JPH0859483A - 抗真菌製剤 - Google Patents
抗真菌製剤Info
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- JPH0859483A JPH0859483A JP6222718A JP22271894A JPH0859483A JP H0859483 A JPH0859483 A JP H0859483A JP 6222718 A JP6222718 A JP 6222718A JP 22271894 A JP22271894 A JP 22271894A JP H0859483 A JPH0859483 A JP H0859483A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は、アンホテリシンＢとシクロデキス
トリンなどの包接能を有する物質とを含有させた抗真菌
製剤に関するものである。 【効果】 包接能を有する物質によってアンホテリシン
Ｂの溶解性が著じるしく高められ、抗真菌活性が高くな
り、溶血活性は減少し、経口投与も可能となったもので
ある。
トリンなどの包接能を有する物質とを含有させた抗真菌
製剤に関するものである。 【効果】 包接能を有する物質によってアンホテリシン
Ｂの溶解性が著じるしく高められ、抗真菌活性が高くな
り、溶血活性は減少し、経口投与も可能となったもので
ある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、副作用が少なく、静脈
注射により血液を介し及び経口投与により腸管から容易
に吸収される易溶性のアンホテシリンＢ（Amphotericin
B: AMPH B）を含有する抗真菌製剤に関するものであ
る。
注射により血液を介し及び経口投与により腸管から容易
に吸収される易溶性のアンホテシリンＢ（Amphotericin
B: AMPH B）を含有する抗真菌製剤に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術及び課題】かび、酵母等の真菌による感染
症は皮膚、呼吸器管、ちつ等の局所感染のほか、全身感
染も増加の傾向にある。特に、最近では、汗疱状白癬
（水虫）などに代表される表在性の真菌症のみならず、
深部感染症などの全身性感染症が増加しており、致命的
な重症感染例が臨床において多数報告されている（日病
誌，７４，６１（１９８５））。真菌感染症の原因菌は
カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス等の生活
環境中で一般に見られる真菌類であり、通常の健康な人
の場合、生体の有する免疫系によって防御されているた
め、感染することはほとんどない。しかし、これら真菌
感染症の原因菌は癌、糖尿病、アルコール中毒、薬物中
毒、重症火傷、臓器移植、免疫不全症候群又は妊婦等の
免疫系が弱った人に対して容易に感染し、最悪の場合に
は患者を死に至らしめる。
症は皮膚、呼吸器管、ちつ等の局所感染のほか、全身感
染も増加の傾向にある。特に、最近では、汗疱状白癬
（水虫）などに代表される表在性の真菌症のみならず、
深部感染症などの全身性感染症が増加しており、致命的
な重症感染例が臨床において多数報告されている（日病
誌，７４，６１（１９８５））。真菌感染症の原因菌は
カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス等の生活
環境中で一般に見られる真菌類であり、通常の健康な人
の場合、生体の有する免疫系によって防御されているた
め、感染することはほとんどない。しかし、これら真菌
感染症の原因菌は癌、糖尿病、アルコール中毒、薬物中
毒、重症火傷、臓器移植、免疫不全症候群又は妊婦等の
免疫系が弱った人に対して容易に感染し、最悪の場合に
は患者を死に至らしめる。
【０００３】ポリエン系抗生物質の一つであるＡＭＰＨ
Ｂは、真菌感染症に対する有効な薬剤の一つである。
しかし、ＡＭＰＨ Ｂは患者に対して急性及び慢性の毒
性を示すことから投与できる量に限界があった。また、
ＡＭＰＨ Ｂは水に不溶で、経口投与では腸管からほと
んど吸収されないため、患部に到達できず感染菌を駆逐
することができないという問題があった(山野龍文ら，
微生物，４，１７〜２３（１９８８））。ＡＭＰＨ Ｂ
を有効成分とする内服用製剤もあるが、これらは経口投
与しても腸管から吸収されないこともあって全身性の真
菌症に対する治療薬としては適さず、わずかに消化管の
真菌症への適用または感染予防薬に限られ使用されてい
るのが現状である。
Ｂは、真菌感染症に対する有効な薬剤の一つである。
しかし、ＡＭＰＨ Ｂは患者に対して急性及び慢性の毒
性を示すことから投与できる量に限界があった。また、
ＡＭＰＨ Ｂは水に不溶で、経口投与では腸管からほと
んど吸収されないため、患部に到達できず感染菌を駆逐
