KR20220043072A - 친수성 β-사이클로덱스트린 유도체를 가진 포접 복합체의 형성 방법 및 이의 조성물 - Google Patents

친수성 β-사이클로덱스트린 유도체를 가진 포접 복합체의 형성 방법 및 이의 조성물 Download PDF

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타카코 모리 맥고완
사라 캐서린 힐
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타카 유에스에이, 인코포레이티드
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Abstract

기재된 발명은 β-사이클로덱스트린과 활성 제제의 포접 복합체, 그들의 개선된 제조 방법, 복합체의 특성규명 방법, 및 미용적 조성물 또는 약학적 조성물로서 복합체의 제형을 제공한다.

Description

친수성 β-사이클로덱스트린 유도체를 가진 포접 복합체의 형성 방법 및 이의 조성물
관련된 출원에 대한 교차-참조
본원은 (2019년 7월 31일 출원된) 미국 가출원 62/881,130 및 (2019년 4월 30일 출원된) 미국 가출원 62/841,017에 우선권을 주장한다. 각 출원의 내용은 이 전체가 참고로 편입된다.
발명의 분야
기재된 발명은 친유성 서브스턴스를 위한 담체로서 사이클로덱스트린 포접 복합체에 관한 것이다.
배경
사이클로덱스트린 (CD)은 전분의 효소적 분해에 의해 생산된 화학적으로 및 물리적으로 안정한 거대분자의 한 그룹이다. 이들은, 친수성 외곽 표면 및 친유성 공동을 가진, 사실상 수용성이고 생체적합성이다. 이들은 글루코피라노스 단위의 의자 입체구조 때문에 완벽한 원통보다 오히려 잘린 원뿔 또는 원환체 (고리 형상)의 형상을 하고 있고, 이들은 α-(1,4) 결합에 의해 결합된다 (Gidwani B, Vyas A. Biomed Res Int. 2015; 198268, Merisko-Liversidge E, 등. Eur J Pharm Sci.　2003 Feb; 18(2): 113-20 인용). CD는 6개 이상 글루코피라노스 단위로 이루어지고, 초기 연구원에 따라서, 사이클로아밀로스, 사이클로말토스, 및 샤딩거 덱스트린으로서 또한 알려진다 (Del Valle EMM. Process Biochem. 2004; 39(9): 1033-1046, Villiers A. Compt Rendu 1891; 112: 536; Eastburn SD, Tao BY. Biotechnol Adv 1994; 12: 325-39 인용).
CD는 천연 및 파생된 사이클로덱스트린으로서 분류된다. 천연 사이클로덱스트린은 3개의 널리-알려진, 산업적으로 생산된 (다수 및 소수) 환식 올리고당을 포함한다. δ-, ζ-, ξ- 및 심지어 η-사이클로덱스트린 (9-12개 잔기)의 자연적 존재에 대하여 증거가 있어도 (Id., Hirose T, Yamamoto Y. Japanese Patent JP 55480 (2001) 인용), 가장 일반적 천연 CD는, 6, 7, 및 8개 글루코피라노스 단위, 각각으로 이루어지는, α,　β, 및　γ이다 (Id., Nash RA. Cyclodextrins. In: Wade A, Weller PJ, editors. Handbook of pharmaceutical excipients. London: Pharm. Press & Am. Pharm. Assoc.; 1994. p. 145-8 인용).
사이클로덱스트린에서 주요 관심은 몇몇의 화합물과 포접 복합체를 형성하는 그들의 능력에 있다 (Id., Hedges RA. Chem Rev 1998; 98: 2035-44; Lu X, Chen Y. J Chromatogr A 2002; 955: 133-40; Baudin C, 등. Int J Environ Anal Chem 2000; 77: 233-42. Kumar R, 등. Bioresour Technol 2001; 28: 209-11; Koukiekolo R, 등. Eur J Biochem 2001; 268: 841-8 인용). X-선 구조로부터 CD에서, 2차 히드록실기 (C2 및 C3)가 고리의 더 넓은 가장자리에 위치하고 1차 히드록실기 (C6)가 다른 가장자리에 위치하는 것, 그리고 무극성 C3 및 C5 수소 및 에테르형 산소가 원환체형 분자의 내부에 있다는 것으로 보인다. 이것은, 물에서 용해할 수 있는 친수성 외부, 그리고, '미세 이질성 환경'으로서 기재된, 소수성 매트릭스를 제공하는 무극성 공동이 있는 분자를 초래한다 (Id., Szetjli J. TIBTRCH 1989; 7: 171-4 인용).
이 공동의 결과로서, CD는 매우 다양한 소수성 게스트 분자와 포접 복합체를 형성할 수 있다. 1개 또는 2개 게스트 분자는 1, 2, 또는 3개 사이클로덱스트린에 의해 포획될 수 있다 (Id.).
사이클로덱스트린의 특성
3개 주요한 유형의 CD: α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, 및 γ-사이클로덱스트린은 1세대 또는 모체 사이클로덱스트린으로서 지칭된다. β-사이클로덱스트린은 가장 접근가능하고, 가장 저렴하고, 일반적으로 가장 유용한 것으로 간주된다 (Id.). γ-사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린보다 수용액에서 훨씬 더 가용성이고, 비교적 양호한 복합체화 능력을 소유한다 (Loftsson T, Brewster ME. Pharma Tech Eur. 1997; 9: 26-35). 주요한 사이클로덱스트린의 주요 특성은 표 1에서 주어진다 (Del Valle EMM. Process Biochem. 2004; 39(9): 1033-1046).
Figure pct00001
천연 사이클로덱스트린은 제한된 수성 용해도를 갖고 친유성 약물과 그들의 복합체 형성은 고체 약물-사이클로덱스트린 복합체의 침전을 종종 초래한다. 예를 들어, 물에서 β-사이클로덱스트린의 용해도는 실온에서 대략 19 mg/mL에 불과하다. 이 낮은 수성 용해도는, 적어도 부분적으로, 사이클로덱스트린 결정 격자에서 강한 분자내 수소 결합과 연관된다. 심지어 소수성 모이어티 예컨대 메톡시기에 의한, 수소 결합-형성 히드록실기들 중 임의의 것의 치환은 β-사이클로덱스트린의 수성 용해도를 증가시킬 것이다 (Loftsson T, Brewster ME. Pharma Tech Eur. 1997; 9: 26-35).
용액내 사이클로덱스트린의 연구는 대다수의 결정 구조 연구에 의해 뒷받침된다. 사이클로덱스트린은, 사이클로덱스트린 및 게스트 화합물의 유형에 따라, 결정 패킹의 2개 주요 유형, 채널 구조 및 케이지 구조로 결정화한다 (Del Valle EMM. Process Biochem. 2004; 39(9): 1033-1046).
이들 결정 구조는 복합체에서 사이클로덱스트린이 4C1 의자 입체구조에서 모든 글루코피라노스 단위를 가진 예상된 '둥근' 구조를 채택한다는 것을 보여준다. 게다가, 역평행 이중 나선을 형성하는, 선형 말토헥사오스를 이용한 연구는, γ-사이클로덱스트린이 가장 변형되는 반면 환화 때문에 α-사이클로덱스트린이 (서로 직접적으로 결합되지 않는 원자들내 전자들 사이 반발력 때문에 분자의 위치 에너지에서 증가를 의미하는) 입체 변형이 최소인 형태라는 것을 나타낸다 (Id., Szetjli J. Chem Rev 1998; 98: 1743-53 인용).
이들 자연적으로 발생하는 사이클로덱스트린 이외에, 많은 사이클로덱스트린 유도체가 합성되었다. 이들 유도체는 보통 사이클로덱스트린의 1차 및 2차 히드록실기의 아민화, 에스테르화 또는 에테르화에 의해 생산된다. 치환체에 따라, 사이클로덱스트린 유도체의 용해도는 보통 그들의 모체 사이클로덱스트린의 것과 상이하다. 거의 모든 유도체는 변화된 소수성 공동 부피를 갖고, 이들 변형은 용해도, 빛 또는 산소에 대한 안정성을 개선시킬 수 있고, 게스트 분자의 화학적 활성을 제어하는데 도움을 줄 수 있다 (Id., Villiers A. Compt Rendu 1891; 112: 536 인용).
이 밖에도, 이들 조작이 다수의 이성질체성 생성물을 빈번하게 생산함에 따라, 화학적 변형은 결정성 사이클로덱스트린을 무정형 혼합물로 변환시켜, 그들의 수성 용해도 및 복합성을 증가시킬 수 있다 (Loftsson T, Brewster ME. Pharma Tech Eur. 1997; 9: 26-35, Pitha J, 등. Intl J Pharm. (1986) 29: 73-82 인용). 예를 들어, 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 이성질체성 혼합물은 β-사이클로덱스트린의 염기-가용화된 용액을 산화프로필렌으로 처리함으로써 수득된다. 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 수성 용해도는 60 g/100 mL 초과이다 (Id., Fromming K-H, Szejtli. Cyclodextrins in Pharmacy; Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, The Netherlands, 1994; Pitha J, 등. Intl J Pharm. (1986) 29: 73-82 인용). 양쪽 몰 치환, 즉, 1개 글루코피라노스 단위와 반응하였던 산화프로필렌 분자의 평균 수, 그리고 β-사이클로덱스트린 분자의 히드록시프로필기의 위치는 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 혼합물의 복합체화 특성에 영향을 줄 것이다 (Id.).
현재 이용가능한 사이클로덱스트린의 다수의 약학적 안전성이 시험되었다 (Id., Irie T, Uekama K. J Pharm Sci 1997; 86: 147-162; Fromming K-H, Szejtli. Cyclodextrins in Pharmacy; Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, The Netherlands, 1994; Duchene D, Wouessidjewe D. Pharmaceutical and Medical Applications of Cyclodextrins, in S. Dumitriu, Ed., Polysaccharides in Medical Applications; Marcel Dekker, New York, USA, 1996: 575-602 인용). 모체 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린의 국부 및 경구 투여, 뿐만 아니라 그들의 친수성 유도체 (예를 들어, 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 술포부틸에테르 β-사이클로덱스트린 및 말토실-β-사이클로덱스트린)의 투여는 대부분의 상황에서 안전한 것으로 간주된다. 친수성 사이클로덱스트린은 친유성 생물학적 막을 불량하게 침투하여, 이들이 무시할만한 경구, 진피 또는 안구 생체이용률을 갖는다는 것을 의미한다 (Id., Hirayama F, Uekama K. Methods of Investigating and Preparing Inclusion Compounds, in D.
Figure pct00002
, Ed., Cyclodextrins and Their Industrial Uses; Editions de Sante, Paris, France, 1987: 131-172 인용). 이들 물질은, 그러므로, 진정한 약물 담체를 나타낸다. γ-사이클로덱스트린, 및 친수성 β-사이클로덱스트린 유도체 (예를 들어, 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 및 아마도 술포부틸에테르 β-사이클로덱스트린)는 그들의 문서화된 정맥내 안전성에 기반된 비경구 복용 형태로 사용될 수 있다. β-사이클로덱스트린 및 이의 친유성, 수용성, 메틸화된 유도체는 비경구 복용 형태로 사용될 수 없다. β-사이클로덱스트린의 제한된 수 용해도는 화합물이 신장에서 침전시키게 하여, 신독성을 유도할 수 있고, 친유성 사이클로덱스트린은, 적혈구를 포함하여, 세제형 효과를 발휘하고 생물학적 막을 불안정화시킨다 (Id.).
사이클로덱스트린은 빌딩 블록으로서 빈번하게 사용된다. 최대 20개 치환체는 (다른 가능한 원자들보다 특정한 원자에 결합 형성을 선호하는 공정을 의미하는) 위치선택적 방식으로 β-사이클로덱스트린에 결합되었다. 균일한 사이클로덱스트린 유도체의 합성은 위치선택적 시약, 반응 조건의 최적화 그리고 생성물의 양호한 분리를 요구한다. 가장 빈번하게 연구된 반응은 OH-기에서 친전자성 공격이다. 알킬 할라이드, 에폭시드, 아실 유도체, 이소시아네이트에 의한, 그리고 C-OH 결합의 술폰산 클로라이드 절단으로서 무기 산 유도체에 의한 에테르 및 에스테르의 형성은 또한, 화합물 예컨대 아지드 이온, 할라이드 이온, 티올, 티오우레아, 및 아민에 의한 친핵성 공격을 포함하여, 빈번하게 연구되었고; 이것은 전자-구인성 기에 의한 산소 원자의 활성화를 요구한다 (Id., Szetjli J. Chem Rev 1998; 98: 1743-53 인용).
구체적으로 다른 사이클로덱스트린에 공유적으로 또는 비공유적으로 결합하는 그들의 능력 때문에, 사이클로덱스트린은 초분자 복합체의 작제를 위한 빌딩 블록으로서 사용될 수 있다. 유기 호스트 분자와 포접 복합체를 형성하는 그들의 능력은 초 분자성 스레드를 건축하기 위한 가능성을 제공한다. 이러한 방식으로 분자성 구축물 예컨대 카테난, 로탁산, 폴리로탁산, 및 튜브는 작제될 수 있다. 다른 방법에 의해 제조될 수 없는 상기 빌딩 블록은, 예를 들어, 분자 및 거울상이성질체의 복합체 혼합물의 분리에 이용될 수 있다 (Del Valle EMM. Process Biochem. 2004; 39(9): 1033-1046, Szetjli J. Chem Rev 1998; 98: 1743-53 인용).
포접 복합체 형성
사이클로덱스트린의 가장 주목할만한 속성은 분자성 복합체화에 의해 매우 넓은 범위의 고체, 액체 및 기체성 화합물과의 고체 포접 복합체 (호스트-게스트 복합체)를 형성하는 그들의 능력이다 (Id., Villiers A. Compt Rendu 1891; 112: 536 인용). 이들 복합체에서, 게스트 분자는 사이클로덱스트린 호스트 분자의 공동 내에서 유지된다. 복합체 형성은 호스트 공동과 게스트 분자 사이 치수적 맞춤이다 (Id.,
Figure pct00003
-Botella S, 등. Ars Pharm 1995; 36: 187-98 인용). 사이클로덱스트린 분자의 친유성 공동은 적절하게 크기조정된 비-극성 모이어티가 포접 복합체 형성을 시작할 수 있는 미세환경을 제공한다 (Id., Loftsson T, Brewster ME. J Pharm Sci 1996; 85: 1017-25 인용). 공유 결합은 포접 복합체의 형성 동안 끊어지지 않거나 형성되지 않는다 (Id., Schneiderman E, Stalcup AM. J Chromatogr B 2000; 745: 83-102 인용). 복합체 형성의 주요 구동력은 공동으로부터 엔탈피-풍부한 물 분자의 방출이다. 물 분자는 용액에서 존재하는 더 많은 소수성 게스트 분자에 의해 변위되어 무극성-무극성 회합 그리고 사이클로덱스트린 고리 변형의 감소를 달성하여 더욱 안정한 저 에너지 상태를 초래한다 (Id., Szetjli J. Chem Rev 1998; 98: 1743-53 인용).
호스트 사이클로덱스트린 내에서 게스트 분자의 결합은 고정되지 않거나 영구적이지 않고 오히려 동적 평형이다. 결합 강도는 얼마나 양호하게 '호스트-게스트' 복합체가 함께 그리고 표면 원자들 사이 특이적 국소 상호작용에서 맞춤화하는지에 의존한다. 복합체는 어느 한쪽 용액에서 또는 결정성 상태에서 형성될 수 있고, 물은 전형적으로 선택의 용매이다. 포접 복합체화는 공-용매 시스템에서 그리고 임의의 비-수성 용매의 존재 하에서 성취될 수 있다. 사이클로덱스트린 구축은 동일한 분자량 범위에서 비-환식 탄수화물에 의해 나타난 것들과 현저히 상이한 광범위의 화학적 특성을 이들 분자에 수여한다 (Id.).
사이클로덱스트린에서 포접은 게스트 분자의 유익한 변형을 일으키는 호스트 공동 내에서 이들이 일시적으로 잠금되거나 케이징됨에 따라 게스트 분자들의 물리화학적 특성에 심오한 효과를 발휘하고, 이는 달리 달성가능하지 않다 (Id., Schmid G. Trends Biotechnol 1989; 7: 244-8 인용). 이들 특성은 고도로 불용성 게스트의 용해도 향상, 산화의 분해적 효과에 대한 불안정성 게스트의 안정화, 가시광선 또는 자외선 및 열, 휘발성 및 승화의 제어, 비상용성 화합물의 물리적 단리, 크로마토그래피성 분리, 풍미, 불쾌한 냄새 그리고 약물 및 풍미의 제어된 방출을 마스킹 제거시킴으로써 미각 변형이다. 그러므로, 사이클로덱스트린은 식품 (Id., Fujishima N, 등. 일본 특허 JP 136,898 (2001) 인용), 의약품 (Id., Bhardwaj R, 등. J Pharm Sci Technol 2000; 54: 233-9 인용), 화장품 (Id., Holland L, 등. PCT Int Appl WO 67,716 (1999) 인용), 환경 보호 (Id., Lezcano M, 등. J Agric Food Chem 2002; 50: 108-12 인용, 생물전환 (Id., Dufosse L, 등. Biotechnol Prog 1999; 15: 135-9 인용), 패킹 및 직물 산업 (Id., Hedges RA. Chem Rev 1998; 98: 2035-44 인용)에서 사용된다.
사이클로덱스트린에서 분자성 캡슐화를 위한 잠재적 게스트 목록은 상당히 가변되고, 직쇄 또는 분지쇄 지방족, 알데히드, 케톤, 알코올, 유기 산, 지방 산, 방향족, 기체, 및 극성 화합물, 예컨대 할로겐, 산소산 및 아민과 같은 화합물을 포함한다 (Id., Schmid G. Trends Biotechnol 1989; 7: 244-8 인용). 여러 반응성 히드록실기의 이용가능성 때문에, 사이클로덱스트린의 기능성은 화학적 변형에 의해 크게 증가된다. 변형을 통해서, 사이클로덱스트린의 적용은 확대된다. CD는 분자의 1차 및/또는 2차 면에서 다양한 기능적 화합물을 치환시킴을 통해서 변형된다. 예를 들어, 치환된 작용기가 분자성 인식에서 작용하기 때문에 변형된 CD는 효소 모방체로서 유용하다. 변형된 CD가 천연 CD보다 증가된 거울상선택성을 보여줌에 따라, 동일한 특성은 표적된 약물 전달 및 분석 화학에 사용된다 (Id., Villiers A. Compt Rendu 1891; 112: 536 인용).
게스트 분자와의 포접 복합체를 형성하는 사이클로덱스트린의 능력은 2개 핵심 인자의 기능이다. 첫째는 입체적이고, 게스트 분자 또는 게스트 내에서 특정 핵심 작용기의 크기와 비교하여 사이클로덱스트린의 상대 크기에 의존한다. 게스트가 잘못된 크기이면, 사이클로덱스트린 공동에 적합하게 맞춤화하지 않을 것이다. 두번째 임계적 인자는 시스템의 상이한 구성요소들 (사이클로덱스트린, 게스트, 용매) 사이 열역학적 상호작용이다. 형성하기 위한 복합체 경우, 게스트를 사이클로덱스트린으로 끌어당기는 유리한 순 에너지 구동력이 있어야 한다 (Id.).
사이클로덱스트린 공동의 높이가 모두 3개 유형에 대하여 동일한 반면, 글루코스 단위의 수는 공동의 내부 직경 및 이의 부피를 결정한다. 이들 치수에 기반하여, α-사이클로덱스트린은 지방족 측쇄를 가진 저 분자량 분자 또는 화합물을 전형적으로 복합체화시킬 수 있고, β-사이클로덱스트린은 방향족 및 헤테로사이클을 복합체화시킬 것이고, γ-사이클로덱스트린은 더 큰 분자 예컨대 마크로사이클 및 스테로이드를 수용할 수 있다 (Id.).
일반적으로, 하기의 포접 복합체를 형성하기 위해 평형을 이동시키는데 도움이 되는 4가지 에너지적으로 유리한 상호작용이 있다: (1) 무극성 사이클로덱스트린 공동으로부터 극성 물 분자의 변위; (2) 변위된 물이 더 큰 풀로 복귀하는 경우 형성된 수소 결합의 증가된 수; (3) 소수성 게스트와 수성 환경 사이 반발적 상호작용의 감소; 및 (4) 게스트가 무극성 사이클로덱스트린 공동에 자체 삽입하는 경우 소수성 상호작용에서의 증가 (Id.).
복합체를 형성하기 위한 이 초기 평형이 (종종 몇 분 이내) 매우 신속한 반면, 최종 평형은 도달하는 데 훨씬 더 오래 걸릴 수 있다. 일단 사이클로덱스트린 공동 내부이면, 게스트 분자는 입체구조적 조정을 하여 실재하는 약한 반데르발스 힘을 최대한 활용한다 (Id.).
포접 복합체의 해리는 주변 환경에서 물 분자의 수에서 큰 증가에 의해 보통 구동된 비교적 신속 과정이다. 생성된 농도 기울기는 평형을 좌측으로 이동시킨다. 신체 같은 고도로 희석되고 동적인 시스템에서, 게스트는 복합체를 재형성하기 위해 또 다른 사이클로덱스트린을 찾는데 어려움이 있고 용액에서 자유롭게 방치된다 (Id.).
평형
사이클로덱스트린 분자의 중심적 공동은 글루코스 잔기의 골격 탄소 및 에테르성 산소로 정렬된다. 그러므로, 친유성이다. 공동의 극성은 수성 에탄올 용액의 것과 유사한 것으로 추정되었다 (Id., Fromming KH, Szejtli J. Cyclodextrins in pharmacy. Topics in inclusion science. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers; 1994 인용). 적당하게 크기조정된 약물 분자가 진입할 수 있고 포함할 수 있는 친유성 미세환경을 제공한다. 보통, 하나의 약물 분자는 하나의 사이클로덱스트린 분자로 복합체를 형성한다.
약물-사이클로덱스트린 복합체의 안정성 또는 평형 상수 (K c) 또는 해리 상수 (K d)의 측정은 이것이 포접시 화합물의 물리화학적 특성에서 변화의 지수이므로 중요하다. K-값의 대부분의 결정 방법은 사이클로덱스트린으로 게스트 분자, 예를 들면, 약물 분자의 물리화학적 특성에서의 변화를 적정하고 그 다음 농도 의존성을 분석하는 것을 기반으로 한다. K-값에 관한 정보를 제공하기 위해 이러한 방식으로 적정될 수 있는 추가적 특성은 수성 용해도 (Id., Hirayama F, Uekama K. Methods of investigating and preparing inclusion compounds. In:
Figure pct00004
D, editor. Cyclodextrins and their industrial uses. Paris: Editions de Sante; 1987. p. 131-72; Higuchi T, Connors KA. Adv Anal Chem Instrum 1965; 4: 117-212; Sigurdardottir AM, Loftsson T. Int J Pharm 1995; 126: 73-8; Hussain MA, 등. J Pharm Sci 1993; 82: 77-9 인용), 화학적 반응성 (Id., Loftsson T. Drug Stabil 1995; 1: 22-33;
Figure pct00005
M, 등. Int J Pharm 1998; 164: 45-55 인용), 몰 흡수율 및 기타 광학 특성 (예를 들면 광학 회전 분산), 상 용해도 측정 (Id., Liu F, 등. Pharm Res 1992; 9: 1671-2 인용), 핵 자기 공명 화학적 이동, pH-계량 방법, 열량측정 적정, 어는점 내림 (Id., Suzuki M, 등. Chem Pharm Bull 1993; 41: 1616-20 인용), 및 액체 크로마토그래피 크로마토그래피성 체류 시간을 포함한다. 평형 상수를 생성하기 위해 양쪽 게스트 또는 호스트 변화를 사용하는 것이 가능한 반면, 게스트 특성은 보통 가장 쉽게 사정된다.
복합체 형성
사이클로덱스트린 포접은 보통 단 하나의 게스트 분자가 사이클로덱스트린 분자의 공동과 상호작용하여 포획되는 화학양론적 분자성 현상이다. 일부 저 분자량 분자의 경우에, 1개 초과 게스트 분자는 공동에 맞춤화할 수 있고, 일부 고 분자량 분자의 경우에, 1개 초과 사이클로덱스트린 분자는 게스트에 결합할 수 있다. 원칙적으로, 분자의 한 부문만이 공동에 맞춤화하여 복합체를 형성해야 한다. 결과적으로, 1 대 1 몰비는, 특히 고 또는 저 분자량 게스트로, 항상 성취되지 않는다. 다양한 비-공유 힘, 예컨대 반데르발스 힘, 소수성 상호작용 및 기타 힘은 안정한 복합체의 형성을 책임진다 (Id.).
복합체는 활성 물질의 특성, 평형 동역학, 기타 제형 성분 및 과정 그리고 원하는 최종 복용 형태에 의존하는 다양한 기법에 의해 형성될 수 있다. 하지만, 이들 과정들의 각각은 열역학 구동을 돕기 위해 소량의 물에 의존한다. 사용된 방법들 중에는 단순 건식 혼합, 용액 및 현탁액내 혼합 이어서 적당한 분리, 페이스트의 제조 그리고 몇몇의 열-기계적 기법이 있다 (Id.).
결정성 형태에서, 사이클로덱스트린 결정의 표면 분자만이 복합체화에 이용가능하다. 용액에서, 더 많은 사이클로덱스트린 분자가 이용가능해진다. 가열은 사이클로덱스트린의 용해도 뿐만 아니라 게스트의 것을 증가시키고, 이것은 복합체 형성의 확률을 증가시킨다. 복합체화는 게스트 화합물이 어느 한쪽 가용성 형태이거나 분산된 미세 입자인 때 더욱 신속하게 발생한다 (Id.). 복합체는 수성 사이클로덱스트린 용액에 과량의 약물의 첨가에 의해 제조될 수 있다 (Loftsson T, Brewster ME. Pharma Tech Eur. 1997; 9: 26-35). 형성된 현탁액은 (원하는 온도에 최대 1 주의 기간 동안) 평형화되고 그 다음 여과되거나 원심분리되어 깨끗한 약물-사이클로덱스트린 복합체 용액을 형성한다. 복합체 형성에서 속도-결정 단계가 종종 약물 분자의 상 대 상 전이이므로, 초음파처리 이어서 침전을 통해서 과포화된 용액의 형성에 의해 이 과정을 단축시키는 것이 때때로 가능하다. 고체 복합체의 제조 경우, 물은 증발 또는 승화, 예를 들어 스프레이-건조 또는 냉동-건조에 의해 수성 약물-사이클로덱스트린 용액으로부터 제거된다 (Id.).
온도는 사이클로덱스트린 복합체에 1개 초과 효과를 갖는다. 가열은 복합체의 용해도를 증가시킬 수 있고, 동시에 또한 복합체를 불안정화시킬 수 있다. 이들 효과는 종종 균형될 필요가 있다. 복합체의 열 안정성이 게스트마다 다양함에 따라, 대부분의 복합체는 50℃ - 60℃에서 분해하기 시작하고, 반면 일부 복합체는, 특히 게스트가 강하게 결합되거나 복합체가 고도로 불용성이면, 더 높은 온도에서 안정하다 (Del Valle EMM. Process Biochem. 2004; 39(9): 1033-1046).
물은 복합체화 반응이 수행되는 가장 흔하게 사용된 용매이다. 용매에서 사이클로덱스트린이 더욱 가용성일수록, 더 많은 분자가 복합체화에 이용가능해진다. 용매가 사이클로덱스트린과 복합체를 형성하면 게스트는 사이클로덱스트린 공동으로부터 용매를 변위시킬 수 있어야 한다. 물은, 예를 들어 매우 쉽게 변위된다. 무용매 복합체가 요구되면 용매는 쉽게 제거되어야 한다. 다중-구성요소 게스트의 경우에, 구성요소들 중 하나는 용매로서 작용할 수 있고 게스트로서 포함될 수 있다. 모든 게스트가 물에서 쉽게 가용화되어, 복합체화를 어느 한쪽 매우 느리게 또는 불가능하게 만드는 것은 아니다. 상기 경우에, 유기 용매는 게스트를 용해시키는데 사용될 수 있다. 용매는 사이클로덱스트린과 양호하게 복합체화하지 않아야 하고 증발에 의해 쉽게 제거되어야 한다. 에탄올 및 디에틸 에테르는 상기 용매의 양호한 예이다 (Id.).
물의 양이 증가됨에 따라, 양쪽 사이클로덱스트린 및 게스트의 용해도는 복합체화가 더욱 용이하게 발생하도록 증가된다. 하지만, 물의 양이 추가로 증가됨에 따라, 사이클로덱스트린 및 게스트는 너무 희석되어 이들이 더욱 농축된 용액에서 하는 것처럼 쉽게 이들이 접촉하지 않을 수 있다. 그러므로, 복합체화가 충분히 빠른 속도로 발생하도록 보장하기 위해 물의 양을 충분히 낮게 유지하는 것이 바람직하다 (Id.).
일부 고 분자량 화합물 예컨대 오일은 사이클로덱스트린과의 상호작용보다 오히려 자체적으로 회합하는 경향이 있다. 상기 경우에, 양호한 혼합으로 제휴된 더 많은 물은 오일 분자의 더욱 양호한 분산 및 분리 또는 서로로부터 오일 분자의 단리를 허용할 수 있다. 오일 분자가 사이클로덱스트린과 접촉하는 경우, 이들은 더 적은 물이 존재하였다면 이들이 형성할 것보다 더욱 안정한 복합체를 형성한다 (Id.).
휘발성 게스트는 복합체화 동안, 특히 열이 사용되면 상실될 수 있다. 고도 휘발성 게스트로, 이것은 밀봉된 반응기를 사용함으로써 또는 휘발성 게스트를 다시 혼합 용기로 환류시킴으로써 방지될 수 있다 (Id.).
공-침전, 중화 및 혼련 및 분쇄 기법을 포함하는, 기타 방법은 고체 약물-사이클로덱스트린 복합체를 제조하기 위해 또한 적용될 수 있다 (Loftsson T, Brewster ME. Pharma Tech Eur. 1997; 9: 26-35, Hirayama F, Uekama K. Methods of Investigating and Preparing Inclusion Compounds, in D.
Figure pct00006
, Ed., Cyclodextrins and Their Industrial Uses; Editions de Sante, Paris, France, 1987: 131-172 인용). 혼련 방법에서, 약물은 불량하게 수용성 사이클로덱스트린, 예컨대 β-사이클로덱스트린의 수성 슬러리에 첨가된다. 혼합물은, 종종 상승된 온도에서, 철저히 혼합되어, 그 다음 건조되는 페이스트를 산출한다 (Id., Hirayama F, Uekama K. Methods of Investigating and Preparing Inclusion Compounds, in D.
Figure pct00007
, Ed., Cyclodextrins and Their Industrial Uses; Editions de Sante, Paris, France, 1987: 131-172 인용). 이 기법은 100℃ 초과의 온도에서 그리고 진공 하에서 작동될 수 있는 상업적으로 이용가능한 혼합기의 도움으로 단일 단계에서 성취될 수 있도록 빈번하게 변형될 수 있다. 혼련 방법은 불량하게 수용성 약물의 고체 사이클로덱스트린 복합체를 제조하기 위한 비용-효과적 수단이다 (Id.).
공-침전은 실험실에서 가장 널리 사용된 방법이다 (Del Valle EMM. Process Biochem. 2004; 39(9): 1033-1046). 사이클로덱스트린은 물에서 용해되고 게스트는 사이클로덱스트린 용액을 교반시키는 동안 첨가된다. β-사이클로덱스트린의 농도는 게스트가 더 높은 온도를 견딜 수 있으면 약 20%만큼 높을 수 있다. 충분히 높은 농도가 선택되면, 사이클로덱스트린-게스트 복합체의 용해도는 복합체화 반응이 진행함에 따라 또는 냉각이 적용됨에 따라 초과될 것이다. 많은 경우에, 사이클로덱스트린 및 게스트의 용액은 침전물이 형성되기 전에 교반하는 동안 냉각되어야 한다. 침전물은 경사분리, 원심분리 또는 여과에 의해 수집될 수 있다. 침전물은 소량의 물 또는 기타 수-혼화성 용매 예컨대 에탈 알콜, 메탄올 또는 아세톤으로 세정될 수 있다 (Id.). 침전물로서 사용된 유기 용매는 복합체화를 방해하여 이 접근법을 덜 매력적으로 만들 수 있다 (Loftsson T, Brewster ME. Pharma Tech Eur. 1997; 9: 26-35).
공-침전 방법의 주요 단점은 규모-확대에 있다. 사이클로덱스트린의 제한된 용해도 때문에, 큰 부피의 물이 사용되어야 한다. 가열 및 냉각을 위하여 탱크 용량, 시간 및 에너지는 중요한 비용 인자가 될 수 있다. 복합체를 수집한 후 수득된 모액의 처리 및 처분은 또한 관심일 수 있다. 이것은 모액을 재순환시킴으로써 많은 경우에 감쇠될 수 있다 (Del Valle EMM. Process Biochem. 2004; 39(9): 1033-1046, Loftsson T, 등. Eur J Pharm Sci 1993; 1: 95-101; Pitha J, Hoshino T. Int J Pharm 1992; 80: 243-51 인용). 이 밖에도, 비-이온성 계면활성제는 디아제팜의 사이클로덱스트린 복합체화를 감소시키는 것으로 밝혀졌고 보존제는 다양한 스테로이드의 사이클로덱스트린 복합체화를 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (Id., Loftsson T, 등. Drug Devel Ind Pharm 1992; 18(13): 1477-84 인용). 다른 한편으로, 첨가제 예컨대 에탄올은 고체 또는 반고체 상태로 복합체 형성을 촉진시킬 수 있다 (Id., Furuta T, 등. Supramol Chem 1993; 1: 321-5 인용). 이온화되지 않은 약물은 보통 그들의 이온성 상대방보다 더욱 안정한 사이클로덱스트린 복합체를 형성하고, 그래서, 염기성 약물의 복합체화 효율은 수성 복합체화 매체에 암모니아의 첨가에 의해 향상될 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필-사이클로덱스트린으로 판크라티스타틴의 가용화는 수산화암모늄의 첨가시 최적화되었다 (Id., Torres-Labandeira JJ, 등. J Pharm Sci 1990; 80: 384-6 인용).
슬러리 복합체화에서, 복합체를 형성하기 위해 사이클로덱스트린을 완전히 용해시킬 필요는 없다. 사이클로덱스트린은 50-60% 고형분 만큼 물에 첨가될 수 있고 교반될 수 있다. 수성 상은 용액에서 사이클로덱스트린으로 포화될 것이다. 게스트 분자는 용액에서 사이클로덱스트린과 복합체화할 것이고, 사이클로덱스트린 복합체가 수 상을 포화시킴에 따라, 복합체는 수성 상 밖으로 결정화 또는 침전할 것이다. 사이클로덱스트린 결정은 용해하고 수성 상을 계속 포화시켜 복합체를 형성하고 수성 상 밖으로 침전 또는 결정화할 것이고, 복합체는 공-침전 방법과 동일한 방식으로 수집될 수 있다. 복합체화를 완료하는데 요구된 시간은 가변적이고, 게스트에 의존한다. 검정은 요구된 시간을 결정하기 위해 실시되어야 한다. 일반적으로, 슬러리 복합체화는 주위 온도에 수행된다. 많은 게스트로, 일부 열은 복합체화의 속도를 증가시키기 위해 적용될 수 있지만, 너무 많은 열이 복합체를 불안정화시킬 수 있고 복합체화 반응이 완전히 발생하지 않을 수 있기 때문에 주의해야 한다. 이 방법의 주요 이점은 필요한 물의 양 그리고 반응기의 크기의 감소이다 (Id.).
페이스트 복합체화는 슬러리 방법의 변동형이다. 소량의 물만이 첨가되어 페이스트를 형성하고, 절구 및 막자를 사용하여, 또는 대규모로 혼련기를 사용하여 사이클로덱스트린과 혼합된다. 필요한 시간은 게스트에 의존적다. 생성된 복합체는 직접적으로 건조될 수 있거나 소량의 물로 세정되고 여과 또는 원심분리에 의해 수집될 수 있다. 페이스트는 때때로 건조되어 미세 분말 대신 단단한 덩어리를 형성할 것이다. 이것은 게스트 그리고 페이스트에서 사용된 물의 양에 의존적이다. 일반적으로, 단단한 덩어리는 철저히 건조되고 밀링되어 복합체의 분말화된 형태를 수득할 수 있다 (Id.).
습윤 혼합 및 가열은 첨가된 물을 거의 또는 전혀 사용하지 않는다. 물의 양은 사이클로덱스트린 및 첨가된 게스트에서 수화수의 양부터 건조 기준으로 최대 20-25% 물까지 범위일 수 있다. 이 물의 양은 공-침전 또는 슬러리 방법으로부터 필터 케이크에서 전형적으로 발견된다. 게스트 및 사이클로덱스트린은 철저히 혼합되고 밀봉된 컨테이너에 배치된다. 밀봉된 컨테이너 및 이의 내용물은 약 100℃로 가열되고 그 다음 내용물은 제거되고 건조된다. 첨가된 물의 양, 혼합의 정도 그리고 가열 시간은 각 게스트에 대하여 최적화되어야 한다 (Id.).
압출은 가열 및 혼합 방법의 변동형이고 연속 시스템이다. 사이클로덱스트린, 게스트 및 물은 사전혼합될 수 있거나 압출기에 첨가된 경우 혼합될 수 있다. 혼합의 정도, 가열의 양 그리고 시간은 압출기의 통에서 제어될 수 있다. 물의 양에 따라, 압출된 복합체는 냉각함에 따라 건조시킬 수 있거나 복합체는 오븐에 배치되어 건조시킬 수 있다. 압출은 연속 공정되기의 그리고 매우 적은 물 사용의 이점을 갖는다. 생성된 열 때문에, 일부 열-불안정성 게스트는 이 방법을 사용하여 분해한다 (Id.).
일부 게스트는 게스트를 사이클로덱스트린에 단순히 첨가하고 이들을 함께 건조 혼합시킴으로써 복합체화될 수 있다. 이것은 오일 또는 액체 게스트와 최상으로 작업한다. 요구된 혼합 시간은 가변적이고 게스트에 의존한다. 일반적으로, 이 방법은 주위 온도에 수행되고 페이스트 방법의 변동형이다. 주요 이점은, 세정 단계가 사용되지 않는 한, 물이 첨가될 필요가 없다는 것이다. 이의 단점은 규모-확대시 케이크화의 위험, 충분히 철저하지 않게 혼합을 초래하여 불완전한 복합체화로 이어짐, 그리고 많은 게스트로, 요구된 시간의 기간이다 (Id.).
이온화가능한 약물의 고체 복합체는 중화 방법에 의해 때때로 제조될 수 있고, 여기서 약물은 (염기성 약물에 대하여) 산성 또는 (산성 약물에 대하여) 염기성 수성 사이클로덱스트린 용액에서 용해된다. 약물의 용해도는 그 다음 적절한 pH 조정 (즉, 이온화되지 않은 약물의 형성)을 통해서 저하되어 복합체를 용액 밖으로 나오게 한다. 고체 약물-사이클로덱스트린 복합체는 약물 및 사이클로덱스트린의 물리적 혼합물을 분쇄시키고 그 다음 밀봉된 컨테이너에서 혼합물을 60℃ -90℃로 가열시킴으로써 또한 형성될 수 있다 (Loftsson T, Brewster ME. Pharma Tech Eur. 1997; 9: 26-35, Nakai Y, 등. Chem Pharm Bull 1991; 39: 1532-1535 인용).
