１肩ｇ／ｌ
１１であるのが好ましい。
１１であるのが好ましい。
小胞を懸濁させるために低イオン強度の水相を使用する
のて小胞の安定性が向上する。低イオン強度の水相はト
リスバッファに溶解した単糖又は糖溶液から成る。グル
コース、フルクト−ス又はガラクト−スのごとき単糖を
使用するときは４〜６％の溶液が好ましい。スクロース
又はラクトースのごとき糖溶液を使用するときは８〜１
０％の溶液が好ましい。非すボソーｌ＼アンボテリシン
Ｂを沈降させる懸濁用溶液として生理食塩水を使用して
いた従来の方法と異なり（Ｊｕｒｇｅｎｓ、 Ｒ，１４
，笠、ＣｏｍｐａＬｉ−ｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ａｍ
ｐｂｏＬｅｒｉｃｉｎ Ｂ ｗｉｔｈ ｃｅｒｔ
ａｉｎ ｌａｒｇｅ−ｖｏｌｕｍｅ ｐａｒｅｎＬｅ
ｒａｌｓ＋Ａｍ、Ｊ、１ｌｏｓ＋、Ｐｌ＋ａｒｍ、、１
９８１、坦、３７７−７８）、糖を低イオン強度の水相
中て使用するのでポリエン抗真菌抗生物質が沈降せずこ
のためリポソームの封入効率及び安定性が向上する。
のて小胞の安定性が向上する。低イオン強度の水相はト
リスバッファに溶解した単糖又は糖溶液から成る。グル
コース、フルクト−ス又はガラクト−スのごとき単糖を
使用するときは４〜６％の溶液が好ましい。スクロース
又はラクトースのごとき糖溶液を使用するときは８〜１
０％の溶液が好ましい。非すボソーｌ＼アンボテリシン
Ｂを沈降させる懸濁用溶液として生理食塩水を使用して
いた従来の方法と異なり（Ｊｕｒｇｅｎｓ、 Ｒ，１４
，笠、ＣｏｍｐａＬｉ−ｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ａｍ
ｐｂｏＬｅｒｉｃｉｎ Ｂ ｗｉｔｈ ｃｅｒｔ
ａｉｎ ｌａｒｇｅ−ｖｏｌｕｍｅ ｐａｒｅｎＬｅ
ｒａｌｓ＋Ａｍ、Ｊ、１ｌｏｓ＋、Ｐｌ＋ａｒｍ、、１
９８１、坦、３７７−７８）、糖を低イオン強度の水相
中て使用するのでポリエン抗真菌抗生物質が沈降せずこ
のためリポソームの封入効率及び安定性が向上する。
本発明の小胞をＲＥＳ系中のマクロファージの標的とさ
せるには、本明細書中に記載の方法を使用して小胞の表
面に拡張アミン分子を組み込むのが好ましい。好ましい
アミンの例はコレスプロールの６−アミノマンノース誘
導体である。
せるには、本明細書中に記載の方法を使用して小胞の表
面に拡張アミン分子を組み込むのが好ましい。好ましい
アミンの例はコレスプロールの６−アミノマンノース誘
導体である。
本発明方法によれば、まず有機溶媒、例えばオクタツー
ル及びヘクタノールのごとき炭素原子４〜８個を含む脂
肪族アルコールに溶解した１種類以上のリン脂質及びコ
レステロールと、ポリエン抗真菌抗生物質のＤＭＳＯ（
ジメチルスルホキシド）又はジメチルホルムアミド溶液
とを混合する。
ル及びヘクタノールのごとき炭素原子４〜８個を含む脂
肪族アルコールに溶解した１種類以上のリン脂質及びコ
レステロールと、ポリエン抗真菌抗生物質のＤＭＳＯ（
ジメチルスルホキシド）又はジメチルホルムアミド溶液
とを混合する。
溶媒を蒸発させると、リン脂質と脂質コレステ１７−ル
とポリエン抗真菌抗生物質とが適当な反応容器の側面に
残存する。
とポリエン抗真菌抗生物質とが適当な反応容器の側面に
残存する。
トリスバッファに溶解した単糖又は糖溶液から成るｐｌ
＋６．０〜８．０の低イオン強度（２０ｍＭ未満）の水
相を容器に添加する。前記の処理で容器壁に付着した脂
質成分とポリエン抗真菌抗生物質とが水和し攪拌によっ
て懸濁する。得られた混合物をマイクロブローブソニケ
ータ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、 Ｉｎ
ｃ、、Ｍｏｄｅｌ ＶＣ８００）で１２〜４５分間超音
波処理する。次に調製物を遠心して大きい粒子を除去し
微小単層小胞の懸濁液を残す。０．８μ及び０．４５μ
のフィルターに順次通して小胞を殺菌する。
＋６．０〜８．０の低イオン強度（２０ｍＭ未満）の水
相を容器に添加する。前記の処理で容器壁に付着した脂
質成分とポリエン抗真菌抗生物質とが水和し攪拌によっ
て懸濁する。得られた混合物をマイクロブローブソニケ
ータ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、 Ｉｎ
ｃ、、Ｍｏｄｅｌ ＶＣ８００）で１２〜４５分間超音
波処理する。次に調製物を遠心して大きい粒子を除去し
微小単層小胞の懸濁液を残す。０．８μ及び０．４５μ
のフィルターに順次通して小胞を殺菌する。
このように濾過した微小単層小胞調製物を凍結乾燥して
薄膜又は粉末にする。これらは安定で将来の使用に備え
て保存できる。凍結乾燥とは、高真空下の急激な冷凍及
び脱水によって乾燥形態の物質を調製する処理を意味す
る。小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質の粉末に
無菌蒸留水を添加しときどき震盪しながら３７℃で約１
５分間インキュベートすると真菌感染症のための注射液
剤が得られる。
薄膜又は粉末にする。これらは安定で将来の使用に備え
て保存できる。凍結乾燥とは、高真空下の急激な冷凍及
び脱水によって乾燥形態の物質を調製する処理を意味す
る。小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質の粉末に
無菌蒸留水を添加しときどき震盪しながら３７℃で約１
５分間インキュベートすると真菌感染症のための注射液
剤が得られる。
本明細書に記載の方法で調製される小胞に封入されたポ
リエン菌類抗生物質の量は、例えば高圧液体クロマトグ
ラフィー（ＩＩＰＩ、Ｃ）アッセイ、又は最大吸収波長
での抗生物質の消衰係数を１史用するスペクトル光度測
定アッセイによ−）で測定できる。
リエン菌類抗生物質の量は、例えば高圧液体クロマトグ
ラフィー（ＩＩＰＩ、Ｃ）アッセイ、又は最大吸収波長
での抗生物質の消衰係数を１史用するスペクトル光度測
定アッセイによ−）で測定できる。
得られた小胞のサイズは光散乱法で測定できる。
本文に記載の処理手順で調製された小胞は保存安定性で
あることが知見された。
あることが知見された。
本発明の小胞調剤物の有用性を決定するために、ポリエ
ン抗真菌抗生物質封入調製物を動物病態モデル例えばマ
ウスに投与し種々のパラメータを測定する。本発明の小
胞の毒性及び生物Ｔ的効果を示すために急性及び慢性の
薬害を測定した。急性薬害測定のためには、ＳＵＶに封
入された種々の景のポリエン抗真菌抗生物質をマウスに
静注した。
ン抗真菌抗生物質封入調製物を動物病態モデル例えばマ
ウスに投与し種々のパラメータを測定する。本発明の小
胞の毒性及び生物Ｔ的効果を示すために急性及び慢性の
薬害を測定した。急性薬害測定のためには、ＳＵＶに封
入された種々の景のポリエン抗真菌抗生物質をマウスに
静注した。
１、Ｄ５．を測定するために非封入薬剤のコントロール
を使用した。ヒトの慢性薬害は肝機能及び腎機能に反映
される。かかる毒性は実験用イヌを使用し血清のトラン
スアミナーゼ活性（ＳＧＯＴ／５ＧＰＴ）、血液尿素窒
素（ＢＵＮ）及びクレアチニンレベルを検査することに
よって示してもよい。有毒（治療）レベルの封入薬剤及
び非封入薬剤をイヌに数日間皮下注射する。特定期間後
の生存検体がら血液サンプルを採取して検査し健康なイ
ヌがら採取したコントロール血清に比較する。
を使用した。ヒトの慢性薬害は肝機能及び腎機能に反映
される。かかる毒性は実験用イヌを使用し血清のトラン
スアミナーゼ活性（ＳＧＯＴ／５ＧＰＴ）、血液尿素窒
素（ＢＵＮ）及びクレアチニンレベルを検査することに
よって示してもよい。有毒（治療）レベルの封入薬剤及
び非封入薬剤をイヌに数日間皮下注射する。特定期間後
の生存検体がら血液サンプルを採取して検査し健康なイ
ヌがら採取したコントロール血清に比較する。
封入及び非封入ポリエン抗真菌抗生物質を使用した抗菌
療法の効果も動物病態モデルで比較できる。力〉・ジグ
・アルビカンスＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓのご
とき真菌類のビルレント菌株を致死量又は亜致死坩でマ
ウスに接種する。次に（致死量の場合には）マウスの致
死率を測定し、（亜致死星の場合には）注射後の所定時
間経過後にマウスを殺して腎臓抽出物の真菌コロニー形
成単位を測定する。腎臓抽出物の真菌コロニーの増殖は