することができないという問題があった(山野龍文ら，
微生物，４，１７〜２３（１９８８））。ＡＭＰＨ Ｂ
を有効成分とする内服用製剤もあるが、これらは経口投
与しても腸管から吸収されないこともあって全身性の真
菌症に対する治療薬としては適さず、わずかに消化管の
真菌症への適用または感染予防薬に限られ使用されてい
るのが現状である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記問題点を解決するた
めに、本発明者等は鋭意研究の結果、ＡＭＰＨ Ｂと包
接能を有する物質とを含有させることにより本薬剤の溶
解性が高まり、経口投与においても腸管からスムーズに
吸収され、さらに副作用も軽減されることを見い出し、
本発明を完成させるに至った。
めに、本発明者等は鋭意研究の結果、ＡＭＰＨ Ｂと包
接能を有する物質とを含有させることにより本薬剤の溶
解性が高まり、経口投与においても腸管からスムーズに
吸収され、さらに副作用も軽減されることを見い出し、
本発明を完成させるに至った。
【０００５】本発明抗真菌製剤に含有される包接能を有
する物質としては、包接能を有する物質ならば何れでも
よく、例えばシクロデストリン（Cyclodextrin: CD）や
その誘導体、クラウンエーテル（crown ether）、尿素
等を用いることができる。特にＣＤまたはγ−ＣＤ、そ
の誘導体が好適に使用できる。γ−ＣＤ誘導体としては
部分的にエーテル化されたヒドロキシエチル−γ−ＣＤ
（hydroxyethyl-γ-ＣＤ）、ヒドロキシプロピル−γ−
ＣＤ（hydroxypropyl-γ-CD）またはジヒドロキシプロ
ピル−γ−ＣＤ（dihydroxypropyl-γ-CD）等を用いる
ことができる。これらは、単独で用いてもよいが各々を
２種以上用いてもよい。本発明抗真菌製剤は、ＡＭＰＨ
Ｂをジメチルスルホキシド（dimethylsulfoxide: DMS
O）等の溶媒に溶解させ、例えばγ−ＣＤを水に溶解さ
せて両者を混合したのち透析等の手段によりＤＭＳＯ等
の溶媒を除き調製することができる。ＡＭＰＨ Ｂ溶液
と例えばγ−ＣＤ等の溶液を混合する場合、混合溶液中
のＡＭＰＨ Ｂ １mgに対してγ−ＣＤは１０mg〜５０
０mgとすることが好ましく、さらに１０mg〜２００mgと
することがより好ましい。
する物質としては、包接能を有する物質ならば何れでも
よく、例えばシクロデストリン（Cyclodextrin: CD）や
その誘導体、クラウンエーテル（crown ether）、尿素
等を用いることができる。特にＣＤまたはγ−ＣＤ、そ
の誘導体が好適に使用できる。γ−ＣＤ誘導体としては
部分的にエーテル化されたヒドロキシエチル−γ−ＣＤ
（hydroxyethyl-γ-ＣＤ）、ヒドロキシプロピル−γ−
ＣＤ（hydroxypropyl-γ-CD）またはジヒドロキシプロ
ピル−γ−ＣＤ（dihydroxypropyl-γ-CD）等を用いる
ことができる。これらは、単独で用いてもよいが各々を
２種以上用いてもよい。本発明抗真菌製剤は、ＡＭＰＨ
Ｂをジメチルスルホキシド（dimethylsulfoxide: DMS
O）等の溶媒に溶解させ、例えばγ−ＣＤを水に溶解さ
せて両者を混合したのち透析等の手段によりＤＭＳＯ等
の溶媒を除き調製することができる。ＡＭＰＨ Ｂ溶液
と例えばγ−ＣＤ等の溶液を混合する場合、混合溶液中
のＡＭＰＨ Ｂ １mgに対してγ−ＣＤは１０mg〜５０
０mgとすることが好ましく、さらに１０mg〜２００mgと
することがより好ましい。
【０００６】本発明の抗真菌製剤は他に担体として固
形、半固形または液状の希釈剤、充填剤及びその他の処
方用の助剤１種以上が用いられる。本発明の抗真菌製剤
は、静脈注射、組織内投与、局所投与（経皮投与な
ど）、経直腸投与または経口投与などあらゆる方法で投
与でき、これらの投与方法に適した剤型で投与されるの
はもちろんである。抗真菌治療薬剤としての用量は、年
齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度
等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、
体重約６０kgの成人に対して本発明抗真菌製剤として、
一日当たり、１〜５０ｇの範囲が一般的である。場合に
よっては、これ以下で足りるしまた逆にこれ以上の用量
を必要とすることもある。用量は１個または一般的には
多数個の単位剤型として投与すればよいが、多量に投与
するときは、一日数回に分割して投与することも可能で
ある。例えば、非経口的投与は、皮下・筋肉内又は静脈
内注射用としたところの液状用量単位形態、たとえば溶
液や懸濁剤の形態を用いることによって行いうる。これ
らのものは、本発明抗真菌製剤の一定量を、注射の目的
に適合する非毒性の液状担体、たとえば水性や油性の媒
