JPH07118169A - 抗菌製剤及び抗真菌製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は、抗生物質と、コレステロール、エル
ゴステロール、コレカルシフェロール、エルゴカルシフ
ェロール、７−デヒドロコールステロール、デスモステ
ロール、５α−コレステ−７エン−３β−オール、ラノ
ステロール、カンペステロール及びβ−シトステロール
から選ばれた１もしくは２以上とを含有してなる抗菌製
剤又は抗真菌製剤に関するものである。 【効果】本発明では抗生物質と、コレステロール等のス
テロール類を混合して抗菌製剤とすることによって、抗
生物質の副作用を著しく軽減することができ、かつ、深
在性真菌症の治療にきわめて有効な抗菌製剤とすること
ができたものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、副作用の軽減されたポ
リエン系抗生物質、又はペプチド系抗生物質を含む抗菌
製剤を提供することにある。

【０００２】

【従来の技術及び問題点】一般的に、かび、酵母等の真
菌による感染症は皮膚、呼吸器管、ちつ等の局所感染の
ほか、全身感染も増加の傾向にある。特に、最近では、
汗疱状白癬（水虫）などに代表される表在性の真菌症の
みならず、深部感染症などの全身性感染症が増加してお
り、致命的な重症感染例が臨床において多数報告されて
いる（日病誌，７４，６１（１９８５））。

【０００３】真菌感染症の原因菌はカンジダ、アスペル
ギルス、クリプトコックス等の生活環境中で一般に見ら
れる真菌類であり、通常の健康な人の場合、生体の有す
る免疫系によって防御されているため、感染することは
ほとんどない。しかし、これら真菌感染症の原因菌は
癌、糖尿病、アルコール中毒、薬物中毒、重傷火傷、臓
器移植、免疫不全症候群又は妊婦等の免疫系が弱った人
に対して容易に感染し、最悪の場合には患者を死に至ら
しめる。

【０００４】一方、ポリエン系及びペプチド系抗生物質
は一般に非常に優れた抗菌活性を有しているものが多く
これらの真菌感染症に対する数少ない有効な薬剤として
使用されているが、その反面副作用の強いものが多く医
薬として利用できなかったり、利用できても投与量が制
限されることが多々あり、折角の薬効が活かされていな
いことが多かった。例えば、ポリエン系抗生物質の一つ
であるアンホテリシンＢ（Amphotericin B: AMPH B)
は、真菌感染症に対する有効な薬剤の一つである。しか
し、ＡＭＰＨ Ｂは患者に対して急性及び慢性の細胞毒
性を示すので投与できる用量に限界があった。

【０００５】従来、ＡＭＰＨ Ｂの投与量を増加させ
て、真菌感染症を治療するために、ＡＭＰＨ Ｂが本来
有している強い細胞毒性を軽減しようとする試みはすで
に提案されている。即ち、特公表平１−５０２２７０
（ＰＣＴ／ＵＳ ８８／００５９９）には、ＡＭＰＨ
Ｂと硫酸コレステロールとの混合物によって、ＡＭＰＨ
Ｂ単剤より毒性が小さく、かつ治療効果が大きな抗真
菌製剤が得られた旨記載されている。

【０００６】そこで、本発明者らは、ＡＭＰＨ Ｂ、ナ
イスタチン及びトリコマイシンのそれぞれと硫酸コレス
テロールとの混合製剤を作成し、マウスに対する毒性軽
減テストを行った。その結果については本明細書の表４
に示す通りであって、これら硫酸コレステロールとの混
合物は毒性軽減が十分ではなく、実用性がないことが明
らかとなった。