真菌感染症が完治したか否かを示す。
療法の効果も動物病態モデルで比較できる。力〉・ジグ
・アルビカンスＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓのご
とき真菌類のビルレント菌株を致死量又は亜致死坩でマ
ウスに接種する。次に（致死量の場合には）マウスの致
死率を測定し、（亜致死星の場合には）注射後の所定時
間経過後にマウスを殺して腎臓抽出物の真菌コロニー形
成単位を測定する。腎臓抽出物の真菌コロニーの増殖は
真菌感染症が完治したか否かを示す。
また、本発明の調製物の有効性を示すために血流中の小
胞の安定性及びｎ ＲＥ Ｓのごとき体内の種々の組織
による吸収を測定する。
胞の安定性及びｎ ＲＥ Ｓのごとき体内の種々の組織
による吸収を測定する。
以下の実施例は、本発明の小胞調剤物を使用した封入ア
ンホゾリシンＢの調製方法、特性決定及び動物病態モデ
ルに対するｉｎ ｖｉｖｏｆ史用を示す。
ンホゾリシンＢの調製方法、特性決定及び動物病態モデ
ルに対するｉｎ ｖｉｖｏｆ史用を示す。
以下の実施例は本発明の代表す体例であり限定的なもの
ではない。
ではない。
ＤＮＳＯＩｚＺ当たり２５ｇｇのアンボテリシンＩｔ（
Ｓｑｕｉｔ＋ｔ））を使用し、アンホテリシンＢが完全
に溶解するまで溶液を１分にｆｉｔ Ｍしてアンボデリ
シンＢのストック溶液を調製した。オクタツール１ｚ１
当たり２７ｇｇのレシチンを使用して卵ホスファチジル
コリン（＾ｖａｎｔｉ）を調製し、使用するまでこの溶
液を室温で保存した。オクタツールＪｗ（ｌ当たり８１
ｇのコレステロール（Ｃａ ｌ ｂ １ｏｃｈｅ＋ｎ）
を含む溶液を調製しこれも室温で保存した。Ｖｅｓｔａ
ｒ Ｉｔｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ、（Ｐａｓａｄｅｎａ
。
Ｓｑｕｉｔ＋ｔ））を使用し、アンホテリシンＢが完全
に溶解するまで溶液を１分にｆｉｔ Ｍしてアンボデリ
シンＢのストック溶液を調製した。オクタツール１ｚ１
当たり２７ｇｇのレシチンを使用して卵ホスファチジル
コリン（＾ｖａｎｔｉ）を調製し、使用するまでこの溶
液を室温で保存した。オクタツールＪｗ（ｌ当たり８１
ｇのコレステロール（Ｃａ ｌ ｂ １ｏｃｈｅ＋ｎ）
を含む溶液を調製しこれも室温で保存した。Ｖｅｓｔａ
ｒ Ｉｔｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ、（Ｐａｓａｄｅｎａ
。
Ｃ八）から得られたアミノマンノースを使用し、クロロ
ホルム１ｊ１当たりアミノマンノース３ｍｇを含むスト
ック溶液を調製しフリーザーに保存した。２５０ｗ（ｌ
の丸底フラスコを使用しアンボテリシンＢと卵ホスファ
チジルコリン（ＰＬ）とコレステロール（ＣＩＩＯＩ、
）とアミノマンノースのスＩ・ツク溶液とを表１に示す
種々のモル比で混合してリン脂質小胞を調製した。回転
蒸発器を使用し有機溶媒を強力な真空下で６５℃で１〜
１．５時間蒸発させた。得られた薄膜を凍結乾燥２；に
入れ真空下に１晩維持した。
ホルム１ｊ１当たりアミノマンノース３ｍｇを含むスト
ック溶液を調製しフリーザーに保存した。２５０ｗ（ｌ
の丸底フラスコを使用しアンボテリシンＢと卵ホスファ
チジルコリン（ＰＬ）とコレステロール（ＣＩＩＯＩ、
）とアミノマンノースのスＩ・ツク溶液とを表１に示す
種々のモル比で混合してリン脂質小胞を調製した。回転
蒸発器を使用し有機溶媒を強力な真空下で６５℃で１〜
１．５時間蒸発させた。得られた薄膜を凍結乾燥２；に
入れ真空下に１晩維持した。
この薄膜は小胞を調製するまてに１週間凍結乾燥器で保
存できる。
存できる。
各２５０ＭＩの丸底フラスコで前記薄膜に８ｘｌのリン
酸緩衝生理食塩水（ＰＩＩＳ） （ｐＨ１７，２）を添
加し小さい磁気攪拌器で低温で攪拌した。各フラスコに
更に２１ｒ１のＰＢＳを添加して洗浄した。多層小胞（
ＭＬＶ）を音む懸濁液の各２１１の多数のアリコートを
丸底ねじＡヤップ付きガラス培養管中で水浴ソニゲータ
（Ｓｏｎｉｃ８＆ Ｍａｔｅｒｉａｌ、Ｉｎｃ、）で１
５分間超音波処理した。得られたＳｕｖ含有溶液を２５
０Ｏｒｐｍで１０分間遠心し不溶物質を除去した。この
遠心上清をＰＢＳ（ｐＨ７，２）中で５ｅｐｈａｄｅｘ
５０−８０カラムに通した。カラムを５＃１！のシリン
ジに用意し、ＳＵＶを充填してから２５００ ｒ ｐ
ｍで１０分間遠心して、組み込まれなかったアンホゾリ
シンＢとその他の不溶物質とを完全に除去した。得られ
た薄膜被覆Ｓｕｖの懸濁液を室温で保存した。
酸緩衝生理食塩水（ＰＩＩＳ） （ｐＨ１７，２）を添
加し小さい磁気攪拌器で低温で攪拌した。各フラスコに
更に２１ｒ１のＰＢＳを添加して洗浄した。多層小胞（
ＭＬＶ）を音む懸濁液の各２１１の多数のアリコートを
丸底ねじＡヤップ付きガラス培養管中で水浴ソニゲータ
（Ｓｏｎｉｃ８＆ Ｍａｔｅｒｉａｌ、Ｉｎｃ、）で１
５分間超音波処理した。得られたＳｕｖ含有溶液を２５
０Ｏｒｐｍで１０分間遠心し不溶物質を除去した。この
遠心上清をＰＢＳ（ｐＨ７，２）中で５ｅｐｈａｄｅｘ
５０−８０カラムに通した。カラムを５＃１！のシリン
ジに用意し、ＳＵＶを充填してから２５００ ｒ ｐ
ｍで１０分間遠心して、組み込まれなかったアンホゾリ
シンＢとその他の不溶物質とを完全に除去した。得られ
た薄膜被覆Ｓｕｖの懸濁液を室温で保存した。
後で使用するときに調製物を３０℃で１５分間加熱し次
に２５００ｒｐｍで１０分間遠心して、閑存中に形成さ
れた不溶物質を完全に除去した。
に２５００ｒｐｍで１０分間遠心して、閑存中に形成さ
れた不溶物質を完全に除去した。
丸１」腹二９
ＤＮＳ０１ｉ／当たり２５１１１のアンホテリシンＢ（
Ｓｑｕｉｌ」ｂ）を使用し、アンホゾリシンＢが完全に
溶解するまで溶液を十分にＷｔＭしてアンホゾリシンＢ
のストツり溶液を調製した。オクタツール１ｚ１当たり
２０ｘ１１のレシチンを使用して卵ホスファデジルコリ
ン（］１１、）（＾ｖａｎ１．ｉ）を調製し、使用する
までこの溶液を室温で保存した。オクタツール１Ｍ１当
たり”１ＯｘＨのコレステロール（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅ
ｍ）を含むオクタツール溶液を調製しこれも室温で保存
した。Ｖｅｓｔａｒ Ｒｅ−５ｅａｒｃｌ＋ Ｉｎｃ、
、（Ｐａｓａｄｅｎａ、Ｃ八）から得られたアミノマン
ノースを使用し、クロロホルム１ｊ１当たり３Ｈのアミ
ノマンノースを含むストック溶液を調製した。１２５１
１の丸底フラスコを使用しアンホゾリシンＢ（＾Ｍ［］
）と卵ホスファチジルコリン（ＰＬ）とコレステロール
（Ｃ）ＩＯＬ）とアミノマンノース（八Ｍ）とのストッ
ク溶液を表１に示す種々のモル比で混合してリン脂質小
胞を調製した。
Ｓｑｕｉｌ」ｂ）を使用し、アンホゾリシンＢが完全に
溶解するまで溶液を十分にＷｔＭしてアンホゾリシンＢ
のストツり溶液を調製した。オクタツール１ｚ１当たり
２０ｘ１１のレシチンを使用して卵ホスファデジルコリ
ン（］１１、）（＾ｖａｎ１．ｉ）を調製し、使用する
までこの溶液を室温で保存した。オクタツール１Ｍ１当
たり”１ＯｘＨのコレステロール（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅ
ｍ）を含むオクタツール溶液を調製しこれも室温で保存
した。Ｖｅｓｔａｒ Ｒｅ−５ｅａｒｃｌ＋ Ｉｎｃ、
、（Ｐａｓａｄｅｎａ、Ｃ八）から得られたアミノマン
ノースを使用し、クロロホルム１ｊ１当たり３Ｈのアミ
ノマンノースを含むストック溶液を調製した。１２５１
１の丸底フラスコを使用しアンホゾリシンＢ（＾Ｍ［］
）と卵ホスファチジルコリン（ＰＬ）とコレステロール
（Ｃ）ＩＯＬ）とアミノマンノース（八Ｍ）とのストッ
ク溶液を表１に示す種々のモル比で混合してリン脂質小
胞を調製した。
回転蒸発器を使用し強力な真空下で６５℃で４５〜６０
分間を要して有機溶媒を蒸発させた。得られた薄膜を凍
結乾燥器に入れ真空下に１晩維持し、フリーザーで窒素
下に２週間まで保存した。フラスコは薄膜で被覆されて
いた。
分間を要して有機溶媒を蒸発させた。得られた薄膜を凍
結乾燥器に入れ真空下に１晩維持し、フリーザーで窒素
下に２週間まで保存した。フラスコは薄膜で被覆されて
いた。
上記のごとく得られた各フラスコの′Ｎｆ膜に、１０ｍ
Ｍトリス−Ｃｊ）（ｐＨ７，２）にいれた１０ＩＩＩの
５％デキストロースを添加し、各フラスコを６５℃の水
