CN114557970B - 一种眼用丝裂霉素冻干粉及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种眼用丝裂霉素冻干粉，以6‑(2‑葡萄糖基胺基)‑6‑脱氧‑β‑环糊精作为主体分子制备丝裂霉素C包合物。此外，还公开了前述冻干粉的制备方法，包括：按照配方制备冻干前溶液；将冻干前溶液通过冷冻干燥工艺制备丝裂霉素冻干粉。冻干前溶液配方及其制备方法既能够提高复溶时间又能够降低叔丁醇和杂质含量。

Description

一种眼用丝裂霉素冻干粉及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域；涉及一种眼用丝裂霉素冻干粉及其制备方法。
背景技术
丝裂霉素C是头状链霉菌发酵物滤液分离出来的一种广谱抗肿瘤抗生素，又是一种抗代谢药物。它与DNA分子的双螺旋结构形成交叉联结，破坏DNA的结构和功能，抑制增生期DNA的复制。由于青光眼滤过手术后纤维增生而导致手术失败的现象较为普遍。而丝裂霉素类的抗代谢药物对纤维增生具有较强的抑制作用。其中，丝裂霉素C选择性抑制成纤维细胞的DNA、RNA和蛋白质合成，从而减少成纤维细胞分化和复制，抑制瘢痕形成。研究表明，在青光眼的滤过手术中适当的应用丝裂霉素C可以提高抗青光眼手术的成功率，不仅可以达到良好的降眼压效果还可以明显的控制术后滤过泡的纤维化。
丝裂霉素C具有显著地显著的抗代谢作用在抗青光眼手术当中具有维持术较低后眼压的临床效果，但由于丝裂霉素C等抗代谢药物并不具有特异性，并不会选择性的抑制纤维组织细胞而是对眼部的所有组织细胞均有毒性，较强的毒性作用导致术后较多的并发症，而使其应用受到不同程度的限制。如何在提高丝裂霉素C的稳定性的同时降低由丝裂霉素C产生的毒副作用是临床研究的重要课题。
中国专利申请公开CN105744957A公开了一种用于制备冷冻干燥的丝裂霉素C的药物组合物的方法，其特征在于高稳定性，并可以被快速复溶以形成溶液。其中冷冻干燥丝裂霉素C的溶液包含至少一种有机溶剂，优选叔丁醇和水的混合物包含至少15wt%的叔丁醇。然而，该冷冻制品中仍然存在叔丁醇溶剂残留较高的问题。
中国专利申请公开CN113197870A公开了一种注射用丝裂霉素冻干制剂，按质量计，配液原料中包括丝裂霉素2-4份、甘露醇5-6份、叔丁醇500-700份和丙二醇10-30份，加水定容至1000份。产品无溶剂残留问题，稳定性好。然而，该冻干制剂仍然存在复溶时间长以及杂质含量较高的缺陷。
中国专利申请公开CN112870170A公开了一种丝裂霉素C眼用制剂的制备方法，用羟丙基-β-环糊精或其衍生物对丝裂霉素C包合，改善丝裂霉素C水溶性，加入渗透压调节剂，将溶液进行冻干，增加眼用制剂的稳定性。该专利申请并未记载稳定性的具体数值。
因此，迫切需要在现有方法的基础上，进一步研究出一种既能够提高复溶时间又能够降低叔丁醇和杂质含量的眼用丝裂霉素冻干粉及其制备方法。
发明内容
本发明目的是克服现有技术的不足，提供一种既能够提高复溶时间又能够降低叔丁醇和杂质含量的眼用丝裂霉素冻干粉及其制备方法。
为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种眼用丝裂霉素冻干粉，其特征在于，以6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精作为主体分子制备丝裂霉素C包合物。
根据本发明所述的冻干粉，其中，制备方法采用冷冻干燥法，冻干前溶液以叔丁醇和注射用水作为溶剂。
根据本发明所述的冻干粉，其中，所述冻干前溶液进一步包括L-丝氨酸。
根据本发明所述的冻干粉，其中，所述冻干前溶液的pH值为8-9。
根据本发明所述的冻干粉，其中，所述冻干前溶液的配方如下所示。
组分 浓度
丝裂霉素C 1-4mg/mL
6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精 40-80mg/mL
L-丝氨酸 2-4mg/mL
叔丁醇 0.1-0.3mL/mL
磷酸二氢钾 4-8mg/mL
氢氧化钾 调节至pH=8-9
注射用水 补足至体积
根据本发明所述的冻干粉，其中，所述冻干前溶液的配方如下所示。
组分 浓度
丝裂霉素C 1.5-3.5mg/mL
6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精 50-70mg/mL
L-丝氨酸 2.5-3.5mg/mL
叔丁醇 0.15-0.25mL/mL
磷酸二氢钾 5-7mg/mL
氢氧化钾 调节至pH=8.2-8.8
注射用水 补足至体积
根据本发明所述的冻干粉，其中，所述冻干前溶液的配方如下所示。
组分 浓度
丝裂霉素C 2.5mg/mL
6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精 60mg/mL
L-丝氨酸 3mg/mL
叔丁醇 0.2mL/mL
磷酸二氢钾 6mg/mL
氢氧化钾 调节至pH=8.5
注射用水 补足至体积
根据本发明所述的冻干粉，其中，所述冻干前溶液的制备方法如下：
(1) 将丝裂霉素溶解于叔丁醇中，得到溶液1；
(2) 将6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精、L-丝氨酸和磷酸二氢钾加入相当于叔丁醇体积2-3倍的注射用水中，搅拌使其溶解，得到溶液2；
(3) 将溶液1加入到溶液2中，混合均匀，使用注射用水补足至体积；然后使用0.1M氢氧化钾水溶液调节pH值；
(4) 使用0.22μm聚碳酸酯微孔滤膜除菌过滤，将冻干前溶液灌装至西林瓶中。
根据本发明所述的冻干粉，其中，所述冻干前溶液的冷冻干燥工艺如下：置于-50℃预冻6h；然后打开真空泵，真空度为30mbar；升温至-20℃，真空干燥4h；再降温至-50℃，真空干燥6h；升温至25℃，二次干燥4h；关闭真空泵，得到丝裂霉素冻干粉。
另一方面，本发明提供了一种根据本发明所述冻干粉的制备方法，包括：按照配方制备冻干前溶液；将冻干前溶液通过冷冻干燥工艺制备丝裂霉素冻干粉。
不希望局限于任何理论，本发明的冻干前溶液配方及其制备方法既能够提高复溶时间又能够降低叔丁醇和杂质含量。
具体实施方式
应理解，本发明的具体实施方式仅用于阐释本发明的精神和原则，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出各种改动、替换、删减、修正或调整，这些等价技术方案同样落于本发明权利要求书所限定的范围。
实施例1：
以6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精（购自山东滨州智源生物科技有限公司）作为主体分子制备丝裂霉素C包合物。冻干前溶液配方参见表1：
表1
组分 浓度 6mL用量
丝裂霉素C 2.5mg/mL 15mg
6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精 60mg/mL 360mg
L-丝氨酸 3mg/mL 18mg
叔丁醇 0.2mL/mL 1.2mL
磷酸二氢钾 6mg/mL 36mg
氢氧化钾 调节至pH=8.5 调节至pH=8.5
注射用水 补足至体积 补足至体积
制备冻干前溶液：
(1) 将15mg丝裂霉素溶解于1.2mL叔丁醇中，得到溶液1。
(2) 将360mg 6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精、18mg L-丝氨酸和36mg磷酸二氢钾加入3mL注射用水中，搅拌使其溶解，得到溶液2。
(3) 将溶液1加入到溶液2中，混合均匀，使用注射用水补足至6mL；然后使用0.1M氢氧化钾水溶液调节pH值=8.5。
(4) 使用0.22μm聚碳酸酯微孔滤膜除菌过滤，将冻干前溶液灌装至西林瓶中。
实施例2：冷冻干燥工艺
将实施例1的西林瓶置于冷冻干燥机中，置于-50℃预冻6h；然后打开真空泵，真空度为30mbar；升温至-20℃，真空干燥4h；再降温至-50℃，真空干燥6h；升温至25℃，二次干燥4h。关闭真空泵，得到丝裂霉素冻干粉。
比较例1：
以羟丙基-β-环糊精作为主体分子制备丝裂霉素C包合物。冻干前溶液配方参见表2：
表2
组分 浓度 6mL用量
丝裂霉素C 2.5mg/mL 15mg
羟丙基-β-环糊精 60mg/mL 360mg
L-丝氨酸 3mg/mL 18mg
叔丁醇 0.2mL/mL 1.2mL
磷酸二氢钾 6mg/mL 36mg
氢氧化钾 调节至pH=8.5 调节至pH=8.5
注射用水 补足至体积 补足至体积
制备冻干前溶液：
将羟丙基-β-环糊精替换6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精，其余同实施例1。
比较例2：
将比较例1的西林瓶置于冷冻干燥机中，置于-50℃预冻6h；然后打开真空泵，真空度为30mbar；升温至-20℃，真空干燥4h；再降温至-50℃，真空干燥6h；升温至25℃，二次干燥4h。关闭真空泵，得到丝裂霉素冻干粉。
比较例3：
将实施例1的西林瓶置于冷冻干燥机中，置于-50℃预冻6h；然后打开真空泵，真空度为30mbar；升温至-20℃，真空干燥10h；升温至25℃，二次干燥4h。关闭真空泵，得到丝裂霉素冻干粉。
本发明实施例与比较例的丝裂霉素冻干粉质量比较参见表3。
表3：
实施例2 比较例2 比较例3
丝裂霉素C含量 99.3% 99.2% 99.0%
叔丁醇含量 79ppm 126ppm 210ppm
复溶时间* 7.6s 17.4s 11.3s
杂质阿伦霉素C含量 0.068% 0.081% 0.075%
总杂质含量 0.097% 1.238% 1.317%
*复溶时间为使用等渗盐溶液实现复溶至1mg/mL的时间。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种眼用丝裂霉素冻干粉，其特征在于，以6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精作为主体分子制备丝裂霉素C包合物；
其中，所述冻干粉由冻干前溶液通过冷冻干燥工艺制备；冻干前溶液以叔丁醇和注射用水作为溶剂，冻干前溶液的配方如下所示：
组分 浓度 丝裂霉素C 1-4mg/mL 6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精 40-80mg/mL L-丝氨酸 2-4mg/mL 叔丁醇 0.1-0.3mL/mL 磷酸二氢钾 4-8mg/mL 氢氧化钾 调节至pH=8-9 注射用水 补足至体积
所述冻干前溶液的制备方法如下：
(1) 将丝裂霉素溶解于叔丁醇中，得到溶液1；
(2) 将6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精、L-丝氨酸和磷酸二氢钾加入相当于叔丁醇体积2-3倍的注射用水中，搅拌使其溶解，得到溶液2；
(3) 将溶液1加入到溶液2中，混合均匀，使用注射用水补足至体积；然后使用0.1M氢氧化钾水溶液调节pH值；
(4) 使用0.22μm聚碳酸酯微孔滤膜除菌过滤，将冻干前溶液灌装至西林瓶中；
所述冷冻干燥工艺如下：置于-50℃预冻6h；然后打开真空泵，真空度为30mbar；升温至-20℃，真空干燥4h；再降温至-50℃，真空干燥6h；升温至25℃，二次干燥4h；关闭真空泵，得到丝裂霉素冻干粉。
2.根据权利要求1所述的冻干粉，其中，所述冻干前溶液的配方如下所示：
组分 浓度 丝裂霉素C 1.5-3.5mg/mL 6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精 50-70mg/mL L-丝氨酸 2.5-3.5mg/mL 叔丁醇 0.15-0.25mL/mL 磷酸二氢钾 5-7mg/mL 氢氧化钾 调节至pH=8.2-8.8 注射用水 补足至体积
。
3.根据权利要求2所述的冻干粉，其中，所述冻干前溶液的配方如下所示：
组分 浓度 丝裂霉素C 2.5mg/mL 6-(2-葡萄糖基胺基)-6-脱氧-β-环糊精 60mg/mL L-丝氨酸 3mg/mL 叔丁醇 0.2mL/mL 磷酸二氢钾 6mg/mL 氢氧化钾 调节至pH=8.5 注射用水 补足至体积
。
4.一种根据权利要求1-3任一项所述冻干粉的制备方法，包括：按照配方制备冻干前溶液；将冻干前溶液通过冷冻干燥工艺制备丝裂霉素冻干粉。
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