복합체는 또한 스프레이-건조될 수 있다. 침전은 입자가 너무 커지고 분무기 또는 스프레이 노즐 차단을 피하기 위해 제어되어야 한다. 휘발성 게스트로, 건조화 조건의 일부 최적화는 상실을 감소시키기 위해 요구된다. 스프레이 건조화는 고도로 휘발성 및 열-불안정성 게스트를 건조시키기 위하여 실행가능한 수단이 아니다 (Del Valle EMM. Process Biochem. 2004; 39(9): 1033-1046).
방출
일단 복합체가 형성되고 건조되면, 일반적으로 매우 안정하여, 건조 조건 하에 주위 온도에서 긴 저장 수명을 나타낸다. 또 다른 게스트에 의한 복합체화된 게스트의 변위는 가열을 요구한다. 많은 경우에, 물은 게스트를 대체시킬 수 있다. 복합체가 물에 배치되는 때, 2개 단계는 복합체화된 게스트의 방출에서 관여된다. 첫째, 복합체는 용해된다. 두번째 단계는 물 분자에 의해 전위된 때 복합체화된 게스트의 방출이다. 평형은 자유 및 복합체화된 사이클로덱스트린, 게스트 그리고 용해된 및 용해되지 않은 복합체 사이 설정될 것이다. 여러 게스트 구성요소 또는 사이클로덱스트린 유형을 함유하는 복합체의 경우에, 게스트 분자는 본래의 게스트 혼합물에서와 동일한 분율로 반드시 방출되지 않는다. 각 게스트 복합체는 복합체로부터 상이한 용해도 및 방출의 속도를 가질 수 있다. 방출 속도가 각 구성요소에 대하여 상이하면, 게스트 제형의 변경에 의해 의도된 방출 패턴을 수득하는 것이 가능하다 (Id.).
사이클로덱스트린의 적용
사이클로덱스트린 및 그들의 유도체의 특징은 분석 화학, 농업, 제약 분야, 그리고 식품 및 세면 용품에서 적용하기에 적합하게 만든다 (Id., Singh M, 등. Biotechnol Adv 2002; 20: 341-59 인용).
화장품, 개인 관리 및 세면도구
사이클로덱스트린 사용은 포접 화합물로부터 향기의 제어된 방출에 의해 방향제, 실내 청정제 및 세제의 휘발성 억압에 유익한 것으로 입증되었다. 이 섹터에서 사이클로덱스트린의 주요한 이익은 액체 성분의 고체 형태로의 전환시 안정화, 냄새 제어 및 공정 개선이다. 적용은 치약, 스킨 크림, 액체 및 고체 섬유 유연제, 종이 타월, 티슈 및 겨드랑이 땀받이를 포함한다. CD와 게스트의 상호작용은 휘발하는 것을 극복하기 위해 더 높은 에너지 장벽을 생산하고, 그래서 오래-지속하는 향기를 생산한다 (Id., Prasad N, 등. 유럽 특허 1,084,625; 1999 인용). 향기는 CD로 둘러싸이고 생성된 포접 화합물은 인산칼슘과 복합체화되어 목욕 제제 제조에서 향기를 안정화시킨다 (Id., Tatsuya S. 일본 특허 11,209,787; 1999 인용). Holland 등 (1999)은 오래-지속하는 향기를 창출하기 위해 CD를 함유하는 미용적 조성물을 제조하였다 (Id., Holland L, 등. PCT Int Appl WO 67,716; 1999 인용). CD계 조성물은 체취를 감소시키기 위해 다양한 미용적 생성물에서 또한 사용된다 (Id., Trinh J, 등. 미국 특허 5,897,855; 1999 인용). 이 섹터에서 CD의 주요한 이익은 액체 성분의 고체 형태로의 전환시 안정화, 냄새 제어, 공정 개선, 립스틱에서 풍미 보호 및 풍미 전달, 수 용해도 그리고 오일의 향상된 열적 안정성이다 (Id., Buschmann HJ, Schollmeyer E. J Cosmet Sci 2002; 53: 575-92 인용). 기타 적용의 일부는 치약, 스킨 크림, 액체 및 고체 섬유 유연제, 종이 타월, 티슈 및 겨드랑이 땀받이에서 사용을 포함한다 (Id., Szetjli J. Chem Rev 1998; 98: 1743-53 인용).
피부 제제 예컨대 탤컴 분말에서 CD-복합체화된 향기의 사용은 오랜 기간 동안 증발 및 산화에 의한 상실에 대해 향기를 안정화시킨다. 제품의 항균성 효능은 또한 개선된다 (Id., Hedges RA. Chem Rev 1998; 98: 2035-44 인용). 12 mm 미만 크기의 건조 CD 분말은 기저귀, 생리용품, 종이 타월, 등의 냄새 제어에 사용되고 냄새나는 메르캅탄의 휘발성의 감소를 위하여 모발 관리 제제에서 또한 사용된다. 히드록시프로필 β-사이클로덱스트린 계면활성제는, 어느 한쪽 단독으로 또는 기타 성분과 조합으로, 개선된 항균성 활성을 제공한다 (Id., Woo RAM, 등. 미국 특허 5,942,217; 1999 인용). CD가 있는 식기세척 및 세탁 세제 조성물은 세정된 물건에서 냄새를 마스킹할 수 있다 (Id., Foley PR, 등. PCT Int Appl WO 01 23,516; 2000; Angell WF, France, PA. PCT Int Appl WO 01 18,163; 2001 인용). 실리카계 치약에서 사용된 CD는 사이클로덱스트린 복합체화에 의해 트리클로산 (항균제)의 이용가능성을 증가시켜, 트리클로산 이용가능성의 거의 3배 향상을 초래한다 (Id., Loftsson T, 등. J Pharm Sci 1999; 88: 1254-8 인용). CD는 CD의 공동이 UV 필터와 피부 사이 상호작용을 제한시켜, 제형의 부작용을 감소시킴에 따라 1:1 분율 (자외선차단제/히드록시프로필 β-CD)로 자외선 차단제 로션의 제조에서 사용된다. 유사하게, CD를 셀프-태닝 에멀젼 또는 크림에서 편입시킴으로써, 성능 및 저장 수명은 개선된다. 첨가된 보너스는 태닝이 전통적 디히드록시아세톤 제품에 의해 생산된 황색 및 붉은 색조보다 더욱 자연스럽게 보인다는 것이다 (Id., Scalia S, 등. J Pharm Pharmacol 1999; 51: 1367-74 인용).
식품 및 풍미제
사이클로덱스트린은 풍미 보호 또는 풍미 전달을 위하여 식품 제형에서 사용된다. 이들은 지방, 풍미제 및 착색제를 포함하는 다양한 분자로 포접 복합체를 형성한다. 대부분의 천연 및 인공 풍미제는 휘발성 오일 또는 액체이고 사이클로덱스트린과의 복합체화는 풍미 보호에 사용된 종래의 캡슐화 기술에 유망한 대안을 제공한다. 사이클로덱스트린은, 예를 들어, 제품 예컨대 우유, 버터 및 계란으로부터 콜레스테롤을 제거하기 위한 공정 보조제로서 또한 사용된다. 사이클로덱스트린은 페이스트리에서 그리고 육류 제품에서 질감-개선 효과를 갖는 것으로 보고되었다. 다른 적용은 쓴맛, 나쁜 냄새 및 맛을 감소시키는 그리고 장기 보관된 경우 풍미를 안정화시키는 그들의 능력에서 발생한다. 마요네즈, 마가린 또는 버터 크림 같은 에멀젼은 α-사이클로덱스트린으로 안정화될 수 있다. β-사이클로덱스트린은 우유로부터 콜레스테롤을 제거하는데 사용되어, 콜레스테롤이 낮은 유제품을 생산할 수 있다 (Id., Szetjli J. Chem Rev 1998; 98: 1743-53; Hedges RA. Chem Rev 1998; 98: 2035-44 인용).
사이클로덱스트린은 분자성 캡슐화제로서 작용하여, 냉동, 해동 및 전자레인지사용의 많은 엄밀한 식품-가공 방법 전반에 걸쳐 풍미를 보호한다. 분자성 캡슐화제로서 β-CD는 다른 캡슐화제와 비교하여 더 큰 정도 및 더 오랜 기간으로 풍미 질 및 양을 보존되도록 하고 식품 물품에 수명을 제공한다 (Id., Loftsson T, Brewster ME. J Pharm Sci 1996; 85: 1017-25 인용). 일본에서, 사이클로덱스트린은 20년 이상 동안 식품 적용을 위하여 '변형된 전분'으로서 인가되어, 신선 식품에서 냄새를 마스킹하는 그리고 어유를 안정화시키는 역할을 하였다. 일부 유럽 국가, 예를 들어 헝가리는 이의 저 독성 때문에 특정 적용에서 사용을 위하여 γ-사이클로덱스트린을 인가하였다 (Id.).
감미화 제제 예컨대 아스파탐과 CD의 복합체화는 맛을 안정화시키고 개선시킨다. 다른 감미제 예컨대 스테비오사이드, 글리시리진 및 루부소사이드의 쓴 뒷맛을 또한 제거시킨다. CD에 의한 풍미의 향상은 알코올성 음료 예컨대 위스키 및 맥주에 대하여 또한 주장되었다 (Id., Parrish MA. Cyclodextrins―a review. England: Sterling Organics; 1988; Newcastle-upon-Tyne NE3 3TT 인용). 감귤류 쥬스의 쓴맛은 리모노이드 (주로 리모닌) 및 플라보노이드 (주로 나린진)의 존재에 의해 야기된 업계에서 주요한 문제이다. 가교된 사이클로덱스트린 중합체는 포접 복합체에 의해 이들 쓴 구성요소를 제거하는데 유용하다 (Id.).
공정 보조제에서 CD의 가장 주된 사용은 동물성 제품 예컨대 계란, 유제품으로부터 콜레스테롤의 제거이다. CD-처리된 물질은 콜레스테롤의 80% 제거를 보여준다. 유리 지방 산은 CD를 사용하여 지방으로부터 또한 제거되고, 그래서 지방의 튀김 특성을 개선할 수 있다 (예를 들면 표면에서 오일 잔류물의 감소된 연기 형성, 더 적은 거품화, 더 적은 갈변화 및 침착) (Id., Hedges RA. Chem Rev 1998; 98: 2035-44 인용). 과일 및 야채 쥬스는, 효소적 갈변을 야기시키는, 페놀성 화합물을 제거하기 위해 또한 CD로 처리된다. 쥬스에서, 폴리페놀-옥사디제는 무색 폴리페놀을 유색 화합물로 전환시키고, CD의 첨가는 복합체화에 의해 쥬스로부터 폴리페놀옥시다제를 제거한다. Sojo 등 (1999)은 바나나 폴리페놀 옥시다제에 의한 o-디페놀의 산화에서 사이클로덱스트린의 효과를 연구하였고 사이클로덱스트린이 활성제 뿐만 아니라 억제제로서 작용한다는 것을 알아내었다 (Id., Sojo MM, 등. J Agric Food Chem 1999; 47: 518-23 인용). 다진 생강 뿌리와 1~4% CD를 조합시킴으로써, Sung (1997)은 갈변 또는 부패 없이 4 주 이상 동안 차가운 온도에 진공에서 저장될 수 있다는 것을 확증하였다 (Id., Sung H. Republic of Korea KR 9,707,148; 1997 인용).
플라보노이드 및 테르페노이드는 항산화성 및 항균성 특성을 갖지만, 이들은 그들의 매우 낮은 수성 용해도 및 쓴 맛으로 인해 식료품으로서 활용될 수 없다. Sumiyoshi (1999)는 사이클로덱스트린 복합체화로 이들 식물성 구성요소 (플라보노이드 및 테르페노이드)의 특성의 개선을 논의하였다 (Id., Sumiyoshi H. Nippon Shokuhin Shinsozai Kenkyukaishi 1999; 2: 109-14 인용). CD는 상이한 식으로 식료품의 제조에서 사용된다. 예를 들어, 고도로 분지된 CD는 반죽에 탄력 및 유연성을 부여하기 위해 국수, 파이 반죽, 피자 시트 및 떡 같은 밀가루계 물품에서 사용된다 (Id., Fujishima N, 등. Japanese Patent JP 136,898; 2001 인용). 이들은 사과 쥬스 제조에서 트란스-2-헥사날린을 함유하는 항균성 식품 보존제의 제조에서 그리고 생약 및 건강 식품의 제조를 위하여 약용 버섯의 가공에서 또한 사용된다 (Id., Takeshita K, Urata T. Japanese Patent JP 29,054; 2001 인용). CD는 제어된 방출 분말화된 풍미제 및 제과 물품의 제조에서 사용되고, 고객에 의해 고도로 중시된 특성인, 더 오랜 지속기간 동안 풍미를 유지하도록 츄잉 껌에서 또한 사용된다 (Id., Mabuchi N, Ngoa M. 일본 특허 JP 128,638; 2001 인용).
의약품
약물 서브스턴스는 세포성 막에 용이하게 전달되도록 특정 수준의 수 용해도를 가져야 하지만, 막을 가로지르기에 충분히 소수성일 필요가 있다. 사이클로덱스트린의 고유 특성들 중 하나는 생물학적 막을 통해서 약물 전달을 향상시키는 그들의 능력이다 (Id.). 사이클로덱스트린 분자는, 수화된 외곽 표면이 있는, 비교적 크고 (거의 1000 내지 1500 초과 범위의 분자량), 정상 조건 하에서, 사이클로덱스트린 분자는 상당한 어려움으로 생물학적 막을 투과할 뿐이다 (Id.,
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KH, Szejtli J. Cyclodextrins in pharmacy. Topics in inclusion science. Dordrecht: Kluwer Academic Publishers; 1994; Rajewski RA, Stella VJ. J Pharm Sci 1996; 85: 1142-68 인용). 사이클로덱스트린이 용액에서 소수성 약물 분자를 유지시키고 이들을 생물학적 막, 예를 들면 피부, 점막 또는 눈 각막의 표면에 전달함으로써 진정한 담체로서 작용하고, 여기에서 이들이 막으로 분할하는 것이 일반적으로 인식된다. 비교적 친유성 막은 친수성 사이클로덱스트린 분자에 대하여 저 친화도를 갖고 그러므로, 이들은 수성 막 외부, 예를 들면 수성 비히클 시스템 (예컨대 수중유 크림 또는 히드로겔), 샐비어 또는 루액에서 잔류한다. 종래의 침투 향상제, 예컨대 알코올 및 지방 산은 생물학적 장벽의 지질 층을 파괴시킨다. 사이클로덱스트린은, 다른 한편으로, 생물학적 장벽의 표면에서 약물 이용가능성을 증가시킴으로써 침투 향상제로서 작용한다. 예를 들어, 사이클로덱스트린은 수성 진피 제형 (Id., Uekama K, 등. J Pharm Pharmacol 1992; 44: 119-21 인용), 수성 구강세척액 (Id.,
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T, 등. Int J Pharm 1996; 139: 63-8 인용), 비강 약물 전달 시스템 (Id., Kublik H, 등. Eur J Pharm Biopharm 1996; 42: 320-4 인용), 및 몇몇의 점안약 용액 (Id., Loftsson T, Stefansson E. Drug Devel Ind Pharm 1997; 23: 473-81; van Dorne H. Eur J Pharm Biopharm 1993; 39: 133-9; Jarho P, 등. Int J Pharm 1996; 137: 209-17 인용)에서 성공적으로 사용되었다.
대부분의 약학적 활성 제제는 물에서 충분한 용해도를 갖지 않고, 불용성 약물에 대하여 전통적 제형 시스템은, 자극 또는 다른 불리한 반응을 종종 야기시키는, 유기 용매, 계면활성제, 및 극한 pH 조건의 조합을 관여시킨다. 사이클로덱스트린은 자극제가 아니고 뚜렷한 이점 예컨대 활성 화합물의 안정화, 약물 분자의 휘발성의 감소, 그리고 악취 및 쓴 맛의 마스킹을 제공한다 (Id.).
의약품 분야에서 사이클로덱스트린에 대하여 수많은 적용이 있다. 예를 들어, α- 또는 β-사이클로덱스트린의 첨가는 몇몇의 불량 수용성 서브스턴스의 수 용해도를 증가시킨다. 일부 경우에 이것은 개선된 생체이용률, 약리학적 효과에서의 증가, 그리고 투여된 약물의 용량에서 감소 허용을 초래한다 (Id.).
포접 복합체는 휘발성 제품의 취급을 또한 용이하게 할 수 있다. 이것은, 예를 들면 정제의 형태로, 약물 투여하기의 상이한 식으로 이어질 수 있다. 사이클로덱스트린은 서브스턴스의 안정성을 개선시키는데 사용되어 가수분해, 산화, 열, 광 및 금속 염에 대한 그들의 저항성을 증가시킨다. 사이클로덱스트린에서 자극하는 제품의 포접은 구강 루트에 대하여 위 점막을 또한 보호할 수 있고, 진피 루트에 대하여 피부 손상을 감소시킬 수 있다. 게다가, 사이클로덱스트린은 쓰거나 자극성 맛이 있고 나쁜 냄새나는 약물의 효과를 감소시키기 위해 적용될 수 있다 (Id., Szetjli J. Chem Rev 1998; 98: 1743-53; Hedges RA. Chem Rev 1998; 98: 2035-44; Irie T, Uekama K. Adv Drug Deliv Rev 1999; 36: 101-23; Zhao T, 등. Antisense Res 1995; 5: 185-92 인용).
투여된 사이클로덱스트린은, 이들이 α-아밀라제에 의해 매우 낮은 속도로 분해될 수 있어도, 전분 분해 효소에 상당히 저항성이다 (Id.). 크기 및 유연성에서 그들의 차이 때문에, α-사이클로덱스트린은 가장 느리고, γ-사이클로덱스트린은 가장 빠른 분해가능한 화합물이다. 분해는 타액 또는 췌장 아밀라아제에 의해 수행되지 않지만, 결장 세균총에서 미생물로부터 α-아밀라제에 의해 수행된다. 흡착 연구는 사이클로덱스트린의 겨우 2-4%가 소장에서 흡착되었다는 것, 그리고 나머지가 분해되고 글루코스로서 섭취된다는 것을 밝혔다. 이것은 사이클로덱스트린의 경구 투여시 발견된 저 독성을 설명할 수 있다 (Id., Szetjli J. TIBTRCH 1989; 7: 171-4 인용).
농업 및 화학 산업
사이클로덱스트린은 제초제, 살충제, 살균제, 기피제, 페로몬 및 성장 조절제를 포함하는 매우 다양한 농약과 복합체를 형성한다. 사이클로덱스트린은 종자의 발아를 지연시키기 위해 적용될 수 있다. β-사이클로덱스트린으로 처리된 곡물에서 종자의 전분 공급을 저하시키는 아밀라제의 일부는 억제된다. 초기에 식물은 더욱 느리게 성장하지만, 나중에 이것은 20-45% 더 많은 수확을 산출하는 개선된 식물 성장에 의해 크게 보상된다 (Id., Szetjli J. Chem Rev 1998; 98: 1743-53 인용). 최근 개발은 식물에서 사이클로덱스트린 글루카노트랜스퍼라제 (CGTases)의 발현을 관여시킨다 (Id., Szetjli J. Chem Rev 1998; 98: 1743-53; Hedges RA. Chem Rev 1998; 98: 2035-44 인용).
화학 산업에서, 사이클로덱스트린은 이성질체 및 거울상이성질체를 분리시키는데, 반응을 촉진시키는데, 다양한 공정을 돕는데 그리고 폐기물을 제거하거나 해독하는데 널리 사용된다. 사이클로덱스트린은 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 기체 크로마토그래피 (GC)에 의해 거울상이성질체의 분리에서 널리 사용된다. 이들 컬럼의 정지 상은 고정화된 사이클로덱스트린 또는 파생된 초-분자성 구축물을 함유한다. 다른 분석적 적용은 분광학적 분석에서 찾아질 수 있다. 핵 자기 공명 (NMR) 연구에서 이들은 키랄 이동 제제로서 그리고 원평광 이색성에서 스펙트럼을 변경하는 선택적 (키랄) 제제로서 작용할 수 있다. 전기화학적 화학에서 이들은 오염 화합물을 마스킹하는데 사용되어, 더욱 정확한 결정을 허용할 수 있다 (Id., Szetjli J. Chem Rev 1998; 98: 1743-53 인용).
촉매적 반응에서 CD들의 하나의 용도는 효소 모방체의 역할을 하는 그들의 능력이다. 이들은 분자의 1차 또는 2차 면에서 다양한 기능적 화합물 치환시킴을 통해서 자연 발생 CD를 변형시킴으로써 또는 반응성 기를 부착시킴으로써 형성된다. 이들 변형된 CD는 CD에서 치환된 기에 기인된 분자성 인식 현상 때문에 효소 모방체로서 유용하다 (Id., Szetjli J. Chem Rev 1998; 98: 1743-53 인용). 이 능력은 CD에 결합된 촉매성 기에 의해 개시된 후속 반응과 소수성 공동에서 기질의 결합에서 비롯한다. 반응의 속도는 CD 촉매의 킬렝이트 효과 때문에 상기 변형된 CD 대 유리 용액에 의해 거의 1000-배만큼 향상된다. CD는 상기 적용에서 (키랄 생성물의 하나의 거울상이성질체 (또 다른 것의 경상인 분자)가 화학적 반응에서 우선적으로 생산되는 정도를 의미하는) 거울상이성질체성 특이성을 나타낼 수 있다 (Id., Villiers A. Compt Rendu 1891; 112: 536 인용). 최초 키모트립신 모방체는 β-CD를 변형시킴으로써 생산되었고, 이는 활성화된 에스테르의 가수분해 그리고 아민 결합의 형성의 속도를 3.4-배만큼 향상시켰다 (Id., Ekberg B, 등. Carbohydr Res 1989; 192: 111-7; Morozumi T, 등. J Mol Catal 1991; 70: 399-406 인용). 촉매작용을 위하여 변형된 β-CD는 페놀의 선택적 히드록시-에틸화 및 히드록시메틸화에 사용되었다. 화학적 변형이 촉매적 활성을 크게 촉진시켰고, 생성된 CD 유도체가 트란스아민 모방체의 역할을 하여, 페닐피루브산의 페닐알라닌으로의 전환을 촉매작용한다는 것이 관찰되었다. Atwood (1990)는 Mn(III) 포르피린의 환원에서 변형된 α-사이클로덱스트린의 용도를 설명하였다 (Id., Atwood JL. Inclusion phenomenon and molecular recognition. New York: Plenum; 1990 인용).
그들의 (공간적 정렬을 의미하는) 입체적 효과 때문에, CD는 또한 거울상선택성을 증가시킴으로써 생체촉매적 공정에서 중요한 역할을 한다. 프로키랄 게스트 분자와의 포접 복합체의 형성 후, 시약에 의한 우선적 공격은 거울상선택적 면들 중 1개로부터만 발생하여, 더 높은 거울상선택성을 초래한다. 예를 들어, 담체 단백질인, 소 혈청 알부민에 의한 라세미 아릴프로피온성 에스테르의 가수분해가 낮은 거울상선택성 (50-81% ee)을 초래하였고, 반면에 이 반응에 β-CD의 첨가가 거울상선택성 (80-99% ee)을 향상시켰고 뿐만 아니라 가수분해의 속도를 가속시켰다는 것이 Kamal 등 (1991)에 의해 보고되었다 (Id., Kamal A, 등. Tetrahedron: Asymmetry 1991; 2: 39 인용). Rao 등 (1990)은 키랄 촉매로서 제빵 효모를 사용하여 C≡C 삼중 결합에 대한 니트릴록시드 또는 아민의 부가환화 반응 동안 키랄 인식이 CD의 첨가에 의해 개선되어, 효모의 거울상선택성을 최대 70%만큼 증가시켰다는 것을 입증하였다 (Id., Rao KR, 등. Tetrahedron Letters 1990; 31: 892-9 인용).
사이클로덱스트린은 토양, 물 및 대기로부터 유기 오염물의 가용화, 유기 오물 및 중금속의 농축 및 제거의 측면에서 환경 과학에서 중요한 역할을 할 수 있다 (Id., Gao S, Wang L. Huanjing Kexue Jinzhan 1998; 6: 80-6 인용). 예를 들어, CD는 오염물의 안정화 작용, 캡슐화 및 흡착을 증가시키기 위해 수 처리에 적용된다 (Id., Wu C, Fan J. Shuichuli Jishu 1998; 24: 67-70 인용). 사이클로덱스트린을 사용하여, 고도로 독성 서브스턴스는 포접 복합체 형성에 의해 산업 유출물로부터 제거될 수 있다. 살충제 트리클로르폰의 모액에서, 결정불가능한 트리클로르폰은 β-CD 복합체로 전환될 수 있고 단일 처리에서 독성 물질의 90%는 제거된다 (Id., Szetjli J. Chem Rev 1998; 98: 1743-53; Hedges RA. Chem Rev 1998; 98: 2035-44 인용). β-CD로 처리한 후 환경적으로 허용불가능한 방향족 화합물 예컨대 페놀, p-클로로페놀 및 벤젠을 함유하는 폐수는 그들의 초기 수준으로부터 이들 방향족 탄화수소의 수준을 상당히 감소시켰다. 사이클로덱스트린은 유기 화학 산업에서 기체성 유출물을 정화하는데 사용된다 (Id., Szetjli J. Chem Rev 1998; 98: 1743-53; Hedges RA. Chem Rev 1998; 98: 2035-44 인용). CD의 용해도 향상 현상은 토양 정화의 테스팅에 사용된다. Reid 등 (1999)은 CD 및 이의 유도체를 사용하여 오물의 생체이용률을 결정하기 위하여 토양 테스트를 논의하였다 (Id., Reid BJ, 등. PCT Int Appl WO 99 54,727; 1999 인용). CD 복합체화는 3개 벤즈이미다졸형 살균제 (티아벤다졸, 카벤다짐 및 푸베리다졸)의 수 용해도의 증가를 또한 초래하여 이들을 토양에 더욱 이용가능하게 만들었다. 생물분해 및 생물정화를 위하여 탄화수소의 용해도를 증가시키는 이의 능력 외에도, CD는 또한 독성을 감소시켜 미생물 및 식물 성장에서 증가를 초래한다. β-사이클로덱스트린은 성장 역학에 영향을 미치는 탄화수소의 모든 유형의 분해를 가속화시켜, 더 높은 바이오메스 수율 그리고 탄소 및 에너지 공급원으로서 탄화수소의 더 양호한 활용을 가져왔다. 저 비용, 생체적합성 및 효과적 분해는 β-사이클로덱스트린을 생물정화 공정에 유용한 도구로 만든다 (Id., Bardi L, 등. Enzyme Microb Technol 2000; 27: 709-13 인용).
접착제, 코팅물 및 기타 중합체
사이클로덱스트린은 일부 핫 멜트 및 접착제의 점착성 및 접착을 증가시킨다. 이들은 또한 첨가제 및 팽창 제제를 핫 멜트 시스템과 상용성으로 만든다. 회합성 증점 에멀젼형 코팅물 예컨대 페인트에서 중합체 분자들 사이 상호작용은 점도를 증가시키는 경향이고, CDS는 이 바람직하지 않은 효과를 상쇄시키는데 사용될 수 있다 (Id.).
전술함에도 불구하고, 사이클로덱스트린 호스트에서 게스트 분자의 포접의 효과는 예측할 수 없다. 예를 들어, 다양한 사이클로덱스트린 복합체가 소 분자 약물의 생체이용률을 향상시키는 것으로 보고되었어도, 사이클로덱스트린 포접 복합체는 어느 한쪽 호스트 생체이용률에 효과가 없거나 실제로 특정 게스트 화합물의 생체이용률을 감소시키는 것으로 또한 보고되었다 (Carrier RL, 등. J Control Release.　2007 Nov 6; 123(2): 78-99). 불안정성 화합물과 사이클로덱스트린의 상호작용은 몇몇의 성과를 또한 초래할 수 있다: 사이클로덱스트린이 분해를 지체시킬 수 있거나, 반응성에서 효과가 없을 수 있거나, 약물 분해를 가속화시킬 수 있다 (Loftsson T, Brewster ME. J Pharm Sci.　1996 Oct; 85(10): 1017-25). 이 밖에도, 포접 복합체 형성에 관련된 열역학적 정량의 예측불가능성은 또한 보고되었다 (Steffen A,　Apostolakis J.　Chem Cent J.　2007　Nov 15; 1: 29).
기재된 발명은 개선된 β-사이클로덱스트린 포접 복합체, 포접 복합체의 제조 방법, 그리고 포접 복합체를 함유하는 약학적 및 미용적 조성물을 제공한다.
발명의 개요
일 양태에 따라, 기재된 발명은 (a) 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPBCD)의 공동에서 진공을 설정하는 단계; (b) 게스트 화합물을 첨가하는 단계로서, 게스트 화합물이 용매가 실질적으로 없는, 단계; (c) 게스트 화합물을 공동에 편입시키는 단계; 및 (d) 활성 제제-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 포접 복합체를 형성하는 단계를 포함하는, 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 호스트의 공동에서 게스트 화합물의 편입 개선 방법을 제공한다. 일부 구현예에 따라, 용매는 수성 용매 또는 유기 용매이다.
본 방법의 일 구현예에 따라, 게스트 화합물은 사이클로덱스트린 분자의 공동에 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 포함될 수 있다. 또 다른 구현예에 따라, 게스트 화합물 대 HPBCD의 몰비는 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1 내지 약 1:300; 즉, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9,. 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14: 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 약 1:20, 약 1:21, 약 1:22, 약 1:23, 약 1:24, 약 1:25, 약 1:26, 약 1:27, 약 1:28, 약 1:29, 약 1:30, 약 1:31, 약 1:32, 약 1:33, 약 1:34, 약 1:35, 약 1:36, 약 1:37, 약 1:38, 약 1:39, 약 1:40, 약 1:41, 약 1:42, 약 1:43, 약 1:44, 약 1:45, 약 1:46, 약 1:47, 약 1:48, 약 1:49, 약 1:50, 약 1:51, 약 1:52, 약 1:53, 약 1:54, 약 1:55, 약 1:56, 약 1:57, 약 1:58, 약 1:59, 약 1:60, 약 1:61, 약 1:62, 약 1:63, 약 1:64, 약 1:65, 약 1:66, 약 1:67, 약 1:68, 약 1:69, 약 1:70, 약 1:71, 약 1:72, 약 1:73, 약 1:74, 약 1:75, 약 1:76, 약 1:77, 약 1:78, 약 1:79, 약 1:80, 약 1:81, 약 1:82, 약 1:83, 약 1: 84, 약 1:85, 약 1:86, 약 1:87, 약 1:88, 약 1:89, 약 1:90, 약 1:91, 약 1:92, 약 1:93, 약 1:94, 약 1:95, 약 1:96, 약 1:97, 약 1: 98, 약 1:99, 약 1:100일 수 있다. 또 다른 구현예에 따라, 게스트 화합물은 친유성 활성 제제이다. 또 다른 구현예에 따라, 게스트 화합물은 항-진균성 제제, 항-히스타민 제제; 항-고혈압성 제제; 항-원충성 제제; 항-산화제; 항-소양성 제제; 항-피부 위축 제제; 항-바이러스성 제제; 부식성 제제; 칼슘 채널 차단제; 사이토카인-조정 제제; 프로스타글란딘 유사체; 화학치료적 제제; 자극성 제제; TRPC 채널 억제제 제제; 및 비타민으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따라, 본 방법은 약학적으로 허용가능한 담체와 활성 제제-포접 복합체의 치료적 양을 조합시키는 단계; 및 약학적 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에 따라, 약학적 조성물은 (a) 활성 제제 단독과 비교하여 접촉-기반된 부작용을 감소시키는데; 또는 (b) 비-복합체화된 활성 제제의 생체이용률과 비교된 때 생체이용률을 개선시키는데; 또는 (c) 비-복합체화된 활성 제제 단독의 안정성과 비교된 때 활성 제제의 안정성을 개선시키는데; 또는 (d) 비-복합체화된 활성 제제 단독의 침투와 비교된 때 활성 제제의 침투를 개선시키는데; (e) 비복합체화된 활성 제제 단독의 체류와 비교된 때 표적된 조직에서 활성 제제의 체류를 개선시키는데; 또는 (f) 비-복합체화된 활성 제제 단독의 독성과 비교된 때 활성 제제의 독성을 감소시키는데; 또는 (g) 활성 제제의 최소 효과적 농도를 생체내 위치까지 소량의 제형 부피로 전달하는데 효과적이다. 또 다른 구현예에 따라, 본 방법은, 조성물이 느린 방출을 특징으로 하거나; 조성물이 제어된 방출을 특징으로 하거나; 조성물이 지속된 방출을 특징으로 하는, 중합체로 약학적 조성물을 제형화시키는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 구현예에 따라, 본 방법은 미용적으로 허용가능한 담체와 활성 제제-포접 복합체의 미용적 양을 조합시키는 단계; 및 미용적 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에 따라, 미용적 조성물은 (a) 활성 제제 단독과 비교하여 접촉-기반된 부작용을 감소시키는데; 또는 (b) 비-복합체화된 활성 제제의 생체이용률과 비교된 때 생체이용률을 개선시키는데; 또는 (c) 비-복합체화된 활성 제제 단독의 안정성과 비교된 때 활성 제제의 안정성을 개선시키는데; 또는 (d) 비-복합체화된 활성 제제 단독의 침투와 비교된 때 상기 활성 제제의 침투를 개선시키는데; (e) 비복합체화된 활성 제제 단독의 체류와 비교된 때 표적된 조직에서 활성 제제의 체류를 개선시키는데; 또는 (f) 비-복합체화된 활성 제제 단독의 독성과 비교된 때 활성 제제의 독성을 감소시키는데; 또는 (g) 활성 제제의 최소 효과적 농도를 생체내 위치까지 소량의 제형 부피로 전달하는데 효과적이다. 또 다른 구현예에 따라, 본 방법은, 조성물이 느린 방출을 특징으로 하거나; 조성물이 제어된 방출을 특징으로 하거나; 조성물이 지속된 방출을 특징으로 하는, 중합체로 미용적 조성물을 제형화시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에 따라, 본 방법은 활성 제제-히드록시프로필β 사이클로덱스트린 포접 복합체가 덴드리머를 형성시키게 하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 이들 및 다른 이점은 하기 상세한 설명 및 첨부하는 도면을 참고하여 당업자들에게 분명할 것이다.
도면의 간단한 설명
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도 1은 인간 피부의 해부학의 도해를 도시한다. 의료 교육 및 연구를 위한 마요 재단으로부터.
도 2는 투명층, 과립층, 배아층, 및 기저층을 포함하는, 각질층 아래 표피의 층을 도시한다.
UV-Vis는 활성 제제 및 분해 생성물의 식별 및 정량화에 사용되었다. 도 3a에서 도시된 경우에, 벤조카인은 272 nm 및 296 nm에서 피크 최대값을 표시한다. HPBCD 벤조카인 복합체는 260 nm, 290 nm, 및 310 nm에서 피크 최대값을 나타낸다. HPBCD는 241 nm에서 작은 광폭 피크를 갖는다. 도 3b에서 도시된 경우에, CBD는 221 nm, 233 nm, 239 nm 및 278 nm에서 피크 최대값을 표시한다. HPBCD CBD 복합체는 221 nm, 227 nm, 233 nm 및 278 nm에서 피크 최대값을 나타낸다. HPBCD는 241 nm에서 작은 광폭 피크를 갖는다. 도 3c에서 도시된 경우에, 미녹시딜은 230 nm, 250 nm, 260 nm, 280 nm 및 290 nm에서 피크 최대값을 표시한다. HPBCD 미녹시딜 복합체는 255 nm 및 280 nm에서 피크 최대값을 나타낸다. HPBCD는 241 nm에서 작은 광폭 피크를 갖는다. 도 3d에서 도시된 경우에, 니아신아미드는 235 nm 및 255 nm에서 피크 최대값을 표시한다. HPBCD 니아신아미드 복합체는 240 nm, 265 nm, 및 295 nm에서 피크 최대값을 나타낸다. HPBCD는 241 nm에서 작은 광폭 피크를 갖는다. 이것은 사이클로덱스트린 분자가 니아신아미드의 탁월한 활성 영역에서 간섭하지 않고, 그래서 UV가 복합체의 분석에 사용될 수 있다는 것을 보여준다. 도 3e에서 도시된 경우에, 피크노제놀은 230 nm, 280 nm 및 310 nm에서 피크 최대값을 표시한다. HPBCD 피크노제놀 복합체는 225 nm, 240 nm, 275 nm 및 305 nm에서 피크 최대값을 나타낸다. HPBCD는 241 nm에서 작은 광폭 피크를 갖는다..도 3f에서 도시된 경우에, 타마누 오일은 215 nm, 269 nm 및 296 nm에서 피크 최대값을 표시한다. HPBCD 타마누 오일 복합체는 206 nm, 212 nm, 218 nm, 262 nm 및 366 nm에서 피크 최대값을 나타낸다. HPBCD는 241 nm에서 작은 광폭 피크를 갖는다..도 3g에서 도시된 경우에, 테트라히드로커큐민은 209 nm, 218 nm 및 278 nm에서 피크 최대값을 표시한다. HPBCD 테트라히드로커큐민 복합체는 225 nm 및 280 nm에서 피크 최대값을 나타낸다. HPBCD는 241 nm에서 작은 광폭 피크를 갖는다.
도 4는 약 135℃에 단일 용융 피크가 있는, 니아신아미드 (녹색); 약 100℃에 피크인 광폭 용융 곡선을 가진 HPBCD (적색), 그리고 존재하는 니아신아미드 용융 피크가 없지만, 약 100℃에 피크인 광폭 용융 곡선을 가진 HPBCD 니아신아미드 포접 복합체 (청색)에 대하여 중첩된 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 5는, 구별가능한 용융 피크가 없는 타마누 오일 (적색), 약 106℃에서 용융 피크가 있는 HPBCD (녹색); 그리고 약 110℃에 용융 피크가 있는 HPBCD 타마누 포접 복합체 (청색)에 대하여 중첩된 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 도시한다.
도 6은 약 65℃에서 예리한 용융 피크가 있는 결정성 칸나비디올 (CBD) (녹색); 최소 약 106℃로 HPBCD (적색)에 대하여 용융 곡선, 그리고 약 110℃에서 광폭 용융 피크가 있는 HPBCD-CBD 포접 복합체 (청색)에 대하여 중첩된 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 도시한다. 복합체의 스펙트럼에서, 더 작은 용융 피크가 관찰되고, 이는 사이클로덱스트린 공동의 외부에서 매달려 있는 CBD 분자의 부문에 상응하고, 입체적 장애로 인해, 약 60℃로 이동된다.