浴で４０分間加熱した。フラスコ内の薄膜を激しい貫徹
及び小型磁気攪拌器を順次用いて再懸濁させ、再懸濁し
難い薄膜部分を除去した。多Ｊｆｆｌ小胞（Ｍｌ、■）
を含む懸濁液を円錐状ガラスフラスコ中で１１７−ブソ
ニケータ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａｔｅｒｉａｌ、Ｉｎ
ｃ、、Ｎｏｄｅｌ ＶＣ８００）で６５℃で１２分間超
音波処理した。得られたｓｕｖ １有調製物を２５００
ｒ ｐ Ｉｌｌで１０分間遠心し不溶物質を除去し、
次に０．８μ及び０．４５μのフィルターを順次用いて
濾過した。
Ｍトリス−Ｃｊ）（ｐＨ７，２）にいれた１０ＩＩＩの
５％デキストロースを添加し、各フラスコを６５℃の水
浴で４０分間加熱した。フラスコ内の薄膜を激しい貫徹
及び小型磁気攪拌器を順次用いて再懸濁させ、再懸濁し
難い薄膜部分を除去した。多Ｊｆｆｌ小胞（Ｍｌ、■）
を含む懸濁液を円錐状ガラスフラスコ中で１１７−ブソ
ニケータ（Ｓｏｎｉｃｓ ＆ Ｍａｔｅｒｉａｌ、Ｉｎ
ｃ、、Ｎｏｄｅｌ ＶＣ８００）で６５℃で１２分間超
音波処理した。得られたｓｕｖ １有調製物を２５００
ｒ ｐ Ｉｌｌで１０分間遠心し不溶物質を除去し、
次に０．８μ及び０．４５μのフィルターを順次用いて
濾過した。
実施例Ｅ及びＨては特に、上記のごと＜４１１られた濾
過後の調製物８１を丸底フラスコ１に移し乾燥氷／イソ
プロパツール浴て薄膜として凍結させた。
過後の調製物８１を丸底フラスコ１に移し乾燥氷／イソ
プロパツール浴て薄膜として凍結させた。
このフラスコを凍結乾燥９ｉ；で４１−１間維持した。
１１１後に凍結乾燥器からフラスコを取り出し薄膜に８
＃ｐの照菌蒸留水を添加しな。次にときどき貫徹しなが
らフラスコを３７°Ｃで１５分間インキュベートし凍結
乾燥した薄膜調製物を再懸濁させた。
＃ｐの照菌蒸留水を添加しな。次にときどき貫徹しなが
らフラスコを３７°Ｃで１５分間インキュベートし凍結
乾燥した薄膜調製物を再懸濁させた。
実施例１（では特に、卵ホスファチジルコリンの代わり
に大豆ホスファチジルコリン（Ｐ Ｌ ）を使用しな。
に大豆ホスファチジルコリン（Ｐ Ｌ ）を使用しな。
Ｌ乙沖鳶仁吠ン嵐１を一撞五１じと
」１記の処理手順で各ＳＵＶ懸濁液と結合したアンボテ
リシンＢの址を肝ＬＣ分析及び４０６λでのアンボテリ
シンＢの消衰係数を使用するスペクトル光度測定分析に
よって測定しその結果を表１に示す。
リシンＢの址を肝ＬＣ分析及び４０６λでのアンボテリ
シンＢの消衰係数を使用するスペクトル光度測定分析に
よって測定しその結果を表１に示す。
本発明によって調製されたＳＵＶのサイズは、ＳＵＶ懸
濁液を６５℃で１０分間加熱し０．０２５１１Ｎのサン
プルを旧ｃｏ＋ｎｌ＋ Ｈｏｄ（Ｉｌ ２００１．ａｓ
ｅｒ ＰａｒｔｉｃｌｅＡｎａｌｙｓｅｒに入れること
によって測定する。ガウス分布曲線によるＳＵｖの甲均
直径及び標準偏差も表１に示す。
濁液を６５℃で１０分間加熱し０．０２５１１Ｎのサン
プルを旧ｃｏ＋ｎｌ＋ Ｈｏｄ（Ｉｌ ２００１．ａｓ
ｅｒ ＰａｒｔｉｃｌｅＡｎａｌｙｓｅｒに入れること
によって測定する。ガウス分布曲線によるＳＵｖの甲均
直径及び標準偏差も表１に示す。
班朋−スー験−
カンジダ・アルビカンスＣａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａ
ｎｓに感染したマウスに対して感染５時間後に封入アン
ボテリジンＢまたは非封入アンボテリシンｌｌ（Ｆｕｎ
ｇｉ−ｚｏｎｅ）を−回投与で静注した。感染２１日後
に生存動物を殺し腎臓のカンジダを培養した。２１ Ｆ
ｌｌＮの生存数から動物の５０％生存率を得る投’ｊ−
Ｍ： （１’ Ｄ ｓ。）を決定し、腎臓培養試験から
生存動物の５０％を治療する投与量（ＥＤＳ、）を決定
した。結果を表１に示す。
ｎｓに感染したマウスに対して感染５時間後に封入アン
ボテリジンＢまたは非封入アンボテリシンｌｌ（Ｆｕｎ
ｇｉ−ｚｏｎｅ）を−回投与で静注した。感染２１日後
に生存動物を殺し腎臓のカンジダを培養した。２１ Ｆ
ｌｌＮの生存数から動物の５０％生存率を得る投’ｊ−
Ｍ： （１’ Ｄ ｓ。）を決定し、腎臓培養試験から
生存動物の５０％を治療する投与量（ＥＤＳ、）を決定
した。結果を表１に示す。
慢性薬害を測定するために、Ｖｅｓｔｅｒ Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ、Ｉｎｃ、、のアンホテリシンＢリポソームを１
．７３７ｍｇ／ｚＮの割合で倉む水性調剤物を調製し、
４匹のイヌにアンボテリシンＢの日用ｆＬ５ｚｇ／ｋｇ
で１日１回すっ４「１間静注した。注射は０．５ｚ１／
秒の速度で行なった。
ｒｃｈ、Ｉｎｃ、、のアンホテリシンＢリポソームを１
．７３７ｍｇ／ｚＮの割合で倉む水性調剤物を調製し、
４匹のイヌにアンボテリシンＢの日用ｆＬ５ｚｇ／ｋｇ
で１日１回すっ４「１間静注した。注射は０．５ｚ１／
秒の速度で行なった。
血清尿素窒素、クレアチニン、ＧＰＴ及びアルカリホス
ファターゼを測定するための血液サンプルを最初の投与
以前と最終投与後の朝に採取した。結果を表■に示ず。
ファターゼを測定するための血液サンプルを最初の投与
以前と最終投与後の朝に採取した。結果を表■に示ず。
表■は比較のために非封入アンボテリシンＢ（Ｆｕｎビ
１ｚｏｎｅ）を種々の投Ｊｊ計画で使用したイヌの試験
結果を示す。
１ｚｏｎｅ）を種々の投Ｊｊ計画で使用したイヌの試験
結果を示す。
結」し
動物病態モデルにおいて静脈の急性薬害を生じるに必要
な投与量（ＬＤｓｏ）は２１．２Ｈ／ｋｇを」１回るレ
ベルに達し、これは非封入薬剤の約１０倍でありＴｒｅ
ｍｂｌａｙの調剤物のほぼ２倍である。更に、本発明で
はアンボテリシンＢの９０％以上が封入されこれは従来
はＭＬＶについてしか観察できなかった封入効率である
。真菌に感染した動物の生存率及び感染動物のある種の
器官の生存コロニーのカランＩ・数によって測定される
本発明の調製物の効果は非封入アンボテリシンＢと少な
くとも等しい。
な投与量（ＬＤｓｏ）は２１．２Ｈ／ｋｇを」１回るレ
ベルに達し、これは非封入薬剤の約１０倍でありＴｒｅ
ｍｂｌａｙの調剤物のほぼ２倍である。更に、本発明で
はアンボテリシンＢの９０％以上が封入されこれは従来
はＭＬＶについてしか観察できなかった封入効率である
。真菌に感染した動物の生存率及び感染動物のある種の
器官の生存コロニーのカランＩ・数によって測定される
本発明の調製物の効果は非封入アンボテリシンＢと少な
くとも等しい。
イヌを用いた慢性薬害試験によれば、本発明の封入形態
に比較して非封入アンボテリシンＢの薬害はほぼ１．５
〜２倍である（表■及び表■参照）。
に比較して非封入アンボテリシンＢの薬害はほぼ１．５
〜２倍である（表■及び表■参照）。
臨床所見によれば、目用量の投与後の試験イヌの全部で
活動の低下及び抑制が観察され、１匹は極度に”Ｈ眠性
で４日日に全身のふるえが生じた。
活動の低下及び抑制が観察され、１匹は極度に”Ｈ眠性
で４日日に全身のふるえが生じた。
全部の試験イヌで投！７．中又は投り？＆に軽度又は中
度の両眼の強膜の充血が生じた。：）匹のイヌて第１回
目の投り・後に流涙が生じ１匹ではこれに佳−Ｊで唾液
と鼻汁との分泌があった。投り後に観察されたその他の
症候は吐き気、おう吐、吐血、軟便、血便、及び／又は
褐色タール便てあった。投り一期間の終了時に血清尿素
窒素は顕著に増加し、血清クレアチニン、ＧＰＴ及びア
ルカリホスファターゼはある程度増加していた。最終相
＋７の翌１−１に２匹のイヌは容態が悪化して死亡した
。
度の両眼の強膜の充血が生じた。：）匹のイヌて第１回
目の投り・後に流涙が生じ１匹ではこれに佳−Ｊで唾液
と鼻汁との分泌があった。投り後に観察されたその他の
症候は吐き気、おう吐、吐血、軟便、血便、及び／又は
褐色タール便てあった。投り一期間の終了時に血清尿素
窒素は顕著に増加し、血清クレアチニン、ＧＰＴ及びア
ルカリホスファターゼはある程度増加していた。最終相
＋７の翌１−１に２匹のイヌは容態が悪化して死亡した
。
以上では特定の実施態様に基ついて本発明を、：（２明
した。しかしながら本発明の範囲内で多数の変更が可能
であること、及び、＋発明のｉｌｉ囲が＃ｊ； ｊ１１
請求の範囲の記載のみによって限定さＪすることは当業
者に明らかであろう。
した。しかしながら本発明の範囲内で多数の変更が可能
であること、及び、＋発明のｉｌｉ囲が＃ｊ； ｊ１１
請求の範囲の記載のみによって限定さＪすることは当業