【０００７】

【解決すべき課題】従来、抗真菌製剤において適時に安
心して適量投与できる低毒性の抗生物質製剤が知られて
いないことから、本発明者らは、適時適量投与に耐える
低毒性抗真菌製剤を求めて研究を行った。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、ポリエン系抗生物質、ペプチド系抗生物質などの
抗生物質の投与の際、コレステロール（Cholestero
l）、エルゴステロール（Ergosterol）、コレカルシフ
ェロール（Cholecalciferol）、エルゴカルシフェロー
ル（Ergocalciferol）、７−デヒドロコールステロール
（7-dehydrocholesterol）、デスモステロール（Desmos
terol）、５α−コレステ−７エン−３β−オール（5α
-cholest-7en-3β-ol）、ラノステロール（Lanostero
l）、カンペステロール（Campesterol）及びβ−シトス
テロール（β-sitosterol）から選ばれた１もしくは２
以上と混合することにより毒性が顕著に軽減されること
を見いだし、本発明を完成させるに至った。

【０００９】コレステロール、エルゴステロール、コレ
カルシフェロール、エルゴカルシフェロール、７−デヒ
ドロコールステロール、デスモステロール、５α−コレ
ステ−７エン−３β−オール、ラノステロール、カンペ
ステロール又はβ−シトステロールがポリエン系抗生物
質などの抗生物質の毒性を著じるしく低減することは意
外であったが、前記硫酸コレステロールの低毒性の効果
とは著しい差があり、本発明においてはじめて実用性の
ある低毒化に成功したものといえるのである。

【００１０】具体的には本発明は、ＡＭＰＨ Ｂ（アン
ホテリシン Ｂ）、ナイスタチン（Nystatin）、トリコ
マイシン（Trichomycin）、フィリピン（Filipin）等に
代表されるようなポリエン系抗生物質及びイツリン（It
urin）に代表されるようなペプチド系抗生物質にコレス
テロール、エルゴステロール、コレカルシフェロール、
エルゴカルシフェロール、７−デヒドロコールステロー
ル、デスモステロール、５α−コレステ−７エン−３β
−オール、ラノステロール、カンペステロール及びβ−
シトステロール（以下、これらをまとめてステロール類
と云うことが多い）から選ばれた１もしくは２以上を混
合させた抗菌製剤である。また、本発明抗菌製剤は副作
用が大幅に軽減されているので多量のポリエン系及びペ
プチド系抗生物質を投与することが可能である。また本
発明は抗生物質−ステロール類混合物の溶解性を上げる
ためにヒマシ油やサイクロデキストリン等の溶解助剤を
混合することによりさらに有効な剤型にすることができ
る。具体的には溶解助剤としては硬化ヒマシ油（ＨＣＯ
−６０）やHydroxy propyl-γ-CD（ＨＰ−γ−ＣＤ）等
を用いることにより溶解性が向上し薬剤としての有効性
を上げることができる。溶解助剤の濃度は０．０１％〜
２０％が好適であり、さらに好適には０．１％〜１０％
にすることがよい。以上のことにより各抗生物質の投与
量を従来の十数倍に上げても副作用が著しく少なくな
り、患者病巣の感染真菌の一掃が可能になった。

【００１１】例えば、ポリエン系抗生物質は生体内で細
胞質膜のステロール類と結合することが知られている
が、ポリエン系抗生物質にステロール類を混合させても
ポリエン系抗生物質の薬効にマイナスとなる様な何等影
響を及ぼすことはなかった。

【００１２】また、本発明の抗菌製剤は他に担体として
固形、半固形または液状の希釈剤、充填剤及びその他の
処方用の助剤１種以上が用いられる。また、本発明の抗
真菌治療薬は、経口投与、組織内投与、居所投与、（経
皮投与など）、または経直腸投与することが出来る。こ
れらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろん
である。

【００１３】抗真菌治療剤としての用量は、年齢、体重
等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮
した上で調整する事が望ましいが、通常は、成人に対し
て本発明の有効成分量として、一日当たり、１０〜２０
００ｍｇの範囲が一般的である。場合にっては、これ以
下で足りるしまた逆にこれ以上の用量を必要とすること
もある。多量に投与するときは、一日数回に分割して投
与することが望ましい。経口投与は固形又は液状の用量
単位、たとえば末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル
剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うこと
ができる。