도 7은 약 106℃에서 단일 용융 피크가 있는 테트라히드로커큐민 (녹색); 약 104℃에서 최소값으로 광폭 용융 곡선을 가진 HPBCD (적색); 그리고 약 110℃에 피크인 광폭 용융 곡선을 가진, HPBCD 테트라히드로커큐민 포접 복합체 (청색)에 대하여 중첩된 시차 주사 열량계 (DSC) 곡선을 도시한다. 88℃ 부근에 작은 용융 피크가 있고, 이는 사이클로덱스트린 공동 외부에서 매달려 있는 테트라히드로커큐민의 부문에 상응한다.
도 8은 벤조카인 (녹색), HPBCD (청색) 및 HPBCD-벤조카인 포접 복합체에 대하여 중첩된 DSC 곡선을 도시한다.
도 9는 미녹시딜 (적색), HPBCD (녹색), 및 HPBCD-미녹시딜 포접 복합체 (청색)에 대하여 중첩된 DSC 곡선을 도시한다.
도 10은 피크노제놀 (녹색), HPBCD (청색), 및 HPBCD-피코제놀 복합체 (적색)에 대하여 중첩된 DSC 곡선을 도시한다.
도 11a는 건식 과립화로서 화합물을 사용하는 HPBCD 벤조카인 복합체의 용해 프로파일을 도시하고; 약간 더 높은 백분율의 활성제는 더 높은 pH 값에서 용해되었다. 용해 프로파일은 버스트 유사, 0차 방출을 표시한다. 0차 방출은 활성제 방출이 초기 약물 농도에 독립적임을 암시한다. 도 11b는 복합체의 농도 곡선을 도시한다. HPBCD 벤조카인 복합체의 분석을 위한 파장은 290 nm이었다
도 12a는 건식 과립화로서 화합물을 사용하는 HPBCD CBD 복합체의 용해 프로파일을 도시한다. 약간 더 높은 백분율의 활성제는 더 높은 pH 값에서 용해되었다. 용해 프로파일은 지속된 방출 프로파일의 특징적 형상을 채택한다. 지속된 방출은 약물이, 경시적으로 약간 감소하는 백분율로, 오랜 시기 동안 방출되는 것을 암시한다. 이 유형의 프로파일은 0차로서 또한 간주될 수 있다. 도 12b는 복합체의 농도 곡선을 도시한다. HPBCD CBD 복합체의 분석을 위한 파장은 233 nm이었다.
도 13a는 건식 과립화로서 화합물을 사용하는 HPBCD 미녹시딜 복합체의 용해 프로파일을 도시한다. 실질적으로 더 높은 백분율의 활성제는 더 낮은 pH 값에서 용해되었다. 용해 프로파일은 버스트 유사, 0차 방출을 표시한다. 도 13b는 복합체의 농도 곡선을 도시한다 HPBCD 미녹시딜 복합체의 분석을 위한 파장은 280 nm이었다.
도 14a는 건식 과립화로서 화합물을 사용하는 HPBCD 니아신아미드 복합체의 용해 프로파일을 도시한다. 더 높은 백분율의 활성제는 더 낮은 pH 값에서 용해되었다. 용해 프로파일은 버스트 유사, 0차 방출을 표시한다. 도 14b는 복합체의 농도 곡선을 도시한다. HPBCD 니아신아미드 복합체의 분석을 위한 파장은 265 nm이었다.
도 15a는 건식 과립화로서 화합물을 사용하는 HPBCD 피크노제놀 복합체의 용해 프로파일을 도시한다. 용해된 활성제의 백분율은 더 낮은 및 더 높은 pH 값에서 거의 동일하였다. 용해 프로파일은 버스트 유사, 0차 방출을 표시한다. 도 15b는 복합체의 농도 곡선을 도시한다. HPBCD 피크노제놀 복합체의 분석을 위한 파장은 225 nm이었다.
도 16a는 건식 과립화로서 화합물을 사용하는 HPBCD 타마누 오일 복합체의 용해 프로파일을 도시한다. 더 높은 백분율의 활성제는 더 높은 pH 값에서 용해되었다. 용해 프로파일은 지속된 방출 프로파일의 특징적 형상을 채택한다. 지속된 방출은 약물이, 경시적으로 약간 감소하는 백분율로, 오랜 시기 동안 방출되는 것을 암시한다. 이 유형의 프로파일은 0차로서 또한 간주될 수 있다. 도 16b는 복합체의 농도 곡선을 도시한다. HPBCD 타마누 오일 복합체의 분석을 위한 파장은 212 nm이었다.
도 17a는 건식 과립화로서 화합물을 사용하는 HPBCD 테트라히드로커큐민 복합체의 용해 프로파일을 도시한다. 용해된 활성제의 백분율은 더 낮은 및 더 높은 pH 값에서 유사하였다. 더 낮은 pH에서, 용해된 활성제의 백분율은 경시적으로 다소 감소하여, 지속된 방출 프로파일을 닮는다. 용해 프로파일은 버스트 유사, 0차 방출을 표시한다. 0차 방출은 활성제 방출이 초기 약물 농도에 독립적임을 나타낸다. 도 17b는 복합체의 농도 곡선을 도시한다. HPBCD 테트라히드로커큐민 복합체의 분석을 위한 파장은 225 nm이었다.
도 18은 구성요소 S 및 L을 위한 AL 유형 상 용해도 다이어그램이다. S의 용해도에서 선형 증가는 히구치 및 코너스 [Phase-solubility techniques, Adv.Anal.Chem.Instr. 4, 117-122, (1965)]에 의해 AL 유형으로서 분류되고 S의 용해도가 L의 존재에 의해 증가되는 것을 입증한다. 유형 A 다이어그램은 S와 L 사이 가용성 복합체의 형성을 나타낸다. AL 유형 다이어그램의 기울기가 1 초과이면, 적어도 하나의 구성요소는 1 초과 농도를 갖는다. 1 미만 기울기는 구성요소 S와 L 사이 1:1 화학양론을 나타낸다.
도 19는 HP-B-CD 및 니아신아미드의 상 용해도 다이어그램이다. 이는 용해도에서 선형 증가를 도시하고 히구치 및 코너스 분류에 의해 AL 유형으로서 분류된다. 이것은 HPBCD와 니아신아미드 사이 가용성 복합체의 형성을 입증한다. 그래프의 기울기는 복합체의 1:1 화학양론을 나타내는 1 미만 (기울기 = 4.44 x 10-1)이다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 79.856 x 10-2 M-1인 것으로 밝혀졌고 방정식 (1)을 사용하여 계산되었다. 흡광도는 λ = 217 nm에서 UV에 의해 측정되었다.
도 20은 HPBCD 및 CBD의 상 용해도 다이어그램이다. 이는 용해도에서 선형 증가를 도시하고 히구치 및 코너스 분류에 의해 AL 유형으로서 분류된다. 이것은 HPBCD와 CBD 사이 가용성 복합체의 형성을 입증한다. 그래프의 기울기는 복합체의 1:1 화학양론을 나타내는 1 미만 (기울기 = 2.97 x 10-1)이다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 42.247 x 10-2 M-1인 것으로 밝혀졌고 방정식 (1)을 사용하여 계산되었다. 흡광도는 λ = 280 nm에서 UV에 의해 측정되었다.
도 21은 HPBCD 및 피크노제놀의 상 용해도 다이어그램이다. 이는 용해도에서 선형 증가를 도시하고 히구치 및 코너스 분류에 의해 AL 유형으로서 분류된다. 이것은 HPBCD와 피크노제놀 사이 가용성 복합체의 형성을 입증한다. 그래프의 기울기는 복합체의 화학양론이 1:1이 아님을 나타내는 1 초과 (기울기 = 15.87 x 10-1)이다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 270.358 x 10-2 M-1인 것으로 밝혀졌고 방정식 (1)을 사용하여 계산되었다. 흡광도는 λ = 280 nm에서 UV에 의해 측정되었다.
도 22는 HPBCD 및 테트라히드로커큐민의 상 용해도 다이어그램이다. 이는 용해도에서 선형 증가를 도시하고 히구치 및 코너스 분류에 의해 AL 유형으로서 분류된다. 이것은 HPBCD와 테트라히드로커큐민 사이 가용성 복합체의 형성을 입증한다. 그래프의 기울기는 복합체의 화학양론이 1:1이 아님을 나타내는 1 초과 (기울기 = 12.84 x 10-1)이다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 452.113 x 10-2 M-1인 것으로 밝혀졌고 방정식 (1)을 사용하여 계산되었다. 흡광도는 λ = 280 nm에서 UV에 의해 측정되었다.
도 23은 HPBCD 및 타마누 오일의 상 용해도 다이어그램이다. 이 다이어그램은 용해도에서 선형 증가를 도시하고 히구치 및 코너스 분류에 의해 AL 유형으로서 분류된다. 이것은 HPBCD와 타마누 오일 사이 가용성 복합체의 형성을 입증한다. 그래프의 기울기는 복합체의 화학양론이 1:1이 아님을 나타내는 1 초과 (기울기 = 14.83 x 10-1)이다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 307.039 x 10-2 M-1인 것으로 밝혀졌고 방정식 (1)을 사용하여 계산되었다. 흡광도는 λ = 266 nm에서 UV에 의해 측정되었다.
도 24는 HPBCD 및 미녹시딜의 상 용해도 다이어그램이다. 이 다이어그램은 용해도에서 초기 선형 증가 이어서 안정기의 형성을 도시한다. 안정기는 HPBCD의 추가의 양이 변경하지 않는 미녹시딜의 완전 가용화를 나타낸다. 이 다이어그램은 히구치 및 코너스 분류에 의해 A 유형으로서 여전히 간주된다. 그래프가 선형이 아니므로, 기울기는 화학양론의 정확한 표시를 제공하지 않는다. 그래프의 선형 부분의 기울기는 결합 상수 (기울기 = 11.249)를 계산하는데 사용되었다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 109.757 x 10-2 M-1인 것으로 밝혀졌고 방정식 (1)을 사용하여 계산되었다. 흡광도는 λ = 290 nm에서 UV에 의해 측정되었다.
도 25는 HPBCD 및 벤조카인의 상 용해도 다이어그램이다. 이 다이어그램은 용해도에서 초기 선형 증가 이어서 안정기의 형성을 도시한다. 안정기는 HPBCD의 추가의 양이 변경하지 않는 벤조카인의 완전 가용화를 나타낸다. 이 다이어그램은 히구치 및 코너스 분류에 의해 A 유형으로서 여전히 간주된다. 그래프가 선형이 아니므로, 기울기는 화학양론의 정확한 표시를 제공하지 않는다. 그래프의 선형 부분의 기울기는 결합 상수 (기울기 = 33.256)를 계산하는데 사용되었다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 103.100 x 10-2 M-1인 것으로 밝혀졌고 방정식 (1)을 사용하여 계산되었다. 흡광도는 λ = 305 nm에서 UV에 의해 측정되었다.
도 26은 반응의 속도 (k)를 결정하기 위한 0 차 역학 반응에 대하여 농도 대 시간의 표준 그래프를 도시한다. 0차 반응의 분해 역학은 시약의 농도에 의존하지 않는다. 그러므로, 반응의 속도 (k) = -d[C]/dt, 여기서 [C]는 시약의 감소하는 농도를 나타내고 t는 시간을 나타낸다. 시간 t = 0에서 초기 농도 (C0)와 시간 t = t 후 농도 (Ct) 사이 속도 방정식의 통합은 방정식 Ct = C0 - kt를 산출한다. 이 선형 방정식이, x 세로축에서 농도 그리고 y 가로축에서 시간으로, 도 1에 따라 플롯팅되는 경우, 그래프의 기울기는 -k와 같다.
도 27은 25℃에 탈이온수에서 HPBCD 피크노제놀 용액에 대하여 농도 대 시간의 분해 그래프를 도시한다. 인산의 3개 몰 농도의 존재 하에서 0차 역학 반응을 도시한다.
도 28은 25℃에 탈이온수에서 HPBCD 니아신아미드 용액에 대하여 농도 대 시간의 분해 그래프를 도시한다. 인산의 3개 몰 농도의 존재 하에서 0차 역학 반응을 도시한다.
도 29는 25℃에 탈이온수에서 HPBCD 타마누 오일 용액에 대하여 농도 대 시간의 분해 그래프를 도시한다. 인산의 3개 몰 농도의 존재 하에서 0차 역학 반응을 도시한다.
도 30은 25℃에 탈이온수에서 HPBCD 테트라히드로커큐민 용액에 대하여 농도 대 시간의 분해 그래프를 도시한다. 인산의 3개 몰 농도의 존재 하에서 0차 역학 반응을 도시한다.
도 31은 25℃에 탈이온수에서 HPBCD 미녹시딜 용액에 대하여 농도 대 시간의 분해 그래프를 도시한다. 인산의 3개 몰 농도의 존재 하에서 0차 역학 반응을 도시한다.
도 32는 25℃에 탈이온수에서 HPBCD 벤조카인 용액에 대하여 농도 대 시간의 분해 그래프를 도시한다. 인산의 3개 몰 농도의 존재 하에서 0차 역학 반응을 도시한다.
도 33은 25℃에 탈이온수에서 HPBCD CBD 용액에 대하여 농도 대 시간의 분해 그래프를 도시한다. 인산의 3개 몰 농도의 존재 하에서 0차 역학 반응을 도시한다.
도 34는 HPBCD의 FTIR 스펙트럼이다. 700-1200 cm-1로부터의 영역은 C-O-C 굽힘, C-C-O 신축, 그리고 α-1,4 연결기를 관여시키는 골격 진동으로 인한 피크를 도시한다. 1200-1500 cm-1로부터의 영역은 C-H 및 O-H 굽힘으로 인한 피크를 도시한다. 1650 cm-1에서 작은 광폭 피크는 사이클로덱스트린 분자의 공동 내에서 갇힌 물 분자의 결정화의 물로 인한 H-O-H 굽힘 피크이다. 2850-3000 cm-1의 영역은 C-H 스트레치이고 3300 cm-1에서 강한 광폭 피크는 O-H 스트레치이다.
도 35는 벤조카인 (적색), HPBCD (녹색), 및 HPBCD 벤조카인 포접 복합체 (청색)에 대하여 중첩된 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 포접 복합체의 스펙트럼은 HPBCD의 스펙트럼을 반영시키고, 이는 벤조카인 분자가 사이클로덱스트린의 공동에 진입하였음을 나타낸다. 벤조카인의 3200-3500 cm-1 영역에서 N-H 아민기 신축 피크, 뿐만 아니라 벤젠 고리 (3000 cm-1 및 1300-1500 cm-1)로부터 방향족 피크가 소멸하여, HPBCD 공동 내에서 분자의 이 부문의 삽입을 나타내었다.
도 36은 CBD (적색), HPBCD (녹색), 및 HPBCD CBD 포접 복합체 (청색)에 대하여 중첩된 FTIR 스펙트럼을 도시한다. CBD 분자의 크기조정가능한 부문은 사이클로덱스트린 공동 외부에서 매달린다. 700-1200 cm-1로부터의 영역은 C-O-C 굽힘, C-C-O 신축, 그리고 HPBCD의 α-1,4 연결기를 관여시키는 골격 진동으로 인한 피크를 도시하고, 복합체의 스펙트럼은 이 영역을 반영시킨다. HPBCD 대 CBD의 1:1 몰비는 CBD 분자의 1개 고리가 사이클로덱스트린 공동에 진입을 겨우 허용하고, 그래서 HPBCD 외부에서 매달려 있는 CBD 분자의 더 큰 부문이 있다.
도 37은 미녹시딜 (녹색), HPBCD (청색), 및 HPBCD 미녹시딜 포접 복합체 (적색)에 대하여 중첩된 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 포접 복합체의 스펙트럼은 HPBCD의 스펙트럼을 반영시키고 미녹시딜 분자가 사이클로덱스트린의 공동에 완전히 편입되는 것을 나타낸다. 미녹시딜의 아미노피리미딘 및 피페리딘 고리 (1200-1700 cm-1)로부터 방향족 피크는, HPBCD 공동 내에서 삽입을 나타내는, 복합체의 스펙트럼에 없다. HPBCD 대 미녹시딜의 2:1 몰비는 미녹시딜 분자의 양쪽 고리가 HPBCD의 2개 분자에 편입되도록 하고, 그래서 미녹시딜 분자의 어느 것도 사이클로덱스트린 공동 외부에 없다. 1650 cm-1 (H-O-H 굽힘)에서 작은 광폭 피크는 물의 결정화 피크이고 HPBCD 미녹시딜 복합체의 공동 내에서 갇힌 몇 개의 물 분자가 있다는 것을 나타낸다. 포접 복합체의 스펙트럼에서 새로운 피크의 부재는 호스트와 게스트 분자 사이 비-공유 상호작용을 나타낸다.
도 38은 니아신아미드 (녹색), HPBCD (청색), 및 HPBCD 니아신아미드 포접 복합체 (적색)에 대하여 중첩된 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 포접 복합체의 스펙트럼은 HPBCD의 스펙트럼을 반영시키고, 이는 니아신아미드 분자가 사이클로덱스트린 모이어티의 공동에 진입하였음을 나타낸다. 피리딘 고리 (1200-1500 cm-1)로부터 방향족 피크는, HPBCD 공동 내에서 분자의 이 부문의 삽입을 나타내는, 복합체의 스펙트럼이 없다. 1695 cm-1 (C=O 스트레치), 1610 cm-1 (N-H 벤드) 및 1600 cm-1 (N-H 벤드)에서 복합체 스펙트럼으로부터의 피크는 사이클로덱스트린 공동 외부에 있는 니아신아미드 분자의 아미드 부문에 상응한다.
도 39는 피크노제놀 (녹색), HPBCD (청색), 및 HPBCD 피크노제놀 포접 복합체 (적색)에 대하여 중첩된 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 포접 복합체의 스펙트럼은 HPBCD의 스펙트럼을 반영시키고, 이는 피크노제놀 분자가 사이클로덱스트린의 공동에 진입하였음을 나타낸다. HPBCD 대 피크노제놀의 3:1 몰비는 프로시아니딘 또는 프로안토시아니딘 분자의 고리들 중 3개가 3개 사이클로덱스트린 분자들의 공동 내에서 편입되게 한다. 피크노제놀의 프로시아니딘 및 프로안토시아니딘 모이어티로부터 4번째 고리는 HPBCD의 공동 외부에 있다.
도 40은 타마누 오일 (녹색), HPBCD (청색), 및 HPBCD 타마누 오일 포접 복합체 (적색)에 대하여 중첩된 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 포접 복합체의 스펙트럼은 HPBCD의 스펙트럼을 반영시키고, 이는 타마누 오일이 사이클로덱스트린의 공동에 진입하였음을 나타낸다. 타마누 오일은 C16 및 C18 지방산 올레산, 리놀레산, 팔미트산 및 스테아르산으로 구성된다. HPBCD 대 타마누 오일의 3:1 몰비는 지방 산 탄소 쇄의 대부분이 사이클로덱스트린 공동 내에서 편입되게 한다. 2915 cm-1 (C-H 스트레치) 및 2865 cm-1 (C-H 스트레치)에서 복합체 스펙트럼으로부터 피크는 HPBCD의 공동 외부에 매달려 있는 지방 산의 부문으로부터 -CH2 결합의 비대칭 신축 진동이다. 지방 산의 카복실산 두부기는 또한 사이클로덱스트린 공동 외부에 있고, 카보닐 피크는 1750 cm-1 (C=O 스트레치)에서 발생하는 복합체 스펙트럼에 있다.
도 41은 테트라히드로커큐민 (녹색), HPBCD (청색), 및 HPBCD 테트라히드로커큐민 포접 복합체 (적색)에 대하여 중첩된 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 포접 복합체의 스펙트럼은 HPBCD의 스펙트럼을 반영시키고, 이는 테트라히드로커큐민 분자가 사이클로덱스트린의 공동에 진입하였음을 나타낸다. 벤젠 고리로부터 방향족 피크 (1100-1400 cm-1) 및 강한 카보닐 피크 (1600 cm-1)는, HPBCD 공동 내에서 분자의 이들 부문의 삽입을 나타내는, 복합체의 스펙트럼이 없다. HPBCD 대 테트라히드로커큐민의 3:1 몰비는 테트라히드로커큐민 분자의 양쪽 고리, 뿐만 아니라 카보닐기가 HPBCD의 3개 분자에 편입되게 한다.
도 42는 니아신아미드에 대하여 교정 표준의 대표적 HPLC 크로마토그래프를 도시한다. 각 크로마토그램의 y-축은 (mAU의 단위, 또는 밀리-흡광도 단위로) 흡광도의 강도의 척도이다. x-축은 시간의 단위 (분)이고, 각 피크에 대하여 체류 시간 (tR)을 결정하는데 사용된다.
도 43은 타마누 오일에 대하여 교정 표준의 대표적 크로마토그래프를 도시한다. 주요 피크는 올레산에 대한 것이다. 각 크로마토그램의 y-축은 (mAU의 단위, 또는 밀리-흡광도 단위로) 흡광도의 강도의 척도이다. x-축은 시간의 단위 (분)이고, 각 피크에 대하여 체류 시간 (tR)을 결정하는데 사용된다.
도 44는 테트라히드로커큐민 (TC)에 대하여 교정 표준의 대표적 크로마토그래프를 도시한다. 각 크로마토그램의 y-축은 (mAU의 단위, 또는 밀리-흡광도 단위로) 흡광도의 강도의 척도이다. x-축은 시간의 단위 (분)이고, 각 피크에 대하여 체류 시간 (tR)을 결정하는데 사용된다.
도 45는 칸나비디올 (CBD)에 대하여 교정 표준의 대표적 크로마토그래프를 도시한다. 각 크로마토그램의 y-축은 (mAU의 단위, 또는 밀리-흡광도 단위로) 흡광도의 강도의 척도이다. x-축은 시간의 단위 (분)이고, 각 피크에 대하여 체류 시간 (tR)을 결정하는데 사용된다.
도 46a는 경피 막대 그래프로, 어느 한쪽 니아신아미드 (분자량, 122.127 g/mol) 또는 니아신아미드 HBPCD 포접 복합체를 함유하는 영양 크림에 대하여 (μg/cm2로) 전달된 용량 대 (시간으로) 경과된 시간의 플롯이다. 도 46b는 플럭스 막대 그래프로, 어느 한쪽 니아신아미드 (분자량, 122.127 g/mol) 또는 니아신아미드 HBPCD 포접 복합체를 함유하는 영양 크림에 대하여, 플럭스 대 (시간으로) 경과된 시간의 플롯이다. μg/cm2/시간으로 값을 가진 플럭스는 전달된 용량을 시간의 양 (어느 한쪽 8, 24, 또는 48 시간)으로 나눗셈함으로써 수득된다. 도 46c는 피부 체류 막대 그래프로, 전달된 용량 (μg/cm2) 대 시간 (시간)의 플롯이다. 이는 어느 한쪽 니아신아미드 (분자량, 122.127 g/mol) 또는 니아신아미드 HBPCD 포접 복합체를 함유하는 영양 크림에 대하여 (μg/cm2로) 48 시간 후 표피 및 진피에서 활성제의 양을 도시한다.
도 47a는 경피 막대 그래프로, 어느 한쪽 칸나비디올 ("CBD", 분자량 314.464 g/mol) 또는 칸나비디올-HBPCD 포접 복합체를 함유하는 통증 완화 크림에 대하여 (μg/cm2로) 전달된 용량 대 (시간으로) 경과된 시간의 플롯이다. 도 47b는 플럭스 막대 그래프로, 어느 한쪽 칸나비디올 ("CBD", 분자량 314.464 g/mol) 또는 칸나비디올-HBPCD 포접 복합체를 함유하는 통증 완화 크림에 대하여, 플럭스 대 경과된 시간 (시간)의 플롯이다. μg/cm2/시간으로 값을 가진 플럭스는 전달된 용량을 시간의 양 (어느 한쪽 8, 24, 또는 48 시간)으로 나눗셈함으로써 수득된다. 도 47c는 피부 체류 막대 그래프로, 전달된 용량 (μg/cm2) 대 시간 (시간)의 플롯이다. 이는 어느 한쪽 칸나비디올 ("CBD", 분자량 314.464 g/mol) 또는 칸나비디올-HBPCD 포접 복합체를 함유하는 통증 완화 크림에 대하여 (μg/cm2로) 48 시간 후 표피 및 진피에서 활성제의 양을 도시한다.
도 48a는 경피 막대 그래프로, 어느 한쪽 타마누 오일 또는 타마누 오일-HBCD 복합체를 함유하는 흉터 감소 크림에 대하여 전달된 용량 (μg/cm2로) 대 (시간으로) 경과된 시간의 플롯이다. 올레산 (분자량 282.417 g/mol)이 타마누 오일의 주요 구성성분이기 때문에, 분석을 위하여 선택되었다. 도 48b는 플럭스 막대 그래프로, 어느 한쪽 타마누 오일 또는 타마누 오일-HBCD 복합체를 함유하는 흉터 감소 크림에 대하여, 플럭스 대 경과된 시간 (시간)의 플롯이다. 올레산 (분자량 282.417 g/mol)이 타마누 오일의 주요 구성성분이기 때문에, 분석을 위하여 선택되었다. μg/cm2/시간으로 값을 가진 플럭스는 전달된 용량을 시간의 양 (어느 한쪽 8, 24, 또는 48 시간)으로 나눗셈함으로써 수득된다. 도 48c는 피부 체류 막대 그래프로, 전달된 용량 (μg/cm2) 대 시간 (시간)의 플롯이다. 이는 어느 한쪽 타마누 오일 또는 타마누 오일-HBCD 복합체를 함유하는 흉터 감소 크림에 대하여 (μg/cm2로) 48 시간 후 표피 및 진피에서 활성제의 양을 도시한다. 올레산 (분자량 282.417 g/mol)이 타마누 오일의 주요 구성성분이기 때문에, 분석을 위하여 선택되었다.
도 49a는 경피 막대 그래프로, 어느 한쪽 테트라히드로커큐민 ("TC", 분자량, 372.417 g/mol) 또는 테트라히드로커큐민-HBPCD 포접 복합체를 함유하는 미백 크림에 대하여 (μg/cm2로) 전달된 용량 대 (시간으로) 경과된 시간의 플롯이다. 도 49b는 플럭스 막대 그래프로, 어느 한쪽 테트라히드로커큐민 ("TC", 분자량, 372.417 g/mol) 또는 테트라히드로커큐민-HBPCD 포접 복합체를 함유하는 미백 크림에 대하여, 플럭스 대 경과된 시간 (시간)의 플롯이다. μg/cm2/시간으로 값을 가진 플럭스는 전달된 용량을 시간의 양 (어느 한쪽 8, 24, 또는 48 시간)으로 나눗셈함으로써 수득된다. 도 49c는 피부 체류 막대 그래프로, 전달된 용량 (μg/cm2) 대 시간 (시간)의 플롯이다. 이는 어느 한쪽 테트라히드로커큐민 ("TC", 분자량, 372.417 g/mol) 또는 테트라히드로커큐민-HBPCD 포접 복합체를 함유하는 미백 크림에 대하여 (μg/cm2로) 48 시간 후 표피 및 진피에서 활성제의 양을 도시한다.
구현예의 상세한 설명
본원에서 그리고 첨부된 청구항에서 사용된 경우에, 단수 형태 "한", "하나", 및 "상기"는 문맥이 명확하게 달리 명시하지 않는 한 복수 참조물을 포함한다. 그래서, 예를 들어, "펩타이드" 지칭은 1개 이상 펩타이드 및 당업자에게 알려진 이의 등가물, 그리고 기타 등등에 대한 지칭이다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약"은 사용되는 중인 수의 숫자적 값의 더하기 또는 빼기 20%를 의미한다. 그러므로, 예를 들어, 약 50%는 포괄적인 40%-60%의 범위에서, 즉, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 또는 50%를 의미한다.
용어 "활성제"는 의도된 미용적 또는 치료적 효과를 담당하는 기재된 발명의 조성물의 성분, 구성요소 또는 구성성분을 지칭한다.
치료적 수단과 연대하여 사용된 경우 "투여하기"는 표직 기관, 조직 또는 세포에 또는 그 위에 직접적으로 치료제를 제공하거나 적용하는 것, 또는 대상체에게 치료제를 투여하고, 이에 의해 치료제는 표적되어야 하는 기관, 조직, 세포, 또는 대상체에 긍정적으로 영향을 주는 것을 의미한다. 그래서, 본원에 사용된 경우에, 용어 "투여하기"는, CD 또는 이의 조성물과 연대하여 사용된 경우, 비제한적으로, CD를 표적 기관, 조직 또는 세포에 또는 그 위에 제공하기; 또는 CD를, 예를 들면, 정맥내 주사로 환자에게 전신적으로 제공하고, 이에 의해 치료제는 표적 기관, 조직 또는 세포에 도달하기를 포함할 수 있다. "투여하기"는 비경구, 경구 또는 국부 투여에 의해, 흡입에 의해, 또는 기타 알려진 기법과 조합으로 상기 방법들에 의해 성취될 수 있다.
용어들 "동물", "환자", 및 "대상체"는 본원에 사용된 경우에, 비제한적으로, 인간 및 비-인간 척추동물 예컨대 야생, 가정 및 농장 동물을 포함한다. 일부 구현예에 따라, 용어들 "동물", "환자", 및 "대상체"는 인간을 지칭할 수 있다. 일부 구현예에 따라, 용어들 "동물", "환자", 및 "대상체"는 비-인간 포유동물을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 특정한 병태에 대하여 치료를 "필요로 하는 대상체" 문구는 그 병태를 갖는, 그 병태를 갖는 것으로 진단된, 또는 그 병태의 발달 위험에 처한 대상체이다. 일부 구현예에 따라, 상기 치료를 "필요로 하는 대상체" 문구는 또한, 문맥 및 문구의 용법이 달리 지시하지 않는 한, (i) 기재된 발명의 조성물이 투여될; (ii) 기재된 발명의 조성물을 받고 있는; 또는 (iii) 기재된 발명의 조성물을 적어도 하나 받았던 환자를 지칭하는데 사용된다.
용어 "수성"은 약학적 조성물이 용매로서 물을 함유하고, 이에 의해 또한 하나 이상의 추가의 용매가 임의로 존재할 수 있다는 의미에서 이해되어야 한다.
본원에 사용된 경우에 용어 "결합" 및 이의 기타 문법적 형태는 화학적 서브스턴스들 사이 지속되는 인력을 의미한다. 결합 특이성은 특정 파트너에 대한 결합 그리고 기타 분자에 대한 결합하지 않음 양쪽을 포함한다. 기능적으로 중요한 결합은 낮음부터 높음까지 친화도의 범위에서 발생할 수 있고, 설계 요소는 원하지 않는 교차-상호작용을 억압시킬 수 있다. 번역후 변형은 또한 상호작용의 화학 및 구조를 변경시킬 수 있다. "잡다한 결합"은 구조적 가소성의 정도를 포함할 수 있고, 이는 상이한 파트너에의 결합에 중요한 잔기의 상이한 서브세트를 초래할 수 있다. "상대적 결합 특이성"은 생화학적 시스템에서 분자가 이의 표적 또는 파트너와 차별적으로 상호작용하고, 이에 의해 개별 표적 또는 파트너의 정체에 따라 뚜렷하게 이들에 영향을 미치는 특징이다.
용어 "생체이용률" 및 이의 다양한 문법적 형태는 본원에 사용된 경우에 활성 성분 또는 활성 모이어티가 생체내 작용의 부위에 이용가능해지는 속도 및 정도를 의미한다. 생체이용률/생물학적 동등성은 몇몇의 생체내 및 시험관내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생체내 또는 시험관내 테스팅 요건을 충족시키는데 사용된 방법의 선택은 연구의 목적, 이용가능한 분석적 방법, 그리고 약물 제품의 성질에 의존한다. 사용된 방법은, 적당한 경우, 테스트되는 제품에 대하여, 생체이용률을 측정할 수 있거나 생물학적 동등성을 확증시킬 수 있어야 한다.
하기 생체내 및 시험관내 접근법은, 정확도, 감도, 및 재현성의 내림 차순으로, 약물 제품의 생체이용률 또는 생물학적 동등성을 결정하기 위하여 허용가능한 것으로 간주된다. (1)(i) 전혈, 혈장, 혈청, 또는 기타 적절한 생물학적 유체에서, 활성 성분 또는 활성 모이어티, 및, 적절한 경우, 이의 활성 대사 산물(들)의 농도가 시간의 함수로서 측정되는 인간에서의 생체내 테스트. 이 접근법은 신체 내에서 전신 분포를 위하여 혈류에 활성 모이어티를 전달하도록 의도된 복용 형태에 특히 적용가능함; 또는 (ii) 인간 생체내 생체이용률 데이터와 상관관계이었고 데이터를 예측하는 시험관내 테스트; 또는 (2) 활성 모이어티, 및, 적절한 경우, 이의 활성 대사산물(들)의 소변 배설이 시간의 함수로서 측정되는 인간에서의 생체내 테스트. 측정이 실시되는 간격은 제거율의 측정이 가능한 한 정확하도록 일반적으로 가능한 한 짧아야 한다. 약물 제품의 성질에 따라, 이 접근법은 문단 (1)(i)에서 기재된 복용 형태의 카테고리에 적용될 수 있다. 이 방법은 소변 배설이 제거의 유의미한 기전이 아닌 경우 적절하지 않다. (3) 상기 효과가 충분한 정확도, 감도, 및 재현성으로 측정될 수 있다면 활성 모이어티, 및, 적절한 경우, 이의 활성 대사산물(들)의 적절한 급성 약리학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는 인간에서의 생체내 테스트. 이 접근법은 적절한 방법이 생물학적 유체 또는 배설 생성물에서 모이어티, 및, 적절한 경우, 이의 활성 대사산물(들)의 농도의 측정에 이용가능하지 않지만 한 방법이 적절한 급성 약리학적 효과의 측정에 이용가능한 경우에만 문단 (1)(i)에서 기재된 복용 형태의 카테고리에 적용가능하다. 이 접근법은 전신 분포를 위하여 혈류에 활성 모이어티를 전달하기 위해 의도되지 않는 복용 형태에 특히 적용될 수 있다. (4) 생체이용률을 측정하기 위하여, 약물 제품의 안전성 및 유효성을 확증시키는 잘-제어된 임상 시험, 또는 생물학적 동등성을 입증하기 위하여, 적절하게 설계된 비교 임상 시험. 이 접근법은 생체이용률 측정을 위하여 또는 생물학적 동등성 입증을 위하여 일반적 접근법들 중 최소 정확하고 민감하며 재현 가능하다. 전신 분포를 위하여 혈류에 활성 모이어티를 전달하도록 의도된 복용 형태 경우, 이 접근법은, 본 섹션의 문단 (1)(ii), (1)(iii), 및 (3)에서 기재된 접근법이 이용가능하지 않은 때, 분석적 방법이 본 섹션의 문단 (1)(i) 및 (2)에서 개괄된 접근법들 중 하나를 사용하도록 개발될 수 없는 경우에만 허용가능한 것으로 간주될 수 있다. 이 접근법은 약리학적 활성의 개시 및 지속기간이 한정되면 국소적으로 활성 모이어티를 전달하도록 의도된 복용 형태, 예를 들면, 피부, 눈, 및 점액성 막을 위한 국부 제제; 흡수되도록 의도되지 않은 경구 복용 형태, 예를 들면, 제산제 또는 방사선불투과성 매체; 그리고 흡입에 의해 투여된 기관지확장제의 생물학적 동등성을 입증하기 또는 생체이용률을 측정하기 위하여 충분히 정확한 것으로 또한 간주될 수 있다. (5) 인간 생체내 생체이용률을 보장하는 현재의 이용가능한 시험관내 테스트 (예를 들어 용해 속도 테스트).
용어 "생체적합성"은 본원에 사용된 경우에 수령자에게 일반적으로 비-독성이고 대상체에게 임의의 중요한 유해 효과를 소유하지 않고, 추가로, 물질의 임의의 대사산물 또는 분해 생성물이 대상체에게 비-독성인 물질을 지칭한다. 전형적으로 "생체적합성"인 서브스턴스는 생 조직에 임상적으로 관련한 조직 자극, 손상, 독성 반응, 또는 면역학적 반응을 야기시키지 않는다.
용어 "생분해성"은 본원에 사용된 경우에, 자체적으로, 대상체에게 비-독성 (생체적합성)이고 대상체에 의해 대사, 제거, 또는 배설될 수 있는 더 작은 단위 또는 화학적 종으로 생리학적 조건 하에서 분해할 또는 가용성 종으로 부식할 물질을 지칭한다.
용어 "담체"는 본원에 사용된 경우에 기재된 발명의 조성물의 활성 화합물의 특성 및 생물학적 활성을 폐기시키지 않고 유기체에게 상당한 자극을 야기시키지 않는 물질을 기재한다. 담체는 이들을 치료되는 중인 포유동물에 투여하는데 적당하도록 만들기 위해 충분히 고 순도 및 충분히 저 독성이어야 한다. 담체는 불활성일 수 있거나, 약학적 이익, 미용적 이익 또는 양쪽을 소유할 수 있다. 용어들 "부형제", "담체", 또는 "비히클"은 본원에 기재된 약학적으로 허용가능한 조성물의 제형화 및 투여에 적당한 담체 물질을 지칭하기 위해 호환적으로 사용된다. 본원에 유용한 담체 및 비히클은 비독성이고 다른 구성요소와 상호작용하지 않는 당업계에서 숙지 임의의 상기 물질을 포함한다.
용어 "키랄"은 이들이 서로의 경상이고 그러므로 키랄성의 특성을 가지므로 겹칠 수 없는 비대칭 분자를 기재하는데 사용된다. 상기 분자는 또한 거울상이성질체로 불리고 광학적 활성을 특징으로 한다.
용어 "키랄성"은 이의 경상에서 겹쳐놓을 수 없는 강성 물체 (또는 점이나 원자의 공간적 배열)의 기하학적 특성을 지칭하고; 상기 물체는 두 번째 종류의 대칭 요소가 없다 (거울 평면, σ = S1 , 반전 중심, i = S2, 회전-반사 축, S2n). 물체가 이의 경상에서 겹쳐놓을수 있다면, 물체는 아키랄인 것으로 기재된다.
용어 "키랄성 축"은 리간드의 한 세트가 보유되어서 이의 경상에서 겹쳐놓을 수 없는 공간적 배열을 초래하는 것에 대한 축을 지칭한다. 예를 들어, 알켄 abC=C=Ccd에서, 키랄 축은 C=C=C 결합에 의해 정의되고; 오르토-치환된 비페닐 C-1 , C-1 ', C-4 및 C-4'는 키랄 축에 있다.
용어 "키랄성 중심"은, 이의 경상에 겹쳐놓을 수 없는, 공간적 배열에서 리간드의 한 세트를 보유하는 원자를 지칭한다. 키랄성 중심은 비대칭 탄소 원자의 개념의 임의의 원소의 중심적 원자로의 일반화된 확장으로 간주될 수 있다.
용어들 "키랄광학형" 또는 "키랄광학적"은 키랄 서브스턴스 조사 (예를 들어, 고정된 파장에서 광학적 회전의 측정, 광학적 회전성 분산 (ORD), 원형 이색성 (CD) 및 발광의 원형 편광 (CPL)의 측정)를 위하여 (이방성 복사의 굴절, 흡수 또는 방출을 사용하는) 광학적 기법을 지칭한다.