者に明らかであろう。
Claims (24)
- （１）１種類以上のリン脂質とコレステロールとを含む
２０００Å未満のリン脂質粒子に封入されたポリエン抗
真菌抗生物質を含み、前記粒子が低イオン強度の水相に
懸濁していることを特徴とする注射可能組成物。 - （２）ポリエン抗真菌抗生物質がアンホテリシンＢ及び
ナイスタチンから成るグループから選択されることを特
徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - （３）前記粒子が微小単層小胞であることを特徴とする
特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - （４）前記粒子が表面に拡張アミンをもつことを特徴と
する特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - （５）拡張アミンがアミノ糖であることを特徴とする特
許請求の範囲第４項に記載の組成物。 - （６）アミノ糖がコレステロールの６−アミノマンノー
ス誘導体であることを特徴とする特許請求の範囲第５項
に記載の組成物。 - （７）組成物が約２０％以下の６−アミノマンノース誘
導体を含むか又は含まないことを特徴とする特許請求の
範囲第６項に記載の組成物。 - （８）ポリエン抗真菌抗生物質と１種類以上のリン脂質
とコレステロールとアミノマンノースとを、ポリエン抗
真菌抗生物質５〜１５モル％とリン脂質４０〜９０モル
％とコレステロール０．１０〜４０モル％とアミノマン
ノース０〜２０モル％とから成るモル比で含むことを特
徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - （９）ポリエン抗真菌抗生物質のモル比が約５モル％〜
約１５モル％であることを特徴とする特許請求の範囲第
１項に記載の組成物。 - （１０）ポリエン抗真菌抗生物質と１種類以上のリン脂
質とコレステロールとアミノマンノースとをモル比０．
２：２：１：０で含むことを特徴とする特許請求の範囲
第８項に記載の組成物。 - （１１）リン脂質がホスファチジルグリセロール、ホス
ファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチ
ジルエタノールアミン及びホスファチジン酸から成るグ
ループから選択されることを特徴とする特許請求の範囲
第１項に記載の組成物。 - （１２）ホスファチジルコリンが卵ホスファチジルコリ
ン、大豆ホスファチジルコリン、ジミリストイルホスフ
ァチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン
及びジステアロイルホスファチジルコリンから成るグル
ープから選択されることを特徴とする特許請求の範囲第
１１項に記載の組成物。 - （１３）コレステロールが約０．１モル％〜約４０モル
％の範囲のモル比で存在することを特徴とする特許請求
の範囲第１項に記載の組成物。 - （１４）水相のイオン強度が２０ｍＭ未満であることを
特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - （１５）水相のｐＨが約６．０〜約８．０の範囲である
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物
。 - （１６）水相が糖溶液であることを特徴とする特許請求
の範囲第１項に記載の組成物。 - （１７）糖溶液がトリスで緩衝された単糖から成ること
を特徴とする特許請求の範囲第１６項に記載の組成物。 - （１８）単糖がグルコース、フルクトース及びガラクト
ースから成るグループから選択されることを特徴とする
特許請求の範囲第１７項に記載の組成物。 - （１９）水相が約４．０重量％〜約６．０重量％の単糖
を含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
組成物。 - （２０）糖溶液がトリスで緩衝された二糖から成ること
を特徴とする特許請求の範囲第１６項に記載の組成物。 - （２１）二糖がスクロース及びラクトースから成るグル
ープから選択されることを特徴とする特許請求の範囲第
２０項に記載の組成物。 - （２２）水相が約８．０重量％〜約１０．０重量％の二
糖を含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
の組成物。 - （２３）ポリエン抗真菌抗生物質の濃度が、少なくとも
ポリエン抗真菌抗生物質０．５ｍｇ／ｍｌであることを
特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - （２４）特許請求の範囲第１項、第４項、第８項、第１
１項、第１５項及び第１６項の組成物を静脈内投与する
ことを特徴とする全身性真菌感染症の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89906486A | 1986-08-21 | 1986-08-21 | |
| US899064 | 1986-08-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6366123A true JPS6366123A (ja) | 1988-03-24 |
| JPH0615475B2 JPH0615475B2 (ja) | 1994-03-02 |
Family
ID=25410437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62208049A Expired - Fee Related JPH0615475B2 (ja) | 1986-08-21 | 1987-08-21 | 微小単層小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質を含む組成物及びその製造方法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5874104A (ja) |
| EP (1) | EP0260811B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0615475B2 (ja) |
| KR (1) | KR950013747B1 (ja) |
| AT (1) | ATE66597T1 (ja) |
| AU (1) | AU606880B2 (ja) |
| CA (1) | CA1292184C (ja) |
| DE (1) | DE3772498D1 (ja) |
| DK (1) | DK168982B1 (ja) |
| ES (1) | ES2051740T3 (ja) |
| GR (1) | GR3002852T3 (ja) |
| HK (1) | HK115393A (ja) |
| IE (1) | IE60901B1 (ja) |
| NO (1) | NO174833C (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02502459A (ja) * | 1987-03-03 | 1990-08-09 | ボード オブ リージェンツ ザ ユニヴァーシティ オブ テキサス システム | リポソーム含有ニスタチン |
| WO1993007884A1 (en) * | 1991-10-25 | 1993-04-29 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | External preparation for treating hemorrhoidal diseases |
| JPH07118169A (ja) * | 1993-08-30 | 1995-05-09 | Higeta Shoyu Co Ltd | 抗菌製剤及び抗真菌製剤 |
| JP2653245B2 (ja) * | 1989-11-27 | 1997-09-17 | 日本新薬株式会社 | 脂肪乳剤 |
| JP2002518431A (ja) * | 1998-06-25 | 2002-06-25 | クアテツクス・エヌ・ベー | パルトリシン誘導体の注射可能な薬学的処方物 |