体に懸濁し又は溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌
することにより製造される。あるいは本発明抗真菌製剤
の一定量をバイアルにとり、然るのち該バイアルとその
内容物を滅菌し密閉しても良い。注射液を等張にするた
めに非毒性の塩や塩溶液を添加しても良い。
形、半固形または液状の希釈剤、充填剤及びその他の処
方用の助剤１種以上が用いられる。本発明の抗真菌製剤
は、静脈注射、組織内投与、局所投与（経皮投与な
ど）、経直腸投与または経口投与などあらゆる方法で投
与でき、これらの投与方法に適した剤型で投与されるの
はもちろんである。抗真菌治療薬剤としての用量は、年
齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度
等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、
体重約６０kgの成人に対して本発明抗真菌製剤として、
一日当たり、１〜５０ｇの範囲が一般的である。場合に
よっては、これ以下で足りるしまた逆にこれ以上の用量
を必要とすることもある。用量は１個または一般的には
多数個の単位剤型として投与すればよいが、多量に投与
するときは、一日数回に分割して投与することも可能で
ある。例えば、非経口的投与は、皮下・筋肉内又は静脈
内注射用としたところの液状用量単位形態、たとえば溶
液や懸濁剤の形態を用いることによって行いうる。これ
らのものは、本発明抗真菌製剤の一定量を、注射の目的
に適合する非毒性の液状担体、たとえば水性や油性の媒
体に懸濁し又は溶解し、次いで該懸濁液又は溶液を滅菌
することにより製造される。あるいは本発明抗真菌製剤
の一定量をバイアルにとり、然るのち該バイアルとその
内容物を滅菌し密閉しても良い。注射液を等張にするた
めに非毒性の塩や塩溶液を添加しても良い。
【０００７】直腸投与は、本発明抗真菌製剤を低融点の
個体、たとえばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級エステル剤（たとえばパルミチン酸ミリスチルエステ
ル）及びそれらの混合物を混じた座剤を用いることによ
っても行いうる。また、非経口投与のための製剤として
は、上記した注射剤、坐剤のほか、点滴剤、輸血、ロー
ション、トニック、スプレー、懸濁剤、油剤、乳剤等が
挙げられるが、これらも常法にしたがって製剤化すれば
よい。
個体、たとえばポリエチレングリコール、カカオ脂、高
級エステル剤（たとえばパルミチン酸ミリスチルエステ
ル）及びそれらの混合物を混じた座剤を用いることによ
っても行いうる。また、非経口投与のための製剤として
は、上記した注射剤、坐剤のほか、点滴剤、輸血、ロー
ション、トニック、スプレー、懸濁剤、油剤、乳剤等が
挙げられるが、これらも常法にしたがって製剤化すれば
よい。
【０００８】一方、経口投与は固形又は液状の用量単
位、たとえば末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、
ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことがで
きる。末剤は、抗真菌製剤を適当な細かさにすることに
より製造される。散剤は抗真菌製剤を適当な細かさと
し、次いで同様に細かくした医薬用担体、たとえば澱
粉、マンニトールの如き可食性炭水化物その他と混合す
ることにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、
分散剤、着色剤、香料その他のものを混じても良い。カ
プセル剤は、まず粉末状となった末剤や散剤あるいは顆
粒化したものを、たとえばゼラチンカプセルのようなカ
プセル外皮の中に充填することにより製造される。滑沢
剤や流動化剤、たとえばコロイド状のシリカ、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
固形のポリエチレングリコールの如きものを粉末状態の
ものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともでき
る。崩壊剤や可溶化剤、たとえばカルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウムを使用することもできる。また、本品の
微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシート
で包んで軟カプセル剤とすることもできる。
位、たとえば末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、
ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことがで
きる。末剤は、抗真菌製剤を適当な細かさにすることに
より製造される。散剤は抗真菌製剤を適当な細かさと
し、次いで同様に細かくした医薬用担体、たとえば澱
粉、マンニトールの如き可食性炭水化物その他と混合す
ることにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、
分散剤、着色剤、香料その他のものを混じても良い。カ
プセル剤は、まず粉末状となった末剤や散剤あるいは顆
粒化したものを、たとえばゼラチンカプセルのようなカ
プセル外皮の中に充填することにより製造される。滑沢
剤や流動化剤、たとえばコロイド状のシリカ、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
固形のポリエチレングリコールの如きものを粉末状態の
ものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともでき
る。崩壊剤や可溶化剤、たとえばカルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウムを使用することもできる。また、本品の
微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシート
で包んで軟カプセル剤とすることもできる。
【０００９】錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化若しくは
スラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠
することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末
化された本発明抗真菌製剤を上述の希釈剤やベースと混
合し、必要に応じ結合剤（たとえばカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅
延化剤（たとえばパラフィンなど）、再吸収剤（たとえ
ば四級塩）及び／又は吸着剤（たとえばベントナイト、
カオリン、リン酸ジカルシウムなど）を併用してもよ
い。粉末混合物は、まずシロップ、でんぷん糊、アラビ
アゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液などの結合
剤で湿らせ、次いで篩を強制通過させて顆粒とすること
ができる。このような粉末を顆粒化するかわりに、まず
打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを
破砕して顆粒にすることも可能である。このようにした
作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリ
ン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加すること
により、互いに付着することを防ぐことができる。この
ように滑沢化された混合物を、次いで打錠する。また薬
物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ること
なく、流動性の不活性担体と結合したのちに直接打錠し
ても良い。シェラックの密閉被膜から成る透明又は半透
明の保護被膜、糖や高分子材料の被膜、及びワックスよ
り成る磨上被用の如きも用いうる。
スラグ化し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠
することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末
化された本発明抗真菌製剤を上述の希釈剤やベースと混
合し、必要に応じ結合剤（たとえばカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）、溶解遅
延化剤（たとえばパラフィンなど）、再吸収剤（たとえ
ば四級塩）及び／又は吸着剤（たとえばベントナイト、
カオリン、リン酸ジカルシウムなど）を併用してもよ
い。粉末混合物は、まずシロップ、でんぷん糊、アラビ
アゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液などの結合
剤で湿らせ、次いで篩を強制通過させて顆粒とすること
ができる。このような粉末を顆粒化するかわりに、まず
打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを
破砕して顆粒にすることも可能である。このようにした
作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステアリ
ン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加すること
により、互いに付着することを防ぐことができる。この