용어 "키로토픽"은 키랄 환경 내에서 상주하는 원자 (또는 분자성 모델에서 점, 그룹, 면, 등)을 지칭한다. 아키랄 환경 내에서 상주하는 것은 아키로토픽으로 불렸다.
용어 "접촉" 및 이의 다양한 문법적 형태는 본원에 사용된 경우에 만지기의 또는 즉각적이거나 국지적 접근성의 상태 또는 조건을 지칭한다.
용어 "제어된 방출"은 제형으로부터 약물 방출의 방식 및 프로파일이 제어되는 임의의 약물-함유 제형을 지칭하기 위한 것이다. 이것은 즉시 뿐만 아니라 비-즉시 방출 제형을 포함하고, 비-즉시 방출 제형은, 비제한적으로, 지속된 방출 및 지연된 방출 제형을 포함한다. 제어된 방출 시스템은 유한한 시기 동안 정해진 속도로 약물 서브스턴스를 전달할 수 있다. (Reviewed in Langer, R., "New methods of drug delivery," Science, 249: 1527-1533 (1990); 및 Langer, R., "Drug delivery and targeting," Nature, 392 (Supp.): 5-10 (1998)). 일반적으로, 방출 속도는 시스템의 설계에 의해 결정되고, 환경적 조건, 예컨대 pH에 거의 독립적이다. 이들 시스템은 또한 장기간 (수일 또는 수년) 동안 약물을 전달할 수 있다. 제어된 방출 시스템은 종래의 약물 요법에 비해 이점을 제공한다. 예를 들어, 표준 복용 형태의 섭취 또는 주사 후, 약물의 혈중 농도는 올라가고, 피크이고 그 다음 내려간다. 각 약물이 그 이상에서 독성이 있고 그 이하에서 무효인 치료적 범위를 가지므로, 진동하는 약물 수준은 무효성 및 독성의 교대 기간을 야기시킬 수 있다. 제어된 방출 제제는 단일 투여에 의해 원하는 치료적 범위에서 약물을 유지시킨다. 제어된 방출 시스템의 기타 잠재적 이점은 (i) 특정한 신체 구획으로의 약물의 국소화된 전달, 이에 의해 전신 약물 수준의 저하; (ii) 신체에 의해 신속하게 파괴되는 약제의 보존; (iii) 후속 관리의 감소된 필요; (iv) 증가된 편안함; 및 (v) 개선된 준수를 포함한다. (Langer, R., "New methods of drug delivery," Science, 249: 1528).
중합체성 물질은 일반적으로 하기 기전: (i) 확산; (ii) 화학적 반응, 또는 (iii) 용매 활성화에 의해 약물을 방출시킨다. 가장 흔한 방출 기전은 확산이다. 이 접근법에서, 약물은 고체 중합체 내부에서 물리적으로 포획되어 그 다음 신체에서 주사될 수 있거나 이식될 수 있다. 약물은 그 다음 중합체성 시스템에서 이의 초기 위치로부터 중합체의 외곽 표면까지 그리고 그 다음 신체까지 이주한다. 확산-제어된 시스템의 2개 유형: 거의-일정한 방출 속도를 생산하는, 중합체 필름에 의해 약물 코어가 둘러싸이는, 저장소, 그리고 약물이 중합체 시스템을 통해서 균일하게 분포되는, 매트릭스가 있다. 약물은 또한 화학적 기전, 예컨대 중합체의 분해, 또는 중합체 백본으로부터 약물의 절단에 의해 방출될 수 있다. 용매에의 노출은 또한 약물 방출을 활성화시킬 수 있고; 예를 들어, 약물은 중합체 쇄에 의해 제자리에 잠금될 수 있고, 환경적 유체에의 노출시, 외곽 중합체 영역은 팽창하기 시작하여, 약물을 밖으로 움직이게 하거나, 물은 삼투압의 결과로서 약물-중합체 시스템을 투과하여, 기공을 형성시키고 약물 방출을 일으킬 수 있다. 상기 용매-제어된 시스템은 pH에 독립적인 방출 속도를 갖는다. 일부 중합체 시스템은 필요한 경우 더 많은 약물을 방출시키기 위해 외부로부터 활성화될 수 있다. 중합체 시스템으로부터 방출 속도는 중합체성 물질의 성질 (예를 들어, 확산-제어된 시스템에 대하여 결정도 또는 기공 구조; 화학적으로 제어된 시스템에 대하여 단량체의 소수성 또는 결합의 불안정성) 그리고 시스템의 설계 (예를 들어, 두께 및 형상)에 의해 제어될 수 있다. (Langer, R., "New methods of drug delivery," Science, 249: at 1529).
폴리에스테르 예컨대 락트산-글리콜산 공중합체는 벌크 (균질성) 부식을 표시하여, 매트릭스 내부에서 상당한 열화를 초래한다. 방출에 대한 제어를 최대화하기 위해, 시스템이 이의 표면에서만 열화하는 것이 종종 바람직하다. 표면-부식 시스템 경우, 약물 방출 속도는 중합체 부식 속도에 비례하고, 이는 용량 덤핑의 가능성을 제거하여, 안전성을 개선하고; 방출 속도는 시스템 두께 및 총 약물 함량에서 변화에 의해 제어되어, 장치 설계를 용이하게 할 수 있다. 표면 부식 달성은 중합체 매트릭스 표면에서의 열화 속도가 매트릭스 벌크로의 물 침투의 속도보다 훨씬 더 빠른 것을 요구한다. 이론적으로, 중합체는 소수성이어야 하지만 단량체를 연결하는 물-불안정성 연결기를 가져야 한다. 예를 들어, 무수물 연결기의 불안정성 때문에, 폴리무수물이 중합체들의 유망한 부류일 것이 제안되었다. 폴리무수물 공중합체에서 단량체 비율을 가변시킴으로써, 1 주 내지 수년 지속하는 표면-부식 중합체는 니트로소우레아를 국소적으로 뇌에 전달하도록 설계, 합성 및 사용되었다. ((Langer, R., "New methods of drug delivery," Science, 249: at 1531, Rosen 등, Biomaterials 4, 131 (1983); Leong 등, J. Biomed. Mater. Res. 19, 941 (1985); Domb 등, Macromolecules 22, 3200 (1989); Leong 등, J. Biomed. Mater. Res. 20, 51 (1986), Brem 등, Selective Cancer Ther. 5, 55 (1989); Tamargo 등, J. Biomed. Mater. Res. 23, 253 (1989) 인용).
몇몇의 상이한 표면-부식 폴리오르토에스테르 시스템은 합성되었다. 첨가제는 중합체 매트릭스 내부에서 배치되고, 이는 매트릭스의 나머지보다 상이한 속도로 표면을 열화시킨다. 이들 중합체가, pH에 따라, 매우 상이한 속도로 부식하고 첨가제가 표면의 것과 상이한 pH에서 매트릭스 벌크를 유지하기 때문에 상기 열화 패턴은 발생할 수 있다. 첨가제의 유형 및 양을 가변시킴으로써, 방출 속도는 제어될 수 있다. ((Langer, R., "New methods of drug delivery," Science, 249: at 1531 인용. Heller, 등, in Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, M. Chasin and R. Langer, Eds (Dekker, New York, 1990), pp. 121-161)). 제어된 방출 약물 전달 시스템에서 사용된 중합체성 물질은 폴리 (α-히드록시산), 아크릴산, 폴리무수물 및 기타 중합체, 예컨대 폴리카프로락톤, 에틸셀룰로스, 폴리스티렌, 등을 포함한다.
용어 "미용적 조성물"은 본원에 사용된 경우에 정화, 미화, 매력 증진, 또는 외관 변경을 위하여 대상체 또는 이의 임의의 일부에 문지르거나, 붓거나, 뿌리거나, 스프레이하거나, 도입하거나, 달리 적용되도록 의도되는 조성물, 또는 임의의 상기 물품의 구성요소로서 사용을 위한 물품을 지칭하지만, 상기 용어가 비누를 포함하지 않는다는 것을 제외한다.
용어 "미용적으로 허용가능한 담체"는 본원에 사용된 경우에, 화장품의 국부 투여에 종래 사용가능한, 실질적으로 비-독성 담체를 지칭하고, 이와 함께 화합물은 안정하고 생물학적으로 이용가능한 것으로 남을 것이다.
용어 "공유적으로 결합된"은 본원에 사용된 경우에 원자 사이 인력 및 척력이 안정하게 균형되는 원자 사이 전자를 공유시킴을 특징으로 하는 화학적 결합의 한 형태를 지칭한다.
용어 "크림"은 본원에 사용된 경우에 어느 한쪽 수중유 또는 유중수 유형의 점성 액체 또는 반고체 에멀젼을 지칭한다. 본원에 사용된 경우에, "에멀젼"은 양쪽 분산된 상 및 분산 매체가 분산 매체 액체의 바디 전반에 걸쳐 작은 소구체에서 분산된 액체를 분포시키는 비혼화성 액체인 콜로이드 시스템을 지칭한다. 안정한 염기성 에멀젼은 적어도 2개 액체 및 유화 제제를 함유한다. 에멀젼의 흔한 유형은, 오일이 분산된 액체이고 수용액, 예컨대 물이 분산 매체인, 수중유, 그리고, 반대로, 수용액이 분산된 상인, 유중수이다. 비수성인 에멀젼을 제조하는 것이 또한 가능하다. 수중유 유형의 크림은 핸드 크림 및 파운데이션 크림을 포함한다. 유중수 크림은 콜드 크림 및 피부연화제 크림을 포함한다. 용어 "피부연화제"는 본원에 사용된 경우에 (하나의 액체가 또 다른 액체 전반에 걸쳐 작은 액적의 형태로 분산되는 것을 의미하는) 2-상 시스템에서 지방 또는 오일을 지칭한다. 피부연화제는 각질층에서 폐쇄성 오일 필름을 형성함으로써 피부를 연화시켜, 피부의 더 깊은 층에서 증발로부터 건조화를 방지한다. 그래서, 피부연화제는 보호제로서 그리고 피부 연화를 위한 제제로서 이용되어, 이것을 더욱 유순하게 만든다. 피부연화제는 또한 소수성 화합물의 전달을 위한 비히클의 역할을 한다. 화장품의 제조에서 사용된 흔한 피부연화제는, 비제한적으로, 버터, 예컨대 알로에 버터, 아몬드 버터, 아보카도 버터, 코코아 버터, 커피 버터, 햄프 씨드 버터, 코쿰 버터, 망고 버터, 모라 버터, 올리브 버터, 살 버터, 시어 버터, 글리세린, 및 오일, 예컨대 아몬드 오일, 알로에 베라 오일, 살구씨 오일, 아보카도 오일, 바바수 오일, 블랙 커민 씨 오일, 보라지 씨 오일, 브라질 너트 오일, 동백 오일, 피마자 오일, 코코넛 오일, 에뮤 오일, 달맞이꽃 씨 오일, 아마 씨 오일, 포도 씨 오일, 헤이즐넛 오일, 햄프 씨드 오일, 호호바 오일, 쿠쿠이넛 오일, 마카다미아넛 오일, 메도우폼 씨 오일, 미네랄 오일, 님 씨 오일, 올리브 오일, 팜 오일, 팜 커넬 오일, 복숭아 커넬 오일, 땅콩 오일, 자두 커넬 오일, 석류씨 오일, 양귀비씨 오일, 호박씨 오일, 쌀겨 오일, 로즈힙씨 오일, 홍화유, 씨 벅톤 오일, 참깨유, 시어넛 오일, 대두유, 해바라기 오일, 타마누 오일, 터키 레드 오일, 호두 오일, 밀배아 오일을 포함한다.
용어 "지연된 방출"은 제형의 투여와 거기로부터 약물의 방출 사이 시간 지연이 있는 약물 제형을 지칭하기 위해 이의 종래의 의미로 본원에 사용된다. "지연된 방출"은 확대된 기간 동안 약물의 점진적 방출을 포함할 수 있거나 아닐 수 있고, 그래서 "지속된 방출"일 수 있거나 아닐 수 있다.
용어 "덴드리머"는 본원에 사용된 경우에 트리형 아암 또는 분지로 이루어지는 잘-정의된 균질한 및 단분산 구조를 가진 나노-크기조정된, 방사적 대칭 분자를 지칭한다. 덴드로머는 작은 분자 또는 선형 중합체 코어 주변에 건축된 대칭 분지화 단위를 함유한다. 덴드리머는 다기능적 코어 분자로부터 외부로 성장하여, 1개 반응성 및 2개 휴면 기를 함유하는 단량체 분자와 반응한다. 분자의 새로운 주변부는 더 많은 단량체와 반응을 위하여 활성화될 수 있다.
용어 "유도체"는 본원에 사용된 경우에 하나 이상의 단계에서 유사한 구조의 또 다른 화합물로부터 생산될 수 있는 화합물을 의미한다. 화합물의 "유도체" 또는 "유도체들"은 화합물의 원하는 기능의 적어도 어느 정도를 보유한다. 따라서, "유도체"에 대하여 대안적 용어는 "기능적 유도체"일 수 있다. 유도체는 화합물의 화학적 변형, 예컨대 알킬화, 아실화, 카르바밀화화, 요오드화 또는 화합물을 유도체화시키는 임의의 변형을 포함할 수 있다. 상기 유도체화된 분자는, 예를 들어, 유리 아미노기가 유도체화되어 아민 히드로클로라이드, p-톨루엔 술포닐기, 카보벤족시기, t-부틸옥시카보닐기, 클로로아세틸기 또는 포르말기를 형성하는 그들 분자를 포함한다. 유리 카복실기는 유도체화되어 염, 에스테르, 아미드, 또는 히드라지드를 형성할 수 있다. 유리 히드록실기는 유도체화되어 O-아실 또는 O-알킬 유도체를 형성할 수 있다. 히스티딘의 이미다졸 질소는 유도체화되어 N-im-벤질히스티딘을 형성할 수 있다.
"시차 주사 열량계 (DSC)"는 상기 전이 동안 흡수된 또는 방출된 열의 양을 측정함으로써 고체 샘플에서 상 전이를 검출하는데 유용한 열분석적 기법이다.
용량-효과 곡선. 약물의 효과의 강도 (y-축)는 투여된 약물의 용량 (X-축)의 함수로서 플롯팅될 수 있다. (Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ed. Joel G. Hardman, Lee E. Limbird, Eds., 10th Ed., McGraw Hill, New York (2001 ), p. 25, 50). 이들 플롯은 용량-효과 곡선으로서 지칭된다. 상기 곡선은 이의 구성요소들의 각각에 대하여 더욱 단순한 곡선으로 해결될 수 있다. 이들 농도-효과 관계는 4개 특정적 변수: 효력, 기울기, 최대 효능, 개인차를 갖는 것으로 전망될 수 있다.
농도 축을 따라 용량-효과 곡선의 위치는 약물의 효력의 표현이다. Id. 예를 들어, 약물이 경피 흡수에 의해 투여되어야 하면, 고도로 유력한 약물이 필요한 것은, 약물을 흡수하기 위한 피부의 용량이 제한되기 때문이다.
용량-효과 곡선의 기울기는 약물의 작용의 기전을 반영한다. 곡선의 가파름은 임상 효과를 달성하기에 유용한 용량의 범위를 구술한다.
용어 "최대 또는 임상 효능"은 약물에 의해 생산될 수 있는 최대 효과를 지칭한다. 최대 효능은 주로 약물 및 이의 수용체-이펙터 시스템의 특성에 의해 결정되고 곡선의 안정기에서 반영된다. 임상 사용에서, 약물의 복용량은 원하지 않는 효과에 의해 제한될 수 있다.
생물학적 가변성. 가변하는 강도의 효과는 특정된 농도 또는 약물에 상이한 개체에서 일어날 수 있다. 농도의 범위가 모든 대상체에서 특정된 강도의 효과를 생산하기 위해 요구될 수 있음을 따른다.
마지막으로, 적절한 수정이 효력, 최대 효능 및 기울기에서 차이에 대하여 실시된 때 상이한 개체는 약물의 동일한 농도에 대한 그들의 반응의 크기에서 다양할 수 있다.
약물의 작용의 지속기간은 농도가 최소 효과적 농도 (MEC)를 초과하는 시기에 의해 결정된다. 약물의 용량의 투여 이후, 이의 효과는 보통 특징적인 일시적 패턴을 보여준다. 약물 효과 대 시간의 플롯은 약물 효과의 일시적 특징 그리고 치료적 윈도우에 대한 이의 관계를 예시한다. 지연 기간은 약물 농도가 원하는 효과를 위하여 MEC를 초과하기 전에 존재한다. 반응의 개시 이후, 약물이 계속해서 흡수되고 분포됨에 따라 효과의 강도는 증가한다. 이것은 피크에 도달하고, 그 후 약물 제거는 약물 농도가 MEC 아래로 떨어지는 때 소멸하는 효과의 강도에서 하락을 초래한다. 치료적 윈도우는 허용불가능한 독성 없이 효능을 제공하는 농도 범위를 반영한다. 일반적으로 또 다른 용량의 약물은 경시적으로 치료적 윈도우 내에서 농도를 유지하기 위해 투여될 수 있다. 용어들 "제형" 및 "조성물"은 모든 활성 및 불활성 성분을 포함하는 기재된 발명의 생성물을 지칭하기 위해 본원에 호환가능하게 사용된다.
용어 "전층 피부'는 본원에 사용된 경우에 양쪽 경피 그리고 진피의 전체 두께를 함유하는 피부를 지칭한다.
용어 "젤"은 본원에 사용된 경우에 수성 또는 알코올성 염기에서 고 분자량 중합체로부터 제조된 점착성, 젤리형 반고체 또는 고체를 지칭한다. 알코올성 젤은 건조성 및 냉각성이고, 반면 비-알코올성 젤은 더욱 윤활성이고, 예를 들어, 건조한 스케일링 병변에 잘 어울린다. 그들의 건조성 효과 때문에, 특히 알코올을 함유하는 그들 젤로부터, 젤은 피부의 자극 및 균열을 야기시킬 수 있다. 전분 및 알로에는 젤화된 미용적 제제의 제조에서 흔히 사용된 제제이다.
용어 "친수성"은 본원에 사용된 경우에 극성 서브스턴스, 예컨대 물에 대하여 친화도를 갖는 물질 또는 서브스턴스를 지칭한다.
용어 "소수성"은 본원에 사용된 경우에 비극성 또는 중성 서브스턴스에 대하여 친화도를 갖는 물질 또는 서브스턴스를 지칭한다.
용어 "포접 복합체"는 본원에 사용된 경우에 호스트 분자가, 물리적 힘만을 사용하여, 어느 한쪽 전체적으로 또는 부분적으로, 게스트 분자를 함유하는 2개 이상 분자로 이루어지는 실체를 지칭한다. 공유 결합은 관여되지 않는다. 사이클로덱스트린은 전형적 호스트 분자이고 다양한 게스트 분자 및 화합물을 함유할 수 있다. 포접 복합체의 삽입된 화합물은 사이클로덱스트린과 "복합체화된" 것으로 간주된다. 포접 복합체의 일부가 아닌 화합물은 "단독" 또는 "비-복합체화된" 것으로 간주된다.
용어 "자극제"는 본원에 사용된 경우에 피부에 국소적으로 작용하여, 자극제 농도에 기반된, 충혈 (한 영역 또는 신체 부위에서 과도한 혈액을 의미하며, 보통 한 영역에서 적색, 홍조색 또는 열에 의해 지시됨), 염증, 및 건조화를 유발하는 물질을 지칭한다. 자극성 제제는, 비제한적으로, 알코올, 방향족 암모니아 스피릿, 벤조인 팅크, 캄퍼 캡시쿰, 및 콜타르 추출물을 포함한다.
용어 "단리된"은, 물질, 예컨대, 비제한적으로, 화합물, 핵산, 펩타이드, 폴리펩타이드, 또는 단백질을 지칭하기 위해 본원에 사용되고, 이는 (1) 이의 자연적으로 발생하는 환경에서 발견된 경우에 이와 상호작용하거나 정상적으로 동반하는 구성요소가 실질적으로 또는 본질적으로 없다. 용어 "실질적으로 없는" 또는 "본질적으로 없는"은 상당히 또는 유의미하게 없는, 또는 약 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 초과 없는 것을 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 단리된 물질은 이의 천연 환경에서 물질과 함께 발견되지 않은 물질을 임의로 포함함; 또는 (2) 물질이 이의 천연 환경에 있다면, 상기 물질은 조성물에 고의적 인간 개입에 의해 합성적으로 (비-자연적으로) 변경되었고/거나 그 환경에서 발견된 물질에 고유하지 않은 세포 (예를 들면, 게놈 또는 세포내 소기관)에서 한 위치에 배치되었다. 합성 물질을 산출하기 위한 변경은 이의 천연 상태 안의 물질에서 수행될 수 있거나, 천연 상태로부터 제거될 수 있다.
용어 "이성질체"는 본원에 사용된 경우에 동일한 수 및 종류의 원자 그리고 그러므로 동일한 분자량을 갖지만, 화학적 구조에서 상이한 2개 이상 분자들 중 1개를 지칭한다. 이성질체는 원자의 연결성에서 상이할 수 있거나 (구조적 이성질체), 이들은 동일한 원자적 연결성을 가질 수 있지만 공간에서 원자의 배열 또는 구성에서만 상이할 수 있다 (입체이성질체). 입체이성질체는, 비제한적으로, E/Z 이중 결합 이성질체, 거울상이성질체, 및 부분입체이성질체를 포함할 수 있다. 적절하게 치환된 경우, 입체이성질체성을 부여할 수 있는 구조적 모이어티는, 비제한적으로, 올레핀성, 이민 또는 옥심 이중 결합; 사면체 탄소, 황, 질소 또는 인 원자; 알렌성 기를 포함한다. 거울상이성질체는 겹쳐질 수 없는 경상이다. 화합물의 광학적 형태의 똑같은 부분의 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로서 알려진다. 부분입체이성질체는 경상이 아닌 입체이성질체이다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물들 중 임의의 것의 각 순수한 입체이성질체를 제공한다. 상기 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 E 또는 Z 알켄, 이민 또는 옥심 이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한, 라세미 혼합물, 부분입체이성질체성 혼합물, 또는 E/Z 이성질체성 혼합물을 포함하는, 입체이성질체성 혼합물을 제공한다. 입체이성질체는 순수한 형태로 합성될 수 있거나 (
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, M.; Stereoselective Synthesis, (1987) VCH Editor Ebel, H. and Asymmetric Synthesis, Volumes 3 - 5, (1983) Academic Press, Editor Morrison, J.) 이들은 다양한 방법 예컨대 결정화 및 크로마토그래피성 기법에 의해 해결될 수 있다 (Jaques, J.; Collet, A.; Wilen, S.; Enantiomer, Racemates, and Resolutions, 1981, John Wiley and Sons and Asymmetric Synthesis, Vol. 2, 1983, Academic Press, Editor Morrison, J). 이 밖에도 기재된 발명의 화합물은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 이성질체로서 존재할 수 있거나 화합물의 2개 이상은 라세미 또는 부분입체이성질체성 혼합물을 형성하기 위해 존재할 있다.
문구 "국소화된 투여"는, 본원에 사용된 경우에, 국소화된 약리학적 효과를 초래할 수 있는 신체에서 특정한 위치에 치료적 제제의 투여를 지칭한다. 위치 예컨대 기관, 세포 또는 조직에 생물활성 제제의 국소 전달이 또한 그들 국소적 부위 또는 조직에서 생물활성 제제의 치료적으로 유용한, 장기-지속성 존재를 초래할 수 있는 것은, 생물활성 제제가 이들 위치로부터 분포, 신진대사, 및 제거되는 루트가 일반 전신 순환에 전달된 생물활성 제제의 약동학적 지속기간을 정의하는 루트와 상이할 수 있기 때문이다.
용어 "국소화된 약리학적 효과"는, 본원에 사용된 경우에, 특정 위치로 제한된, 즉 특정 위치, 장소, 구역 또는 부위에 근접하는 약리학적 효과를 지칭한다. 문구 "우세하게 국소화된 약리학적 효과"는, 본원에 사용된 경우에, 전신 투여에 비교된 경우에 국소화된 투여로 달성된 적어도 1 내지 3 자릿수만큼 특정 위치로 제한된 약물의 약리학적 효과를 지칭한다.
용어 "장기" 방출은, 본원에 사용된 경우에, 적어도 7 일, 및 바람직하게는 약 30 내지 약 60 일 동안 활성 성분의 치료적 수준을 전달하도록 작제되고 배열된 임플란트를 지칭한다.
용어 "최소 효과적 농도", "최소 효과적 용량", 또는 "MEC"는 대부분의 환자들에서 원하는 약리학적 효과를 생산하기 위해 필요한 약물의 최소 농도를 지칭하기 위해 호환적으로 사용된다.
용어 "최대 허용 용량"은 본원에 사용된 경우에 허용불가능한 독성을 생산하지 않는 약물의 최고 용량을 지칭한다.
용어 "광학 회전"은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자 또는 키랄성 중심을 함유하는 분자를 통과함에 따라 어느 한쪽 우측 또는 좌측으로 편광의 면의 방향 변화를 지칭한다. 회전의 방향은, 우측이면, 어느 한쪽 더하기 신호 (+) 또는 d-로 지시되고; 좌측이면, 빼기 (-) 또는 /-로 지시된다. 우측편 구성 (D)을 갖는 분자는 보통 우회전성, D(+)이지만, 좌회전성, L(-)일 수 있다. 좌측편 구성 (L)을 갖는 분자는 보통 좌회전성, L(-)이지만, 우회전성, D(+)일 수 있다. 이 특성을 가진 화합물은 광학적으로 활성이라고 말해지고 광학적 이성질체로 명명된다. 편광의 면의 회전의 양은 분자에 따라 다양하지만, 반대 방향에서라도, 임의의 2개 이성질체에 대하여 동일하다.
용어 "비경구"는 본원에 사용된 경우에 약물 또는 제제가 위 또는 "장"을 거치지 않고 신체에 진입하고, 그래서 간의 제1 통과 효과를 마주하지 않는 투여의 루트를 지칭한다. 예는, 제한 없이, 예를 들어, 피하로 (즉, 피부 밑에 주사), 근육내로 (즉, 근육에 주사); 정맥내로 (즉, 정맥에 주사), 척수내^ (즉, 척수 주위 공간에 또는 뇌의 지주막 아래 주사), 뇌실내 주사, 수조내 주사, 또는 주입 기법을 포함하는, 주사의 방식 (즉, 주사에 의한 투여)으로 신체에 도입을 포함한다. 비경구로 투여된 조성물은 바늘을 사용하여 전달된다.
본원에 사용된 경우에 용어 "입자"는 본원에 기재된 경우에 HPBCD와 복합체화된 적어도 하나의 활성 제제를 전체적으로 또는 부분적으로 함유할 수 있는 극단적으로 작은 구성성분을 지칭한다. 용어 "미립자"는 약 10 nm 내지 2000 미크론 (2 밀리미터) 크기를 갖는 다양한 실질적으로 구형 구조를 일반적으로 지칭하기 위해 본원에 사용되고 마이크로캡슐, 미립자, 나노입자, 나노캡슐, 나노구체 뿐만 아니라 일반적으로, 2000 미크론 (2 밀리미터) 미만인 입자를 포함한다. 입자는 코팅물에 의해 둘러싸인 코어에서 인크클루전 복합체를 함유할 수 있다. 인크클루전 복합체는 또한 입자 전반에 걸쳐 분산될 수 있거나 입자에 흡수될 수 있다. 입자는, 0 차 방출, 제1 차 방출, 제2 차 방출, 지연된 방출, 지속된 방출, 즉시 방출, 등, 그리고 이들의 임의의 조합을 포함하는, 임의의 차수 방출 역학일 수 있다. 입자는, 비제한적으로, 부식성, 비부식성, 생분해성, 또는 비생분해성 물질 또는 이들의 조합을 포함하는, 약학 및 의학 분야에서 일상적으로 사용된 그들 물질들의 임의의 것을 추가로 포함할 수 있다. 입자는 용액에서 또는 반고체 상태에서 인크클루전 복합체를 함유하는 마이크로캡슐일 수 있다. 입자는 사실상 임의의 형상일 수 있다.
용어 "침투" 및 이의 다양한 문법적 형태는 본원에 사용된 경우에 피부를 통해서 서브스턴스의 전달을 지칭한다.
용어 "침투 향상제"는 본원에 사용된 경우에 피부를 통해서 서브스턴스의 전달을 가속시키기 위해 알려진 제제를 지칭한다.
"경피적 흡수"는 피부 외부로부터, 혈류 속을 포함하는, 피부 밑 위치까지 서브스턴스의 흡수이다. 인간 피부의 표피는 흡수 속도에 고도로 관련한다. 각질층 통과는 경피적 흡수를 위하여 속도-제한 단계를 마킹한다. 예를 들어, 약물의 경피적 흡수에 관여된 주요한 단계는 농도 기울기의 설정을 포함하고, 이는 피부에 걸쳐서 약물 움직임에 구동력, 비히클에서 피부-분할 계수로의 약물 방출 그리고 피부-확산 계수의 층에 걸쳐서 약물 확산을 제공한다. 서로에 대한 이들 인자의 관계는 하기 방정식에 의해 요약된다:
J=Cveh x Km.D/x [식 1]
식중 J= 흡수의 속도
Cveh= 비히클에서 약물의 농도
Km= 분할 계수
D= 확산 계수.
서브스턴스의 경피적 흡수의 속도에 영향을 미치는 많은 인자들이 있다. 주로 이들은 다음과 같다: (i) 농도. 서브스턴스가 더욱 농축될수록, 흡수 속도가 더 큼; (ii) 약물이 적용되는 피부 표면적의 크기. 서브스턴스가 적용되는 피부의 접촉 구역이 더 클수록, 흡수 속도가 더 큼; (iii) 적용의 해부학적 부위. 피부는 신체의 상이한 구역에서 두께가 다양하다. 더 두껍고 더욱 온전한 각질층은 서브스턴스의 흡수성의 속도를 감소시킨다. 안면 구역의 각질층은, 예를 들어, 손바닥의 피부보다 훨씬 더 얇다. 안면 피부의 작제 및 각질층의 얇음은 경피적 흡수가 신체를 통해서 양쪽 국소적으로 및 전신적으로 활성 제제의 전달을 허용하도록 최적화되는 바디의 구역을 제공함; (iv) 수화. (피부의 수 함량을 증가시킴을 의미하는) 수화는 각질층을 팽창시켜 투과성을 증가시킴; (v) 증가된 피부 온도가 투과성을 증가시킴; 그리고 (vi) 화합물의 및 비히클의 조성은 또한 서브스턴스의 흡수성을 결정함. 국부적으로 적용된 대부분의 서브스턴스는 염기 또는 비히클에 편입된다. 국부 적용을 위하여 선택된 비히클은 흡수에 크게 영향을 미칠 것이고, 피부에서 유익한 효과를 자체로 가질 수 있다. 비히클의 선택 그리고 피부에 걸쳐서 이송 속도를 결정하는 인자는 서브스턴스의 분배 계수, 분자량 및 수 용해도이다. 각질층의 단백질 부문은 수용성 서브스턴스에 가장 투과성이고 각질층의 액체 부문은 지질 가용성 서브스턴스에 가장 투과성이다. 양쪽 액체 및 수성 용해도를 갖는 서브스턴스가 각질층을 더욱 용이하게 횡단할 수 있음을 따른다. Dermal Exposure Assessment: Principles and Applications, EPA/600/8-91/011b, January 1992, Interim Report - Exposure Assessment Group, Office of Health and Environmental Assessment, U.S. Environmental Protection Agency, Washington, D.C. 20460 참고.
용어 "약학적 조성물"은 표적 병태 또는 질환을 예방, 강도 감소, 치유 또는 달리 치료하도록 이용되는 조성물을 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 제형 또는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 해롭지 않은 담체, 희석제 또는 부형제를 지칭하는데 사용된다. 담체는 치료되는 중인 대상체에게 투여에 적당하게 만들기 위해 충분히 고 순도이고 충분히 저 독성이어야 한다. 담체는 추가로 활성 제제의 안정성 및 생체이용률을 유지시켜야 한다. 예를 들어, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제 당국에 의해 인가되거나 미국 약전 또는 동물에서, 그리고 더욱 특히 인간에서 사용을 위한 다른 일반적으로 인식된 약전에서 나열된 것을 의미할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본원에 사용된 경우에, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 및 기타 등등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 그들 염을 지칭한다. 의약에서 사용된 경우 염은 약학적으로 허용가능해야 하지만, 비-약학적으로 허용가능한 염은 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 편리하게 사용될 수 있다. 상기 염은, 비제한적으로, 하기 산: 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 술폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 술폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-술폰산, 및 벤젠 술폰산으로부터 제조된 것들을 포함한다. 또한, 상기 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 카복실산 기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염으로서 제조될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 및 기타 등등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용에 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 그들 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 잘-알려진다. 예를 들어, P. H. Stahl, 등은 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley VCH, Zurich, 스위스: 2002)에서 상세히 약학적으로 허용가능한 염을 기재한다. 염은 본 발명 내에서 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 또는 별도로 적당한 유기 산과 유리 염기 기능을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적 산 부가 염은, 비제한적으로, 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트 같은 디알킬 술페이트; 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 벤질 및 페네틸 브로마이드 같은 아릴알킬 할라이드 및 기타 같은 제제로 4차화될 수 있다. 수용성이나 유용성 또는 분산성 생성물은 이에 의해 수득된다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하는데 이용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 같은 무기 산 그리고 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산 같은 유기 산을 포함한다. 염기성 부가 염은 카복실산-함유 모이어티를 적당한 염기 예컨대 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 또는 암모니아나 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 본 발명 내에서 기재된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은, 비제한적으로, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 및 기타 등등에 기반된 양이온 그리고 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 및 기타 등등을 포함하는 비독성 4차 암모니아 및 아민 양이온을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 다른 대표적 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 및 기타 등등을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 예를 들어 충분히 염기성 화합물 예컨대 아민을 생리학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 적당한 산과 반응시킴으로써 당업계에서 잘 알려진 표준 절차를 사용하여 수득될 수 있다. 카복실산의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘) 염은 또한 만들어질 수 있다.
용어 "중합체"는, 많은 반복된 하위단위로 구성된, 큰 분자, 또는 거대분자를 지칭한다. 용어 "단량체"는 다른 분자에 화학적으로 결합하여 중합체를 형성할 수 있는 분자를 지칭한다. 용어 "공중합체"는 본원에 사용된 경우에 단량체의 1개 초과 종에서 파생된 중합체를 지칭한다.
용어 "공정"은 본원에 사용된 경우에 약물 제품을 제조하는데 사용된 일련의 작업, 행위 및 제어를 지칭한다.
용어 "맥동성 방출"은 본원에 사용된 경우에 약물의 버스트가 하나 이상의 정해진 시간 간격으로 방출되는 임의의 약물-함유 제형을 지칭한다.
용어 "정제" 및 이의 다양한 문법적 형태는 본원에 사용된 경우에 외래, 이질적, 또는 불쾌한 요소에서 단리화 또는 유리화의 공정을 지칭한다.
용어 "라세미체"는 본원에 사용된 경우에 서로의 광학적 효과를 중화시키고 그러므로 광학적으로 불활성인 2개 광학적으로 활성 구성요소의 등몰 혼합물을 지칭한다.
용어 "방출" 및 이의 다양한 문법적 형태는 하기 공정: (1) 사이클로덱스트린의 수화, (2) 사이클로덱스트린에 용액의 확산; (3) 약물의 용해; 및 (4) 사이클로덱스트린 밖으로 용해된 약물의 확산의 조합에 의해 활성 약물 구성요소의 용해 그리고 용해된 또는 가용화된 종의 확산을 지칭한다.
용어 "체류 속도" 또는 "RR"은 본원에 사용된 경우에 주어진 시기에서 동일한 약물을 유지하는 환자의 분율을 지칭한다. 약물 체류 속도는 치료의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 도구이다.
용어 "동일한"은 본원에 사용된 경우에 종류, 양에서 일치하는 것을 지칭하고; 성격 또는 조건에서 변화되지 않는다.
용어 "유사한"은 본원에 사용된 경우에 일반적 비슷함을 지칭한다.
용어 "피부"는 본원에 사용된 경우에 몇몇의 층으로 이루어지는 신체에서 가장 큰 기관을 지칭한다. 이는 생물학적 항상성에 중요한 역할을 하고, 표피 및 진피로 구성된다. 각질층으로 시작하는 몇몇의 층들로 구성되는 표피는 피부의 최외층이고, 최내 피부 층은 심달성 진피이다. 피부는, 체온 조절, 대사 기능 (비타민 D 대사), 및 면역 기능을 포함하는, 여러 기능을 갖는다. 도 1은 피부 해부학의 다이어그램을 제시한다.
인간에서, 신체의 상이한 부분들에서 상당한 변동이 있어도, 피부의 보통 두께는 1-2 mm이다. 표피 및 진피의 상대 분율은 또한 다양하고, 두꺼운 피부는 어느 한쪽 또는 양쪽 층의 증점화가 있는 영역에서 발견된다. 예를 들어, 진피가 특히 두꺼운, 등의 견갑골간 (견갑골 사이) 영역에서, 피부는 5 mm 초과 두께일 수 있고, 반면에 눈꺼풀에서 0.5 mm 미만일 수 있다. 일반적으로, 피부는 복부 또는 굴근 표면보다 신체의 등쪽 또는 신근 표면에서 더 두껍지만; 이것은 손 및 발의 경우가 아니다. 손바닥 및 발바닥의 피부는 견갑골내 영역을 제외한 임의의 등쪽 표면보다 두껍다. 손바닥 및 발바닥은, 두꺼운 진피 외에도, 특징적으로 두꺼워진 표피를 갖는다
전체 피부 표면은, 유한한 방향으로 진행하고 서로 교차하여 작은 마름모꼴 또는 직사각형 필드를 경계짓는, 수많은 미세 고랑에 의해 횡단된다. 이들 고랑은 진피의 표면에서 유사한 것들에 상응하여서, 단면에서, 표피와 진피 사이 경계선이 물결형으로 나타난다. 손바닥 및 발바닥의 두꺼운 피부에서, 필드는 평행하게 흐르는 고랑에 의해 분리된 긴, 협소한 융기를 형성하고, 손가락끝에서 이들 융기는 각 개체에 대하여 특징적인 지문을 제공하는 복잡화된 루프, (윤생체(verticil)) 소용돌이 및 나선으로 배열된다. 이들 융기는 표피가 가장 두꺼운 그들 영역에서 더욱 탁월하다.
외부적으로 표피 융기가 있는 경우 진피 표면에서, "상피 돌기"로 불리는, 상응하는 더욱 협소한 돌기부가 있다. 각 상피 돌기의 어느 한쪽 측면에서 진피 유두는 표피에 불규칙하게 돌출한다. 손바닥 및 발바닥, 그리고 피부의 다른 민감한 부분에서, 진피 유두는 다수이고, 크고 종종 분지화되고, 높이가 다양하다 (0.05 mm 내지 0.2 mm). 기계적 요구가 적고 표피가 얇은 경우, 예컨대 복부 및 안면에서, 유두는 낮고 수가 더 적다.