| JP2002255838A (ja) * | 2001-03-02 | 2002-09-11 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | 呈味改善法および呈味改善ハス胚芽抽出物製剤 |
| JP2012504164A (ja) * | 2009-10-16 | 2012-02-16 | ライフケア イノベーションズ プライベート リミテッド | 真菌感染症を治療するための新規な製剤 |
| WO2012066896A1 (ja) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Kato Junji | 組合わせ医薬製剤 |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1338736C (fr) * | 1986-12-05 | 1996-11-26 | Roger Baurain | Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation |
| FR2620028B2 (fr) * | 1986-12-05 | 1994-02-25 | Ire Celltarg Sa | Procede de preparation de microcristaux comportant a titre de substance active, notamment de l'amphotericine b, microcristaux obtenus et composition pharmaceutique en comprenant |
| US5616334A (en) * | 1987-03-05 | 1997-04-01 | The Liposome Company, Inc. | Low toxicity drug-lipid systems |
| CA1338702C (en) * | 1987-03-05 | 1996-11-12 | Lawrence D. Mayer | High drug:lipid formulations of liposomal- antineoplastic agents |
| US6406713B1 (en) | 1987-03-05 | 2002-06-18 | The Liposome Company, Inc. | Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes |
| US4999199A (en) * | 1988-11-10 | 1991-03-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Pharmaceutical formulations: liposomes incorporating aromatic polyene antibiotics |
| EP0567559A1 (en) * | 1991-01-14 | 1993-11-03 | The United States Of America | Anti-hiv activity of liposomal nystatin and amphotericin b |
| GB9519654D0 (en) * | 1995-09-27 | 1995-11-29 | Nycomed Imaging As | Stabilised phospholipid compositions |
| DE59710863D1 (de) * | 1996-01-25 | 2003-11-20 | Schering Ag | Verbesserte kontrastmittenlösungen für die intravasale anwendung |
| GB9721901D0 (en) * | 1997-10-16 | 1997-12-17 | Univ Manchester | Particles |
| WO1999027940A1 (en) * | 1997-12-01 | 1999-06-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Formulations for topical treatment of skin infections |
| US6613352B2 (en) | 1999-04-13 | 2003-09-02 | Universite De Montreal | Low-rigidity liposomal formulation |
| US6413537B1 (en) | 2000-03-10 | 2002-07-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Nystatin formulation having reduced toxicity |
| US7651689B2 (en) * | 2002-11-15 | 2010-01-26 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Methods of applying ionization radiation for therapy of infections |
| US7855279B2 (en) | 2005-09-27 | 2010-12-21 | Amunix Operating, Inc. | Unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| US7846445B2 (en) * | 2005-09-27 | 2010-12-07 | Amunix Operating, Inc. | Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof |
| US20090099031A1 (en) * | 2005-09-27 | 2009-04-16 | Stemmer Willem P | Genetic package and uses thereof |
| CA2622441A1 (en) * | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Amunix, Inc. | Proteinaceous pharmaceuticals and uses thereof |
| EP2218442A1 (en) | 2005-11-09 | 2010-08-18 | CombinatoRx, Inc. | Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders |
| EP1981525B1 (en) | 2005-12-30 | 2015-01-21 | Zensun (Shanghai) Science and Technology Limited | Extended release of neuregulin for improved cardiac function |
| AU2008287340A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Amunix, Inc. | Compositions and methods for modifying properties of biologically active polypeptides |
| EP3246034A1 (en) | 2008-03-06 | 2017-11-22 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules as anti-inflammatory agents |
| WO2010091122A1 (en) | 2009-02-03 | 2010-08-12 | Amunix, Inc. | Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same |
| ES2705249T3 (es) | 2009-06-08 | 2019-03-22 | Amunix Operating Inc | Polipéptidos reguladores de glucosa y métodos para su producción y uso |
| CN103140236B (zh) | 2009-06-08 | 2017-04-19 | 阿穆尼克斯运营公司 | 生长激素多肽及其制备和使用方法 |