【００１４】末剤は、抗真菌製剤を適当な細かさにする
ことにより製造される。散剤は抗真菌製剤を適当な細か
さとし、次いで同様に細かくした医薬用担体、たとえば
澱粉、マンニトールの如き可食性炭水化物その他と混合
することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存
剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じても良
い。

【００１５】カプセル剤は、まず粉末状となった末剤や
散剤あるいは顆粒化したものを、たとえばゼラチンカプ
セルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製
造される。滑沢剤や流動化剤、たとえばコロイド状のシ
リカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールの如きも
のを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行
う事もできる。崩壊剤や可溶化剤、たとえばカルボキシ
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が
摂取された時に医薬の有効性を改善することができる。

【００１６】また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレ
ングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散
し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とする
こともできる。

【００１７】錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化若しくは
スラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠
することにより製造される。

【００１８】粉末混合物は、適当に粉末化された物質を
上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（た
とえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギ
ン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコールなど）、溶解遅延化剤（たとえばパラフィン
など）、再吸収剤（たとえば四級塩）及び／又は吸着剤
（たとえばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウ
ムなど）を併用してもよい。粉末混合物は、まずシロッ
プ、でんぷん糊、アラビアガム、セルロース溶液又は高
分子物質溶液などの結合剤で湿らせ、次いで篩を強制通
過させて顆粒とする事ができる。このように粉末を顆粒
化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不
完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能で
ある。

【００１９】このようにして作られる顆粒は、滑沢剤と
してステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラル
オイルその他を添加することにより、互いに付着するこ
とを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物
を、次いで打錠する。また薬物は、上述のように顆粒化
やスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体
と結合したのちに直接打錠しても良い。シェラックの密
閉被膜から成る透明又は半透明の保護被膜、糖や高分子
材料の被膜、及びワックスより成る磨上被膜の如きも用
いうる。

【００２０】他の経口投与剤型、たとえば溶液、シロッ
プエリキシルなどもまたその一定量が含有するように用
量単位形態にすることができる。シロップは、化合物を
適当な香味化水溶液に溶解して製造され、またエリキシ
ルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造
される。懸濁剤は化合物を非毒性担体中に分散させるこ
とにより処方される。可溶化剤や乳化剤（たとえばエト
キシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシ
エチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与
剤（たとえばペパミント油、サッカリン）溶解助剤とし
てＨＣＯ−６０の様なもの、その他もまた必要に応じ添
加できる。

【００２１】必要とあれば、経口投与のための用量単位
処方はマイクロカプセル化してもよい。該処方はまた被
覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめ込んだりする
ことにより作用時間の延長や持続放出をもたらすことも
できる。

【００２２】非経口的投与は、皮下・筋肉内又は静脈内
注射用としたところの液状分量単位形態、たとえば溶液
や懸濁剤の形態を用いることによって行いうる。これら
のものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非
毒性の液状担体、たとえば水性や油性の媒体に懸濁し又
は溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌することによ
り製造される。

【００２３】あるいは化合物の一定量をバイアルにと
り、然るのち該バイアルとその内容物を滅菌し密閉して
も良い。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は
凍結乾燥した有効成分を添えて、予備的なバイアルや担
体を準備しても良い。注射液を等張にするために非毒性
の塩や塩溶液を添加しても良い。さらに安定剤、保存
剤、乳化剤の如きものを併用することもできる。

【００２４】直腸投与は、化合物を低融点の個体、たと
えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級エステル
剤（たとえばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそ
れらの混合物を混じた座剤を用いることによって行いう
る。

【００２５】また、非経口投与のための製剤としては、
上記した注射剤、坐剤のほか、点滴剤、輸血、ローショ
ン、トニック、スプレー、懸濁剤、油剤、乳剤等が挙げ
られるが、これらも常法にしたがって製剤化すればよ
い。