ように滑沢化された混合物を、次いで打錠する。また薬
物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ること
なく、流動性の不活性担体と結合したのちに直接打錠し
ても良い。シェラックの密閉被膜から成る透明又は半透
明の保護被膜、糖や高分子材料の被膜、及びワックスよ
り成る磨上被用の如きも用いうる。
【００１０】他の経口投与剤型、たとえば溶液、シロッ
プエリキシルなどもまたその一定量が含有するように用
量単位形態にすることができる。シロップは、本発明抗
真菌製剤を適当な香味化水溶液に溶解して製造され、ま
たエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いること
により製造される。懸濁剤は本発明抗真菌製剤を非毒性
担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や
乳化剤（たとえばエトキシ化されたイソステアリルアル
コール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル
類）、保存剤、風味賦与剤（たとえばペパミント油、サ
ッカリン）、その他もまた必要に応じて添加できる。必
要とあればマイクロカプセル化してもよい。該処方はま
た被覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめ込んだり
することにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこ
ともできる。
プエリキシルなどもまたその一定量が含有するように用
量単位形態にすることができる。シロップは、本発明抗
真菌製剤を適当な香味化水溶液に溶解して製造され、ま
たエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いること
により製造される。懸濁剤は本発明抗真菌製剤を非毒性
担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や
乳化剤（たとえばエトキシ化されたイソステアリルアル
コール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル
類）、保存剤、風味賦与剤（たとえばペパミント油、サ
ッカリン）、その他もまた必要に応じて添加できる。必
要とあればマイクロカプセル化してもよい。該処方はま
た被覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめ込んだり
することにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこ
ともできる。
【００１１】本発明抗真菌製剤の有効性は各種の試験結
果によって確認できる。γ−ＣＤ及びその誘導体である
ＨＰ−γ−ＣＤを用いた時の本抗真菌製剤の溶解性の確
認を行った。ＡＭＰＨ Ｂを１mg／ml濃度になるように
ＤＭＳＯに溶解したのち、これを水、４％γ−ＣＤ溶液
及び４％ＨＰ−γ−ＣＤ溶液で１０倍に希釈しその観察
結果を表１に示した。水で希釈したものではＡＭＰＨ
Ｂは懸濁状態であったが、γ−ＣＤ、ＨＰ−γ−ＣＤで
希釈したものは溶解状態であった。
果によって確認できる。γ−ＣＤ及びその誘導体である
ＨＰ−γ−ＣＤを用いた時の本抗真菌製剤の溶解性の確
認を行った。ＡＭＰＨ Ｂを１mg／ml濃度になるように
ＤＭＳＯに溶解したのち、これを水、４％γ−ＣＤ溶液
及び４％ＨＰ−γ−ＣＤ溶液で１０倍に希釈しその観察
結果を表１に示した。水で希釈したものではＡＭＰＨ
Ｂは懸濁状態であったが、γ−ＣＤ、ＨＰ−γ−ＣＤで
希釈したものは溶解状態であった。
【００１２】
【表１】
【００１３】また、水、１００％メタノール液中、４％
γ−ＣＤ溶液中及び４％ＨＰ−γ−ＣＤ溶液中でのＡＭ
ＰＨ Ｂの紫外線吸収スペクトルを測定した。尚、ＡＭ
ＰＨＢは水には溶解せず、懸濁状態であるが１００％メ
タノールには溶解する。γ−ＣＤ、ＨＰ−γ−ＣＤ溶液
中のＡＭＰＨ Ｂの紫外線吸収スペクトル（図３，４）
は、水中での懸濁状態のパターン（図１）とは異なり１
００％メタノール中（図２）のパターンと一致した。こ
のことからγ−ＣＤ、ＨＰ−γ−ＣＤ溶液中にＡＭＰＨ
Ｂが溶解していることが推定された。以上の試験によ
って、ＡＭＰＨ Ｂとγ−ＣＤ、ＨＰ−γ−ＣＤ等の包
接能を有する物質とを含有する本発明抗真菌製剤はその
溶解性が高いことが示唆された。
γ−ＣＤ溶液中及び４％ＨＰ−γ−ＣＤ溶液中でのＡＭ
ＰＨ Ｂの紫外線吸収スペクトルを測定した。尚、ＡＭ
ＰＨＢは水には溶解せず、懸濁状態であるが１００％メ
タノールには溶解する。γ−ＣＤ、ＨＰ−γ−ＣＤ溶液
中のＡＭＰＨ Ｂの紫外線吸収スペクトル（図３，４）
は、水中での懸濁状態のパターン（図１）とは異なり１
００％メタノール中（図２）のパターンと一致した。こ
のことからγ−ＣＤ、ＨＰ−γ−ＣＤ溶液中にＡＭＰＨ
Ｂが溶解していることが推定された。以上の試験によ
って、ＡＭＰＨ Ｂとγ−ＣＤ、ＨＰ−γ−ＣＤ等の包
接能を有する物質とを含有する本発明抗真菌製剤はその
溶解性が高いことが示唆された。
【００１４】また、ＡＭＰＨ Ｂは溶血活性を示すこと
が知られており（生化学辞典、東京化学同人、１０４頁
（１９８４））、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶血活性を測定
した。ＡＭＰＨ Ｂのみ、ＡＭＰＨ Ｂをγ−ＣＤまた
はＨＰ−γ−ＣＤに溶解させたものとをそれぞれＡＭＰ
Ｈ Ｂ濃度が１２．５μg／mlになるようにラット赤血
球と混合し生理食塩水中で３０℃、３０分反応後、遠心
で上清を集め５４１nmの吸光度を測定した。結果を表２
に示した。ＡＭＰＨ Ｂのみの場合、１００％溶血が起
こった。しかし、γ−ＣＤ、ＨＰ−γ−ＣＤを含有する
ものでは溶血はほとんど起きておらず、本発明抗真菌製
剤ではＡＭＰＨ Ｂの溶血活性が著しく減少しているこ
とが分かった。
が知られており（生化学辞典、東京化学同人、１０４頁
（１９８４））、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの溶血活性を測定
した。ＡＭＰＨ Ｂのみ、ＡＭＰＨ Ｂをγ−ＣＤまた
はＨＰ−γ−ＣＤに溶解させたものとをそれぞれＡＭＰ
Ｈ Ｂ濃度が１２．５μg／mlになるようにラット赤血
球と混合し生理食塩水中で３０℃、３０分反応後、遠心
で上清を集め５４１nmの吸光度を測定した。結果を表２
に示した。ＡＭＰＨ Ｂのみの場合、１００％溶血が起
こった。しかし、γ−ＣＤ、ＨＰ−γ−ＣＤを含有する
ものでは溶血はほとんど起きておらず、本発明抗真菌製
剤ではＡＭＰＨ Ｂの溶血活性が著しく減少しているこ
とが分かった。
【００１５】
【表２】
【００１６】次に本発明抗真菌製剤の抗真菌活性につい
て２つの試験を行った。ＡＭＰＨ Ｂ濃度が５０μg／m
l，１００μg／mlの ＡＭＰＨ Ｂの水懸濁液及び、Ａ
ＭＰＨ Ｂを４％γ−ＣＤ溶液、４％ＨＰ−γ−ＣＤ溶
液に溶解させたものを調製した。この各々の ＡＭＰＨ
Ｂ濃度の懸濁液及び溶液をペーパーディスクに含ま
せ、これをC.albicans IFM40009を1×104cells／mlにな
るよう全面に拡げた寒天平板培地の中心に置き、２日間
培養し生じた阻止円の大きさを測定した。結果を表３に
示した。
て２つの試験を行った。ＡＭＰＨ Ｂ濃度が５０μg／m
l，１００μg／mlの ＡＭＰＨ Ｂの水懸濁液及び、Ａ
ＭＰＨ Ｂを４％γ−ＣＤ溶液、４％ＨＰ−γ−ＣＤ溶
液に溶解させたものを調製した。この各々の ＡＭＰＨ
Ｂ濃度の懸濁液及び溶液をペーパーディスクに含ま
せ、これをC.albicans IFM40009を1×104cells／mlにな
るよう全面に拡げた寒天平板培地の中心に置き、２日間
培養し生じた阻止円の大きさを測定した。結果を表３に
示した。
【００１７】
【表３】
【００１８】ＡＭＰＨ Ｂの水懸濁液に較べＡＭＰＨ
Ｂを４％γ−ＣＤ及び４％ＨＰ−γ−ＣＤ溶液に溶解さ
せたもののC.albicansに対する阻止円は１０倍以上の大
きさであった。また、ＡＭＰＨ Ｂの水懸濁液、ＡＭＰ
Ｈ Ｂを４％ＨＰ−γ−ＣＤ溶液に溶解させたものにつ
いてC.albicans IFM40009を被験菌としてサブローデキ
ストロース培地により微量液体希釈法で最小発育阻止濃
度（ＭＩＣ）を測定した。９６穴マイクロプレートのウ
ェルに各濃度の薬剤とC.albicans IFM40009（1×104cel
ls／ml）を含むサブローデキストロース培地を２００μ
l加え、２７℃で一日培養後、菌の生育を肉眼で判定し
ＭＩＣとした。結果を表４に示した。
Ｂを４％γ−ＣＤ及び４％ＨＰ−γ−ＣＤ溶液に溶解さ
せたもののC.albicansに対する阻止円は１０倍以上の大
きさであった。また、ＡＭＰＨ Ｂの水懸濁液、ＡＭＰ
Ｈ Ｂを４％ＨＰ−γ−ＣＤ溶液に溶解させたものにつ
いてC.albicans IFM40009を被験菌としてサブローデキ
ストロース培地により微量液体希釈法で最小発育阻止濃
度（ＭＩＣ）を測定した。９６穴マイクロプレートのウ
ェルに各濃度の薬剤とC.albicans IFM40009（1×104cel
ls／ml）を含むサブローデキストロース培地を２００μ
l加え、２７℃で一日培養後、菌の生育を肉眼で判定し
ＭＩＣとした。結果を表４に示した。
【００１９】
【表４】
【００２０】ＡＭＰＨ Ｂの水懸濁液ではＭＩＣが０．
７８μg／mlであるのに対しＡＭＰＨ Ｂを４％ＨＰ−
γ−ＣＤ溶液に溶解させたものは０．３９〜０．２０μ
g／mlとＭＩＣ値が低いことが分かった。以上の結果か
ら、本発明抗真菌製剤はＡＭＰＨ Ｂが本来有する抗真
菌活性を十分かつ、有効に引き出すことのできる製剤で
あることが示された。
７８μg／mlであるのに対しＡＭＰＨ Ｂを４％ＨＰ−
γ−ＣＤ溶液に溶解させたものは０．３９〜０．２０μ
g／mlとＭＩＣ値が低いことが分かった。以上の結果か
ら、本発明抗真菌製剤はＡＭＰＨ Ｂが本来有する抗真
菌活性を十分かつ、有効に引き出すことのできる製剤で
あることが示された。
【００２１】次にＡＭＰＨ ＢをＨＰ−γ−ＣＤ溶液に
溶解させたものを、マウス（クリーンＩＣＲ系、５週
令、雄）に経口投与し、経時的に採血して血中のＡＭＰ
Ｈ Ｂの濃度を測定することにより、ＡＭＰＨ Ｂの腸
管からの吸収量を調べた。対照として、市販のＡＭＰＨ
Ｂ製剤であるFungizone oral suspensionを用いた。
結果を図５に示した。Fungizoneの経口投与後の最高血
中濃度が０．２μg／mlであるのに対し、ＡＭＰＨ Ｂ
をＨＰ−γ−ＣＤ溶液に溶解させたものは、最高血中濃
度１．７μg／mlと対照の８倍以上の血中濃度を示し
た。この結果から、本発明の抗真菌製剤は経口投与する
ことで、腸管からのＡＭＰＨ Ｂの吸収量が著しく増加
することが確認できた。従って、本発明抗真菌製剤は全
身性真菌症に対して静脈注射等の投与のみならず、経口
投与によっても有効に使用できることが示唆された。
溶解させたものを、マウス（クリーンＩＣＲ系、５週
令、雄）に経口投与し、経時的に採血して血中のＡＭＰ
Ｈ Ｂの濃度を測定することにより、ＡＭＰＨ Ｂの腸
管からの吸収量を調べた。対照として、市販のＡＭＰＨ
Ｂ製剤であるFungizone oral suspensionを用いた。
結果を図５に示した。Fungizoneの経口投与後の最高血
中濃度が０．２μg／mlであるのに対し、ＡＭＰＨ Ｂ
をＨＰ−γ−ＣＤ溶液に溶解させたものは、最高血中濃
度１．７μg／mlと対照の８倍以上の血中濃度を示し
た。この結果から、本発明の抗真菌製剤は経口投与する
ことで、腸管からのＡＭＰＨ Ｂの吸収量が著しく増加
することが確認できた。従って、本発明抗真菌製剤は全
身性真菌症に対して静脈注射等の投与のみならず、経口
投与によっても有効に使用できることが示唆された。
【００２２】本発明抗真菌製剤は溶解性が著しく高く、
ＡＭＰＨ Ｂの抗真菌活性を十分に引き出し、溶血活性
も著しく減少し、しかも、経口投与によっても容易にＡ
ＭＰＨ Ｂが腸管から吸収されることも確認できた。従
って、本発明抗真菌製剤をカンジダ症（Candidasis）、
アスペルギルス症（Aspergillosis）、クリプトコック
ス症（Cryptococcosis）、ムーコル症（Mucormycosi
s）、コクシジオイデス症（Coccidioidomycosis）、パ
ラコクシジオイデス症（Paracoccidioidomycosis）、ブ
ラストミセス症（Blastomycosis）、ヒストプラズマ症
（Histoplasmosis）及びスポロトリコーシス（Sporotri
chosis）等の各種の深在性真菌症の治療薬として使用す
ることは非常に有効であることが示唆された。
ＡＭＰＨ Ｂの抗真菌活性を十分に引き出し、溶血活性
も著しく減少し、しかも、経口投与によっても容易にＡ
ＭＰＨ Ｂが腸管から吸収されることも確認できた。従
って、本発明抗真菌製剤をカンジダ症（Candidasis）、
アスペルギルス症（Aspergillosis）、クリプトコック
ス症（Cryptococcosis）、ムーコル症（Mucormycosi
s）、コクシジオイデス症（Coccidioidomycosis）、パ
ラコクシジオイデス症（Paracoccidioidomycosis）、ブ
ラストミセス症（Blastomycosis）、ヒストプラズマ症
（Histoplasmosis）及びスポロトリコーシス（Sporotri
chosis）等の各種の深在性真菌症の治療薬として使用す
ることは非常に有効であることが示唆された。
【００２３】
【００２４】
【実施例１】ＡＭＰＨ Ｂ ５０mgを２mlのＤＭＳＯに
溶解させた。別に１０００mgのＨＰ−γ−ＣＤを４mlの
水に溶解させた。両者を混合後、透析膜を使用して４８
時間水中で透析し、ＤＭＳＯを除去した。このＡＭＰＨ
Ｂを含む内液をバイアルに移して凍結乾燥し、本発明
抗真菌製剤を得た。これに５％ブドウ糖溶液４０mlを加
えて溶解させ、この溶液を５％ブドウ糖溶液５００mlに
混合し点滴剤とした。
溶解させた。別に１０００mgのＨＰ−γ−ＣＤを４mlの
水に溶解させた。両者を混合後、透析膜を使用して４８
時間水中で透析し、ＤＭＳＯを除去した。このＡＭＰＨ
Ｂを含む内液をバイアルに移して凍結乾燥し、本発明
抗真菌製剤を得た。これに５％ブドウ糖溶液４０mlを加
えて溶解させ、この溶液を５％ブドウ糖溶液５００mlに
混合し点滴剤とした。
【００２５】
【実施例２】実施例１で調製した抗真菌製剤１０バイア
ルに、５％ブドウ糖溶液を４０mlづつ加えて溶解させ、
これらを５％ブドウ糖溶液１４０mlに混合して経口投与
用溶液剤とした。
ルに、５％ブドウ糖溶液を４０mlづつ加えて溶解させ、
これらを５％ブドウ糖溶液１４０mlに混合して経口投与
用溶液剤とした。
【００２６】
【実施例３】ＡＭＰＨ Ｂ ５００ｇ、ラクトース１７
０ｇとγ−ＣＤ ５０００ｇを混合し、コーンスターチ
７０ｇで調製したペーストとともに顆粒化した。得られ
た顆粒にコーンスターチ５０ｇ、ステアリン酸マグネシ
ウム１０ｇを加えてよく混合し、この混合物を圧縮錠剤
機により圧縮して、１錠あたりＡＭＰＨ Ｂを１００mg
含有する経口投与用錠剤５０００個を製造した。
０ｇとγ−ＣＤ ５０００ｇを混合し、コーンスターチ
７０ｇで調製したペーストとともに顆粒化した。得られ
た顆粒にコーンスターチ５０ｇ、ステアリン酸マグネシ
ウム１０ｇを加えてよく混合し、この混合物を圧縮錠剤
機により圧縮して、１錠あたりＡＭＰＨ Ｂを１００mg
含有する経口投与用錠剤５０００個を製造した。
【００２７】
【発明の効果】本発明のＡＭＰＨ Ｂと包接能を有する
物質を含有する抗真菌製剤は包接能を有する物質によっ
てＡＭＰＨ Ｂの溶解性が著じるしく高められ、抗真菌
活性が高くなり、溶血活性は著じるしく減少し、そし
て、経口投与も可能となったものである。
物質を含有する抗真菌製剤は包接能を有する物質によっ
てＡＭＰＨ Ｂの溶解性が著じるしく高められ、抗真菌
活性が高くなり、溶血活性は著じるしく減少し、そし
て、経口投与も可能となったものである。
【図１】水中で懸濁状態のＡＭＰＨ Ｂの紫外線吸収ス
ペクトル。
ペクトル。
【図２】１００％メタノール中のＡＭＰＨ Ｂの紫外線
吸収スペクトル。
吸収スペクトル。
【図３】γ−ＣＤ溶液中のＡＭＰＨ Ｂの紫外線吸収ス
ペクトル。
ペクトル。
【図４】ＨＰ−γ−ＣＤ溶液中のＡＭＰＨ Ｂの紫外線
吸収スペクトル。
吸収スペクトル。
【図５】経口投与によるＡＭＰＨ ＢとＨＰ−γ−ＣＤ
含有製剤と市販のFungizone oral suspensionの血中濃
度を測定した図。
含有製剤と市販のFungizone oral suspensionの血中濃
度を測定した図。
Claims (3)
- 【請求項１】 アンホテリシンＢ（Amphotericin B）と
包接能を有する物質とを含有せしめてなる抗真菌製剤。 - 【請求項２】 包接能を有する物質がシクロデストリン
（Cyclodextrin）であることを特徴とする請求項１に記
載の抗真菌製剤。 - 【請求項３】 シクロデキストリンがγ−シクロデキス
トリン、γ−シクロデキストリン誘導体から選ばれる１
種もしくは２種以上であることを特徴とする請求項２に
記載の抗真菌製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6222718A JPH0859483A (ja) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | 抗真菌製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6222718A JPH0859483A (ja) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | 抗真菌製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0859483A true JPH0859483A (ja) | 1996-03-05 |
Family
ID=16786824
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6222718A Pending JPH0859483A (ja) | 1994-08-25 | 1994-08-25 | 抗真菌製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0859483A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4434486B2 (ja) * | 1998-01-19 | 2010-03-17 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
-
1994
- 1994-08-25 JP JP6222718A patent/JPH0859483A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4434486B2 (ja) * | 1998-01-19 | 2010-03-17 | 田辺三菱製薬株式会社 | 医薬組成物 |
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