| EP3485881B1 (en) | 2009-07-10 | 2024-03-13 | President and Fellows of Harvard College | Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents |
| US20120263701A1 (en) | 2009-08-24 | 2012-10-18 | Volker Schellenberger | Coagulation factor vii compositions and methods of making and using same |
| JP2013509422A (ja) | 2009-10-30 | 2013-03-14 | シーエヌエス セラピューティクス，インク． | 改良されたニュールツリン分子 |
| AU2010330747B2 (en) | 2009-12-18 | 2016-08-11 | Achelios Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating and preventing trigeminal autonomic cephalgias, migraine, and vascular conditions |
| US8716478B2 (en) | 2010-01-27 | 2014-05-06 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
| PL3564260T3 (pl) | 2012-02-15 | 2023-03-06 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Kompozycje czynnika viii oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania |
| AU2013204636B2 (en) | 2012-02-15 | 2016-04-14 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Recombinant Factor VIII proteins |
| DK2859015T3 (en) | 2012-06-08 | 2018-06-18 | Alkermes Inc | LIGANDS MODIFIED BY CIRCULAR MODIFICATION AS AGONISTS AND ANTAGONISTS |
| TW202003554A (zh) | 2013-08-14 | 2020-01-16 | 美商百歐維拉提夫治療公司 | 因子ｖｉｉｉ－ｘｔｅｎ融合物及其用途 |
| JP6608422B2 (ja) | 2014-03-25 | 2019-11-20 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ，アズ リプリゼンティッド バイ ザ セクレタリー オブ ジ アーミー | モノホスホリルリピッドａ（ｍｐｌａ）含有リポソーム組成物およびサポニンを含む非毒性アジュバント製剤 |
| EP3226972A4 (en) | 2014-12-01 | 2018-08-08 | Achelios Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating migraine and conditions associated with pain |
| CN108472337B (zh) | 2015-08-03 | 2022-11-25 | 比奥贝拉蒂治疗公司 | 因子ix融合蛋白以及其制备和使用方法 |
| JP6833811B2 (ja) | 2015-08-03 | 2021-02-24 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 荷電イオンチャネル遮断薬及び使用方法 |
| CA3003483C (en) | 2015-11-06 | 2022-09-13 | Adjuvance Technologies, Inc. | Triterpene saponin analogues |
| US11981703B2 (en) | 2016-08-17 | 2024-05-14 | Sirius Therapeutics, Inc. | Polynucleotide constructs |
| US11597744B2 (en) | 2017-06-30 | 2023-03-07 | Sirius Therapeutics, Inc. | Chiral phosphoramidite auxiliaries and methods of their use |
| EP3697802A4 (en) | 2017-10-16 | 2021-11-24 | Adjuvance Technologies, Inc. | TRITERPENIC SAPONIN ANALOGUES |
| WO2020185881A1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-17 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| US11377422B2 (en) | 2019-03-11 | 2022-07-05 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| US10780083B1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-22 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| CA3129089A1 (en) | 2019-03-11 | 2020-09-17 | Bridget Mccarthy Cole | Ester substituted ion channel blockers and methods for use |
| US10828287B2 (en) | 2019-03-11 | 2020-11-10 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| JP2023500891A (ja) | 2019-11-06 | 2023-01-11 | ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド | 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法 |
| EP4054586A4 (en) | 2019-11-06 | 2023-11-22 | Nocion Therapeutics, Inc. | CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE |
| WO2021183639A1 (en) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Nocion Therapeutics, Inc. | Charged ion channel blockers and methods for use |
| WO2023175454A1 (en) | 2022-03-14 | 2023-09-21 | Pfizer Inc. | Methods for producing an adjuvant |
| WO2024116096A1 (en) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | Pfizer Inc. | Pneumococcal conjugate vaccine formulations |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5675439A (en) * | 1979-11-08 | 1981-06-22 | Merck & Co Inc | Lipid vesicle having carbohydrate surface as transporting body of therapeutic and diagnostic substance toward lymph |