【００２６】本発明抗菌製剤の抗生物質−ステロール類
混合物は前記した様に、ヒマシ油やサイクロデキストリ
ン等の溶解助剤を加えることでその溶解性を高めること
ができる。コレステロールをメタノールに溶解、ＡＭＰ
Ｈ Ｂをジメチルスルホキシド（Dimethy sulfoxide：
ＤＭＳＯ）に溶解させた後、１０％ＨＣＯ−６０を含ん
だ５％グルコース溶液に順次前記のコレステロール溶
液、ＡＭＰＨ Ｂ溶液を加え表１に示したＡＭＰＨ Ｂ
の濃度とコレステロール濃度との関係における溶解性を
調べた。５％グルコース溶液を対照とした。その結果を
表１に示した。ＨＣＯ−６０を加えたものは、対照のグ
ルコース溶液に較べて溶解性が著しく向上することが確
認できた。溶解性が高いほど薬剤としては体内動態がよ
いと考えられ本発明の抗菌製剤の薬剤としての有用性が
示唆された。

【００２７】

【表１】

【００２８】さらに、本発明の深在性真菌症の治療薬と
しての有効性は各種の試験によって確認できる。まず、
ポリエン系及びペプチド系抗生物質のもつ溶血活性につ
いてラットの赤血球を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏ溶血活
性の測定（ラット赤血球を生理食塩水中で３０℃、３０
分反応後、遠心で上清を集め５４１ｎｍの吸光度を測定
した）の結果を表２に示した。各抗生物質のみの対照区
分では、例えばＡＭＰＨ Ｂの場合、２５μｇ／ｍｌ以
上の濃度で１００％、３．１μｇ／ｍｌでも８７％の溶
血が起こっている。しかし、抗生物質にステロール類を
添加した試験区では、例えばＡＭＰＨ Ｂ＋コレステロ
ールの場合、ＡＭＰＨ Ｂ１００μｇ／ｍｌでも２．４
％しか溶血が起きておらず、ＡＭＰＨ Ｂの溶血活性は
ほぼ完全に抑えられている。その他の抗生物質とステロ
ール類の場合も同様の結果が示された。この結果より、
供試各抗生物質の溶血活性はステロール類との混合によ
り顕著に減少していることが示唆された。

【００２９】

【表２】

【００３０】次に、マウスを使った抗生物質−ステロー
ル類混合物のｉｎ ｖｉｖｏでの毒性軽減テストを行っ
た。マウス（クリーンＩＣＲ系、５週令、雄）に抗生物
質を単独、抗生物質−ステロール類混合物を５％グルコ
ース溶液に懸濁させたもの及び抗生物質−ステロール類
混合物をＨＣＯ−６０を含む５％グルコース溶液に溶解
させたものをマウスの尾静脈より投与した。マウスの経
時的生存数を計測して、表３の結果を得た。

【００３１】抗生物質単独投与の対照区は抗生物質の持
つ毒性のためにマウスは経時的に死亡していった。例え
ばＡＭＰＨ Ｂの場合、２ｍｇ／ｋｇの投与で５日経過
後には５匹中２匹しか生存せず、５ｍｇ／ｋｇ以上では
投与１日後に全てのマウスが死亡した。しかし、各抗生
物質にステロール類を混合した試験区では、抗生物質の
毒性が顕著に軽減された。例えば、ＡＭＰＨ Ｂ＋コレ
ステロールの場合、ＡＭＰＨ Ｂ２０ｍｇ／ｋｇ投与で
５日経過後も全てのマウスが生存していた。また、他の
抗生物質−ステロール類混合物の場合でも抗生物質の毒
性が軽減された。

【００３２】

【表３】

【００３３】また、ＡＭＰＨ Ｂの毒性が軽減された組
成物については幾つか報告されている。ＡＭＰＨ Ｂリ
ポソーム組成物やＡＭＰＨ Ｂ−硫酸コレステロール組
成物が報告されている（ＰＣＴ／ＵＳ８８／００５９
９）。

【００３４】本発明の抗真菌剤を調製した方法と同じ方
法で調製した抗生物質（ＡＭＰＨＢ、ナイスタチン、ト
リコマイシン）−硫酸コレステロール混合物を本発明抗
菌製剤と同じ系で毒性軽減テストを行った。結果を表４
に示した。