표피는 환경에 대한 신체의 완충 지대를 제공한다. 외상으로부터 보호하고, 독소 및 미생물성 유기체를 배제하고, 반투과성 막을 제공하여, 보호 외피 내에서 중요한 체액을 유지시킨다. 전통적으로, 표피는 몇몇의 층으로 분할되었고, 이들 중 2개는 생리학적으로 가장 중요한 것들을 나타낸다. 기저-세포 층, 또는 종자 층이 중요한 것은 재생성 세포의 주요 공급원이기 때문이다. 상처 치유의 공정에서, 이것은 대부분의 사례에서 유사분열을 겪는 구역이다. 지층 및 과립층을 포함하는, 상부 표피는 정상 표피-장벽 기능의 형성의 다른 구역이다.
각질층은 환경에 대한 장벽으로서 기능하고 경표피 물 손실을 방지하는 무혈관성, 다층 구조이다. 최근 연구는 효소적 활성이 각질층의 산 맨틀의 형성에서 관여된다는 것을 보여주었다. 함께, 산 맨틀 및 각질층은 물 및 기타 극성 화합물에 투과성이 적은 피부를 만들고 미생물에 의한 침범으로부터 피부를 간접적으로 보호한다. 정상 표면 피부 pH는 건강한 사람들에서 4 내지 6.5이고; 신체의 피부의 구역에 따라 다양하다. 이 낮은 pH는 피부 장벽 기능을 향상시키는 산 맨틀을 형성한다.
각질층 아래 표피의 기타 층은 투명층, 과립층, 배아층, 및 기저층을 포함한다. 각각은 특수화된 기능을 가진 생 세포가 들어있다 (도 2). 예를 들어, 표피에서 멜라닌세포에 의해 생산되는 멜라닌은 피부의 색을 담당한다. 랑게르한스 세포는 면역 가공에 관여된다.
모낭, 피지샘 및 땀샘, 손톱, 및 발톱을 포함하는, 피부 부속 기관은 표피에서 기원하고 진피 모낭을 내밀게 하고 피지샘 및 땀샘은 (부분층 상처라고 하는) 진피를 침투하지 않는 상처의 신속한 재상피화를 위하여 상피 세포에 기여한다. 피지샘은 피부를 매끄럽게 하여, 부드럽고 유연하게 유지시키는 분비를 담당한다. 이들은 안면에서 가장 많고 손바닥 및 발바닥에서 드물다. 땀샘 분비는 피부 pH를 제어하여 피부 감염을 예방한다. 땀샘, 진피 혈관, 그리고 (소름을 담당하는) 피부에서 작은 근육은 신체의 표면에서 온도를 제어한다. 피부에서 신경 종말은 통증, 촉각, 열, 및 냉기에 대하여 수용체를 포함한다. 이들 신경 종말의 상실은 외부 힘에 대한 조직의 용인을 감소시킴으로써 피부 창상에 대하여 위험을 증가시킨다.
기저 막은 표피 및 진피를 분리시키고 연결시킨다. 기저 막에서 표피 세포가 분할하는 경우, 1개 세포는 남아있고, 다른 것은 과립 층을 통해서 표면 각질층으로 이주한다. 표면에, 세포는 사멸하고 각질을 형성한다. 표면에서 건조 각질은 인설로 불린다. 과각화증 (각질의 두꺼워진 층)은 종종 발뒤꿈치에서 발견되며 환자가 당뇨병이면 피지샘과 땀샘 기능의 상실을 나타낸다. 노화에 따른 기저 막 위축; 기저 막과 진피 사이 분리는 노인의 피부 파열에 대하여 하나의 원인이다.
진피, 또는 진짜 피부는 표피를 지원하고 영양화시키는 혈관성 구조이다. 이 밖에도, 진피에서 통증, 압력, 열, 및 냉기에 관한 신호를 전달하는 감각 신경 종말이 있다. 진피는 2개 층: 표재성 진피 및 심달성 진피로 분할된다.
표재성 진피는 세포외 매트릭스 (콜라겐, 엘라스틴, 및 분쇄된 서브스턴스)로 이루어지고 혈관, 림프관, 상피 세포, 결합 조직, 근육, 지방, 및 신경조직을 함유한다. 진피의 혈관성 공급은 표피 영양화 그리고 체온 조절을 담당한다. 섬유아세포는 피부를 팽팽하게 하는 콜라겐 및 엘라스틴 구성요소를 생성하는 것을 담당한다. 피브로넥틴 및 히알루론산은 섬유아세포에 의해 분비된다. 진피의 구조적 무결성은 피부의 정상적 기능 및 젊어보이는 외관에 중요한 역할을 한다.
심달성 진피는 피하 지방 위에 위치되고; 인장 강도를 제공하기 위해 혈관 및 콜라겐 섬유의 더 큰 네트워크를 함유한다. 노랑색이고 주로 콜라겐으로 구성되는, 섬유탄성 결합 조직으로 또한 이루어진다. 섬유아세포는 이 조직 층에서 또한 존재한다. 잘-혈관화된 진피는 피하 조직 또는 근육보다 더 오랜 시기 동안 압력을 견딘다. 피부에서 콜라겐은 피부에 이의 단단함을 제공한다. 피부 상처, 예를 들면, 균열 또는 농포는 표피, 기저 막, 및 진피를 관여시킨다. 전형적으로, 피부 손상은 신속하게 치유한다.
서브스턴스는 4가지 일반 효과: 피부 표면에서의 효과, 각질층 내에서의 효과; 표피 및 진피에 침투가 필요한 효과; 또는 치료적 전신 농도를 가져오기 위해 표피 및 진피를 통해서 주어진 서브스턴스의 충분량의 맥관구조에의 전달에서 비롯하는 전신 효과 중 하나 이상을 끌어내기 위해 피부에 적용된다.
용어 "가용성" 및 "용해도"는 특정된 유체 (용매)에 용해되기 쉬운 특성을 지칭한다. 용어 "불용성"은 특정된 용매에서 최소 또는 제한된 용해도를 갖는 물질의 특성을 지칭한다. 용액에서, 용질 (또는 용해된 서브스턴스)의 분자는 용매들 중에서 균일하게 분포된다. "현탁액"은 미세하게-분할된 종이 또 다른 종과 조합되는 분산물 (혼합물)이고, 전자는 매우 미세하게 분할되고 혼합되어 신속하게 침강하지 않는다. 일상 생활에서, 가장 흔한 현탁액은 액체내 고체의 것들이다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다.　본원에 사용된 경우에, 용어 "용해도"는 (예를 들면, 양쪽 복합체화된 및 비-복합체화된 형태로 화합물의 양을 포함하는) 화합물의 총량을 참고하여 용해도를 의도한다.
유럽 약전에 따라, 15 내지 25℃의 범위에서 수중 화합물의 용해도는 다음과 같이 정의된다:
Figure pct00011
용어 "가용화 제제"는 본원에 사용된 경우에 용질을 용해시키는 그들 서브스턴스를 지칭한다.
"용액"은 일반적으로 2개 이상 서브스턴스의 균질한 혼합물로서 간주된다. 반드시는 아니지만, 빈번하게 액체이다. 용액에서, 용질 (또는 용해된 서브스턴스)의 분자는 용매의 것들 중에서 균일하게 분포된다.
용어 "용매화물"은 본원에 사용된 경우에 용매 분자의 용질의 것에의 부착에 의해 형성된 복합체를 지칭한다.
용어 "용매"는 본원에 사용된 경우에 균일하게 분산된 혼합물 (용액)을 형성하기 위해 ("용질"로 불리는) 또 다른 서브스턴스를 용해시킬 수 있는 서브스턴스를 지칭한다.
용어 "중간층 피부"는 본원에 사용된 경우에 표피 및 진피의 부분을 함유하는 피부를 지칭한다.
용어 "안정성" 및 이의 다양한 문법적 형태는 본원에 사용된 경우에 이의 물리적, 화학적, 미생물학적, 치료적 및 독성학적 사양 내에서 남아있기 위한 특정한 제형의 능력을 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, "실질적으로 순수한"은 포접 복합체와 관련하여 약 15% 이하 불순물을 함유하는 포접 복합체의 제제를 의도하고, 여기서 불순물은 화합물 및 HPBCD의 포접 복합체 이외 화합물을 의도한다. 실질적으로 순수한 제제는 약 15% 미만 불순물을 함유하는 제제, 예컨대 약 15%, 12%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2%, 1% 및 0.5% 불순물 중 어느 하나 미만을 함유하는 제제를 포함한다.
용어 "치환된"은 본원에 사용된 경우에 화학적 반응의 결과로서 또 다른 것에 의한 1개 원소 또는 라디칼의 대체를 지칭한다. "치환체"는 화학적 반응의 결과로서 분자에서 또 다른 것을 대체하는 원자 또는 라디칼이다. 기재된 발명의 경우, 달리 명시되지 않는 한 다중 치환도가 고려된다.
용어 "계면활성제" 또는 "표면-활성 제제"는 본원에 사용된 경우에 제제, 보통 적어도 부분적으로 양친성인, 즉, 소수성 꼬리 기 및 친수성 극성 두부 기를 전형적으로 함유하는 유기 화학적 화합물을 지칭한다. 계면활성제는 일반적으로 친수성 기의 성질에 따라 분류된다. 대안적으로, 계면활성제의 친수성 ("물-선호") 및 소수성 ("물-혐오")의 관계에 대하여 경험적 표현인, HLB (친수성-지유성 균형)는 값들의 범위를 감소시키기 위해 5로 나눗셈된 친수성 기의 백분율 중량이다. HLB 값이 더 높을수록, 계면활성제는 더욱 수용성이다. 예를 들어, 몰 기준으로, 예를 들면, 100% 친수성 분자 (예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜)는 20의 HLB 값을 가질 것이다. 극성을 증가시키는, 폴리옥시에틸렌 쇄 길이에서의 증가는 HLB 값을 증가시키고; 일정한 극성 쇄 길이에, 지방 산 기의 알킬 쇄 길이 또는 수에서의 증가는 극성 및 HLB 값을 감소시킨다. 유중수 에멀젼 (w/o)은 낮은 HLB 계면활성제가 필요하다. 수중유 (o/w) 에멀젼은 더 높은 HLB 계면활성제가 종종 필요하다. 예를 들어, Triton-X45는 9.8의 HLB 값을 갖지만; 물에서 분산성이고 (가용성이 아니고), 반면 Triton X-35 (HLB=7.8) 및 Triton X-100 (HLB=13.4)의 블렌드는 수용성일 것이다. HLB 값은 부가적이고; 필요한 HLB 값을 달성하기 위해, 각 계면활성제에 대하여 HLB 값의 가중된 평균은 사용될 수 있다.
용어 "감수성"은 본원에 사용된 경우에 위험에 처하는 것을 지칭한다.
(또한 "연장된 방출"로서 지칭된) 용어 "지속된 방출"은 연장된 시기 동안 약물의 점진적 방출을 제공하는, 그리고 바람직하게는, 반드시는 아니어도, 연장된 시기 동안 약물의 실질적으로 일정한 혈중 농도를 초래하는 약물 제형을 지칭하기 위해 이의 종래 의미로 본원에 사용된다.
용어 "증상"은 본원에 사용된 경우에 특정한 질환 또는 장애로부터 발생하고 수반하는 현상을 지칭하며 그것의 징후 역할을 한다.
용어 "기술 등급"은 본원에 사용된 경우에, 부형제에 관하여 사양 및/또는 기능성, 불순물, 및 불순물 프로파일에서 상이할 수 있는 부형제를 지칭한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "치료적 제제" 또는 "활성 제제"는 의도된 치료적 효과를 담당하는 기재된 발명의 조성물의 성분, 구성요소 또는 구성성분을 지칭한다.
용어 "치료적 구성요소"는 본원에 사용된 경우에 인구의 백분율에서 특정한 질환 징후의 진행을 제거, 감소, 또는 예방하는 치료적으로 효과적 복용 (즉, 투여의 용량 및 빈도)을 지칭한다. 흔히 사용된 치료적 구성요소의 예는 인구의 50%에서 특정한 질환 징후에 대하여 치료적으로 효과적인 특정한 복용으로 용량을 기재하는 ED50이다.
용어 "치료적 효과"는 본원에 사용된 경우에, 이의 결과가 바람직하고 유익한 것으로 판단되는, 치료의 결말을 지칭한다. 치료적 효과는, 직접적으로 또는 간접적으로, 질환 징후의 정지, 감소, 또는 제거를 포함할 수 있다. 치료적 효과는, 직접적으로 또는 간접적으로, 질환 징후의 진행의 정지, 감소, 또는 제거를 또한 포함할 수 있다.
용어 "국부적"은 본원에 사용된 경우에 적용의 지점에, 또는 바로 밑에 본 발명의 조성물의 투여를 지칭한다. 용어 "국부적 투여" 및 "국부적으로 적용하기"는 본원에 사용된 경우에, 상피 표면을 포함하는, 조직 또는 세포의 하나 이상의 표면에 CD 포접 복합체 전달하기를 지칭하기 위해 호환적으로 사용된다. 조성물은 액체인 경우 붓기, 적하하기, 또는 분무하기; 연고, 로션, 크림, 젤, 또는 기타 등등인 경우 문지름; 분말인 경우 먼지 제거; 액체 또는 에어로졸 조성물인 경우 스프레이하기; 또는 임의의 기타 적절한 수단에 의해 적용될 수 있다. 국부적 투여는 일반적으로 진신 효과보다 오히려 국소적으로 제공한다.
서브스턴스는 일반적으로 4가지 일반 효과: 피부 표면에서의 효과, 각질층 내에서의 효과, 표피 및 진피에 침투가 필요한 효과, 또는 치료적 전신 농도를 가져오기 위해 표피 및 진피를 통해서 주어진 서브스턴스의 충분량의 맥관구조에의 전달에서 비롯하는 전신 효과 중 하나 이상을 끌어내기 위해 피부에 적용된다. 피부 표면에서 효과의 하나의 예는 필름의 형성이다. 필름 형성은 보호성 (예를 들면, 일광차단제) 및/또는 (예를 들면, 피부 표면으로부터 수분의 상실을 줄임으로써 보습 효과를 제공하기 위해) 폐쇄성일 수 있다. 각질층 내에서 효과의 하나의 예는 피부 보습이고; 이는 표면 필름에 의한 건조 외곽 세포의 수화 또는 지질-풍부 세포간 판에서 물의 인터칼레이션을 관여시킬 수 있고; 각질층은 또한 국부적으로 적용된 서브스턴스가 피부 구성요소와의 결합 또는 상기로의 분할로 인해 축적하는 저장소 상 또는 축적소의 역할을 할 수 있다.
단기 침투가 피부의 모낭 및 피지 기관을 통해서 발생하고, 반면 장기 침투가 세포에 걸쳐서 발생하는 것이 일반적으로 인식된다. 생존가능한 표피 및 진피에 서브스턴스의 침투는 달성하기 어려울 수 있지만, 일단 발생하였다면, 진피에 서브스턴스의 계속된 확산은 진피의 미세순환계로 이의 이송 및 그 다음 일반 순환계로 이송을 초래할 가능성이 있다. 하지만, 실질적 국소화된 전달을 제공하는 전달 시스템을 제형화하는 것이 가능하다.
의학적으로, 피부의 표면에 또는 일부 다른 표면에 적용된 국부적 수단 - 많은 국부적 약제는, 이들이 피부에 직접적으로 적용되는 것을 의미하는, 피내성이다. 국부적 약제는 또한 흡입제, 예컨대 천식 약제일 수 있거나, 결막에 적용된 점안약, 귀에서 배치된 점이약, 또는 치아의 표면에 적용된 약제와 같이, 피부 이외의 조직의 표면에 적용될 수 있다.
용어 "경피 플럭스"는 본원에 사용된 경우에 진피 장벽에 걸쳐서 서브스턴스의 흡수의 속도를 지칭한다. 플럭스는 장벽에 걸쳐서 농도 차이에 비례한다.
용어 "치료하다", "치료된", 또는 "치료하기"는 본원에 사용된 경우에 양쪽 치료적 처치 및/또는 예방성 또는 예방적 조치를 지칭하고, 여기서 목적은 바람직하지 않은 생리학적 병태, 장애 또는 질환을 예방하거나 둔화 (경감)시키는 것, 또는 유익하거나 원하는 임상 결과를 수득하는 것이다. 본 발명을 위하여, 유익한 또는 바람직한 임상 결과는, 비제한적으로, 증상의 완화; 병태, 장애 또는 질환의 정도의 축소; 병태, 장애 또는 질환의 상태의 안정화 (즉, 악화되지 않음); 병태, 장애 또는 질환의 발병 지연 또는 진행 저속화; 병태, 장애 또는 질환 상태의 호전; 그리고 병태, 장애 또는 질환의 (부분적이든 전체적이든) 관해, 검출가능 또는 검출불가능 여부, 또는 향상 또는 개선을 포함한다. 용어 "치료하다" 또는 "치료하기"는 본원에 사용된 경우에 추가로 하기: (a) 장애의 중증도 감소; (b) 치료되는 중인 장애(들)의 특징적인 증상의 발달 제한; (c) 치료되는 중인 장애(들)의 특징적인 증상의 악화 제한; (d) 이전에 장애(들)를 앓았던 환자들에서 장애(들)의 재발 제한; 그리고 (e) 장애(들)에 대하여 이전에 증상이 있었던 환자들에서 증상의 재발 제한 중 하나 이상의 성취하기를 지칭한다. 치료는 허용불가능한 수준의 부작용 없이 임상적으로 유의미한 반응을 유도하는 것을 포함한다. 치료는 또한 치료를 받지 않으면 예상된 생존과 비교된 경우 연장하는 생존을 포함한다.
용어 "반데르발스 힘"은 본원에 사용된 경우에 기체에서, 액화된 및 고화된 기체에서, 그리고 거의 모든 유기 액체 및 고체에서 서로 중성 분자를 끌어당기는 비교적 약한 전기력을 지칭한다.
용어 "점도"는 본원에 사용된 경우에 유체를 흐르게 하려는 경향이 있는 힘에 저항하는 유체의 특성을 지칭한다. 점도는 흐름에 대한 유체의 저항의 척도이다. 저항은 유체의 층이 서로 미끄러지려고 할 때 발휘된 분자간 마찰에 의해 야기된다. 점도는 2개 유형: 동적 (또는 절대) 점도 및 동점도일 수 있다. 절대 점도 또는 절대 점도의 계수는 내부 저항의 척도이다. 동적 (또는 절대) 점도는 유체에 의해 떨어져서 단위 거리가 유지될 때 단위 속도로 다른 것에 관하여 하나의 수평면을 움직이는데 필요한 단위 면적당 접선력이다. 동적 점도는 포아즈 (P) 또는 센티포아즈 (cP)로 보통 표시되며, 여기서 1 포아즈 = 1 g/cm2, 및 1 cP = 0.01 P. 동점도는 밀도에 대한 절대 또는 동적 점도의 비율이다. 동점도는 스토크 (St) 또는 센트스토크 (cSt)로 보통 표시되며, 여기서 1 St = 10-4 m2/s, 및 1 cSt = 0.01 St.
본원에 사용된 경우에, 구성요소의 "wt %" 또는 "중량 퍼센트" 또는 "중량 기준 퍼센트" 또는 "wt/wt%"는, 반대로 특별히 명시되지 않는 한, 백분율로서 표현된, 구성요소가 포함되는 조성물의 총 중량에 대한 구성요소의 중량의 비율을 지칭한다.
CD 및 CD 포접 복합체
본 발명의 일부 구현예에 따라, 본원에 포접 복합체 및 제형에서 사용을 위한 사이클로덱스트린은 수용성 미치환된 또는 치환된 베타-사이클로덱스트린 (BCD)이다. 일부 구현예에 따라, 베타-사이클로덱스트린은 메틸 베타-사이클로덱스트린 (MBCD), 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린 (HPBCD), 및 술포부틸에테르 베타-사이클로덱스트린 (SBEBCD)으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 따라, 베타-사이클로덱스트린은 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린이다. 일부 구현예에 따라, 베타-사이클로덱스트린은 치환된 히드록시프로필 베타-사이클로덱스트린이다. 일부 구현예에 따라, 사이클로덱스트린의 혼합물은 또한 이용될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물 그리고 2 또는 3 또는 4 또는 더 많은 사이클로덱스트린의 혼합물을 포함하는 제형이 또한 제공된다.
일부 구현예에 따라, 사이클로덱스트린은, 비제한적으로 하기 상표명 CAVASOL® W6 HP (Wacker Chemic AG, Munich, Germany), CAVASOL® W6 HP TL (Wacker Chemie AG, Munich, Germany), CAVAMAX® W6 Pharma (Wacker Chemie AG, Munich, Germany), CAVASOL® W7 HP (Wacker Chemie AG, Munich, Germany), CAVASOL® W7 HP Pharma (Wacker Chemic AG, Munich, Germany), CAVASOL® W7 HP TL (Wacker Chemie AG, Munich, Germany), CAVASOL W7 M (Wacker Chemie AG, Munich, Germany), CAVASOL® W7 M Pharma (Wacker Chemie AG, Munich, Germany), CAVASOL® W7 M TL (Wacker Chemie AG, Munich, Germany), CAVASOL® W8 HP (Wacker Chemie AG, Munich, Germany), CAVASOL®W8 HP Pharma (Wacker Chemie AG, Munich, Germany), KLEPTOSE® HPB (Roquette Pharma, Geneva, IL), 및 CAPTISOL® (Cyclex Pharmaceuticals, Inc. Lenexa, KS)으로 판매된 사이클로덱스트린을 포함하여, 상업적 공급원으로부터 수득될 수 있다.
작은 분자 화합물의 예시적 부류는, 제한 없이 항-진균성 제제, 항-히스타민 제제; 항-고혈압성 제제; 항-원충성 제제; 항-산화제; 항-소양성 제제; 항-피부 위축 제제; 항-바이러스성 제제; 부식성 제제; 칼슘 채널 차단제; 사이토카인-조정 제제; 프로스타글란딘 유사체; 화학치료적 제제; 자극성 제제; TRPC 채널 억제제 제제; 및 비타민을 포함한다.
용어 "항-진균성 제제"는 본원에 사용된 경우에 진균의 성장을 억제시키는 또는 진균을 파괴하는 능력을 가진 화학적 서브스턴스의 그룹의 임의의 것을 의미한다. 항-진균성 제제는, 비제한적으로, 암포테리신 B, 칸디시딘, 더모스타틴, 필리핀, 펀지크로민, 하치마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파트리신, 나타마이신, 니스타틴, 페실로신, 페리마이신, 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신, 네오마이신, 피롤니트린, 시카닌, 투베르시딘, 비리딘, 부테나핀, 나프티핀, 테르비나핀, 비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티오코나졸, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트, 플루코나졸, 이트라코나졸, 사페르코나졸, 테르코나졸, 아크리조르신, 아모롤핀, 비페나민, 브로모살리실클로라닐리드, 부클로사미드, 프로피온산칼슘, 클로르페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 디암타졸, 엑살아미드, 플루시토신, 할레타졸, 헥세티딘, 로플루카반, 니푸라텔, 요오드화칼륨, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐리드, 프로피온산나트륨, 술벤틴, 테노니트로졸, 트리아세틴, 우요티온, 운데실렌산, 프로피온산아연을 포함한다.
용어 "이미다졸" (1,3-디아자사이클로펜타-2,4-디엔)은 하기 구조를 갖는 5-원 방향족 헤테로환을 지칭한다:
Figure pct00012
2개 질소 원자 중 어느 한쪽에 위치될 수 있는 수소 원자로 인해 2개 동등한 호변이성질체성 형태로 실재한다.
전자의 비-결합 쌍을 소유하는, 이미다졸의 N-3 질소 원자는 sp2-혼성화된 질소 원자에 대하여 비정상적으로 염기성이다. 이미다졸륨 이온으로 불리며 공명에 의해 안정화되는 이의 짝산은, 아래 묘사된 대로, 대략 7.0의 pKa를 갖는다. 그 결과로, 이미다졸은 생리학적 조건, 즉 중성 pH 근처 수성 조건 하에서 이의 짝염기와 짝산 형태 사이에서 용이하게 상호전환한다. 게다가, N-1의 완전한 또는 부분적 탈양성자화에 의해 향상될 수 있는 이미다졸의 루이스 염기성은, 생물학적 시스템에서 발생하는 것들을 포함하는, 많은 금속 이온들에 대하여 우수한 리간드를 만들 수 있다.
Figure pct00013
짝 염기 공명-안정화된 짝산
(이미다졸) (이미다졸륨)
단백질에서 가장 흔히 발견되는 20개 내인성 아미노산들 중 하나인, 히스티딘은 이의 측쇄에서 이미다졸 고리를 함유하며, 이는 이미다졸 자체로 상기 기재된 금속 이온에 대하여 중간정도 염기성 및 친화도를 나타낸다. 이들 특성으로 인해, 히스티딘 잔기는 많은 효소, 수용체 및 기타 단백질의 정상 기능에 필수적이다. 예를 들어, 히스티딘 잔기는 많은 효소의 활성 부위에서 양성자 이송의 촉진제의 역할을 한다. 히스티딘 잔기는 또한 헤모글로빈에 의한 산소의 협동 결합 및 방출에서 몇몇 핵심 역할을 한다. 히스티딘의 탈카복실화는 이미다졸 모이어티가 히스타민 수용체에 결합하는데 필수적인 중요한 신경전달물질인 히스타민을 제공한다.
합성 이미다졸은 많은 살진균제, 항원충성 및 항고혈압성 제제에서 존재한다. 이미다졸은 또한, 차나무의 잎 및 커피 콩에서 발견된, 테오필린 분자의 일부이고, 중추 신경계를 자극시킨다. 이미다졸 및 과산화수소 공급원을 포함하는 안과 용액을 위한 보존제 시스템은 진균 및 박테리아에 대해 효과적인 것으로 나타났다 (U.S. 6,565,894).
알려진 이미다졸의 예는, 비제한적으로, 히스티딘, 항균성 제제 비포나졸, 부토코나졸, 클로르이미다졸, 홀르단토인, 크로코나졸, 클로트리마졸, 데모코나졸, 에베르코나졸, 에코나졸, 엘루비올, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 이소카나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 롬바졸, 미코나졸, 네티코나졸, NND-502, 오모코나졸, 옥시코나졸, 파르코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 티아벤다졸, 및 티오코나졸, 그리고 트롬복산 합성효소 억제제 7-(1-이미다졸릴)헤파탄산, 오자그렐, 및 1-벤질 이미다졸을 포함한다.
기타 질소-함유 5-원 방향족 헤테로환은 이미다졸의 유사체로서 간주될 수 있다. 용어 "이미다졸 유사체"는 고리에서 적어도 2개 질소 원자를 함유하는 이미다졸 및 관련된 5-원 방향족 헤테로환을 기재하기 위해 본원에 사용된다. 상기 헤테로환은, 비제한적으로, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸 및 피라졸, 뿐만 아니라 티아디아졸 및 옥사디아졸로 예시된다. 몇몇의 트리아졸은 알바코나졸, CAS RN 214543-30-3, 플루코나졸, 제나콘졸, 히드록시이트라코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 프라미코나졸, 라부코나졸, 사페르코나졸, SYN 2869, T 8581, TAK 456, 테르코나졸, 비부나졸, 보리코나졸, 프라미코나졸, 및 포사코나졸을 포함하여, 특히 살진균제로서, 유용하다.
예를 들어, 진균성 감염, 예컨대 운동선수의 무좀 및 완선을 치료하기 위해, 그리고 질 효모 감염에 대하여 피부에 또는 점액성 막에 국부적으로 흔히 적용되는, 미코나졸은 피부 적용을 위하여 크림, 로션, 파우더, 스프레이 액체, 및 스프레이 파우더로서 상업적으로 이용가능하다. 미코나졸은:
Figure pct00014
구조의 이미다졸이다.
미코나졸의 항진균성 활성 (및 기타 아졸 항진균제의 것)은, 특별히 사이토크롬 P450-의존성 라노스테롤 14α-데메틸라제 효소를 억제시킴으로써, 에르고스테롤 합성의 억제 때문인 것으로 믿어진다.
구조:
Figure pct00015
를 갖는 이미다졸 항-진균성 제제인, 케토코나졸은 지루성 피부염의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다. 남성의 안드로겐성 탈모증에 대하여 케토코나졸 2% 샴푸와 미녹소딜 2%의 하나의 개방 연구는 알려진 바에 따르면 양쪽 그룹에서 비교가능한 성장을 보였으며, 양쪽이 비약용 샴푸 단독 보다 더 나은 성장을 달성하였다. 유사한 결과는 국부 케토코나졸 2%를 위약과 비교하는 마우스 모델에서 보여졌다. 케토코나졸은 또한 여성들에서 다모증을 치료하는데 사용되었고, 일부 성공이었다. 작용의 기전은 이해되지 않는다.
용어 "항히스타민 제제"는 본원에 사용된 경우에 신체에서 히스타민을 반작용하는 그리고 알러지성 반응 (예컨대 고초열) 및 감기 증상 치료하기에 사용되는 다양한 화합물 중 임의의 것을 지칭한다. 기재된 발명의 맥락에서 사용가능한 항히스타민의 비-제한 예는 클로르페니라민, 브롬페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리폴리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 프로메타진, 피페라진, 피페리딘, 피페리딘, 아스테미졸, 로라타딘 및 테르페나딘을 포함한다
항고혈압성 제제: 혈압은 심장이 동맥으로 혈액을 펌프질할 때 동맥의 벽을 밀어내는 혈액의 힘이다. 이의 수준은 연령, 성별, 물리적 활동성의 수준 및 감정적 변화에 따라 다양하다. 용어 "고혈압"은 본원에 사용된 경우에 높은 전신 혈압; 심혈관 손상 또는 기타 부정적 결과를 유발할 것 같는 수준으로 전신 혈압의 일시적 또는 지속적인 상승을 지칭한다. 세계 보건 기구에 따르면, "고혈압"은 지속적으로 140/90mmHg 초과인 수축기/이완기 혈압으로서 정의된다. 항-고혈압성 제제는 높은 혈압을 낮추는데 사용된다. 많은 상이한 유형의 항고혈압성 제제가 있고, 이들은 혈압을 낮추기 위해 상이한 식으로 작업한다. 비-제한 예는, 제한 없이, ACE 억제제 (예를 들면 에날라프릴, 리시노프릴, 페린도프릴); 안지오텐신 II 수용체 차단제 (예를 들면 로사르탄, 발사르탄); 칼슘 채널 차단제 (상기 참고); 이뇨제 (예를 들면 아밀로리드, 프루세미드, 인다파미드); 베타-차단제 (예를 들면 아테놀롤, 메토프롤롤, 프로프라놀롤); 알파-차단제 (예를 들면, 독사조신, 프라조신); 중추 작용 항고혈압성 약물 (예를 들면, 메틸도파, 클로니딘); 혈관확장제 (예를 들면, 히드랄라진, 미녹시딜 (Loniten®))를 포함한다.
용어 "항-원충성 제제"는 본원에 사용된 경우에 원충성 질환의 치료에서 주로 사용된 원생동물의 성장을 억제시키거나 원생동물을 파괴시키는 능력을 갖는 화학적 서브스턴스의 그룹의 임의의 것을 의미한다. 항원충성 제제의 예는, 제한 없이, 피리메타민 (Daraprim®) 술파디아진, 및 류코보린을 포함한다.
용어 "항소양성 제제"는 본원에 사용된 경우에 소양증을 감소, 제거 또는 예방하는 그들 서브스턴스를 지칭한다. 항소양성 제제는, 제한 없이, 메트딜라진 및 트리메프라진의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
용어 "항-산화성 제제"는 본원에 사용된 경우에 산소 또는 과산화물에 의해 촉진된 반응 또는 산화를 억제시키는 서브스턴스를 지칭한다. 기재된 발명의 맥락에서 사용가능한 항-산화제의 비-제한 예는 아스코르브산 (비타민 C) 및 이의 염, 지방 산의 아스코르빌 에스테르, 아스코르브산 유도체 (예를 들면, 마그네슘 아스코르빌 포스페이트, 나트륨 아스코르빌 포스페이트, 아스코르빌 소르베이트), 토코페롤 (비타민 E), 토코페롤 소르베이트, 토코페롤 아세테이트, 토코페롤의 기타 에스테르, 부틸화된 히드록시 벤조산 및 그들의 염, 6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카복실산 (상표명 TroloxR로 상업적으로 이용가능), 갈산 및 이의 알킬 에스테르, 특히 프로필 갈레이트, 요산 그리고 이의 염 및 알킬 에스테르, 소르브산 및 이의 염, 리포산, 아민 (예를 들면, N,N-디에틸히드록실아민, 아미노-구아니딘), 술프히드릴 화합물 (예를 들면, 글루타티온, N-아세틸시스테인 및 이의 유도체), 디히드록시 푸마르산 및 이의 염, 글리신 피돌레이트, 아르기닌 필롤레이트, 노르디히드로과이아레트산, 바이오플라보노이드, 올리페놀, 예를 들면, 레스베라트롤, 및 이의 유사체, 예를 들면, 트란스-레베라트롤. 커큐민, 라이신, 메티오닌, 프롤린, 수퍼옥사이드 디스무타제, 실리마린, 차 추출물, 포도 껍질/씨 추출물, 멜라닌, 및 로즈마리 추출물을 포함한다.
용어 "항-피부 위축 활성제"는 천연 낙설 과정을 촉진시키거나 유지시킴으로써 표피 층을 재생하거나 보충하는데 효과적인 서브스턴스를 지칭한다. 기재된 발명의 맥락에서 사용될 수 있는, 항주름 및 항피부 위축 활성제의 비-제한 예는 레티노산, 이의 전구약물 및 이의 유도체 (예를 들면, 시스 및 트란스) 및 유사체; 살리실산 및 이의 유도체, 황-함유 D 및 L 아미노산 (예를 들면, 시스테인, 메티오닌) 및 그들의 유도체 (예를 들면, N-아세틸시스테인) 및 염; 티올, 예를 들면 에탄 티올; 알파-히드록시 산, 예를 들면 글리콜산, 및 락트산; 피트산, 리포산; 리소포스파티드산, 및 피부 박리 제제 (예를 들면, 페놀 및 기타 등등)를 포함한다.
용어 "항-바이러스성 제제"는 본원에 사용된 경우에 바이러스성 질환의 치료에서 주로 사용된 바이러스의 복제를 억제시키거나 바이러스를 파괴시키는 능력을 갖는 화학적 서브스턴스의 그룹의 임의의 것을 의미한다. 항-바이러스성 제제는, 비제한적으로, 아시클로비르, 시도포비르, 시타라빈, 디데옥시아데노신, 디다노신, 에독수딘, 팜시클로비르, 플록수리딘, 간시클로비르, 이독수리딘, 이노신 프라노벡스, 라미부딘, MADU, 펜시클로비르, 소리부딘, 스타부딘, 트리플루리딘, 발라시클로비르, 비다라빈, 자이시타빈, 아세만난, 아세틸류신, 아만타딘, 아미디노마이신, 델라비르딘, 포스카메트, 인디나비르, 인터페론 (예를 들면, IFN-알파), 케톡살, 리소자임, 메티사존, 모록시딘, 네비라핀, 포도필로톡신, 리바비린, 리만타딘, 리토나비르2, 사퀴나비르, 스타일리마이신, 스타톨론, 트로만타딘, 지도부딘 (AZT) 및 제나조산을 포함한다.
용어 "부식성 제제"는 본원에 사용된 경우에 화학적 작용에 의해 상피 조직을 파괴하거나 갉아먹을 수 있는 서브스턴스를 지칭한다. 부식성 제제는 죽은 피부 세포를 제거하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 강한 각질용해적 효과를 가진 자연적으로 유래된 산인, 베타-히드록시산은 문제 피부, 여드름 또는 박피에 유용하다.
칼슘 채널 차단제. 칼슘 채널 차단제는 심장 및 혈관의 근육 세포에서 전압-개폐 칼슘 채널 (VGCC)을 작용시킨다. 칼슘 채널을 차단시킴으로써 이들은 자극된 때 세포에서 칼슘 수준의 큰 증가를 예방하고, 이는 후속적으로 더 적은 근육 수축으로 이어진다. 심장에서, 각 박동에 이용가능한 칼슘의 감소는 심장 수축의 감소를 초래한다. 혈관에서, 칼슘의 감소는 혈관 평활근의 더 적은 수축 그리고 그러므로 혈관 직경의 증가를 초래한다. 결과적인 혈관확장은 총 말초 저항을 감소시키고, 반면 심장 수축성의 감소는 심박출량을 감소시킨다. 혈압이 부분적으로 심박출량 및 말초 저항에 의해 결정되기 때문에, 혈압은 떨어진다.
칼슘 채널 차단제는 교감 신경계로부터 입력에 대한 심장의 반응성을 감소시키지 않는다. 혈압 조절이 (압수용기 반사를 통해) 교감 신경계에 의해 수행되기 때문에, 칼슘 채널 차단제는 β-차단제가 하는 것보다 더욱 효과적으로 혈압을 유지시키게 한다. 하지만, 칼슘 채널 차단제가 혈압에서의 감소를 초래하기 때문에, 압수용기 반사는 종종 증가된 심박수 및 수축력을 초래하는 교감신경 활동성의 반사적 증가를 개시한다. 혈압에서의 감소는 또한 혈관성 평활근에서 VDCC의 길항작용의 직접 효과를 아마 반영시켜, 혈관확장을 초래한다. β-차단제는 칼슘 채널 차단제와 조합되어 이들 효과를 최소화시킨다.
L형 VDCC 억제제는 L형 전압-개폐 칼슘 채널을 통해 세포에 칼슘의 진입을 막거나 느리게 하는 것이 주요 약리학적 효과인 칼슘 진입 차단 약물이다. L형 칼슘 채널 억제제의 예는 비제한적으로 디히드로피리딘 L형 차단제 예컨대 니솔디핀, 니카르디핀 및 니페디핀, AHF (예컨대 4aR,9aS)-(+)-4a-아미노-1,2,3,4,4a,9a-헥사히드로-4aH-플루오렌, HCl), 이스라디핀 (예컨대 4-(4-벤조푸라자닐)-1,-4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산 메틸 1-메틸에틸 에스테르), 칼시셉틴/칼시셉티네 (예컨대 (덴드로아스피스 폴리레피스 폴리레피스)로부터 단리된, 실니디핀 (예컨대 또한 FRP-8653, 디히드로피리딘형 억제제), 딜란티젬 (예컨대 (2S,3S)-(+)-시스-3-아세톡시-5-(2-디메틸아미노에틸)-2,3-디히드로-2-(4-메톡시페닐)-1,5-벤조티아제핀-4(5H)-온 히드로클로라이드), 딜티아젬 (예컨대 벤조티아제핀-4(5H)-온, 3-(아세틸옥시)-5-[2-(디메틸아미노)에틸]-2,3-디히드로-2-(4-메톡시페닐)-, (+)-시스-, 모노히드로클로라이드), 펠로디핀 (예컨대 4-(2,3-디클로로페닐)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘카복실산 에틸 메틸 에스테르), FS-2 (예컨대 덴드로아스피스 폴리레피스 폴리레피스 독액으로부터 단리물), FTX-3.3 (예컨대 아젤레놉시스 아페르타로부터 단리물), 네오마이신 술페이트 (예컨대 C23H46N60.13.3H2SO4), 니카르디핀 (예컨대 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)메틸-2-[메틸(페닐메틸)a-미노]-3,5-피리딘디카복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 또한 YC-93, 니페디핀 (예컨대 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-3,5-피리딘디카복실산 디메틸 에스테르), 니모디핀 (예컨대 4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카복실산 2-메톡시에틸 1-메틸에틸 에스테르) 또는 (이소프로필 2-메톡시에틸 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(m-니트로페닐)-3,5-피리딘디카복실레이트), 니트렌디핀 (예컨대 1,4-디히드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-3,5-피리딘디카복실산 에틸 메틸 에스테르), S-페타신 (예컨대 (3 S,4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-옥타히드로-3-(2-프로페닐)-4a,5-디메틸-2-o-크소-6-나프틸]Z-3'-메틸티오-1'-프로페노에이트), 플로레틴 (예컨대 2',4',6'-트리히드록시-3-(4-히드록시페닐)프로피오페논, 또한 3-(4-히드록시페닐)-1-(2,4,6-트리히드록시페닐)-1-프로파논, 또한 b-(4-히드록시페닐)-2,4,6-트리하이이드록시프로피오페논), 프로토핀 (예컨대 C2OH19NO.5Cl), SKF-96365 (예컨대 1-[b-[3-(4-메톡시페닐)프로폭시]-4-메톡시페네틸]-1H-이미다졸, HCl), 테트란딘 (예컨대 6,6',7,12-테트라메톡시-2,2'-디메틸베르바만), (.+-.)-메톡시베라파밀 또는 (+)-베라파밀 (예컨대 5-[N-(3,4-디메톡시페닐에틸)메틸아미노]-2-(3,4-디메톡시페닐)-2-이소-프로필발레로니트릴 히드로클로라이드), 및 (R)-(+)-베이 K8644 (예컨대 R-(+)-1,4-디히드로-2,6-디메틸-5-니트로-4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-피-리딘카복실산 메틸 에스테르)를 포함한다. 상술하는 예는 L형 전압-개폐 칼슘 채널에 특이적일 수 있거나 전압-개폐 칼슘 채널, 예를 들면 N, P/Q, R, 및 T형의 더욱 광폭 범위를 억제시킬 수 있다.
실명을 유발시킬 수 있는 눈 병태의 한 그룹인, 녹내장을 치료하기 위한 예시적 약물은, 제한 없이, 브리모니딘/티몰롤 Combigan®으로서 판매된 안과 알파-2-작용제 및 안과 베타 차단제 조합, 도르졸라미드/티몰롤 (베타 차단제, 녹내장 치료를 위해 Cospot®으로서 판매됨) 및 레보부놀롤 (안과 베타 차단제, 녹내장을 위하여 Levobunolol®로서 판매됨)을 포함한다.
프로스타글란딘 유사체. 프로스타글란딘은 필수 지방 산으로부터 신체에서 효소적으로 파생되는 지질 화합물의 그룹의 무리이다. 모든 프로스타글란딘은, 5-탄소 고리를 포함하여, 20개 탄소 원자를 포함한다. 프로스타글란딘은, 비제한적으로, 근육 수축, 염증 매개, 칼슘 움직임, 호르몬 조절 및 세포 성장 제어를 포함하는 매우 다양한 효과를 갖는다. 프로스타글란딘은 혈관성 평활근 세포 (수축 또는 확장 야기), 혈소판 (응집 또는 탈응집 야기) 및 척추 뉴런 (통증 야기)을 포함하여, 다양한 세포에서 작용한다. 과학자들은 프로스타글란딘 F2α 유사체의 모발 증점 특성을 발견하였고 안압 (IOP) - 녹내장 및 안구 고혈압이 있는 환자에서 사용하기 위한 강하 약물로서 그들의 용도를 연구했다. 예를 들어, 라타노프로스트 [(1R, 2R, 3R, 5S)3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵테노에이트]는 화이자에 의해 Xalatan®으로서 시판된다. 존스턴에 부여된, 미국 특허 번호 6,262,105 참고; 비마토프로스트 (시클로펜탄 N-에틸 헵텐아미드-5-시스-2-(3α-히드록시-5-페닐-1-트란스-펜테닐)-3,4-디히드록시, [1α, 2β, 3α, 5α]는 국부적으로 적용된 경우 속눈썹 외관을 개선하기 위해 Latisse®로서 그리고 녹내장 치료를 위하여 0.03% 안과 용액, Lumigan®으로서, 캘리포니아 어바인의 Allergan, Inc.에 의해 판매됨; 이소프로필 (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-[(1E,3R)-3-히드록시-4-[(α,α,α-트리플루오로-m-톨릴)옥시]-1-부테닐]사이클로펜틸]-5-헵테노에이트, 또는 트라바프로스트 (TRAVATAN® Alcon)는 0.004% 안과 용액으로서 이용가능함; 타플루프로스트에 대하여 화학적 명칭은 1-메틸에틸 (5Z)-7{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(1E)-3,3-디플루오로-4-페녹시-1-부테닐}-3,5-디히드록시시클로펜틸]-5-헵테노에이트이다. (타플루프로스트, Zioptan®로서 판매됨), 프로스타글란딘 F2α의 플루오르화된 유사체; 및 16-페녹시 테트라노르 PGF2α 사이클로프로필 아미드 (예를 들면, 참고로 본원에 편입된, U.S. 7,645,800; 7,514,474; 7,649,021; 7,632,868; 7,517,912, 참고).
용어 "화학치료적 제제"는 본원에 사용된 경우에 질환의 치료 또는 제어에서 유용한 화학물질을 지칭한다. 기재된 발명의 맥락에서 사용가능한 화학치료적 제제의 비-제한 예는 테모졸로미드, 부술판, 이포사미드, 멜팔란, 카르무스틴, 로무스틴, 메스나, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 젬시타빈, 플록수리딘, 데시타빈, 메르캅토퓨린, 페메트렉시드 디소듐, 메토트렉세이트, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈 타르트레이트, 파클리탁셀, 도세탁셀, 익사베필론, 다우노루비신, 에피루비신, 독소루비신, 이다루비신, 암루비신, 피라루비신, 미톡산트론, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 미토마이신 C, 악티노마이신 D, 콜히친, 토포테칸, 이리노테칸, 젬시타빈 사이클로스포린, 베라파밀, 발스포도르, 프로베네시드, MK571, GF120918, LY335979, 비리코다르, 테르페나딘, 퀴니딘, 페르빌레인 A 및 XR9576을 포함한다.
용어 "사이토카인"은 본원에 사용된 경우에 다른 세포에 다양한 효과를 갖는 세포에 의해 분비된 작은 가용성 단백질 서브스턴스를 지칭한다. 사이토카인은, 성장, 발달, 상처 치유, 및 면역 반응을 포함하는, 많은 중요한 생리학적 기능을 매개시킨다. 이들은 세포 막에서 자리잡은 그들의 세포-특이적 수용체에 결합시킴으로써 작용하고, 이는 별개의 신호 전달 캐스케이드가 세포에서 시작하도록 허용하고, 결국 표적 세포에서 생화학적 및 표현형 변화로 이어질 것이다. 일반적으로, 사이토카인은 국소적으로 작용한다. 이들은 다수의 인터류킨, 뿐만 아니라 몇몇의 조혈 성장 인자를 포괄하는 I형 사이토카인; 인터페론 및 인터류킨-10을 포함하는 II형 사이토카인; TNFα 및 림포톡신을 포함하는 종양 괴사 인자 ("TNF")-관련된 분자; 인터류킨 1 ("IL-1")을 포함하는 면역글로불린 상과 일원; 그리고 매우 다양한 면역 및 염증성 기능에서 임계적 역할을 하는 분자의 무리인, 케모카인을 포함한다. 동일한 사이토카인은 세포의 상태에 따라 세포에서 상이한 효과를 가질 수 있다. 사이토카인은 다른 사이토카인의 발현을 종종 조절하고, 이의 캐스케이드를 유발시킨다. 사이토카인 요법은 단점은 사이토카인의 기본적 특성에서 비룻한다: (i) 사이토카인은 다면발현성으로, 이들이 몇몇의 과정에 나란히 영향을 미친다는 것을 의미하고; (ii) 사이토카인은 또한 중복성이 있는 것으로 알려져서, 하나의 특이적 사이토카인 활성을 차단함으로써 달성된 효과가 다른 것에 의해 보상될 수 있음을 의미하고 (비록 이것이 또한 유익할 수 있어도, 생물학적 제제가 불완전 관해 또는 과민증의 경우 상이한 사이토카인 차단제로 대체될 수 있기 때문이다); (iii) 사이토카인 네트워크는 조절되고 균형잡힌 시스템이고 이의 변경은 손상된 면역 반응을 초래할 수 있다. 예시적 사이토카인 조정 제제는, 제한 없이, 에타너셉트; 아달리무맙; 인플록시맙;; 세르톨리주맙 및 골리무맙 (TNFα); 릴로나셉트; 카나키누맙 (IL-1); 실툭시맙 (IL-6); 우스테키누맙 (IL-12 및 IL-23); 익세키주맙 세쿠키누맙 (IL-17, IL17A)을 포함한다.
일시적 수용체 전위 양이온(TRPC) 채널은 세포 유형들 중에서 널리 발현되고 수용체-매개된 Ca2+ 신호전달에서 중요한 역할을 할 수 있다. TRPC3 채널은 포스포리파제 C-커플링된 수용체에 반응하여 활성화된 Ca2+-전도 채널인 것으로 알려진다. TRPC3 채널은 세포내 이노시톨 1,4,5-트리포스페이트 수용체 (InsP3R)와 직접적으로 상호작용하는 것으로 나타났고 그 채널 활성화는 InsP3R에 대한 커플링을 통해서 매개된다.
동맥 혈류 증가, 혈관수축 억제 또는 혈관확장 유도에 유용한 제제는 TRP 채널을 억제시키는 제제이다. 이들 억제제는 TRP 채널 길항제인 화합물을 포용한다. 상기 억제제는 활성 억제제 또는 TRP 채널 활성 억제제로서 지칭된다. 본원에 사용된 경우에, 용어 "활성 억제제"는 TRP 채널의 활성을 방해하거나 방지하는 제제를 지칭한다. 활성 억제제는 작용제 예컨대 UTP를 결합시키기 위한 TRP 채널의 능력을 방해할 수 있다. 활성 억제제는 TRP 채널에서 활성화 결합 부위와 상호작용을 위하여 TRP 채널의 자연 발생 활성제와 경쟁하는 제제일 수 있다. 대안적으로, 활성 억제제는 활성화 결합 부위와 구별되는 부위에서 TRP 채널에 결합할 수 있지만, 그렇게 함에서, 예를 들어, 활성화 결합 부위로 형질도입되는, TRP 채널에 구성적 변화를 야기시켜, 이에 의해 천연 활성제의 결합을 배제시킬 수 있다. 대안적으로, 활성 억제제는 TRP 채널의 업스트림 또는 다운스트림 구성요소를 방해할 수 있지만 TRP 채널의 활성을 방해한다. 활성 억제제의 이 후자 유형은 기능적 길항제로서 지칭된다. 활성 억제제인 TRP 채널 억제제의 비-제한 예는 염화가돌리늄, 염화란타늄, SKF 96365 및 LOE-908이다.
용어 "비타민"은 본원에 사용된 경우에 대사 과정의 조절에서 특히 조효소 그리고 조효소의 전구체로서 작용하는 대부분의 동물의 영양에 미량으로 필수적인 다양한 유기 서브스턴스의 임의의 것을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서 사용가능한 비타민의 비-제한 예는 비타민 A 및 이의 유사체 및 유도체: 리티놀, 레티날, 리티닐 팔미테이트, 레티노산, 트레티노인, (집합적으로 레티노이드로서 알려진) 이소-트레티노인, 비타민 E (토코페롤 및 이의 유도체), 비타민 C (L-아스코르브산 그리고 이의 에스테르 및 기타 유도체), 비타민 B3 (니아신아미드 및 이의 유도체), 알파 히드록시 산 (예컨대 글리콜산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 등) 및 베타 히드록시 산 (예컨대 살리실산 및 기타 등등)을 포함한다.
일부 구현예에 따라, HPBCD로 복합체화된 고도 친유성 활성 제제는 친유성 제제 단독과 비교하여 물에서 개선된 용해도를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에 따라, 중합체로 제형화된 HPBCD와 형성된 활성-제제- 포접 복합체를 포함하는 조성물은 느린 방출을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에 따라, 중합체로 제형화된 HPBCD와 형성된 활성-제제- 포접 복합체를 포함하는 조성물은 제어된 방출을 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에 따라, 중합체로 제형화된 HPBCD와 형성된 활성-제제- 포접 복합체를 포함하는 조성물은 지속된 방출을 특징으로 할 수 있다.
일부 구현예에 따라, HPBCD와 형성된 활성-제제- 포접 복합체를 포함하는 조성물은 활성 제제 단독과 비교하여 개선된 용해도를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에 따라, 화합물의 용해도는, 20℃에 탈이온수에서 사이클로덱스트린이 있는 포접 복합체로서 존재하는 경우, 비-복합체화된 활성 제제보다 적어도 약 1.5-배, 적어도 약 2-배, 적어도 약 3-배, 적어도 약 4-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 적어도 약 15-배, 적어도 약 20-배, 적어도 약 30-배, 적어도 약 40-배, 적어도 약 50-배, 적어도 약 60-배, 적어도 약 70-배, 적어도 약 80-배, 적어도 약 90-배, 적어도 약 100-배, 적어도 약 200-배, 적어도 약 300-배, 적어도 약 400-배, 적어도 약 500-배, 적어도 약 1,000-배, 적어도 약 2,000-배, 또는 더 많이 증가될 수 있다.
일부 구현예에 따라, HPBCD와 형성된 활성-제제- 포접 복합체를 포함하는 조성물은 감소된 접촉-기반된 부작용을 특징으로 할 수 있다.
일부 구현예에 따라, HPBCD와 형성된 활성 제제-포접 복합체의 생체이용률은 비-복합체화된 활성 제제의 생체이용률, 안정성 또는 양쪽과 비교된 때 개선될 수 있다. 일부 구현예에 따라, HPBCD와 형성된 활성 제제-포접 복합체의 안정성은 비-복합체화된 활성 제제의 안정성과 비교된 때 개선될 수 있다. 일부 구현예에 따라, HPBCD와 형성된 활성 제제-포접 복합체의 생체이용률 및 안정성은 비-복합체화된 활성 제제의 생체이용률, 안정성 또는 양쪽과 비교된 때 개선될 수 있다.
일부 구현예에 따라, HPBCD와 형성된 활성-제제- 포접 복합체를 포함하는 조성물은 비-복합체화된 활성 제제의 침투와 비교된 때 개선된 침투를 특징으로 할 수 있다. 일부 구현예에 따라, HPBCD와 형성된 활성 제제-포접 복합체를 포함하는 조성물은 비-복합체화된 활성 제제 단독의 체류와 비교된 때 개선된 체류를 특징으로 할 수 있다.
일부 구현예에 따라, 활성 제제-포접 복합체의 독성은 비-복합체화된 활성 제제의 독성과 비교된 때 감소될 수 있다. 일부 구현예에 따라, HPBCD 포접 복합체를 포함하는 조성물의 전달은 소량의 제형 부피만이 투여될 수 있는 위치에 MEC로 전달할 수 있다. 이것은, 제한 없이, CNS 전달 및 눈 전달 (눈에 인접하거나 눈에 있는 부위, 눈 조직 안의 부위에 전달, 또는 눈 내부에서 유리체내 전달 의미)을 포함한다.
일부 구현예에 따라, 활성 제제-HPBCD 포접 복합체에서 활성 제제의 국소 효과적 농도는 동일한 조건 하에서 비-복합체화된 형태의 투여될 수 있는 농도 또는 부피와 비교된 때 증가된다.
제형
문구 "약학적으로 허용가능한 담체"는 당업계에 인식된다. 본 발명의 포접 복합체가 안정하게 잔류하고 생체이용가능할 조제약의 투여를 위하여 종래 이용가능한 임의의 실질적으로 비-독성 담체를 의미하는데 사용된다. 약학적으로 허용가능한 담체는 치료되는 중인 대상체에게 투여에 적당하도록 만들기 위해 충분히 고 순도 및 충분히 저 독성이어야 한다. 활성 제제의 안정성 및 생체이용률을 추가로 유지시켜야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 액체 또는 고체일 수 있고, 주어진 조성물의 활성 제제 및 기타 구성요소와 조합된 때, 원하는 벌크, 점조도, 등을 제공하기 위해, 계획된 투여 방식을 염두에 두고, 선택된다. 예시적 담체는 신체의 1개 기관, 또는 부문부터, 신체의 또 다른 기관, 또는 부문까지 대상 제제를 담지하거나 수송하는 단계를 포함하는, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않은 의미에서 "허용가능한"이어야 한다. 약학적으로 허용가능한 담체의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충 제제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무발열원 수; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충액 용액; 및 약학적 제형에서 이용된 기타 비-독성 상용성 서브스턴스를 포함한다. 적당한 약학적 담체는, 이 전체가 참고로 본원에 편입되는, E. W. Martin 저 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에서 기재된다. 일부 구현예에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체는 멸균이고 무발열원 수이다. 일부 구현예에 따라, 약학적으로 허용가능한 담체는, 락트산화된 링거액으로서 때때로 알려진, 링거 락테이트이다.
일부 구현예에 따라, a) 사이클로덱스트린 호스트; 및 b) 사이클로덱스트린의의 공동 내에서, 친유성 게스트 화합물, 또는 이의 염; 및 c) 담체를 포함하는 포접 복합체를 포함하는 제형이 제공된다. 일부 구현예에 따라, 담체는 약학적으로 허용가능한 담체이다. 일부 구현예에 따라, 담체는 미용적으로 허용가능한 담체이다. 일부 구현예에 따라, 담체는 액체, 고체 또는 반-고체 형태일 수 있다. 담체가 액체인 경우, 임의의 양으로 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에 따라, 담체는 착화 제제, 충전제, 희석제, 과립화 제제, 붕해제, 윤활제, 활택제, pH-조정제, 등장성 변형제, 보조제, 염료, 중합체계 필름 코팅제, 및 결합제로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에 따라, 담체는 주사용수, 미세결정성 셀룰로스, 글루코스, 나트륨 라우릴 술페이트, 크로스카멜로스 나트륨, 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 알루미늄 마그네슘 실리케이트, 락토스, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 및 아세톤 중 하나 이상이다. 1개 초과 담체는 이용될 수 있고 본원에 제공된 담체의 조합들이 의도된다.
일부 구현예에 따라, 포접 복합체는 사이클로덱스트린 분자의 공동에 부분적으로 또는 완전히 포함되는 친유성 화합물 또는 이의 염을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 따라, 화합물은 사이클로덱스트린 분자의 공동에 온전히 포함된다. 일부 구현예에 따라, 화합물은 사이클로덱스트린 분자의 공동에 부분적으로 포함된다. 일부 구현예에 따라, 화합물은 사이클로덱스트린 분자의 공동에 적어도 85% 포함된다. 일부 구현예에 따라, 화합물은 사이클로덱스트린 분자의 공동에 적어도 90% 포함된다. 일부 구현예에 따라, 화합물은 사이클로덱스트린 분자의 공동에 적어도 95% 포함된다. 포접 복합체의 일부 구현예에 따라, 화합물 대 사이클로덱스트린의 몰비는 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1 내지 약 1:300; 즉, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9,. 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14: 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 약 1:20, 약 1:21, 약 1:22, 약 1:23, 약 1:24, 약 1:25, 약 1:26, 약 1:27, 약 1:28, 약 1:29, 약 1:30, 약 1:31, 약 1:32, 약 1:33, 약 1:34, 약 1:35, 약 1:36, 약 1:37, 약 1:38, 약 1:39, 약 1:40, 약 1:41, 약 1:42, 약 1:43, 약 1:44, 약 1:45, 약 1:46, 약 1:47, 약 1:48, 약 1:49, 약 1:50, 약 1:51, 약 1:52, 약 1:53, 약 1:54, 약 1:55, 약 1:56, 약 1:57, 약 1:58, 약 1:59, 약 1:60, 약 1:61, 약 1:62, 약 1:63, 약 1:64, 약 1:65, 약 1:66, 약 1:67, 약 1:68, 약 1:69, 약 1:70, 약 1:71, 약 1:72, 약 1:73, 약 1:74, 약 1:75, 약 1:76, 약 1:77, 약 1:78, 약 1:79, 약 1:80, 약 1:81, 약 1:82, 약 1:83, 약 1: 84, 약 1:85, 약 1:86, 약 1:87, 약 1:88, 약 1:89, 약 1:90, 약 1:91, 약 1:92, 약 1:93, 약 1:94, 약 1:95, 약 1:96, 약 1:97, 약 1: 98, 약 1:99, 약 1:100이다.
본원에 기재된 포접 복합체 (예를 들면, 사이클로덱스트린과 화합물의 포접 복합체)와 사용된 첨가제는, 예를 들어, 하나 이상의 부형제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 안정제, 하나 이상의 보존제 (예를 들면, 항균성 보존제 포함), 하나 이상의 pH 조정 및/또는 완충 제제, 하나 이상의 등장성 조정 제제, 하나 이상의 증점 제제, 하나 이상의 현탁 제제, 하나 이상의 결합 제제, 하나 이상의 점도 향상 제제, 하나 이상의 감미 제제 및 기타 등등을, 어느 한쪽 단독 또는 하나 이상의 추가의 약학적 제제와 함께 포함하고, 단 추가의 구성요소는 약학적으로 허용가능하다. 일부 구현예에 따라, 제형은 본원에 기재된 대로 추가의 구성요소의 2개 이상 (예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개, 또는 더 많은 추가의 구성요소들 중 임의의 것)의 조합을 포함할 수 있다.
일부 구현예에 따라, 첨가제는 가공 제제 및 약물 전달 변형제 및 향상제, 예컨대, 예를 들어, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 단당류, 이당류, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 폴리비닐피롤리디논, 저 용융 왁스, 이온 교환 수지, 및 기타 등등, 뿐만 아니라 이들의 2개 이상의 조합을 포함한다. 기타 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제는 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey 18th edition (1996), Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, 5th edition (2006), and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 20th edition (2003) and 21st　edition (2005)에서 기재된다.
약학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 나트륨 비술페이트, 나트륨 메타비술페이트, 나트륨 술파이트 및 기타 등등; 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 및 기타 등등; 그리고 금속 킬레이트 제제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산, 및 기타 등등을 포함한다.
적당한 담체, 부형제, 및 희석제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트 알지네이트, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘, 물, 및 미네랄 오일을 포함한다. 제형은 추가적으로 윤활 제제, 습윤 제제, 유화 및 현탁 제제, 보존 제제, 감미 제제 또는 풍미 제제를 포함할 수 있다. 조성물은 당업계에서 널리 알려진 절차를 이용함으로써 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속, 지속된, 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다.
투여의 특정 모드는 적응증에 의존할 것이다. 투여의 특정 루트 및 용량 용법의 선택은 최적 임상 반응을 수득하기 위해 임상의에게 알려진 방법에 따라 임상의에 의해 조정 또는 적정되어야 한다. 투여되어야 하는 활성 제제의 양은 치료의 의도된 이익을 제공하기에 충분한 그 양이다. 투여되어야 하는 복용량은 치료되는 중인 대상체의 특징, 예를 들면, 치료된 특정 포유동물 또는 인간, 연령, 체중, 건강, 만일 있다면, 동반 치료의 유형, 그리고 치료의 빈도에 의존할 것이고, 당업자에 의해 (예를 들면, 임상의에 의해) 쉽게 결정될 수 있다.
기재된 발명의 활성 제제 및 적당한 담체를 함유하는 약학적 제형은 기재된 발명의 중합체 또는 공중합체의 유효량을 포함하는; 비제한적으로, 정제, 캡슐, 카셰, 환제, 알약, 분말 및 과립을 포함하는 고체 복용 형태; 비제한적으로, 용액, 분말, 유체 유탁액, 유체 현탁액, 반-고체, 연고, 페이스트, 크림, 젤, 젤리, 및 발포물을 포함하는 국부적 복용 형태; 그리고 비제한적으로, 용액, 현탁액, 유탁액, 및 건조 분말을 포함하는 비경구 복용 형태일 수 있다. 활성 성분이 약학적으로 허용가능한 희석제, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 소수성 비히클, 수용성 비히클, 유화제, 완충액, 습윤제, 보습제, 가용화제, 보존제 및 기타 등등과 상기 제형에서 함유될 수 있음이 또한 알려진다. 투여를 위한 수단 및 방법은 당업계에서 알려지고 숙련자는 지침을 위하여 다양한 약리학적 참고문헌을 참조할 수 있다. 예를 들어, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); 및 Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980)은 컨설팅될 수 있다.
기재된 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여를 위하여, 예를 들어, 주사에 의해, 예컨대 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 제형화될 수 있다. 약학적 조성물은 정해진 기간 동안 피하로 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 주사를 위한 제형은, 첨가된 보존제와, 단위 복용 형태로, 예를 들면, 앰풀로 또는 다-용량 컨테이너로 제공될 수 있다. 약학적 조성물은 유성 또는 수성 비히클에서 현탁액, 용액 또는 유탁액과 같은 형태를 취할 수 있고, 제형성 제제 예컨대 현탁, 안정화 및/또는 분산 제제를 함유할 수 있다.
경구 투여 경우, 약학적 조성물은 활성 제제(들)를 당업계에서 잘 알려진 약학적으로 허용가능한 담체와 조합시킴으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 상기 담체는 치료되어야 하는 환자에 의한 경구 섭취를 위하여 본 개시내용의 활성제가 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 및 기타 등등으로서 제형화되게 할 수 있다. 경구 사용을 위한 약학적 제제는 고체 부형제를 첨가시키고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄시키고, 과립의 혼합물을 가공시키고, 원한다면, 정제 또는 당의정 코어를 수득하기 위해, 적당한 보조제를 변경 첨가시킴으로써 수득될 수 있다. 적당한 부형제는, 비제한적으로, 충전제 예컨대, 비제한적으로, 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제제 예컨대, 비제한적으로, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함한다. 원한다면, 붕해 제제, 예컨대, 비제한적으로, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.
당의정 코어는 적당한 코팅물로 제공될 수 있다. 이 목적을 위하여, 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료는 식별을 위하여 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성규명하기 위해 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 약학적 제제는, 비제한적으로, 젤라틴으로 만들어진 밀어 맞추기 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 만들어진 연질, 인설양 캡슐을 포함한다. 밀어 맞추기 캡슐은 충전제 예컨대, 예를 들면, 락토스, 결합제 예컨대, 예를 들면, 전분, 및/또는 윤활제 예컨대, 예를 들면, 활석 또는 스테아르산마그네슘 그리고, 임의로, 안정제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적당한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에서 용해 또는 현탁될 수 있다. 이 밖에도, 안정제는 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 상기 투여에 적당한 복용량이어야 한다.
구강 투여 경우, 조성물은, 예를 들면, 종래 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
흡입에 의한 투여 경우, 기재된 발명에 따른 사용을 위한 조성물은, 적당한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체를 사용하여, 가압된 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 표상의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 복용 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용을 위한 예를 들면 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물의 분말 믹스 및 적당한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분을 함유하여 제형화될 수 있다.
이전에 기재된 제형 외에도, 기재된 발명의 조성물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 상기 장기 작용 제형은 이식에 의해 (예를 들어 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다.
데포 주사는 약 1 내지 약 6 개월 또는 더 오랜 간격으로 투여될 수 있다. 그래서, 예를 들어, 조성물은 적당한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용가능한 오일에서 유탁액으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 임의의 1개 또는 복수의 활성 제제를 포함하는 약학적 조성물은 또한 적당한 고체 또는 젤 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 부형제의 예는 비제한적으로 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체 예컨대, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
비경구 투여 경우, 약학적 조성물은, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 비경구 비히클과 연계하여 용액, 현탁액, 유탁액 또는 동결건조된 분말로서 제형화될 수 있다. 상기 비히클의 예는 물, 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민이다. 리포솜 및 비수성 비히클 예컨대 고정유는 또한 사용될 수 있다. 비히클 또는 동결건조된 분말은 등장성 (예를 들면, 염화나트륨, 만니톨) 및 화학적 안정성 (예를 들면, 완충액 및 보존제)을 유지시키는 첨가제를 함유할 수 있다. 제형은 흔히 사용된 기법에 의해 멸균된다.
포접 복합체는 또한 국부적 투여를 위하여, 특히 치료의 표적이, 눈, 피부, 폐, 또는 하부 장관의 질환을 포함하는, 국부적 적용에 의해 용이하게 접근가능한 구역 또는 기관을 포함하는 경우, 제형화될 수 있다. 적당한 국부적 제형은 이들 구역 또는 기관의 각각을 위하여 용이하게 제조된다. 하부 장관을 위한 국부적 적용은 직장 좌제 제형으로 또는 적당한 관장 제형으로 영향받을 수 있다. 국부적으로-적용된 경피 패치는 또한 사용될 수 있다.
기재된 발명은 국부적, 근육내, 피하, 설하, 정맥내, 복강내, 비강내, 기관내, 피내, 점막내, 해면체내, 직장내, 동에, 위장, 관내, 척수강내, 뇌실내, 폐내, 농양에, 관절내, 심장막하, 겨드랑이에, 흉막강에, 피내, 구강내, 경점막, 경피, 흡입을 통해, 네뷸라이저를 통해, 그리고 피하 주사를 통해를 포함하는 모든 투여의 루트에 관련한다. 대안적으로, 약학적 조성물은 개체로부터 제거되는 세포에 다양한 수단으로 도입될 수 있다. 상기 수단은, 예를 들어, 리포솜 또는 기타 나노 입자 장치를 통한 미세발사체 충격을 포함한다.
상술하는 구현예에 따라, 약학적 조성물은 제한된 시기 동안, 1회 또는 연장된 시기 동안, 예를 들어 병태가 호전되거나, 치유되는 때까지 또는 대상체의 생애 동안 유지 요법으로서 투여될 수 있다. 제한된 시기는, 종료점을 포함하여, 값들 사이 임의의 기간을 포함하는, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주 및 최대 1 년 동안일 수 있다. 일부 구현예에 따라, 약학적 조성물은 약 1 일 동안, 약 3 일 동안, 약 1 주 동안, 약 10 일 동안, 약 2 주 동안, 약 18 일 동안, 약 3 주 동안, 또는 종료점을 포함하여, 임의의 이들 값들 사이 임의의 범위 동안 투여될 수 있다. 일부 구현예에 따라, 약학적 조성물은 1 년 초과 동안, 약 2 년 동안, 약 3 년 동안, 약 4 년 동안, 또는 더 오랜 동안 투여될 수 있다.
일부 구현예에 따라, 포접 복합체는 추가의 치료적 제제 및/또는 추가의 치료 양식으로 투여될 수 있다. 포접 복합체 및 추가의 약학적 제제의 투약 빈도는 담당 의사의 판단에 기반하여 치료의 과정에 걸쳐 조정될 수 있다. 별도로 투여된 경우, 포접 복합체 및 추가의 치료적 제제는 상이한 투약 빈도 또는 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 포접 복합체는 매주 투여될 수 있고, 반면 추가의 치료적 제제는 다소 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 포접 복합체 및/또는 추가의 치료적 제제의 지속된 연속 방출 제형은 사용될 수 있다. 지속된 방출을 달성하기 위한 다양한 제형 및 장치는 당업계에서 알려진다. 본원에 기재된 투여 구성의 조합은 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 포접 복합체는 매일 투여될 수 있고 추가의 치료적 제제는 매달 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 포접 복합체는 매주 투여될 수 있고 추가의 치료적 제제는 매달 투여될 수 있다.
상술하는 구현예에 따라, 조성물 또는 약학적 조성물은 매일 1회, 매일 2회, 매일 3회, 매일 4회 또는 더 많이 투여될 수 있다.
본원에 기재된 포접 복합체 및 제형을 포함하는 단위 복용 형태가 또한 제공된다. 이들 단위 복용 형태는 단일 또는 다중 단위 복용량으로 적당한 패키징에서 보관될 수 있고 또한 추가로 멸균 및 밀봉될 수 있다.
모든 참조된 저널 기사, 특허, 및 기타 간행물은 그들 전체가 본원에 참고로 편입된다.
광범위한 값들이 제공되는 경우, 그 범위 그리고 그 언급된 범위에서 임의의 기타 언급된 또는 개재하는 값의 상한과 하한 사이, 문맥이 달리 명확하게 명시하지 않는 한 하한의 단위의 십분의 일까지, 각 개재하는 값이 본 발명 내에 포괄되는 것이 이해된다. 더 작은 범위에서 독립적으로 포함될 수 있는 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은, 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 제외된 한계에 따라, 본 발명 내에 또한 포괄된다. 언급된 범위가 한계의 한쪽 또는 양쪽을 포함하는 경우, 그들 포함된 한계의 양쪽 중 어느 한쪽을 제외하는 범위는 본 발명에서 또한 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당업계에서 통상의 숙련가에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 테스팅에서 또한 사용될 수 있어도, 예시적 방법 및 물질은 기재되었다. 본원에 언급된 모든 간행물은 간행물이 인용되는 것과 관련하여 방법 및/또는 물질을 개시하고 기재되기 위해 참고로 본원에 편입된다.
실시예
실시예 1: HPBCD 포접 복합체의 물리적 특성규명
포접 복합체 형성. 건조 HPBCD의 필요한 양은 실온에서 칭량된다. 진공은 설정된다. (어느 한쪽 수성 또는 유기) 용매가 실질적으로 없는, 활성제는 진공 하에서 HPBCD에 첨가된다.
분석적 방법. UV-Vis는 활성 제제 및 분해 생성물의 식별 및 정량화에 사용되었다. 이중 빔, 체르니-터너 모노크로메이터, 1.5 nm 고정된 스펙트럼 대역폭, 전체 스펙트럼 크세논 펄스 램프 및 190-1100 nm의 파장 범위를 가진 Agilent Cary 60 UV-Vis 분광광도계는 분석에 사용되었다. 4800 nm/s의 스캔 속도는 이용되었고, 샘플은 삼중으로 실행되었다. 분석의 파장은 샘플마다 가변하였고, 그들의 스펙트럼에 기반하여, 각 활성제에 대하여 구체적으로 선택되었다. 모든 천연 활성제는 200 표준 도수 에탄올에서 용해되었다. 모든 HPBCD 복합체 및 천연 HPBCD는 탈이온수에서 용해되었다.
상 용해도 연구. 각 활성 제제 (이후 "활성제")의 용해도에 관한 HPBCD의 영향은 USP 완충액 pH 4에서 상 용해도 방법으로 연구된다. 이의 분자량에 기반하여, 적절한 양 HPBCD는 용액에 첨가된다. pH 4에서 HPBCD의 0 내지 7 mM 농도 용액은 제조되고 필요한 온도 (25, 30, 35℃)에서 유지된다. 활성제는 시험관에서 과량으로 상기 제조된 용액에 첨가된다. 시험관은 파라핀을 사용하여 밀봉되고 인큐베이터 진탕기에서 보관된다. 용액에서 활성제 농도는 4 시간 간격으로 HPLC를 사용하여 측정된다.
분해 그리고 CD의 분해 속도에 관한 효과. 활성제는 농도에 의존하여 적절한 양의 물에 용해되고, 원하는 온도는 유지된다. 1 N HCl은 동일한 온도로 유지된다. 필요한 양의 HCl은 활성제 용액에 첨가된다. 정해진 시간 간격에 이들 용액으로부터 회수된 샘플은 중화되어 추가 분해를 중지시키고 HPLC를 사용하여 분석된다. 용액내 HPBCD의 존재 하에서 분해 속도는 결정된다. 적절한 양의 HPBCD는 물에서 활성 제제와 함께 첨가되어 1, 5, 및 10 mg/ml의 HPBCD 농도를 달성한다. 연구는 3개 상이한 온도 (25, 30, 35℃)에 0.1 N (pH 1), 0.05 N (pH 1.3), 0.025 N (pH 0.6) HCl 농도에서 수행된다.
함량 균일성. 제조된 복합체에서 활성제의 함량 균일성은 알려진 정량의 활성제 및 활성제-HPBCD 복합체가 10 ml 이동 상에서 용해되어 투명한 용액을 얻는 활성제 회복 연구에 의해 조사된다. 용액은 이동 상 및 완충액으로 추가로 희석된 다음 HPLC를 사용하여 분석된다.
열 분석. 열량측정 연구는 변조 시차 주사 열량측정 기기 (MDSC)를 사용하여 실행된다. 정확하게 칭량된 샘플은 T제로 알루미늄 팬에서 밀봉된다. 빈 밀봉된 T제로 알루미늄 팬은 참고로서 사용된다. 양쪽 팬은 20 ml/분의 질소 기체 흐름 하에서 40℃부터 250℃까지 매 60 분 +/- 1.59 변조와 10℃/분의 속도로 가열된다. 순수한 활성제, 부형제, 제형 및 물리적 혼합물의 열 분석은 수행된다. 데이터 분석은 Universal Analysis 소프트웨어를 사용하여 수행되어 용융물의 용융점 엔탈피를 측정한다.
X-선 회절. X-선 회절 (XRD) 패턴은 활성제-CD 복합체화가 화합물에서 임의의 구조적 변화를 야기시켰는지 여부를 검증하기 위해 연구된다. 주사 X-선 회절계는 본 연구에서 사용된다. X-선 회절 패턴은 활성제, HPBCD, 약물--HPBCD 복합체, 및 약물-HPBCD 물리적 혼합물에 대하여 수득된다. 사용된 방사선은 35 kV 및 30 mA에 파장 1.54 A°으로, 구리 Kα 필터에 의해 생성된다. 유리 슬라이드는 분석되어야 하는 샘플로 덮어지고, 1 도/분의 스캔 속도 및 0.02의 단계 스캔을 사용하여, 5° 내지 40° 2θ도 범위에서 스캔된다.
적외선 분광법. MAGNA-IR 760 분광광도계 (Thermo Scientific, USA)는 모든 샘플 분말에 대하여 적외선 (IR) 스펙트럼을 수득하는데 사용된다. 데시케이터에서 보관된 IR 등급의 분말화된 브롬화칼륨 (KBr)은 배경 물질로서 사용된다. 미량의 각 샘플은 절구와 막자를 사용하여 순수한 KBr으로 마쇄되어 균일한 혼합물을 형성하고, 그 다음 압축되어 반-투명 필름을 형성한다. 각 필름은 투과 모드로 400 내지 4000 cm-1의 영역에서 스캔 (64 스캔)된다. 필수 FTIR 소프트웨어는 활성제와 CD 사이 임의의 결합의 형성 때문에 스펙트럼에서 흡수 피크의 임의의 이동 또는 소멸을 검출하는데 사용된다.
주사 전자 현미경. 주사 전자 현미경 (SEM)은 순수한 물질 및 2원 블렌드의 표면 형태학 및 질감을 관찰하기 위해 실행된다. SEM 사진은 JEOL 주사 전자 현미경, 모델 5900 LV를 사용하여 촬영된다. 샘플은 SEM 이미지화를 위하여 양쪽 탄소 테이프 31에 탑재된다. 저 진공 (LV) 모드는 샘플이 충전되는 것을 방지하는데 사용된다. 분석은 1000X 배율을 사용하여 실행된다.
입자 크기. 용어들 "D 값" 또는 "질량 분할 직경"은 본원에 사용된 경우에, 샘플에서 모든 입자가 질량 오름 차순으로 정렬되는 때, 샘플의 질량을 특정된 백분율로 분할하는 직경을 지칭한다. 관심 직경 아래 백분율 질량은 "D" 후에 표현된 수이다. 예를 들어, D10 직경은 샘플의 질량의 10%가 더 작은 입자로 구성되는 직경이고, D50은 샘플의 질량의 50%가 더 작은 입자로 구성되는 직경이다. D50은 샘플을 질량으로 균등하게 나눔에 따라 "질량 중위 직경"으로서 또한 알려진다. D90 직경은 샘플의 질량의 90%가 더 작은 입자로 구성되는 직경이다. D-값이 직경으로 샘플의 질량의 분할에 기반되는 반면, 입자 또는 샘플의 실제 질량은 알려질 필요가 없다. D-값이 질량의 비율에만 관련되므로 상대 질량이 충분하다. 이것은 광학적 측정 시스템을 샘플 칭량에 대하여 임의의 필요 없이 사용되도록 한다. 각 입자에 대하여 수득된 직경 값들로부터 상대 질량은 하기 관계에 따라 할당될 수 있다:
구의 질량= ττ/6 d3 p
p가 모든 입자에 대하여 일정함을 가정하고 방정식에서 모든 상수를 소거하면: 상대 질량= d3 , 즉, 각 입자의 직경은 그러므로 세제곱되어 이의 상대 질량을 제공한다. 이들 값은 합계되어 측정된 샘플의 총 상대 질량을 계산할 수 있다. 값들은 그 다음 오름 차순으로 정렬될 수 있고 총계가 샘플의 총 상대 질량의 10%, 50% 또는 90%에 도달하는 때까지 반복적으로 첨가될 수 있다. 이들의 각각에 대하여 상응하는 D 값은 필요한 질량 백분율에 도달하기 위해 첨가된 마지막 입자의 직경이다.
용해 연구. 용어 "용해 속도"는 본원에 사용된 경우에 단위 시간 당 용해하는 약물의 양을 지칭한다. 용어 "고유 용해 속도"는 용해 매체의 표면적, 회전 스피드, pH 및 이온성 강도의 일정한 조건 하에서 순수한 API의 용해 속도이다. 고유 용해 속도는 상이한 결정성 상들 및 그들의 용액-매개된 상 변환, 용해 과정 도중 물질 이전 현상의 조사, pH-용해 속도 프로파일의 결정, 그리고 불량한 가용성 화합물의 가용화에 관한 계면활성제의 존재 및 상이한 pH 값들의 영향의 평가와 연관된 열역학적 파라미터의 결정에 적용가능하다.
활성제 (280 mg) 및 다양한 활성제-HPBCD 혼합물 (280 mg의 약물에 등가)은 시험관내 용해 연구를 위하여 USP 기구-II를 사용하여 분석된다. 용해 연구는 pH 1, 2, 및 4에 대하여 250 ml 부피에서 그리고 pH 5.5 완충액에 대하여 900 ml에서 75 RPM의 회전 스피드로 37.2℃에 실시되어 위장관 유체 조건을 모방한다. 5 mL 분취량은 용해 매체로부터 회수되고, 동등한 양의 신선한 매체는 시간=5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 90, 120, 및 180 분에 대체된다. 회수된 샘플은 0.45 μm 기공 크기 필터를 사용하여 여과되고 완충액 및 이동 상으로 추가로 희석되어 HPLC 분석 도중 활성제 분해를 방지한다.
용어들 "약물 로드 (%)" 및 "약물 로딩 능력"은, 백분율로서 표현된, 포접 복합체의 총 중량에 비해 HPBCD 포접 복합체에서 약물/활성 제제의 중량의 비율을 지칭하기 위해 호환적으로 사용된다. 포접 복합체의 약물 함량을 반영한다.
실시예 2: 히드록시프로필 β-사이클로덱스트린 (HPBCD) 포접 복합체의 특성규명
히드록시프로필 β-사이클로덱스트린 (HPBCD, 분자성 여덟 1375.37 g/mol)은 피부 속으로 및 피부를 가로질러 다수의 활성 화합물의 전달 및 침투를 향상시키기 위한 복합체화 제제로서 사용되었다. HPBCD는 β-사이클로덱스트린의 부분적으로 치환된 폴리(히드록시프로필) 에테르이고, 양쪽 미국 약전 28/국민 의약품집 23 및 유럽 약전에서 모노그래프로 승인된 부형제이다.
1:1 (예를 들면, 니아신아미드, CBD, 및 벤조카인); 1:2 (예를 들면, 미녹시딜), 또는 1:3 (예를 들면, 타마누 오일, TC, 피크노제놀)의 활성제:HBPCD 몰비에서 HBPCD와 각 활성제의 포접 복합체는 제조되었다. 필요한 양의 건조 HPBCD는 실온에서 칭량되었고, 진공은 설정되었다. (유기 또는 수성) 용매가 실질적으로 없는 각 활성제는 진공 하에서 HPBCD에 첨가되었다. 삼출 또는 분리가 없었다.
분석적 방법 . UV-Vis는 활성 제제 및 분해 생성물의 식별 및 정량화에 사용되었다.
도 3a에서 도시된 경우에, 벤조카인은 272 nm 및 296 nm에서 피크 최대값을 표시한다. HPBCD 벤조카인 복합체는 260 nm, 290 nm, 및 310 nm에서 피크 최대값을 나타낸다. HPBCD는 241 nm에서 작은 광폭 피크를 갖는다. 이것은 사이클로덱스트린 분자가 벤조카인의 활성 영역에서 방해하지 않고, 그래서 UV가 복합체의 분석에 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
도 3b에서 도시된 경우에, CBD는 221 nm, 233 nm, 239 nm 및 278 nm에서 피크 최대값을 표시한다. HPBCD CBD 복합체는 221 nm, 227 nm, 233 nm 및 278 nm에서 피크 최대값을 나타낸다. HPBCD는 241 nm에서 작은 광폭 피크를 갖는다. 이것은 사이클로덱스트린 분자가 CBD의 탁월한 활성 영역에서 방해하지 않고, 그래서 UV가 복합체의 분석에 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
도 3c에서 도시된 경우에, 미녹시딜은 230 nm, 250 nm, 260 nm, 280 nm 및 290 nm에서 피크 최대값을 표시한다. HPBCD 미녹시딜 복합체는 255 nm 및 280 nm에서 피크 최대값을 나타낸다. HPBCD는 241 nm에서 작은 광폭 피크를 갖는다. 이것은 사이클로덱스트린 분자가 미녹시딜의 활성 영역에서 방해하지 않고, 그래서 UV가 복합체의 분석에 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
도 3d에서 도시된 경우에, 니아신아미드는 235 nm 및 255 nm에서 피크 최대값을 표시한다. HPBCD 니아신아미드 복합체는 240 nm, 265 nm, 및 295 nm에서 피크 최대값을 나타낸다. HPBCD는 241 nm에서 작은 광폭 피크를 갖는다. 이것은 사이클로덱스트린 분자가 니아신아미드의 탁월한 활성 영역에서 방해하지 않고, 그래서 UV가 복합체의 분석에 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
도 3e에서 도시된 경우에, 피크노제놀은 230 nm, 280 nm 및 310 nm에서 피크 최대값을 표시한다. HPBCD 피크노제놀 복합체는 225 nm, 240 nm, 275 nm 및 305 nm에서 피크 최대값을 나타낸다. HPBCD는 241 nm에서 작은 광폭 피크를 갖는다. 이것은 사이클로덱스트린 분자가 피크노제놀의 탁월한 활성 영역에서 방해하지 않고, 그래서 UV가 복합체의 분석에 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
도 3f에서 도시된 경우에, 타마누 오일은 215 nm, 269 nm 및 296 nm에서 피크 최대값을 표시한다. HPBCD 타마누 오일 복합체는 206 nm, 212 nm, 218 nm, 262 nm 및 366 nm에서 피크 최대값을 나타낸다. HPBCD는 241 nm에서 작은 광폭 피크를 갖는다. 이것은 사이클로덱스트린 분자가 타마누 오일의 활성 영역에서 방해하지 않고, 그래서 UV가 복합체의 분석에 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
도 3g에서 도시된 경우에, 테트라히드로커큐민은 209 nm, 218 nm 및 278 nm에서 피크 최대값을 표시한다. HPBCD 테트라히드로커큐민 복합체는 225 nm 및 280 nm에서 피크 최대값을 나타낸다. HPBCD는 241 nm에서 작은 광폭 피크를 갖는다. 이것은 사이클로덱스트린 분자가 테트라히드로커큐민의 활성 영역에서 방해하지 않고, 그래서 UV가 복합체의 분석에 사용될 수 있다는 것을 보여준다.
시차 주사 열량계 . 시차 주사 열량계는 비복합체화된 채로 남아있던 활성제의 양을 결정하는데 사용되었다. 시차 주사 열량계 (DSC)는 상기 전이 도중 흡수되거나 방출된 열의 양을 측정함으로써 고체 샘플에서 상 전이 검출하기에 유용한 열분석적 기법이다. DSC는 활성제와 HPBCD 사이 형성된 포접 복합체 특성규명에 관련된 용융점 데이터를 제공하였다.
DSC 분석은 TA Trios DSC 계기를 사용하여 수행되었다. 테스트된 샘플은 HPBCD, 활성제, 및 활성제-HPBCD 포접 복합체이었다. 분석을 위하여 각 칭량된 샘플은 2.00 mg 내지 4.00 mg 범위이었다.
사이클로덱스트린 (CD)은 큰, 탄수화물 분자이다. CD의 결정성 성질의 부족 때문에, DSC 스펙트럼은, 100 ℃ 부근 특징적 광폭 피크를, 물 손실 때문에, 보여준다. 대기로부터 수분은 CD의 외곽 부문에 용이하게 결합한다. 피부 투과성 연구에서 사용된 모든 복합체는 (HP-B-CD로서 약칭된) 사이클로덱스트린의 히드록시프로필 베타 유사체를 활용하였다.
게스트 분자가 결정성 성질을 갖는다면, 이의 DSC 스펙트럼에서 예리한 용융 피크가 있을 것이다. 게스트가 호스트의 공동에 온전히 편입되면, 결정도는 감쇠하고, 생성된 스펙트럼은 사이클로덱스트린에 대한 스펙트럼과 매우 비슷해 보여야 한다. 게스트가 호스트 내에서 부분적으로 포함되면, CD 공동의 외부에서 매달려 있는 게스트 분자의 부문에 상응하는 작은 용융 피크가 있을 것이다.
HPBCD의 중심적 공동 크기는 약 6.0-6.5 달톤이다. 더 큰 분자, 예컨대 CBD 또는 테트라히드로커큐민 (TC)의 일부 경우, 복합체화 후 사이클로덱스트린 공동 밖으로 튀어나온 분자의 한 부문이 있다.
각 포접 복합체는 물에서 가용성이다.
결과는 아래 기재되고 도 4 내지 10에서 도시된다.
니아신아미드 (분자량 122.127 g/mol): 도 4는 약 135℃에 단일 용융 피크가 있는, 니아신아미드 (녹색); 약 100℃에 피크인 광폭 용융 곡선을 가진 HPBCD (적색), 그리고 존재하는 니아신아미드 용융 피크가 없지만, 약 100℃에 피크인 광폭 용융 곡선을 가진 HPBCD 니아신아미드 포접 복합체 (청색)에 대하여 중첩된 DSC 곡선를 도시한다. 니아신아미드가 비교적 작은 분자이므로, CD 호스트의 공동 내에서 온전히 맞춤화한다. 그래서 복합체의 스펙트럼은 천연 HP-B-CD의 스펙트럼과 매우 비슷해 보인다. 이들 중첩된 스펙트럼은 사이클로덱스트린 내에서 완전 포접을 보여준다.
타마누 오일 (분자량 873.4 g/mol): 도 5는, 구별가능한 용융 피크가 없는 타마누 오일 (적색), 약 106℃에서 용융 피크가 있는 HPBCD (녹색); 그리고 약 112.5℃에 용융 피크가 있는 HPBCD 타마누 포접 복합체 (청색)에 대하여 중첩된 DSC 곡선을 도시한다. 오일로서, 타마누 오일은 유한한 결정성 성질이 부족하다. 그러므로 이의 스펙트럼은, 210-250℃ 범위에서 발생하는 일부 특징적 현상이 있어도, 예리한 용융 피크를 산출하지 않는다. 이들 특징적 피크는 타마누 오일-HPBCD 복합체의 스펙트럼에서 소멸하였고; 그래서 오일의 완전 포접은 달성되었다.
칸나비디올 (CBD) (분자량 314.464 g/mol): 도 6은 약 65℃에서 예리한 용융 피크가 있는 결정성 CBD (녹색); 최소 약 106℃로 HPBCD에 대하여 용융 곡선, 그리고 약 110℃에서 광폭 용융 피크가 있는 HPBCD-CBD 포접 복합체 (청색)에 대하여 중첩된 DSC 곡선을 도시한다. CBD 분자의 큰 크기 때문에, CBD의 한 부문만이 HP-B-CD 공동 내부에서 맞춤화한다. 복합체의 스펙트럼에서, 더 작은 용융 피크가 관찰되고, 공동의 외부에서 매달려 있는 BBD 분자의 부문에 상응하고, 입체적 장애로 인해, 약 60℃로 이동된다.
테트라히드로커큐민 (분자량, 372.417 g/mol): 도 7은 약 106℃에서 단일 용융 피크가 있는 테트라히드로커큐민 (녹색); 약 104℃에서 최소값으로 광폭 용융 곡선을 가진 HPBCD (적색); 그리고 약 110℃에 광폭 용융 피크가 있는 HPBCD 테트라히드로커큐민 포접 복합체 (청색)에 대하여 중첩된 DSC 곡선를 도시한다. 88℃ 부근에 작은 용융 피크가 있고, 이는 사이클로덱스트린 공동 외부에서 매달려 있는 테트라히드로커큐민의 부문에 상응한다. 분자의 한 부분만이므로, 그리고 사이클로덱스트린과 복합체화가 분자의 결정도를 감쇠시키고, 분자에서 입체 장애를 부여하기 때문에, 104℃ 부근에서 전반적 테트라히드로커큐민 용융 피크로부터 이동된다.
벤조카인 (분자량 165.19 g/mol). 도 8은, 90℃ 부근에서 매우 예리한 용융 피크, 뿐만 아니라 230℃에 완전 분해 전에 약 180℃에 더 작은 더 광폭 피크를 표시하는, 벤조카인 (녹색), 광폭 용융 곡선을 가진 HPBCD (청색), 및 HPBCD 벤조카인 포접 복합체(적색)에 대하여 중첩된 DSC 곡선을 도시한다. 사이클로덱스트린과 복합체화 후, 벤조카인 용융 피크는 소멸하여, 사이클로덱스트린 공동과 완전 포접을 나타낸다. 이것은 또한 230℃에 벤조카인의 분해의 방지를 보여주어, 분자의 안정성이 사이클로덱스트린 복합체화에 의해 향상되는 것을 나타낸다.
미녹시딜 (분자량 209.251 g/mol). 도 9는, 180 C 부근에서 매우 예리한 용융 피크를 표시하는, 미녹시딜 (적색), 광폭 용융 곡선을 가진 HPBCD (녹색), 및 HPBCD 미녹시딜 포접 복합체 (청색)에 대하여 중첩된 DSC 곡선을 도시한다. 사이클로덱스트린과 복합체화 후, 미녹시딜 용융 피크는 소멸하여, 사이클로덱스트린 공동 내에서 완전 포접을 나타낸다.
피크노제놀 피누스 피나스테르, 나무껍질 추출물 (분자량 1155.03 g/mol). 추출물로서, 피크노제놀은 몇몇의 분자로 구성된다. 65-75% 프로안토시아니딘으로 이루어지고, 페놀성 산을 함유한다. 이량체성 유형 프로안토시아니딘의 구조식은 분자량 578.52 g/mol을 가진 C30H26O12이다. 프로시아나딘 A1 및 A2의 구조식은 분자량 576.51 g/mol을 가진 C30H24O12이다.
Figure pct00016
이량체성 B 유형 프로안토시아니딘 (4 → 8).
Figure pct00017
프로시아니딘 A1
Figure pct00018
프로시아니딘 A2
중량이 유형 B 및 유형 A의 조합인 것을 가정하면, 피크노제놀의 추정된 분자량은 1155.03 g/mol (578.52 +576.51)이다.
도10은 피크노제놀 (녹색), 광폭 용융 곡선을 가진 HPBCD (청색), 및 HPBCD-피코제놀 포접 복합체 (적색)에 대하여 중첩된 DSC 곡선을 도시한다. 식물 추출물이고 그래서 몇몇의 상이한 분자로 구성된, 피크노제놀은 유한한 결정성 성질을 갖지 않고; 그래서 스펙트럼에서 예리한 용융 피크가 없다. 하지만, 210℃에 발생하는 분해로, 약 100℃ 및 112℃에 최소로 매우 광범위한 곡선을 표시한다. 사이클로덱스트린과 복합체화 후, 사이클로덱스트린 공동 외부에서 매달려 있는 피크노제놀의 부문 때문에, 195℃ 부근에서 중위 값을 가진 작은, 매우 광범위한 혹이 있다. 분해가 240℃ 부근까지 발생을 개시하지 않음에 따라, 복합체화는 또한 피크노제놀의 안정성을 증가시킨다.
아래 표 2는 탈이온수 용액에서 용해된 채 나타난 HPBCD 복합체의 pH를 보여준다.
Figure pct00019
안정성 연구. 각 활성 제제의 저장 수명 안정성에 관한 HPBCD의 효과는 11 주 동안 정해진 온도에서 연구된다. 실시간 안정성은 -17 ℃, 5 ℃ 및 25 ℃에서 관찰되고, 가속된 안정성은 40 ℃에서 관찰된다. 가속된 안정성 경우, 40 ℃에서 1 일은 1 주에 맞먹고, 그래서 데이터는 77 주를 나타낸다. HPBCD 복합체 및 활성 제제는 1 그램의 중량으로 5-드램 유리 바이알에 배치된다. 바이알은 그 다음 온도-제어된 오븐 또는 냉장고/냉동고에 배치된다. 화합물은 매일 체크되고 임의의 육안 변화는 특기된다.
표 3 . 25℃에서 복합체의 안정성
Figure pct00020
표 4. 25℃에서 활성제의 안정성
Figure pct00021
표 5. 40℃에서 복합체의 안정성.
Figure pct00022
표 6. 40℃에서 활성제의 안정성.
Figure pct00023
표 7. 5℃에서 복합체의 안정성.
Figure pct00024
표 8. 5℃에서 활성제의 안정성.
Figure pct00025
표 9. -17℃에서 복합체의 안정성.
Figure pct00026
표 10. -17℃에서 활성제의 안정성.
Figure pct00027
용해 연구. 용해 연구의 결과는 도 11 내지 17에서 도시된다.
HPBCD 벤조카인 복합체의 용해 연구는 건식 과립화로서 화합물을 사용하여 수행되었다. 약간 더 높은 백분율의 활성제는 더 높은 pH 값에서 용해되었다. 용해 프로파일 (도 11a)은 버스트 유사, 0차 방출을 표시한다. 0차 방출은 활성제 방출이 초기 약물 농도에 독립적임을 암시한다. 전형적으로, 0차 방출은 용해도가 낮은 약물에 대하여 비-붕괴 복용 형태 예컨대 국부적 또는 경피 전달 시스템, 뿐만 아니라 경구 제어된 방출 시스템으로부터 달성된다. 복합체의 농도 곡선 (도 11b)은 창출되었고, 생성된 방정식은 방출된 약물의 백분율을 계산하는데 활용되었다. HPBCD 벤조카인 복합체의 분석을 위한 파장은 290 nm이었다.
HPBCD CBD 복합체의 용해 연구는 건식 과립화로서 화합물을 사용하여 수행되었다. 약간 더 높은 백분율의 활성제는 더 높은 pH 값에서 용해되었다. 용해 프로파일 (도 12a)은 지속된 방출 프로파일의 특징적 형상을 채택한다. 지속된 방출은, 경시적으로 약간 감소하는 백분율로, 약물이 더 오랜 기간 동안 방출되는 것을 암시한다. 이 유형의 프로파일은 또한 0차로서 간주될 수 있다. 전형적으로, 0차 방출은 용해도가 낮은 약물에 대하여 비-붕괴 복용 형태 예컨대 국부적 또는 경피 전달 시스템, 뿐만 아니라 경구 제어된 방출 시스템으로부터 달성된다. CBD는 물에서 완전히 불용성이고, 이것은 사이클로덱스트린과의 복합체화가 활성제의 백분율을 수성 시스템에서 용해되도록 한다는 것을 보여준다. 복합체의 농도 곡선 (도 12b)은 창출되었고, 생성된 방정식은 방출된 약물의 백분율을 계산하는데 활용되었다. HPBCD CBD 복합체의 분석을 위한 파장은 233 nm이었다.
HPBCD 미녹시딜 복합체의 용해 연구는 건식 과립화로서 화합물을 사용하여 수행되었다. 실질적으로 더 높은 백분율의 활성제는 더 낮은 pH 값에서 용해되었다. 용해 프로파일 (도 13a)은 버스트 유사, 0차 방출을 표시한다. 0차 방출은 활성제 방출이 초기 약물 농도에 독립적임을 암시한다. 전형적으로, 0차 방출은 용해도가 낮은 약물에 대하여 비-붕괴 복용 형태 예컨대 국부적 또는 경피 전달 시스템, 뿐만 아니라 경구 제어된 방출 시스템으로부터 달성된다. 복합체의 농도 곡선 (도 13b)은 창출되었고, 생성된 방정식은 방출된 약물의 백분율을 계산하는데 활용되었다. HPBCD 미녹시딜 복합체의 분석을 위한 파장은 280 nm이었다.
HPBCD 니아신아미드 복합체의 용해 연구는 건식 과립화로서 화합물을 사용하여 수행되었다. 더 높은 백분율의 활성제는 더 낮은 pH 값에서 용해되었다. 용해 프로파일 (도 14a)은 버스트 유사, 0차 방출을 표시한다. 0차 방출은 활성제 방출이 초기 약물 농도에 독립적임을 암시한다. 전형적으로, 0차 방출은 용해도가 낮은 약물에 대하여 비-붕괴 복용 형태 예컨대 국부적 또는 경피 전달 시스템, 뿐만 아니라 경구 제어된 방출 시스템으로부터 달성된다. 복합체의 농도 곡선 (도 14b)은 창출되었고, 생성된 방정식은 방출된 약물의 백분율을 계산하는데 활용되었다. HPBCD 니아신아미드 복합체의 분석을 위한 파장은 265 nm이었다.
HPBCD 피크노제놀 복합체의 용해 연구는 건식 과립화로서 화합물을 사용하여 수행되었다. 용해된 활성제의 백분율은 더 낮고 더 높은 pH 값에서 거의 동일하였다. 용해 프로파일 (도 15a)은 버스트 유사, 0차 방출을 표시한다. 0차 방출은 활성제 방출이 초기 약물 농도에 독립적임을 나타낸다. 전형적으로, 0차 방출은 용해도가 낮은 약물에 대하여 비-붕괴 복용 형태 예컨대 국부적 또는 경피 전달 시스템, 뿐만 아니라 경구 제어된 방출 시스템으로부터 달성된다. 복합체의 농도 곡선 (도 15b)은 창출되었고, 생성된 방정식은 방출된 약물의 백분율을 계산하는데 활용되었다. HPBCD 피크노제놀 복합체의 분석을 위한 파장은 225 nm이었다.
HPBCD 타마누 오일 복합체의 용해 연구는 건식 과립화로서 화합물을 사용하여 수행되었다. 더 높은 백분율의 활성제는 더 높은 pH 값에서 용해되었다. 용해 프로파일 (도 16a)은 지속된 방출 프로파일의 특징적 형상을 채택한다. 지속된 방출은, 경시적으로 약간 감소하는 백분율로, 약물이 더 오랜 기간 동안 방출되는 것을 암시한다. 이 유형의 프로파일은 또한 0차로서 간주될 수 있다. 전형적으로, 0차 방출은 용해도가 낮은 약물에 대하여 비-붕괴 복용 형태 예컨대 국부적 또는 경피 전달 시스템, 뿐만 아니라 경구 제어된 방출 시스템으로부터 달성된다. 타마누 오일은 물에서 완전히 불용성이고, 이것은 사이클로덱스트린과의 복합체화가 활성제의 백분율을 수성 시스템에서 용해되도록 한다는 것을 보여준다. 복합체의 농도 곡선 (도 16b)은 창출되었고, 생성된 방정식은 방출된 약물의 백분율을 계산하는데 활용되었다. HPBCD 타마누 오일 복합체의 분석을 위한 파장은 212 nm이었다.
HPBCD 테트라히드로커큐민 복합체의 용해 연구는 건식 과립화로서 화합물을 사용하여 수행되었다. 용해된 활성제의 백분율은 더 낮고 더 높은 pH 값에서 유사하였다. 흥미롭게, 더 낮은 pH에서 용해된 활성제의 백분율은 경시적으로 다소 감소하여, 지속된 방출 프로파일을 닮는다. 용해 프로파일 (도 17a)은 버스트 유사, 0차 방출을 표시한다. 0차 방출은 활성제 방출이 초기 약물 농도에 독립적임을 나타낸다. 전형적으로, 0차 방출은 용해도가 낮은 약물에 대하여 비-붕괴 복용 형태 예컨대 국부적 또는 경피 전달 시스템, 뿐만 아니라 경구 제어된 방출 시스템으로부터 달성된다. 복합체의 농도 곡선 (도 17b)은 창출되었고, 생성된 방정식은 방출된 약물의 백분율을 계산하는데 활용되었다. HPBCD 테트라히드로커큐민 복합체의 분석을 위한 파장은 225 nm이었다.
약물 로드 (%) HPBCD 포접 복합체의 약물 로딩 능력은 표 11에서 나타난다.
표 11. HPBCD 포접 복합체의 약물 로딩 능력.
Figure pct00028
실시예 3. 상 용해도 연구
도 18은 구성요소 S 및 L에 대하여 상 용해도 다이어그램을 보여주는 AL 유형 상 용해도 다이어그램이다. S의 용해도에서 선형 증가는 히구치 및 코너스 [Phase-solubility techniques, Adv.Anal.Chem.Instr. 4, 117-122, (1965)]에 의해 AL 유형으로서 분류되고 S의 용해도가 L의 존재에 의해 증가되는 것을 증명한다. 유형 A 다이어그램은 S와 L 사이 가용성 복합체의 형성을 나타낸다. AL 유형 다이어그램의 기울기가 1 초과이면, 적어도 하나의 구성요소는 1 초과인 농도를 갖는다. 1 미만의 기울기는 구성요소 S와 L 사이 1:1 화학양론을 나타낸다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 방정식 (1)로부터 계산될 수 있고, 여기에서 St는 용해된 S의 농도를 나타낸다:
Kc = 기울기 / St (1 - 기울기) 방정식 (1)
도 19는 HP-B-CD 및 니아신아미드의 상 용해도 다이어그램을 도시한다. 이는 용해도에서 선형 증가를 도시하고 히구치 및 코너스 분류에 의해 AL 유형으로서 분류된다. 이것은 HPBCD와 니아신아미드 사이 가용성 복합체의 형성을 증명한다. 그래프의 기울기는 복합체의 1:1 화학양론을 나타내는 1 미만 (기울기 = 4.44 x 10-1)이다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 79.856 x 10-2 M-1인 것으로 밝혀졌고 방정식 (1)을 사용하여 계산되었다. 흡광도는 λ = 217 nm에서 UV에 의해 측정되었다.
도 20은 HPBCD 및 CBD의 상 용해도 다이어그램을 도시한다. 이 다이어그램은 용해도에서 선형 증가를 도시하고 히구치 및 코너스 분류에 의해 AL 유형으로서 분류된다. 이것은 HPBCD와 CBD 사이 가용성 복합체의 형성을 증명한다. 그래프의 기울기는 복합체의 1:1 화학양론을 나타내는 1 미만 (기울기 = 2.97 x 10-1)이다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 42.247 x 10-2 M-1인 것으로 밝혀졌고 방정식 (1)을 사용하여 계산되었다. 흡광도는 λ = 280 nm에서 UV에 의해 측정되었다.
도 21은 HPBCD 및 피크노제놀의 상 용해도 다이어그램을 도시한다. 이는 용해도에서 선형 증가를 도시하고 히구치 및 코너스 분류에 의해 AL 유형으로서 분류된다. 이것은 HPBCD와 피크노제놀 사이 가용성 복합체의 형성을 증명한다. 그래프의 기울기는 복합체의 화학양론이 1:1이 아님을 나타내는 1 초과 (기울기 = 15.87 x 10-1)이다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 270.358 x 10-2 M-1인 것으로 밝혀졌고 방정식 (1)을 사용하여 계산되었다. 흡광도는 λ = 365 nm에서 UV에 의해 측정되었다.
도 22는 HPBCD 및 테트라히드로커큐민 l의 상 용해도 다이어그램을 도시한다. 이는 용해도에서 선형 증가를 도시하고 히구치 및 코너스 분류에 의해 AL 유형으로서 분류된다. 이것은 HPBCD와 테트라히드로커큐민 사이 가용성 복합체의 형성을 증명한다. 그래프의 기울기는 복합체의 화학양론이 1:1이 아님을 나타내는 1 초과 (기울기 = 12.84 x 10-1)이다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 452.113 x 10-2 M-1인 것으로 밝혀졌고 방정식 (1)을 사용하여 계산되었다. 흡광도는 λ = 280 nm에서 UV에 의해 측정되었다.
도 23은 HPBCD 및 타마누 오일의 상 용해도 다이어그램을 도시한다. 이 다이어그램은 용해도에서 선형 증가를 도시하고 히구치 및 코너스 분류에 의해 AL 유형으로서 분류된다. 이것은 HPBCD와 타마누 오일 사이 가용성 복합체의 형성을 증명한다. 그래프의 기울기는 복합체의 화학양론이 1:1이 아님을 나타내는 1 초과 (기울기 = 14.83 x 10-1)이다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 307.039 x 10-2 M-1인 것으로 밝혀졌고 방정식 (1)을 사용하여 계산되었다. 흡광도는 λ = 266 nm에서 UV에 의해 측정되었다.
도 24는 HPBCD 및 미녹시딜의 상 용해도 다이어그램을 도시한다. 이 다이어그램은 용해도에서 초기 선형 증가 이어서 안정기의 형성을 도시한다. 안정기는 HPBCD의 추가의 양이 변경하지 않는 미녹시딜의 완전 가용화를 나타낸다. 이 다이어그램은 히구치 및 코너스 분류에 의해 A 유형으로서 여전히 간주된다. 그래프가 선형이 아니므로, 기울기는 화학양론의 정확한 표시를 제공하지 않는다. 그래프의 선형 부분의 기울기는 결합 상수 (기울기 = 11.249)를 계산하는데 사용되었다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 109.757 x 10-2 M-1인 것으로 밝혀졌고 방정식 (1)을 사용하여 계산되었다. 흡광도는 λ = 290 nm에서 UV에 의해 측정되었다.
도 25는 HPBCD 및 벤조카인의 상 용해도 다이어그램을 도시한다. 이 다이어그램은 용해도에서 초기 선형 증가 이어서 안정기의 형성을 도시한다. 안정기는 HPBCD의 추가의 양이 변경하지 않는 벤조카인의 완전 가용화를 나타낸다. 이 다이어그램은 히구치 및 코너스 분류에 의해 A 유형으로서 여전히 간주된다. 그래프가 선형이 아니므로, 기울기는 화학양론의 정확한 표시를 제공하지 않는다. 그래프의 선형 부분의 기울기는 결합 상수 (기울기 = 33.256)를 계산하는데 사용되었다. 복합체 형성을 위한 결합 상수 (Kc)는 103.100 x 10-2 M-1인 것으로 밝혀졌고 방정식 (1)을 사용하여 계산되었다. 흡광도는 λ = 305 nm에서 UV에 의해 측정되었다.
실시예 4. 분해 연구
0차 반응의 분해 역학은 시약의 농도에 의존하지 않는다. 그러므로, 반응의 속도 (k) = -d[C]/dt, 여기에서 [C]는 시약의 감소하는 농도를 나타내고 t는 시간을 나타낸다. 시간 t = 0에서 초기 농도 (C0)와 시간 t = t 후 농도 (Ct) 사이 속도 방정식의 통합은 방정식 Ct = C0 - kt를 산출한다. 이 선형 방정식이, x 수직 축에서 농도 그리고 y 수평 축에서 시간으로, 도 26에 따라 플롯팅되는 경우, 그래프의 기울기는 -k와 같다.
인산의 3개 몰 농도 (0.025 M, 0.05 M, 및 0.1 M H3PO4)는 25℃에 탈이온수에서 HPBCD 피크노제놀 용액에 첨가되었다. 흡광도는 선택된 시점에서 측정되었고, 농도는 계산되었다. 분해 그래프 (도 27)는 인산의 존재 하에서 0차 역학 반응을 도시한다. HPBCD 피크노제놀 복합체와 각 H3PO4 농축물의 반응에 대하여 속도 상수는 계산되었고 표 12에서 포함되었다. 분석을 위한 파장은 275 nm이었다.
표 12. HPBCD 피크노제놀 복합체 분해에 대한 속도 상수
Figure pct00029
인산의 3개 몰 농도 (0.025 M, 0.05 M, 및 0.1 M H3PO4)는 25℃에 탈이온수에서 HPBCD 니아신아미드 용액에 첨가된다. 흡광도는 선택된 시점에서 측정되었고, 농도는 계산되었다. 분해 그래프 (도 28)는 인산의 존재 하에서 0차 역학 반응을 도시한다. HPBCD 니아신아미드 복합체와 각 H3PO4 농축물의 반응에 대하여 속도 상수는 계산되었고 표 13에서 포함되었다. 분석을 위한 파장은 265 nm이었다.
표 13. HPBCD 니아신아미드 복합체 분해에 대한 속도 상수
Figure pct00030
인산의 3개 몰 농도 (0.025 M, 0.05 M, 및 0.1 M H3PO4)는 25℃에 탈이온수에서 HPBCD 타마누 오일 용액에 첨가된다. 흡광도는 선택된 시점에서 측정되었고, 농도는 계산되었다. 분해 그래프 (도 29)는 인산의 존재 하에서 0차 역학 반응을 도시한다. HPBCD 타마누 오일 복합체와 각 H3PO4 농축물의 반응에 대하여 속도 상수는 계산되었고 표 14에서 포함되었다. 분석을 위한 파장은 266 nm이었다.
표 14. HPBCD 타마누 오일 복합체 분해에 대한 속도 상수
Figure pct00031
인산의 3개 몰 농도 (0.025 M, 0.05 M, 및 0.1 M H3PO4)는 25℃에 탈이온수에서 HPBCD 테트라히드로커큐민 용액에 첨가된다. 흡광도는 선택된 시점에서 측정되었고, 농도는 계산되었다. 분해 그래프 (도 30)는 인산의 존재 하에서 0차 역학 반응을 도시한다. HPBCD 테트라히드로커큐민 복합체와 각 H3PO4 농축물의 반응에 대하여 속도 상수는 계산되었고 표 15에서 포함되었다. 분석을 위한 파장은 280 nm이었다.
표 15: HPBCD 테트라히드로커큐민 복합체 분해에 대한 속도 상수
Figure pct00032
인산의 3개 몰 농도 (0.025 M, 0.05 M, 및 0.1 M H3PO4)는 25℃에 탈이온수에서 HPBCD 미녹시딜 용액에 첨가된다. 흡광도는 선택된 시점에서 측정되었고, 농도는 계산되었다. 분해 그래프 (도 31)는 인산의 존재 하에서 0차 역학 반응을 도시한다. HPBCD 미녹시딜 복합체와 각 H3PO4 농축물의 반응에 대하여 속도 상수는 계산되었고 표 16에서 포함되었다. 분석을 위한 파장은 280 nm이었다.
표 16: HPBCD 미녹시딜 복합체 분해에 대한 속도 상수
Figure pct00033
인산의 3개 몰 농도 (0.025 M, 0.05 M, 및 0.1 M H3PO4)는 25℃에 탈이온수에서 HPBCD 벤조카인 용액에 첨가된다. 흡광도는 선택된 시점에서 측정되었고, 농도는 계산되었다. 분해 그래프 (도 32)는 인산의 존재 하에서 0차 역학 반응을 도시한다. HPBCD 벤조카인 복합체와 각 H3PO4 농축물의 반응에 대하여 속도 상수는 계산되었고 표 17에서 포함되었다. 분석을 위한 파장은 260 nm이었다.
표 17: HPBCD 벤조카인 복합체 분해에 대한 속도 상수
Figure pct00034
인산의 3개 몰 농도 (0.025 M, 0.05 M, 및 0.1 M H3PO4)는 25℃에 탈이온수에서 HPBCD CBD 용액에 첨가된다. 흡광도는 선택된 시점에서 측정되었고, 농도는 계산되었다. 분해 그래프 (도 33)는 인산의 존재 하에서 0차 역학 반응을 도시한다. HPBCD CBD 복합체와 각 H3PO4 농축물의 반응에 대하여 속도 상수는 계산되었고 표 18에서 포함되었다. 분석을 위한 파장은 278 nm이었다.
표 18: HPBCD CBD 복합체 분해에 대한 속도 상수
Figure pct00035
실시예 5 - 함량 균일성
HPBCD 복합체에서 활성제의 함량 균일성은 활성제 및 활성제-HPBCD 복합체의 알려진 정량이 10 ml 이동 상에서 용해되어 투명한 용액을 얻었던 활성제 회복 연구에 의해 조사되었다. 용액은 이동 상 및 완충액으로 추가로 희석되었고 그 다음 HPLC를 사용하여 분석되었다. 표 19 내지 25는 HPBCD 복합체의 각각에 대하여 이 분석의 결과를 나타낸다.
표 19. HPBCD 테트라히드로커큐민 복합체의 함량 균일성
Figure pct00036
표 20. HPBCD 니아신아미드 복합체의 함량 균일성
Figure pct00037
표 21. HPBCD 피크노제놀 복합체의 함량 균일성
Figure pct00038
표 22. HPBCD 미녹시딜 복합체의 함량 균일성
Figure pct00039
표 23. HPBCD 벤조카인 복합체의 함량 균일성
Figure pct00040
표 24. HPBCD 타마누 오일 복합체의 함량 균일성
Figure pct00041
표 25. HPBCD CBD 복합체의 함량 균일성
Figure pct00042
실시예 6 FTIR 연구
도 34는 HPBCD의 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 700-1200 cm-1로부터의 영역은 α-1,4 연결기를 관여시키는 C-O-C 굽힘, C-C-O 신축, 및 골격 진동으로 인한 피크를 보여준다. 1200-1500 cm-1로부터의 영역은 C-H 및 O-H 굽힘으로 인한 피크를 보여준다. 1650 cm-1에서 작은 광폭 피크는 사이클로덱스트린의 분자의 공동 내에서 갇힌 물 분자의 결정화의 물로 인해 H-O-H 굽힘 피크이다. 2850-3000 cm-1의 영역은 C-H 스트레치이고 3300 cm-1에서 강한 광폭 피크는 O-H 스트레치이다.
도 35는 벤조카인 (적색), HPBCD (녹색), 및 HPBCD 벤조카인 포접 복합체 (청색)에 대하여 중첩된 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 포접 복합체의 스펙트럼은 HPBCD의 스펙트럼을 반영시키고, 이는 벤조카인 분자가 사이클로덱스트린의 공동에 진입하였다는 것을 나타낸다. 벤조카인의 3200-3500 cm-1 영역에서 N-H 아민기 신축 피크, 뿐만 아니라 벤젠 고리 (3000 cm-1 및 1300-1500 cm-1)로부터 방향족 피크는 소멸하여, HPBCD 공동 내에서 분자의 이 부문의 삽입을 나타냈다. 1690 cm-1 (C=O 스트레치), 1600 cm-1 (C-C 스트레치), 1520 cm-1 (C-H 벤드), 및 1290 cm-1 (C-O-C 스트레치)에서 복합체 스펙트럼으로부터 피크는 사이클로덱스트린 공동 외부에 있는 벤조카인 분자의 에틸 에스테르 부문에 상응한다. 1650 cm-1 (H-O-H 굽힘)에서 작은 광폭 피크는 물의 결정화 피크이고 HPBCD 벤조카인 복합체의 공동 내에서 갇힌 몇 개의 물 분자가 있다는 것을 나타낸다. 포접 복합체의 스펙트럼에서 새로운 피크의 부재는 호스트와 게스트 분자 사이 비-공유 상호작용을 나타낸다.
도 36은 CBD (적색), HPBCD (녹색), 및 HPBCD CBD 포접 복합체 (청색)에 대하여 중첩된 FTIR 스펙트럼을 도시한다. CBD 분자의 크기조정가능한 부문은 사이클로덱스트린 공동 외부에서 매달린다. 700-1200 cm-1로부터의 영역은 HPBCD의 α-1,4 연결기를 관여시키는 C-O-C 굽힘, C-C-O 신축, 및 골격 진동으로 인한 피크를 보여주고, 복합체의 스펙트럼은 이 영역을 반영시킨다. HPBCD 대 CBD의 1:1 몰비는 CBD 분자의 하나의 고리가 사이클로덱스트린 공동에 진입하게 할 뿐이고, 그래서 HPBCD 외부에서 매달려 있는 CBD 분자의 큰 부문이 있다. 2800-3550 cm-1로부터 복합체 스펙트럼성 영역은 양쪽 HPBCD 및 CBD에 대하여 특징적 피크를 보여준다. 3520 cm-1 (O-H 스트레치) 및 3400 cm-1 (O-H 스트레치)에서 피크는 CBD의 벤젠 고리에서 떨어진 히드록실기 출신이고, 3300 cm-1 (O-H 스트레치)에서 작은 광폭 피크는 HPBCD에서 나온다. 2800 cm-1에서 시작하고 2980 cm-1에서 끝나는 피크의 콰르텟은 -CH2 결합의 비대칭적 신축 진동이고, 이는 CBD 분자에서 벤젠 고리에 부착된 C5 쇄에서 나온다. HPBCD 스펙트럼에서 1650 cm-1 (H-O-H 굽힘)에 작은 광폭 피크는 물의 결정화 피크이다. 복합체의 스펙트럼에서 이 피크의 부재는 HPBCD CBD 복합체의 공동 내에서 갇힌 물 분자가 없다는 것을 나타낸다. 1620 cm-1, 1580 cm-1, 1510 cm-1 및 1440 cm-1 (C-C 스트레치)에서 중간 예리한 피크는 CBD의 벤젠 고리로부터 방향족 고리 신축 진동이다. 1240-1400 cm-1로부터 복합체 스펙트럼성 영역에서 작은 광폭 피크는 고리의 C-H 및 O-H 굽힘으로 인한 피크를 보여준다. 1210 cm-1 (C-O 스트레치)에서 예리한 피크는 CBD내 벤젠 고리에서 떨어진 히드록실기 때문이다. 900 cm-1 (C-H 벤드)에서 작은 예리한 피크는 CBD 분자의 고리에 부착된 알켄 결합 출신이고, 이는 HPBCD 공동 외부에 있다. 포접 복합체의 스펙트럼에서 새로운 피크의 부재는 호스트와 게스트 분자 사이 비-공유 상호작용을 나타낸다.
도 37은 미녹시딜 (녹색), HPBCD (청색), 및 HPBCD 미녹시딜 포접 복합체 (적색)에 대하여 중첩된 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 포접 복합체의 스펙트럼은 HPBCD의 스펙트럼을 반영시키고 미녹시딜 분자가 사이클로덱스트린의 공동에 완전히 편입되는 것을 나타낸다. 미녹시딜의 아미노피리미딘 및 피페리딘 고리 (1200-1700 cm-1)로부터 방향족 피크는, HPBCD 공동 내에서 삽입을 나타내는, 복합체의 스펙트럼이 없다. HPBCD 대 미녹시딜의 2:1 몰비는 미녹시딜 분자의 양쪽 고리가 HPBCD의 2개 분자에 편입되도록 하고, 그래서 미녹시딜 분자의 어느 것도 사이클로덱스트린 공동 외부에 없다. 1650 cm-1 (H-O-H 굽힘)에서 작은 광폭 피크는 물의 결정화 피크이고 HPBCD 미녹시딜 복합체의 공동 내에서 갇힌 몇 개의 물 분자가 있다는 것을 나타낸다. 포접 복합체의 스펙트럼에서 새로운 피크의 부재는 호스트와 게스트 분자 사이 비-공유 상호작용을 나타낸다.
도 38은 니아신아미드 (녹색), HPBCD (청색), 및 HPBCD 니아신아미드 포접 복합체 (적색)에 대하여 중첩된 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 포접 복합체의 스펙트럼은 HPBCD의 스펙트럼을 반영시키고, 이는 니아신아미드 분자가 사이클로덱스트린 모이어티의 공동에 진입하였다는 것을 나타낸다. 피리딘 고리 (1200-1500 cm-1)로부터 방향족 피크는, HPBCD 공동 내에서 분자의 이 부문의 삽입을 나타내는, 복합체의 스펙트럼이 없다. 1695 cm-1 (C=O 스트레치), 1610 cm-1 (N-H 벤드) 및 1600 cm-1 (N-H 벤드)에서 복합체 스펙트럼으로부터의 피크는 사이클로덱스트린 공동 외부에 있는 니아신아미드 분자의 아미드 부문에 상응한다. HPBCD 스펙트럼에서 1650 cm-1 (H-O-H 굽힘)에 작은 광폭 피크는 물의 결정화 피크이다. 복합체의 스펙트럼에서 이 피크의 부재는 HPBCD 니아신아미드 복합체의 공동 내에서 갇힌 물 분자가 없다는 것을 나타낸다. 포접 복합체의 스펙트럼에서 새로운 피크의 부재는 호스트와 게스트 분자 사이 비-공유 상호작용을 나타낸다.
도 39는 피크노제놀 (녹색), HPBCD (청색), 및 HPBCD 피크노제놀 포접 복합체 (적색)에 대하여 중첩된 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 포접 복합체의 스펙트럼은 HPBCD의 스펙트럼을 반영시키고, 이는 피크노제놀 분자가 사이클로덱스트린의 공동에 진입하였다는 것을 나타낸다. HPBCD 대 피크노제놀의 3:1 몰비는 프로시아니딘 또는 프로안토시아니딘 분자의 고리들 중 3개가 3개 사이클로덱스트린 분자의 공동 내에서 편입되도록 한다. 피크노제놀의 프로시아니딘 및 프로안토시아니딘 모이어티로부터 네번째 고리는 HPBCD의 공동 외부에 있다. 1700 cm-1 (C=C 스트레치), 1600 cm-1 (C-C 스트레치) 및 1510 cm-1 (C-C 스트레치)에서 복합체 스펙트럼으로부터의 피크는 벤젠 및 디히드로피란 고리의 방향족 신축에 상응한다. 1300 cm-1 (C-O 스트레치) 및 1250 cm-1 (C-O 스트레치)에서의 피크는 벤젠 고리에서 떨어진 알코올 기에 상응한다. HPBCD 스펙트럼에서 1650 cm-1 (H-O-H 굽힘)에 작은 광폭 피크는 물의 결정화 피크이다. 복합체의 스펙트럼에서 이 피크의 부재는 HPBCD 피크노제놀 복합체의 공동 내에서 갇힌 물 분자가 없다는 것을 나타낸다. 포접 복합체의 스펙트럼에서 새로운 피크의 부재는 호스트와 게스트 분자 사이 비-공유 상호작용을 나타낸다.
도 40은 타마누 오일 (녹색), HPBCD (청색), 및 HPBCD 타마누 오일 포접 복합체 (적색)에 대하여 중첩된 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 포접 복합체의 스펙트럼은 HPBCD의 스펙트럼을 반영시키고, 이는 타마누 오일이 사이클로덱스트린의 공동에 진입하였다는 것을 나타낸다. 타마누 오일은 C16 및 C18 지방산 올레산, 리놀레산, 팔미트산 및 스테아르산으로 구성된다. HPBCD 대 타마누 오일의 3:1 몰비는 지방 산 탄소 쇄의 대부분이 사이클로덱스트린 공동 내에서 편입되도록 한다. 2915 cm-1 (C-H 스트레치) 및 2865 cm-1 (C-H 스트레치)에서 복합체 스펙트럼으로부터의 피크는 HPBCD의 공동 외부에서 매달려 있는 지방 산의 부문으로부터 -CH2 결합의 비대칭적 신축 진동이다. 지방 산의 카복실산 두부기는 또한, 1750 cm-1 (C=O 스트레치)에서 발생하는 복합체 스펙트럼에 카보닐 피크와, 사이클로덱스트린 공동 외부에 있다. 1650 cm-1 (H-O-H 굽힘)에서 매우 작은 광폭 피크는 물의 결정화 피크이고 HPBCD의 공동 내에서 갇힌 물 분자의 대부분이 복합체에서 타마누 오일에 의해 대체되었다는 것을 나타낸다. HPBCD내 3300 cm-1 (O-H 스트레치)에서 강한 광폭 피크는 복합체에서 훨씬 더 작고 더 광폭이며, 이것은 지방 산의 -OH 기와 HPBCD 고리의 -OH 기 사이 약한 상호작용을 나타낼 수 있다.
도 41은 테트라히드로커큐민 (녹색), HPBCD (청색), 및 HPBCD 테트라히드로커큐민 포접 복합체 (적색)에 대하여 중첩된 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 포접 복합체의 스펙트럼은 HPBCD의 스펙트럼을 반영시키고, 이는 테트라히드로커큐민 분자가 사이클로덱스트린의 공동에 진입하였다는 것을 나타낸다. 벤젠 고리로부터 방향족 피크 (1100-1400 cm-1) 및 깅한 카보닐 피크 (1600 cm-1)는, HPBCD 공동 내에서 분자의 이들 부문의 삽입을 나타내는, 복합체의 스펙트럼이 없다. HPBCD 대 테트라히드로커큐민의 3:1 몰비는 테트라히드로커큐민 분자의 양쪽 고리, 뿐만 아니라 카보닐기가 HPBCD의 3개 분자에 편입되도록 한다. 1300 cm-1 (C-O-C 스트레치), 1290 cm-1 (C-O-C 스트레치), 810 cm-1 (C-H 스트레치) 및 800 cm-1 (C-H 스트레치)에서 복합체 스펙트럼으로부터의 피크는 벤젠 고리에서 떨어진 메톡시기에 상응하고, 1510 cm-1 (C-C 스트레치)에서 피크는 테트라히드로커큐민 분자에서 탄소 연결기의 작은 부분에 상응하고, 이는 사이클로덱스트린 공동 외부에 있다. HPBCD 스펙트럼에서 1650 cm-1 (H-O-H 굽힘)에 작은 광폭 피크는 물의 결정화 피크이다. 복합체의 스펙트럼에서 이 광폭 피크의 1620 cm-1로의 이동은 공동 내에서 갇힌 물 분자와 테트라히드로커큐민의 알코올기 사이 발생하는 수소 결합이 있다는 것을 나타낸다. 포접 복합체의 스펙트럼에서 새로운 피크의 부재는 호스트와 게스트 분자 사이 비-공유 상호작용을 나타낸다.
실시예 6. 히드록시프로필 β-사이클로덱스트린 제형의 투과 연구
HPBCD를 포함하는 4개 크림 제형은 4개 활성 구성요소 ("활성제")의 각각으로 개발되었다. 4개 크림은
i. 활성 구성요소로서 타마누 오일이 있는 흉터 감소 크림.
ii. 활성 구성요소로서 칸나비디올 (CBD)이 있는 통증 완화 크림.
iii. 활성 구성요소로서 니아신아미드 (NA)가 있는 영양 크림.
iv. 활성 구성요소로서 테트라히드로커큐민 (TC)이 있는 미백 크림
이다.
8개 제형은 제조되었다. 이들은 HPBCD 복합체화된 활성제의 추가로 4개 크림 그리고 비-복합체화된 활성제 (HPBCD의 추가 없음)의 4개 크림을 포함하였다. 크림의 3개 쌍은 통증 완화, 영양, 및 미백 크림 각각에 대하여 단일 활성 성분, 즉 CBD, NA, 및 TC를 갖는다. 네번째 쌍은 타마누 오일을 함유하였고, 이는 18개 탄소 지방 산 리놀레산 (LA), 올레산 (OA), 및 스테아르산 (SA), 및 16개 탄소 지방 산 팔미트산 (PA)으로 구성된다.
반-고체 크림 제형은 (INCI) 세테아릴 알코올, 염화베헨트리모늄, 및 폴리쿼터늄-37을 포함하는 4% Jeesperse ICE-T CCPS (유화제); (INCI) 벤질 알코올, 벤조산 및 소르브산을 포함하는 1% Jeecide AA (보존제,); 활성제, 및 물 최대 100%의 단순 유화에 의해 제조되었고, 이는 열 없이 유화액을 창출하였다. 용어 "(INCI)"는 국제 화장품 성분 명명법을 나타내고; INCI 명칭은 모든 소비자 개인 관리 제품의 성분 설명에 의무화된다. HBPCD와 복합체화된 활성제 또는 비-복합체화된 활성제는 첨가되었다. 복합체화된 CBD 및 타마누 오일은 조성물의 10% w/w를 나타냈고; TC 및 니아신아미드는 조성물의 3% w/w를 나타냈다.
표 26. 제형
Figure pct00043
활성제를 함유하는 크림 조성물의 pH 및 점도는 아래 표 27에서 나타난다.
표 27. 크림 조성물의 pH 및 점도
Figure pct00044
피부 투과 및 전달
테스트 제형이 크림인 것은, 크림 비히클이 피부에 있고, 활성제만이 침투하기 때문이다.
테스트 장치:
피부 투과는 주문-제작된 프란츠형 수직 확산 셀 (FDC)을 사용하여 평가되었다. 장치의 기본 구성은 (a) 방출된 활성제가 투과해야 하는 막에 테스트 제형을 적용하기 위한 공여체 구획; (b) 수용체 웰 위에 탑재된, 약 2.5 cm x 2.5 cm 정사각형, 한 조각의 피부, (b) 피부 조각의 밑면과의 균일한 접촉을 보장하기 위해 수용체 유체 (보존제로서 0.1% w/w 아지드화나트륨 및 ≤ 4% 소 혈청 알부민 (BSA)을 함유하는 (또는 ≤ 4% w/w HPBCD, PEG400 또는 Brij020을 가진) PBS로 완전히 충전된 수용체 웰 또는 구획을 포함한다. 유체 샘플은 수용체 유체로부터 분석을 위하여 회수될 수 있다.
막은 66세 백인 남성의 뒷다리에서 수득된 갈라진 두께 인간 시체 피부 (250μ - 300μ 두께)이었다. 시체 피부는 사후 24 시간 이내 채취되었고 급속 냉동되었다. 막은 해동되었고 세정되었으며 사용 전에 육안 검사를 받았다.
피부 무결성은 교류에 대한 경피 전기 저항 (TEER) (임피던스)을 검정함으로써 테스트되었다. PBS 150 μl의 분취량은 각 확산 셀 공여체 웰에 도입되었다. 10 분 후, 뭉툭한 전극 프로브는 공여체 웰에 배치되었다. 두번째 전극은 그 다음 FDC의 수용체 챔버에서 샘플 포트를 통해 수용체 유체에 삽입되었다. 100Hz에서 100mV 제곱 평균 제곱근 ("RMS")인, 교류 ("AC") 신호는 그 다음 파형 발생기를 사용하여 피부에 걸쳐서 적용되었다. 임피던스는 디지털 멀티미터로 측정되었고 결과는 kΩ으로 기록하였다. 평균에서 벗어났던 막은 거부되었다.
피부 전달 및 투과 연구는 활성제 제형 당 여섯 (6) 복제물에서 수행되었다. 유한 용량은 비폐색 조건 하에서 피부의 표면에 적용되었다. 용량 부피는 10 μl (18 mg/cm2)이었다. 용량은 뭉툭한 유리 막대기를 사용하여 퍼트려졌다.
수용체 챔버는 블록 당 최대 15개 프란츠 셀을 축적하였던 외부 자기 교반 막대 드라이브로 건조 블록에서 삽입되었다. 수용체 웰은 와동 없이 약 300 rpm으로 교반되었다. 수용체 웰 온도는 32±0.5℃에서 유지되었고; 피부 표면 온도는 30±1.0℃에서 유지되었다.
수용체 웰은 3개 시점, 즉 8 시간, 24시간 및 48 시간에 샘플화되었고; 300 μl는 제거되었고, 96-웰 플레이트에서 로딩되었고, 분석에 앞서 4-8℃에 보관되었다. 샘플은 5 일의 수집 내에서 분석되었다. 분석에 앞서 샘플의 추가 제조가 없었다.
체류 샘플화
최종 시점에, 막은 5 분 동안 200 μL 물-EtOH (50-50)와 접촉에 의해 세정되었고, 그 다음 KimWipe®로 제거되었다. 막은 3x 테이프스트리핑되어 각질층 층들을 제거하였고 그 다음 폐기되었다. 표피-진피 층들은 (필요한 경우) 1 분 동안 60℃ 핫플레이트에서 분리되었다. 표피는 부드럽게 교반하면서 24 시간 동안 40℃에 3 mL 추출 유체로 추출되었다. 진피는 부드럽게 교반하면서 24 시간 40℃에 3 mL 추출 유체로 추출되었다.
각 활성제의 경피 플럭스는 4, 8, 및 24 시간에 0.01% NaN3 (보존제) 및 최대 4% 소 혈청 알부민 (BSA) 또는 HPBCD, PEG400, 또는 Brij98을 함유하는 pH 7.4에서 탈기된 등장성 인산염 완충된 식염수 용액 (PBS)에서 활성제의 농도를 측정함으로써 계산되었다. 표피에서 활성제의 체류 그리고 진피에 활성제의 전달은 디메틸 술폭시드 (DMSO)를 사용하여 24 시간에 개별적으로 각 층으로부터 활성제를 추출함으로써 측정되었다.
분석적 방법
활성제는 액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석법 (LC-MS) 또는 Agilent G6120 LC-MS 검출기 또는 G4212B 다이오드 어레이 검출기가 있는 Agilent 1260에서 UV 검출에 의해 정량화되었다. (주요 구성성분인, 타마누 오일의 올레산 구성성분은 타마누 오일의 개별 지방 산을 분해시킴 없이 정량화되었다.
이동 상의 준비
이동 상 A: 이동 상 A는 2L 배지 병에 1.0 ml의 포름산 (Fisher A117-50)을 이송시킴으로써 제조되었다 1L의 LC/MS 등급 물 (Fisher: W6-4)은 그 다음 체적 실린더에서 측정되었고 내용물은 2L 배지 병에 이송되었다. 배지 병에서 혼합물은 내용물이 완전히 혼합된 때까지 진탕되었다. 이동 상 A는 분석의 과정 도중 1 주 미만 동안 보관되었다.
이동 상 B: 이동 상 B는 어느 한쪽 그대로 사용된 100% LC/MS 등급 메탄올 (Fisher A456-4)로 이루어졌거나, 0.1vol% 포름산 (Fisher: A117-50)과 메탄올로 이루어졌다. 후자 조합 경우, 이동 상은 2L 배지 병에 1.0 ml의 포름산을 이송시킴으로써 제조되었다. 1L의 LC/MS 등급 메탄올은 그 다음 체적 실린더에서 측정되었고 내용물은 2L 배지 병에 이송되었다. 배지 병에서 혼합물은 내용물이 완전히 혼합된 때까지 진탕되었다. 이동 상 B는 분석의 과정 도중 1 주 미만 동안 보관되었다.
교정 표준의 준비
개별 교정 표준은 각 활성제에 대하여 준비되었다. 활성제 스톡 용액은 유리 바이알에서 분석적 저울로 4 mg의 활성제를 먼저 칭량함으로써 제조되었다. 바이알은 그 다음 저울에서 무게를 쟀고 4 ml의 희석제 (NA에 대하여 물, 그리고 CBD, TC 및 올레산에 대하여 디메틸 술폭시드 (DMSO))는 그 다음 피펫터로 유리 바이알에 도입되었다. 바이알은 재칭량되었고, 분석적 저울로부터 제거되었고, 캡핑되었다. 캡핑된 바이알은 와동되었고 활성제가 완전히 용해된 때까지 초음파처리 조를 사용하여 음파처리되었다.. 교정 표준은 그 다음 희석제로 5 배 일련의 희석에 의해 제조되었다. 표준 Cal3-Cal7은 교정 곡선을 준비하는데 사용되었다. 교정 표준의 각각에서 활성제의 농도는 아래 표 28에서 나타난다:
표 28: 교정 표준
Figure pct00045
표 29: 각 활성제의 검출을 위한 크로마토그래피성 파라미터를 나타낸다
Figure pct00046
니아신아미드 (도 42), 타마누 오일 (도 43), 테트라히드로커큐민 (TC) (도 44) 및 칸나비디올 (CBD) (도 45)에 대하여 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 교정 표준의 대표적 크로마토그래프는 도시된다. 각 크로마토그램의 y-축은 흡광도의 강도의 척도이다 (mAU의 단위, 또는 밀리-흡광도 단위). x-축은 시간 (분)의 단위이고, 각 피크에 대하여 체류 시간 (tR)을 결정하는데 사용된다. 타마누 오일 크로마토그램에서 주요 피크는 올레산의 것이다.
계산
LC-MS 또는 UV 테스팅이 완료된 후, 샘플은 ChemStation 소프트웨어 (Agilent)를 사용하여 분석되었다. 활성제 피크의 AUC는 기록되었고 추출된 배지의 희석 후 알려진 농도 값들 및 교정 표준의 AUC 값들로부터 개발된 교정 곡선을 사용하여 μg/ml 값들로 전환되었다. μg/mL로 값들은 다양한 시점에 피부로부터 추출된 양이다. 이들 농도는 그 다음 수용체 부피 (3.3 mL) 또는 피부 추출 부피 (3.0 mL)로 곱셈되었고 그 다음 μg/cm2로 최종 누적량에 대하여 수용체 유체 (0.55 cm2)에 노출된 피부의 표면적으로 나눗셈되었다. 8 시간 초과 수용체 유체 시점 경우, 이 μg/cm2 값은 제거된 샘플 분취량 부피에 대하여 수정되어 신선한 완충액 용액으로 샘플 부피를 대체시킴으로써 야기된 희석을 보상하였다.
피부 무결성 테스팅의 결과는 표 30에서 나타난다. 피부 임피던스 값은 사용된 피부의 특별한 조각에 따라 다양하다.
표 30: 피부 무결성 TEER 테스트 결과 (임피던스)
Figure pct00047
경피 그래프는 (시간으로) 경과된 시간에 대한 (μg/cm2로) 전달된 용량의 플롯이다. 표시되는 전달된 용량은 평균의 표준 오차가 있는 6개 복제물에 걸친 결과의 평균이다. 경피 그래프는 (μg/cm2로) 주어진 시점에 피부에서 존재하는 활성제의 양을 나타낸다.
μg/cm2/시간으로 값을 가진 플럭스는 전달된 용량을 시간 (8, 24, 또는 48 시간 중 어느 한쪽)으로 나눗셈함으로써 수득된다. 플럭스 막대 그래프 (플럭스 대 경과된 시간 (시간) 플롯팅은 주어진 시간에 피부를 따라가는 활성제의 양 (μg/cm2/시간으로 값)을 나타낸다.
피부 체류 막대 그래프는 전달된 용량 (μg/cm2) 대 시간 (시간)의 플롯이다. 이는 (μg/cm2로) 48 시간 후 표피 및 진피에서 활성제의 양을 나타낸다.
0 전달된 용량을 나타내는 그래프의 임의의 섹션은 활성제가 피부의 최상부에서 놓이고 침투하지 않으며; 임의의 상기 샘플에 대하여, 소량이 실제로 따라가지만, 배경 노이즈의 수준 아래이었고 그래서 포함되지 않았다는 것을 암시한다.
어느 한쪽 니아신아미드 (분자량 122.12 g/mol) 또는 니아신아미드 HBPCD 포접 복합체)를 함유하는 영양 크림
활성 니아신아미드에 대하여 경피, 플럭스, 및 피부 체류 그래프는 도 46a, 46b 및 46c에서 도시된다. 부분적으로 니아신아미드의 강한 수 용해도로 인해, 데이터는 고도로 가변적이었다. 도 46a에서 도시된 경피 그래프 그리고 도 46b에서 플럭스 그래프는 더 많은 활성제가 (8 시간부터 48 시간까지) 비-복합체화된 크림에서 피부를 통해서 전달되는 것을 나타낸다. 사이클로덱스트린의의 존재 때문에 더 큰, 복합체화된 니아신아미드는 8 시간부터 48 시간까지 안정된 속도로 피부를 통해서 전달된다. 이론에 의한 제한됨 없이, 사이클로덱스트린이 피부에 활성제의 방출을 둔화시키는 것이 가능하다.
도 46c에서 피부 체류 그래프는 피부를 통해서 하위 플럭스 그리고 하위 전체적 전달된 용량으로조차, 사이클로덱스트린 복합체에서 진피에 전달된 니아신아미드의 양이 비-복합체화된 니아신아미드에 대한 것과 동일하다는 것을 나타낸다. 그러므로 사이클로덱스트린과의 복합체화는 니아신아미드 포함된 활성제의 침투 깊이를 증가시키는데 효과적이다.
어느 한쪽 칸나비디올 ("CBD", 분자량 314.464 g/mol) 또는 칸나비디올 HBPCD 포접 컴플레스(comples) (이 단어가 정확한가요???)를 함유하는 통증 완화 크림
CBD 분자의 크기는 비교적 크다. 칸나비디올에 대한 데이터는 니아신아미드에 대한 것보다 덜 가변적이었고 (Dixon's Qtest로 제거된 하나의 특이값을 제외하고); 이것은 CBD의 불량한 수 용해도 때문일 가능성이 가장 크다.
CBD에 대하여 경피 (도 47a), 플럭스 (도 47b) 및 피부 체류 (도 47c) 막대 그래프의 각각은 0-8 시간으로부터 CBD의 양이 피부를 통해서 투과하는 경우 검출되지 않았다는 것을 나타낸다. 만일 있다면 통과하였던 양은 배경 노이즈로부터 검출되기에 너무 적었다.
데이터는 24 및 48 시간의 시점에, 더 많은 CBD-사이클로덱스트린 포접 복합체가 경피적으로 검출되었고 (도 47a) 비-포접된 CBD에 대하여 보다 피부를 통해서 플럭스되었다 (도 47b)는 것을 나타낸다.
데이터는 또한 실질적으로 더 많은 활성제가 48 시간 후 비-포접된 CBD 크림에 비해 사이클로덱스트린-CBD 크림으로 표피에서 검출되었다는 것을 나타낸다.
상기 데이터에 기반하여, 우리는 사이클로덱스트린과 친유성 물질 (예컨대 CBD)을 복합체화시키는 것이 피부를 침투하는 활성제의 능력을 향상시키고 피부의 표피 및 상부 층에 이용가능한 활성제의 양을 증가시킨다고 결론낸다.
진피에서 검출된 복합체화된 CBD의 양은 검출된 복합체화되지 않은 CBD의 양과 거의 동일하였다. 이 결과는 사이클로덱스트린과 복합체화의 예상된 시간-방출 능력에 기인될 수 있다.
어느 한쪽 타마누 오일 (분자량 873.4 g/mol) 또는 타마누 오일 HPBCD 포접 복합체를 함유하는 흉터 감소 크림
올레산 (분자량 282.417 g/mol)이 타마누 오일의 주요 구성성분이기 때문에, 타마누 오일-사이클로덱스트린 복합체 크림 및 복합체화되지 않은 타마누 오일 크림에 대하여 분석을 위해 선택되었다.
경피 (도 48a), 플럭스 (도 48b) 및 피부 체류 (도 48c) 데이터는 올레산의 양이 어느 한쪽 8 시간, 24 시간, 또는 48 시간에 경피적으로 거의 존재하지 않고; 소량이 검출되었지만 배경 노이즈 아래이었고, 그래서 포함되지 않았음을 나타낸다. 이것은 올레산/타마누 오일의 대부분이 피부의 최상부에서 남아있었다는 것을 암시할 것이다.
48 시간 후, 경피 (도 48a) 및 피부 체류 (도 48c) 데이터는 표피에서 검출된 활성제의 양이 복합체화되지 않은 타마누 오일 (올레산)에 대하여 더 컸고, 반면 진피에서 검출된 활성제의 양이 타마누 오일-사이클로덱스트린 복합체에 대하여 더 컸다는 것을 나타낸다. 피부 체류 막대 그래프 (도 48c)는 비-복합체화된 타마누 오일에 대하여 표피 및 진피에서 검출된 올레산의 양이 거의 등가이고, 반면 진피에서 검출된 올레산의 양이 복합체화된 타마누 오일에 대하여 표피에서 보다 실질적으로 더 높다는 것을 나타낸다. 더 적은 복합체화된 타마누 오일이 표피에서 발견되었다는 사실은 사이클로덱스트린 호스트가 오일이 표면에서 단순히 필름 형성 대신 피부를 완전히 침투시키게 한다는 것을 나타낸다.
이 데이터는 사이클로덱스트린과의 복합체화가 오일의 침투의 깊이를 증가시킬 수 있다는 것, 그리고 사이클로덱스트린 복합체가 피부의 더 깊은 층까지 더 많은 활성제를 전달할 수 있다는 것을 나타낸다.
어느 한쪽 테트라히드로커큐민 ("TC", 분자량 372.417 g/mol) 또는 테트라히드로커큐민-HBPCD 포접 복합체를 함유하는 미백 크림
테트라히드로커큐민은 본 연구에서 테스트된 가장 큰 분자이다.
경피적으로 검출된 테트라히드로커큐민의 양은 모든 분석된 시점 (8 시간, 24 시간, 48 시간, 표피, 및 진피에서 복합체화되지 않은 TC에 대한 것보다 복합체화된 TC에 대하여 더 크다 (도 49a). 따라서, 사이클로덱스트린 복합체화는 이 큰 친유성 물질의 투과성 및 침투를 증가시킨다.
플럭스 데이터 (도 49b)는 활성제의 더 많은 양이 사이클로덱스트린-TC 복합체에 대하여 첫 8 시간 내에서 피부를 통과하였고, 반면에 복합체화되지 않은 TC가 첫 8 시간 내에서 피부를 침투하지 못했다는 것을 나타낸다. 플럭스는 사이클로덱스트린-TC 복합체에 대하여 8 내지 24 시간 동안 다소 둔화하였고, 그 다음 24 내지 48 기간에서 재차 증가하였다.
피부 체류 데이터 (도 49c)는 TC가 피부의 모든 층에서 보유되는 것을 나타낸다. 복합체화된 TC의 더 많은 것이 비-복합체화된 TC에 비해 표피에서 보유된다. 비-복합체화된 것보다 복합체화된 TC의 더 큰 농도가 또한 진피에서 보유된다.
전반적으로 우리는 사이클로덱스트린 복합체화가 피부에 국부적으로 적용된 때 활성 성분의 생체이용률을 증가시킨다고 결론낸다.
본 발명이 이의 특정 구현예를 참고하여 기재된 동안 본 발명의 진정한 사상 및 범위에서 이탈 없이 다양한 변화가 실시될 수 있고 등가물이 치환될 수 있음이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 이 밖에도, 많은 변형은 본 발명의 객관적 사상 및 범위에 특정한 상황, 물질, 재료의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 채택하도록 실시될 수 있다. 모든 상기 변형은 본원에 첨부된 청구항의 범위 내이어야 한다.

Claims (13)

  1. 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 호스트의 공동에서 게스트 화합물의 편입을 개선시키는 방법으로서,
    (a) 상기 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 (HPBCD)의 공동에서 진공을 설정하는 단계;
    (b) 상기 게스트 화합물을 첨가하는 단계로서, 상기 게스트 화합물이 실질적으로 용매가 없는, 단계;
    (c) 상기 게스트 화합물을 상기 공동에 편입시키는 단계; 및
    (d) 활성 제제-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 포접 복합체를 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 용매가 수성 용매 또는 유기 용매인, 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 게스트 화합물이 상기 사이클로덱스트린 분자의 공동에 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100% 포함될 수 있는, 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 게스트 화합물 대 상기 HPBCD의 몰비가 약 10:1, 약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 약 1:1 내지 약 1:300; 즉, 약 1:1, 약 1:2, 약 1:3, 약 1:4, 약 1:5, 약 1:6, 약 1:7, 약 1:8, 약 1:9,. 약 1:10, 약 1:11, 약 1:12, 약 1:13, 약 1:14: 약 1:15, 약 1:16, 약 1:17, 약 1:18, 약 1:19, 약 1:20, 약 1:21, 약 1:22, 약 1:23, 약 1:24, 약 1:25, 약 1:26, 약 1:27, 약 1:28, 약 1:29, 약 1:30, 약 1:31, 약 1:32, 약 1:33, 약 1:34, 약 1:35, 약 1:36, 약 1:37, 약 1:38, 약 1:39, 약 1:40, 약 1:41, 약 1:42, 약 1:43, 약 1:44, 약 1:45, 약 1:46, 약 1:47, 약 1:48, 약 1:49, 약 1:50, 약 1:51, 약 1:52, 약 1:53, 약 1:54, 약 1:55, 약 1:56, 약 1:57, 약 1:58, 약 1:59, 약 1:60, 약 1:61, 약 1:62, 약 1:63, 약 1:64, 약 1:65, 약 1:66, 약 1:67, 약 1:68, 약 1:69, 약 1:70, 약 1:71, 약 1:72, 약 1:73, 약 1:74, 약 1:75, 약 1:76, 약 1:77, 약 1:78, 약 1:79, 약 1:80, 약 1:81, 약 1:82, 약 1:83, 약 1: 84, 약 1:85, 약 1:86, 약 1:87, 약 1:88, 약 1:89, 약 1:90, 약 1:91, 약 1:92, 약 1:93, 약 1:94, 약 1:95, 약 1:96, 약 1:97, 약 1: 98, 약 1:99, 약 1:100일 수 있는, 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 게스트 화합물이 친유성 활성 제제인, 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 게스트 화합물이 항-진균성 제제, 항-히스타민 제제; 항-고혈압성 제제; 항-원충성 제제; 항-산화제; 항-소양성 제제; 항-피부 위축 제제; 항-바이러스성 제제; 부식성 제제; 칼슘 채널 차단제; 사이토카인-조정 제제; 프로스타글란딘 유사체; 화학치료적 제제; 자극성 제제; TRPC 채널 억제제 제제; 및 비타민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체와 상기 활성 제제-포접 복합체의 치료적 양을 조합하는 단계; 및 약학적 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이
    (a) 상기 활성 제제 단독과 비교하여 접촉-기반된 부작용을 감소시키는데; 또는
    (b) 상기 비-복합체화된 활성 제제의 생체이용률과 비교된 때 생체이용률을 개선시키는데; 또는
    (c) 상기 비-복합체화된 활성 제제 단독의 안정성과 비교된 때 상기 활성 제제의 안정성을 개선시키는데; 또는
    (d) 상기 비-복합체화된 활성 제제 단독의 침투와 비교된 때 상기 활성 제제의 침투를 개선시키는데;
    (e) 상기 비복합체화된 활성 제제 단독의 체류와 비교된 때 표적된 조직에서 상기 활성 제제의 체류를 개선시키는데; 또는
    (f) 상기 비-복합체화된 활성 제제 단독의 독성과 비교된 때 상기 활성 제제의 독성을 감소시키는데; 또는
    (g) 상기 활성 제제의 최소 효과적 농도를 생체내 위치까지 소량의 제형 부피로 전달하는데
    효과적인, 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 조성물을 중합체로 제형화시키는 단계로서,
    (a) 상기 조성물이 느린 방출을 특징으로 하거나;
    (b) 상기 조성물이 제어된 방출을 특징으로 하거나;
    (c) 상기 조성물이 지속된 방출을 특징으로 하는,
    단계를 추가로 포함하는, 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 미용적으로 허용가능한 담체와 상기 활성 제제-포접 복합체의 미용적 양을 조합하는 단계; 및 미용적 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 미용적 조성물이
    (a) 상기 활성 제제 단독과 비교하여 접촉-기반된 부작용을 감소시키는데; 또는
    (b) 상기 비-복합체화된 활성 제제의 생체이용률과 비교된 때 생체이용률을 개선시키는데; 또는
    (c) 상기 비-복합체화된 활성 제제 단독의 안정성과 비교된 때 상기 활성 제제의 안정성을 개선시키는데; 또는
    (d) 상기 비-복합체화된 활성 제제 단독의 침투와 비교된 때 상기 활성 제제의 침투를 개선시키는데;
    (e) 상기 비복합체화된 활성 제제 단독의 체류와 비교된 때 표적된 조직에서 상기 활성 제제의 체류를 개선시키는데; 또는
    (f) 상기 비-복합체화된 활성 제제 단독의 독성과 비교된 때 상기 활성 제제의 독성을 감소시키는데; 또는
    (g) 상기 활성 제제의 최소 효과적 농도를 생체내 위치까지 소량의 제형 부피로 전달하는데
    효과적일 수 있는, 방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 상기 조성물을 중합체로 제형화시키는 단계로서,
    (a) 상기 조성물이 느린 방출을 특징으로 하거나;
    (b) 상기 조성물이 제어된 방출을 특징으로 하거나;
    (c) 상기 조성물이 지속된 방출을 특징으로 하는,
    단계를 추가로 포함하는, 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 제제-히드록시프로필β 사이클로덱스트린 포접 복합체가 덴드리머를 형성시키게 하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
KR1020217039267A 2019-04-30 2020-04-29 친수성 β-사이클로덱스트린 유도체를 가진 포접 복합체의 형성 방법 및 이의 조성물 KR20220043072A (ko)

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