| JPS61158932A (ja) * | 1984-10-22 | 1986-07-18 | ネクスター・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | 体内腫瘍の目標攻撃、診断または治療用ミセル粒子組成物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4497791A (en) * | 1983-02-10 | 1985-02-05 | Vestar Research Incorporated | Method for labeling phagocytic cells |
| GB2135647A (en) * | 1983-02-15 | 1984-09-05 | Squibb & Sons Inc | Method of preparing liposomes and products produced thereby |
| PT78628B (en) * | 1984-05-02 | 1986-06-18 | Liposome Co Inc | Pharmaceutical composition with reduced toxicity |
| US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
| US4753788A (en) * | 1985-01-31 | 1988-06-28 | Vestar Research Inc. | Method for preparing small vesicles using microemulsification |
| US4766046A (en) * | 1985-09-27 | 1988-08-23 | Liposome Technology, Inc. | Stabilized liposome/amphotericin composition and method |
| US4812312A (en) * | 1987-03-03 | 1989-03-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Liposome-incorporated nystatin |
-
1987
- 1987-08-11 IE IE214887A patent/IE60901B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-14 EP EP87307221A patent/EP0260811B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 ES ES87307221T patent/ES2051740T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 DE DE8787307221T patent/DE3772498D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-14 AT AT87307221T patent/ATE66597T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-18 AU AU77160/87A patent/AU606880B2/en not_active Expired
- 1987-08-19 NO NO873492A patent/NO174833C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-08-19 CA CA000544830A patent/CA1292184C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-20 KR KR1019870009101A patent/KR950013747B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 DK DK434187A patent/DK168982B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-08-21 JP JP62208049A patent/JPH0615475B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-10-08 GR GR91401494T patent/GR3002852T3/el unknown
-
1993
- 1993-10-28 HK HK1153/93A patent/HK115393A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-06 US US08/467,864 patent/US5874104A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5675439A (en) * | 1979-11-08 | 1981-06-22 | Merck & Co Inc | Lipid vesicle having carbohydrate surface as transporting body of therapeutic and diagnostic substance toward lymph |
| JPS61158932A (ja) * | 1984-10-22 | 1986-07-18 | ネクスター・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド | 体内腫瘍の目標攻撃、診断または治療用ミセル粒子組成物 |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02502459A (ja) * | 1987-03-03 | 1990-08-09 | ボード オブ リージェンツ ザ ユニヴァーシティ オブ テキサス システム | リポソーム含有ニスタチン |
| JP2653245B2 (ja) * | 1989-11-27 | 1997-09-17 | 日本新薬株式会社 | 脂肪乳剤 |
| WO1993007884A1 (en) * | 1991-10-25 | 1993-04-29 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | External preparation for treating hemorrhoidal diseases |
| JPH07118169A (ja) * | 1993-08-30 | 1995-05-09 | Higeta Shoyu Co Ltd | 抗菌製剤及び抗真菌製剤 |
| JP2002518431A (ja) * | 1998-06-25 | 2002-06-25 | クアテツクス・エヌ・ベー | パルトリシン誘導体の注射可能な薬学的処方物 |
| JP4719355B2 (ja) * | 1998-06-25 | 2011-07-06 | プロ・アパルツ・インベステイメントス・エ・コンサルトリア・リミターダ | パルトリシン誘導体の注射可能な薬学的処方物 |
| JP2002255838A (ja) * | 2001-03-02 | 2002-09-11 | Maruzen Pharmaceut Co Ltd | 呈味改善法および呈味改善ハス胚芽抽出物製剤 |
| JP2012504164A (ja) * | 2009-10-16 | 2012-02-16 | ライフケア イノベーションズ プライベート リミテッド | 真菌感染症を治療するための新規な製剤 |
| JP2014122244A (ja) * | 2009-10-16 | 2014-07-03 | Lifecare Innovations Private Ltd | 真菌感染症を治療するための新規な製剤 |
| WO2012066896A1 (ja) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Kato Junji | 組合わせ医薬製剤 |