【００３５】その結果、抗生物質−硫酸コレステロール
組成物は、表４より明らかな様に抗生物質の毒性軽減効
果は弱く、例えばＡＭＰＨ Ｂを１０ｍｇ／ｋｇ投与の
場合、３日後には全てのマウスが死亡した。２０ｍｇ／
ｋｇでは投与１日目に全てのマウスが死亡した。また本
発明抗菌製剤と同じ調製方法で調製したトリコマイシン
と硫酸コレステロールとの混合物においても、５ｍｇ／
ｋｇ以上の投与で投与１日目に全てのマウスが死亡し
た。この様に本発明抗菌製剤と同じ様に調製した抗生物
質−硫酸コレステロールとの混合物の毒性テストを行っ
たが、本発明の抗菌製剤の様な効果は望めないことが分
かった。

【００３６】

【表４】

【００３７】次に、ＡＭＰＨ Ｂ−ステロール類混合物
のマウス（クリーンＩＣＲ系、５週令、雄）を用いたCa
ndida albicans及びAspergillus fumigatusの感染防御
試験を行った。試験は１日目に各々の菌懸濁液を尾静脈
より投与、感染させた後、以後何も投与しない無処置
区、２日〜５日目まで抗生物質のみを投与した対照区、
２日〜５日目までＡＭＰＨ Ｂ−ステロール類混合物を
尾静脈から投与した試験区についてマウスの経時的生存
数を計測して本発明抗菌製剤の真菌感染防御効果を確認
した。その結果を、表５、６に示した。

【００３８】Candida albicans、Aspergillus fumigatu
sいずれの場合にも菌接種後何も投与しない無処置区で
は感染菌によってマウスは経時的に死亡した。菌接種後
ＡＭＰＨ Ｂのみを投与した対照区では、ＡＭＰＨ Ｂ
投与量が少ない場合に、何も投与しない無処置区と同
様、マウスは感染菌によって経時的に死亡した。また菌
接種後ＡＭＰＨ Ｂのみの投与でＡＭＰＨ Ｂの投与量
が多いと、ＡＭＰＨ Ｂが感染菌に作用すると同時にＡ
ＭＰＨ Ｂの持つ毒性がマウス自体に作用するためマウ
スは投与した日に全て死亡した。一方ステロール類を混
合投与した試験区では菌接種後ＡＭＰＨ Ｂのみを投与
した対照区と同量のＡＭＰＨ Ｂを投与してもその毒性
は示されず、しかもＡＭＰＨ Ｂが感染菌のみに作用し
て感染菌を駆逐、治療するためマウスの死亡例はほとん
ど見られなかった。この結果より本発明抗菌製剤の有効
性が示された。

【００３９】

【表５】

【００４０】

【表６】

【００４１】次にCandida albicans及びAspergillus fu
migatusの感染防御試験を本発明抗菌製剤を経口投与し
て行った。マウス（クリーンＩＣＲ系、５週令、雄）に
各々の菌懸濁液を尾静脈より投与、感染させた後、以後
何も投与しない無処置区、２日〜５日目までＡＭＰＨ
Ｂのみを投与した対照区、２〜５日目までＡＭＰＨＢ−
コレステロール混合物を経口投与した試験区についてマ
ウスの経時的生存数を計測して本発明抗菌製剤の真菌感
染防御効果を確認した。その結果を表７、８に示した。
結果は、菌接種後何も投与しない無処置区では、感染菌
によってマウスは経時的に死亡した。Aspergillus fumi
gatusの場合、菌接種後７日でわずかに１匹、１４日で
は全数が死亡した。

【００４２】菌接種後ＡＭＰＨ Ｂのみを投与した対照
区では、ＡＭＰＨ Ｂ投与量が少ない場合に、何も投与
しない無処置区と同様、マウスは感染菌によって経時的
に死亡した。また菌接種後ＡＭＰＨ Ｂのみの投与でＡ
ＭＰＨ Ｂの投与量が多いと、ＡＭＰＨ Ｂが感染菌に
作用すると同時にＡＭＰＨ Ｂの持つ毒性がマウス自体
に作用するため静注投与同様マウスは投与した日に全て
死亡した。コレステロールを混合投与した試験区では菌
接種後ＡＭＰＨ Ｂのみを投与した対照区と同量のＡＭ
ＰＨ Ｂを投与してもその毒性は示されず、しかもＡＭ
ＰＨ Ｂが感染菌のみに作用して感染菌を駆逐、治療す
るためマウスの死亡例はほとんど見られなかった。

【００４３】従来ポリエン系抗生物質は経口投与では胃
腸管から吸収されないため、静注による投与のみが行わ
れている（山野龍文ら、微生物、４、１７−２３（１９
８８））。しかし、この結果より本発明抗菌製剤は経口
からの投与でも感染防御効果が確認でき、経口投与も可
能であることが示された。

【００４４】

【表７】

【００４５】

【表８】

【００４６】各種試験の結果、本発明の抗菌製剤では抗
生物質の副作用が著しく軽減された。このため本発明抗
菌製剤は、抗生物質の少量投与の場合患者に対してほと
んど副作用を与えず、また多量の投与の場合でも著しく
副作用を軽減させることが可能となった。従って、本発
明抗菌製剤を含有する抗真菌製剤をカンジダ症（Candid
asis）、アスペルギルス症（Aspergillosis）、クリプ
トコックス症（Cryptococcosis）、ムーコル症（Mucorm
ycosis）、コクシジオイデス症（Coccidioidomycosis）
パラコクシジオイデス症（Paracoccidioidomycosis）、
ブラストミセス症（Blastomycosis）、ヒストプラズマ
症（Histoplasmosis）及びスポロトリコーシス症（Spor
otrichosis）等の各種の深在性真菌症の治療薬として使
用することは非常に有効である。

【００４７】本発明の抗菌製剤及び抗真菌製剤において
は、抗生物質とステロール類の混合量は抗生物質の副作
用が抑えられる範囲であれば各々を如何なる濃度で混合
使用してもよい。例えばＡＭＰＨ Ｂとコレステロール
の場合には、各々を０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体
重、０．１μｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重で混合投与する
ことが好ましいが、より好ましくは各々を０．１ｍｇ〜
２０ｍｇ／ｋｇ体重、１μｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ体重で
混合投与することが望ましい。本発明の抗真菌製剤で用
いられる各種抗生物質と各種ステロール類の混合比率は
抗生物質：ステロール類、１：０．００１〜２０の範囲
で適用される。

【００４８】以下、本発明の実施例を示す。

【００４９】

【実施例】

実施例１ ＡＭＰＨ Ｂ５０ｍｇを２ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ
た。別にコレステロール２１ｍｇをメタノール２ｍｌに
加温溶解させ、これに加温した１０％ＨＣＯ−６０（日
本サーファクタント（株）製）を６ｍｌ加えコレステロ
ール溶液を調製した。このコレステロール溶液を冷却し
た後、先に調製したＡＭＰＨ Ｂ溶液、さらに水を３０
ｍｌ加え、バイアルに移して凍結乾燥し、混合製剤を得
た。これに５％ブドウ糖溶液４０ｍｌを加えて溶解さ
せ、この溶液を５％ブドウ糖溶液５００ｍｌに混合し点
滴剤とした。

【００５０】実施例２ ＡＭＰＨ Ｂ５０ｍｇを２ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ
た。別にコレステロール４２ｍｇをメタノール４ｍｌに
加温溶解させ、これに加温した１０％ＨＣＯ−６０（日
本サーファクタント（株）製）を１２ｍｌ加えコレステ
ロール溶液を調製した。このコレステロール溶液を冷却
した後、先に調製したＡＭＰＨ Ｂ溶液、さらに水を２
２ｍｌ加え、バイアルに移して凍結乾燥し、混合製剤を
得た。これに５％ブドウ糖溶液４０ｍｌを加えて溶解さ
せ、この溶液を５％ブドウ糖溶液５００ｍｌに混合し点
滴剤とした。

【００５１】実施例３ 実施例１で調製した混合製剤１０バイアルに、５％ブド
ウ糖溶液を４０ｍｌずつ加えて溶解させ、これらを混合
し５％ブドウ糖溶液１４０ｍｌに混合して経口投与用溶
液剤とした。

【００５２】実施例４ ＡＭＰＨ Ｂ５０ｍｇを４ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ
た。別にエルゴステロール４２ｍｇをメタノール４ｍｌ
に加温溶解させ、これに加温した４％ＨＰ−γ−ＣＤ
（日本食品加工（株））を１６ｍｌ加えエルゴステロー
ル溶液を調製した。このエルゴステロール溶液を冷却し
た後、先に調製したＡＭＰＨ Ｂ溶液、さらに水を１６
ｍｌ加え、バイアルに移して凍結乾燥し、混合製剤を得
た。これに５％ブドウ糖溶液４０ｍｌを加えて溶解さ
せ、この溶液を５％ブドウ糖溶液５００ｍｌに混合し点
滴剤とした。

【００５３】実施例５ 実施例１で調製した混合製剤１０バイアルに、５％ブド
ウ糖溶液を４０ｍｌずつ加えて溶解させ、これらを混合
し５％ブドウ糖溶液１４０ｍｌに混合して経口投与用溶
液剤とした。

【００５４】実施例６ ＡＭＰＨ Ｂ５００ｇ、ラクトース１７０ｇを混合し、
コーンスターチ７０ｇで調製したペーストとともに顆粒
化した。得られた顆粒にコーンスターチ５０ｇ、ステア
リン酸マグネシウム１０ｇを加えてよく混合し、この混
合物を圧縮錠剤機により圧縮して、１錠あたりＡＭＰＨ
Ｂを５００ｍｇ含有する錠剤１０００個を製造した。

【００５５】実施例７ ナイスタチン２５ｍｇ、コレステロール１２．５ｍｇの
混合物を調合した。これに、４％ＨＰ−γ−ＣＤ含有５
％ブドウ糖溶液を１０ｍｌ加えて溶解させた。この溶液
を１０％ブドウ糖溶液５０ｍｌに混合し、注射剤とし
た。

【００５６】実施例８ トリコマイシン５０ｍｇ、コレステロール２５ｍｇの混
合物を調合した。これに、１０％ＨＣＯ−６０含有５％
ブドウ糖溶液を２０ｍｌ加えて溶解させた。この溶液を
０．５％シーピーガムＦＨ（大日本製薬（株）製）含有
５％ブドウ糖溶液８０ｍｌに混合し、注射剤とした。

【００５７】実施例９ イツリン１００ｍｇ、コレカルシフェロール１００ｍｇ
の混合物を調合した。これに、生理食塩水１０ｍｌを加
え溶解させた。この溶液を５％ブドウ糖溶液に混合し点
滴剤とした。

【００５８】

【発明の効果】本発明では抗生物質とステロール類を混
合して抗菌製剤とすることによって、抗生物質の副作用
を著じるしく軽減させることに成功し、かつ深在性真菌
症の治療にきわめて有効な抗菌製剤とすることができた
ものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 //(Ａ６１Ｋ 31/71 31:575） (Ａ６１Ｋ 38/00 31:575） Ａ６１Ｋ 31:575）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 抗生物質と、コレステロール、エルゴス
   テロール、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロ
   ール、７−デヒドロコールステロール、デスモステロー
   ル、５α−コレステ−７エン−３β−オール、ラノステ
   ロール、カンペステロール及びβ−シトステロールから
   選ばれた１もしくは２以上とを含有してなる抗菌製剤。
2. 【請求項２】 抗生物質がポリエン系抗生物質、ペプチ
   ド系抗生物質から選ばれた１もしくは２以上であること
   を特徴とする請求項１に記載の抗菌製剤。
3. 【請求項３】 請求項１又は請求項２に記載の抗菌製剤
   を有効成分とする深在性真菌症の抗真菌製剤。