| JP5936002B2 (ja) * | 2010-11-19 | 2016-06-15 | 北海道公立大学法人 札幌医科大学 | 組合わせ医薬製剤 |
| US9757462B2 (en) | 2010-11-19 | 2017-09-12 | Sapporo Medical University | Combined pharmaceutical preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0260811A2 (en) | 1988-03-23 |
| DK168982B1 (da) | 1994-07-25 |
| NO174833B (no) | 1994-04-11 |
| NO873492L (no) | 1988-02-22 |
| ES2051740T3 (es) | 1994-07-01 |
| US5874104A (en) | 1999-02-23 |
| NO873492D0 (no) | 1987-08-19 |
| KR880002531A (ko) | 1988-05-09 |
| GR3002852T3 (en) | 1993-01-25 |
| EP0260811A3 (en) | 1988-07-20 |
| KR950013747B1 (ko) | 1995-11-15 |
| JPH0615475B2 (ja) | 1994-03-02 |
| DK434187A (da) | 1988-02-22 |
| CA1292184C (en) | 1991-11-19 |
| EP0260811B1 (en) | 1991-08-28 |
| IE872148L (en) | 1988-02-21 |
| HK115393A (en) | 1993-11-05 |
| AU7716087A (en) | 1988-02-25 |
| ATE66597T1 (de) | 1991-09-15 |
| DK434187D0 (da) | 1987-08-20 |
| AU606880B2 (en) | 1991-02-21 |
| NO174833C (no) | 1994-07-20 |
| IE60901B1 (en) | 1994-08-24 |
| DE3772498D1 (de) | 1991-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6366123A (ja) | 微小単層小胞に封入されたポリエン抗真菌抗生物質を含む組成物及びその製造方法 | |
| JP2958774B2 (ja) | アンホテリシンｂリポソームの改良調整法 | |
| Drulis-Kawa et al. | Liposomes as delivery systems for antibiotics | |
| JP2721041B2 (ja) | 医薬調合品及び方法 | |
| Gulati et al. | Development of liposomal amphotericin B formulation | |
| JP4598908B2 (ja) | カチオン性リポソームとポリデオキシリボヌクレオチドとの複合体 | |
| CZ20031515A3 (cs) | Komplexy SN-38 s lipidem a způsob jejich použití | |
| JP2005320341A (ja) | 感染症治療用組成物 | |
| JPH03500650A (ja) | ポリエン系マクロライドのプレリポソーム粉末 | |
| JP2798302B2 (ja) | リポソームおよび脂質複合体組成物の調製 | |
| CN112004527A (zh) | 用于治疗肺部疾病的可吸入脂质体缓释组合物 | |
| US5032404A (en) | Lipsome-incorporation of polyenes | |
| KR20090115856A (ko) | 캄포테신 유도체를 함유하는 약학적 조성물 | |
| US20190160009A1 (en) | Liposomal composition containing mild acidic active agent | |
| US5043107A (en) | Preparation small unilamellar vesicles including polyene antifungal antibiotics | |
| US5827532A (en) | Method for loading lipsomes with ionizable phosphorylated hydrophobic compounds, pharmaceutical preparations and a method for administering the preparations | |
| AU7767200A (en) | Liposome encapsulated silver salt compositions | |
| US20220265556A1 (en) | Liposomal doxorubicin formulation, method for producing a liposomal doxorubicin formulation and use of a liposomal doxorubicin formulation as a medicament | |
| EP2231190A1 (en) | Particulate drug carriers as desensitizing agents | |
| US20040175417A1 (en) | Amphotericin B liposome preparation | |
| WO1993023015A1 (en) | Liposomal aminoglycoside compositions and process for their preparation | |
| Alipour et al. | Liposome-Entrapped Antibiotics: Recent | |
| Alipour et al. | Liposome-entrapped antibiotics: recent progress and clinical applications | |
| Swenson et al. | Formulation and in vivo activity of liposome-encapsulated cephapirin | |
| AU2018399599A1 (en) | Injectable compositions of triterpenoid antifungals encapsulated in liposomes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080302 Year of fee payment: 14 |
|
| S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080302 Year of fee payment: 14 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R371 | Transfer withdrawn |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371 |
|
| S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
| R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
| R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| R153 | Grant of patent term extension |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R153 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090302 Year of fee payment: 15 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |