KR20130136466A - 카스포펀진 조성물 - Google Patents

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KR20130136466A
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스와프닐 피. 시로데
피요시 파텔
아툴 파틸
수레쉬 기드와니
네일 파리크
아니타 베베텍 모닉
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셀리아 파마슈티칼즈 에이피에스
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Abstract

본 발명은 카스포펀진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 완충제로서 숙시네이트 또는 락테이트를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

Description

카스포펀진 조성물{CASPOFUNGIN COMPOSITION}
본 발명은 카스포펀진(caspofungin) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 완충제로서 숙시네이트 또는 락테이트를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
카스포펀진 (CAS 162808-62-0)은 에키노칸딘(echinocandin) 부류에 속하는 최초의 새로운 부류의 반합성 항진균제이다. 이것은 하기 화학식 I로 표시될 수 있다.
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카스포펀진은 일반적으로 균류 글라레아 로조옌시스(Glarea lozoyensis)의 발효에 의해 수득되는 뉴모칸딘(pneumocandin) B0의 합성 유도체화에 의해 제조된다. 카스포펀진의 항진균 활성은 진균 세포벽의 필수 부분인 β-(1,3)-D-글루칸의 생합성 억제에 기인한다. 이것은 열성, 호중성 환자에서의 추정되는 진균 감염에 대한 경험적 요법뿐만 아니라, 그 밖의 요법에 불응성(refractory) 또는 비관용성(intolerant)인 환자에서 침습 아스페르길루스증의 치료에 이용된다.
화합물로서의 카스포펀진이 Merck & Co.로 등록된 미국 특허 5,378,804호에 청구되어 있다.
US 5,952,300호는 카스포펀진 및 이의 약제학적으로 활성인 염, 약제학적 활성량의 아세테이트 완충제 및 약제학적으로 허용되는 양의 부형제, 예컨대 냉동건조된 케익을 형성하기 위한 수크로스/만니톨 혼합물을 포함하는 진균 감염을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물을 기재하고 있다.
냉동건조된 카스포펀진 생성물은 Merck & Co.에 의해 상품명 Cancidas® (RLD 제품)하에 이의 디아세테이트 염으로서 시판된다. Cancidas®은 활성 성분인 카스포펀진 디아세테이트 외에 아세트산, 소듐 히드록사이드, 수크로스 및 만니톨을 함유한다. 환자에게 투여하기 전에, 냉동건조된 생성물은 희석제를 첨가함에 의해 재구성되고 요망되는 양의 희석된 혼합물은 이를 필요로 하는 환자로의 투여를 위한 주입용 백으로 운반된다.
환자로의 투여 전에 재구성되도록 제조된 카스포펀진 조성물의 널리 알려진 문제점은 화합물이 매우 불안정하여, 예컨대 가수분해 생성물 (불순물 B) 및 이합체화 생성물 (불순물 C)과 같은 다양한 분해 생성물이 형성된다는 것이다. 출발 물질의 발효 동안 형성되고 카스포펀진의 합성을 통해 전해지는 조성물에 존재하는 불순물이 또한 있을 것이다. 발효에서 비롯된 주요 불순물은 WO 2009/158034호에 제시된 화학식을 갖는 카스포펀진의 세린 유사체이다.
상기 언급된 분해 불순물 및 공지된 카스포펀진 조성물의 제조 동안 형성된 불순물에 추가하여, 특성이 알려지지 않은 추가의 불순물도 존재한다. 불순물이 형성되는 배후의 메커니즘은 완전히 이해되지 않고 있다. 그러나, 조성물을 제조할 때 사용된 완충제 시스템이 제조 및 저장 동안 분해 생성물 형성을 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있다. US 5,952,300호에서, 예컨대, 타르트레이트 완충제의 이용이 요망되지 않는 분해 생성물을 산출하였다고 언급된다. US 5,952,300호의 교시에 따른 상기 분해 문제에 대한 해답은 아세테이트 완충제를 이용하는 것이다.
카스포펀진 조성물의 분해를 피하고 안정성을 향상시키는 다양한 다른 전략이 또한 알려져 있다. 예를 들어, WO 2009/002481호에는 카스포펀진 디아세테이트 및 아세테이트 완충제 외에, 트레할로스, 수크로스, 라피노스, 또는 소르비톨 또는 이들의 조합물과 같은 하나 이상의 비환원당을 포함하는 냉동건조된 카스포펀진 조성물이 기재되어 있다.
WO 2008/012310호에는 카스포펀진의 약제학적으로 허용되는 염 및 부형제 외에, 단지 매우 적은 수준의 완충제를 포함하거나, 완충제가 없는 카스포펀진 조성물이 기재되어 있다.
종래 기술에서 불순물 문제에 대한 다양한 해법이 제시되었으나, 저장 동안 불순물의 형성에 관해 개선된 안정성을 갖는 카스포펀진 조성물에 대한 요구가 여전히 존재한다.
발명의 개요
본 발명은 놀랍게도 카스포펀진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하고 완충제로서 숙시네이트 또는 락테이트를 포함하는 본 발명에 따른 항진균 조성물이 안정하여 저장 동안 분해 생성물을 덜 형성한다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 a) 약제학적 유효량의 카스포펀진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; b) 냉동건조된 케익을 형성하기에 효과적인 약제학적으로 허용되는 양의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및 c) 락테이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 유효량의 완충제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 카스포펀진의 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트 염이다. 또 다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 카스포펀진의 디아세테이트 염을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 조성물의 완충제는 숙시네이트이다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 조성물의 완충제는 락테이트이다.
더욱이, 부형제가 안정화게, 희석제, 항산화제 또는 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물이 제공된다. 한 양태에 따르면, 안정화제는 수크로스 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되거나 이들의 조합물이다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, a) 약제학적으로 허용되는 양의 카스포펀진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; b) 냉동건조된 케익을 형성하기에 효과적인 약 10-200 mg/ml의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및 c) 약제학적으로 허용되는 pH를 제공하는 약제학적 유효량의 락테이트 또는 숙시네이트를 포함하는 조성물이 제공된다.
한 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 약 42 mg/ml의 카스포펀진에 해당하는 양의 카스포펀진 또는 이의 염을 포함한다. 또 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 조성물은 약 46 mg/ml의 카스포펀진의 디아세테이트 염; 약 30 mg/ml의 수크로스 및 약 20 mg/ml의 만니톨; 및 약 1.5 mg/ml의 숙시네이트 또는 약 1.15 mg/ml의 락테이트를 포함한다.
본 발명은 또한 a) 약제학적으로 허용되는 양의 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액을 락테이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 유효량의 완충제와 혼합시키는 단계; b) 염기를 첨가시켜 약제학적으로 허용되는 pH를 달성하는, 임의로 pH를 조정하는 단계; c) 상기 단계 a)의 혼합물에 약제학적으로 허용되는 양의 카스포펀진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가시키는 단계; d) 염기를 첨가시켜 약제학적으로 허용되는 pH를 달성하는, 임의로 pH를 조정하는 단계; 및 e) 상기 단계 d)에서 수득한 용액을 여과시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 카스포펀진 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법의 단계 a)의 용액들의 혼합은 어떠한 순서로도 수행될 수 있다. 따라서, 한 구체예에 따라, 락테이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 유효량의 완충제를 포함하는 수용액을 먼저 제조한 다음; 완충제의 상기 용액에 물에 용해된 약제학적으로 허용되는 양의 하나 이상의 부형제를 첨가시킴에 의해 단계 a)를 수행하는 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에 따르면, 약제학적으로 허용되는 양의 하나 이상의 부형제를 먼저 물에 용해시킨 다음; 부형제(들)의 상기 용액에 락테이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 유효량의 완충제를 첨가시킴에 의해 단계 a)를 수행하는 방법이 제공된다.
한 구체예에 따르면, 본 발명의 단계 b)의 pH는 5.0-5.7로 조정된다. 또 다른 구체예에 따르면, 본 발명의 단계 d)의 pH는 약 6으로 조정된다.
한 구체예에 따르면, 카스포펀진 염, 바람직하게는 카스포펀진 디아세테이트를 상기 방법의 단계 c)에서 첨가한다.
본 발명은 또한 냉동건조 전의 본 발명에 따른 조성물에 상응하는 조성물로 이루어진 냉동건조된 제형을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 냉동건조된 제형으로 이루어진 비경구 투여용 제형을 제공하며, 이 때 상기 냉동건조된 제형은 이를 필요로 하는 환자로의 비경구 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 재구성 용액에 용해된다. 약제학적으로 허용되는 재구성 용액은, 예컨대 주입에 일반적으로 이용되는 증류수 또는 살균수, 생리 염수, 및 정균수로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 냉동건조된 제형을 포함하는 제 1 용기 및 이의 재구성을 위한 비경구적으로 허용되는 용매를 포함하는 제 2 용기, 및 임의로 재구성된 용액을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 수단을 포함하는 용기를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명에 따른 재구성된 제형은 바람직하게는 이를 필요로 하는 환자에게 비경구적으로 투여하는 것을 포함하는 방법으로서, 예컨대 상기 투여는 주입 또는 주사에 의해 수행되는 진균 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 이용될 수 있다.
마지막으로 본 발명은 진균 감염, 예컨대 캔디다(Candida) 또는 아스페르길루스(Aspergillus) 종에 속하는 진균에 의해 야기된 감염, 예컨대 감염이 C. 알비칸스(C. albicans), C. 트로피칼리스(C. tropicalis), C. 크루세이(C. krusei), C. 글라브라타(C. glabrata), A. 퓨미가투스(A. fumigatus), A. 플라부스(A. flavus) 및 A. 니게르크(A. nigerc)에 의해 야기되는 진균 감염의 치료 또는 예방을 위한 비경구 투여용 제형을 제조하기 위한 본 발명에 따른 조성물의 용도를 제공한다. 제 15항 또는 제 16항에 따른 방법은 진균 감염을 치료 또는 예방하기 위한 것이고, 감염은 캔디다 또는 아스페르길루스 종에 속하는 진균에 의해 야기된다.
도 1은 1개월 (1M) 및 2개월 (2M) 저장 후에, 각각, 실시예 1에 따라 제조된 냉동건조된 제형, 즉 카스포펀진 디아세테이트, 수크로스, 만니톨 및 완충제로서, 락테이트, 숙시네이트, 타르트레이트 또는 아세테이트를 포함하는 카스포펀진 조성물, 및 대조로서, 완충제를 포함하지 않는 상기와 같은 조성물 중 총 불순물의 양에서의 변화를 도시한다.
도 2는 1개월 (1M), 2개월 (2M) 및 3개월 (3M) 저장 후에 실시예 2에 따라 제조된 냉동건조된 제형 중 불순물 B (가수분해 분해 생성물), 불순물 C (이합체화 생성물) 및 불순물의 총 양에서의 변화를 도시한다.
도 3은 1개월 (1M), 2개월 (2M) 및 3개월 (3M) 저장 후에 실시예 3에 따라 제조된 냉동건조된 제형 중 불순물 B (가수분해 분해 생성물), 불순물 C (이합체화 생성물) 및 불순물의 총 양에서의 변화를 도시한다.
이제 도면 및 실시예를 참조로 하여 본 발명을 더욱 상세히 기재할 것이다. 하기 설명 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 게다가, 당업자는 본 발명의 범위를 벗어나지 않으며 다양한 변형이 도입될 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 당업자의 능력 내에 있는 본 발명의 그 밖의 구체예가 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 용어 "카스포펀진"은 CAS 번호 162808-62-0호로 알려진 카스포펀진 유리 염기를 의미한다. 본 발명의 조성물은 카스포펀진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "카스포펀진의 약제학적으로 허용되는 염"은 카스포펀진의 임의의 무독성 염을 의미한다. 당업자는 카스포펀진의 염을 형성하는데 이용될 수 있는 모노-, 디- 및 트리 산 형태를 포함하는 적합한 유기산 또는 무기산을 잘 알고 있다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 설폰산, 인산, 말레산, 말산, 락트산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산, 프로피온산, 숙신산, 옥살산, 글루탐산, 파모산 등과 같은 산을 이용하여 형성될 수 있다. 또한 약제학적으로 활성인 염을 형성하는 것에 관해 당업자에게 널리 알려진 그 밖의 산이 이용될 수 있다. 그 중에서도 특히 문헌[Berge et al., 1977, "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci., 66(1), page 1-19]를 참조한다. 그 밖에 카스포펀진의 몇몇의 약제학적으로 허용되는 염이, 예컨대 US 5,952,300호 및 WO 2008/12310호로부터 공지되어 있다.
본 발명의 한 양태에 따라, 카스포펀진의 아세테이트 염을 포함하는 냉동건조된 제형이 제공된다. 본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 카스포펀진의 디아세테이트 염을 포함하는 냉동건조된 제형이 제공된다. 카스포펀진의 아세테이트 염, 예컨대 카스포펀진의 디아세테이트 염은 US 5,952,300호에 기재된 대로 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "냉동건조된 제형"은 약제학적 유효량의 카스포펀진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 약제학적으로 허용되는 양의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및 락테이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 양의 완충제를 포함하는 혼합물의 냉동건조/동결 건조에 의해 제조되는 제형을 의미한다. 상기 냉동건조된 제형은 수송 및 취급, 및 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 준비가 된 재구성된 제형을 제공하기에 적합한 냉동건조 바이알에 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물 중 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 냉동건조된 케익을 형성하기에 적합한 임의의 약제학적으로 허용되는 부형제일 수 있다. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제는 추가로 비경구 투여에 적합하고 당업자에게 널리 공지된 잘 알려진 희석제(들) 또는 담체(들)일 수 있다. 본 발명에 따른 조성물에 포함될 수 있는 적합한 부형제는 안정화제, 희석제, 항산화제, 보존제 등으로 이루어진 군의 비제한적인 목록으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물에서 유용한 안정화제의 비제한적인 목록은 수크로스, 트레할로스, 라피노스, 소르비톨 및/또는 만니톨을 포함한다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 수크로스 또는 만니톨, 또는 이들의 조합물을 포함한다. 본 발명의 교시에 기반하여, 당업자는 본 발명에 따른 조성물을 제조하기 위한 적절한 부형제 및 이의 양을 선택할 수 있을 것이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물은 완충제인 락테이트 또는 숙시네이트를 포함한다. 완충제는 락테이트-염 또는 락트산 또는 숙시네이트-염 또는 숙신산과 같은 완충제의 염 또는 산 형태를 물에 용해시킴에 의해 수득될 수 있다. 본 발명의 조성물을 제조할 때, 완충제는 또한, 예컨대 숙신산 또는 락트산을 부형제의 용액에 첨가시킴에 의해 고형물 형태로 이용될 수 있다. 상기 완충제를 약제학적 유효량으로 이용하여 약제학적으로 허용되는 pH 값의 제공 및 유지를 보장한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 취지 내에서 약제학적으로 허용되는 pH 값은 약 5 내지 약 8의 범위, 예컨대 약 5.5-7.5, 예컨대 약 5.5-7.0, 예컨대 약 5.5-6.5, 예컨대 약 6.0이다.
본 발명의 조성물은, 완충제를 포함하지 않는 조성물로부터 제조된 당 분야에 공지된 냉동건조된 제형 또는 아세테이트 완충제 시스템에 기반한 냉동건조된 제형에 비해 본 발명의 조성물로부터 제조된 냉동건조된 제형의 저장 동안 총 불순물을 덜 형성한다. 본원에서 사용된 용어 "총 불순물"은 당업자에게 널리 공지된 카스포펀진 또는 이의 염을 제조하는 방법에 따라 제조된 약제학적으로 허용되는 카스포펀진 생성물 또는 약제학적으로 활성인 카스포펀진 염에 일반적으로 존재하는 불순물의 총 양을 의미한다. 존재하는 불순물의 총 양은 HPLC-분석에 의해 측정될 수 있다. 저장 동안 불순물의 총 양에서의 변화는 분석하려는 제형 중 불순물의 총 양의 면적비의 합계로서 제공될 수 있다. 당업자는 저장 동안 불순물의 형성을 측정하는 다양한 적용가능한 HPLC 장치 및 방법에 친숙하다.
본 발명에 따른 조성물은 성분들을 용해 및 혼합시키고, 수득된 혼합물을 여과시킨 후에 용액을 적합한 바이알로 옮김으로써 제조된다. 그렇게 수득된 용액을 냉동건조시켜 냉동건조된 케익을 수득한다. 냉동건조, 또는 동결-건조는 불안정한 물질들을 보존하거나 수송에 더욱 편리한 물질을 제조하는데 통상적으로 이용되는 탈수화 과정이다. 이것은 약제 산업에서 일반적으로 이용되며 대상 물질의 동결 및 주위 압력의 감소, 충분한 열을 가하여 물질 중의 동결된 물이 승화되게 하여 생성된 냉동건조된 생성물로부터 이를 제거하는 것을 포함한다. 당업자는 약제 분야에서 냉동건조에 이용가능한 다양한 수단 및 장치를 잘 알고 있다. 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 본 발명의 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 바이알에서 냉동건조됨으로써 본 발명의 조성물의 냉동건조된 케익을 달성한다.
냉동건조 바이알에 함유된 그렇게 수득된 냉동건조된 제형은 이후 이를 필요로 하는 환자로의 재구성된 용액의 투여에 앞서 그 원래 형태로 재구성될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "비경구 투여용 제형"은 본 발명에 따른 약제학적 유효량의 카스포펀진 조성물을 포함하는 액체 제형을 의미하고, 이 때 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 재구성 용액에 용해되거나 이러한 용액과 혼합되었다.
재구성은 냉동건조된 생성물을 약제학적으로 허용되는 재구성 용액에 용해시킴에 의해 수행될 수 있다. 당업자는 냉동건조된 카스포펀진 제형의 재구성에 유용한 다양한 용액을 잘 알고 있다. 약제학적으로 허용되는 재구성 용액은, 예컨대 주입에 일반적으로 이용되는 증류수 또는 살균수, 생리 염수, 또는 주입용 정균수이다. 정균수는 일반적으로, 예컨대 벤질 알코올과 같은 정균 화합물을 보존제로서 포함한다.
이어서 약제학적으로 허용되는 양의 재구성된 제형을 비경구 투여, 예컨대 근내, 피하, 정맥내, 복막내 투여에 적합한 수단으로 운반할 수 있다.
본 발명에 따른 재구성된 제형은 환자에서 감염을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 상기 제형은 특히 캔디다 종 및 아스페르길루스 종에 속하는 진균에 의해 야기된 감염을 예방하거나 이에 대항하는데 이용될 수 있다. 보다 특히, 상기 제형은, 예컨대 C. 알비칸스, C. 트로피칼리스, C. 크루세이, C. 글라브라타, A. 퓨미가투스, A. 플라부스 및 A. 나이거(A. niger)에 의해 야기된 감염을 치료 또는 예방하는데 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 언급된 종에 의해 야기된 감염과 같은 진균 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
실시예
1. 카스포펀진 디아세테이트 제형의 제조
카스포펀진 조성물을, 먼저 만니톨을 물에 용해시킨 다음, 수크로스 및 숙신산을 첨가시킴에 의해 제조하였다. 숙신산을 첨가한 후에, pH를 측정하였고, 이어서 0.1 M NaOH를 첨가시켜 pH를 4.0으로 조정하였다. 그렇게 수득된 용액에 42 mg/ml의 카스포펀진에 해당하는 카스포펀진 디아세테이트를 첨가하였다. 그렇게 수득된 용액의 pH를 0.1 M NaOH를 이용하여 다시 pH 6.1로 조정하고, 용액을 교반에 의해 혼합시켰다.
주입에 허용가능한 물을 첨가시킴에 의해 용액의 부피를 400 ml로 조정하고, 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과시켰다. 그 후, 용액을 10 ml의 냉동건조 바이알로 옮기고 살균 고무 마개로 막았다. 이어서 용액을 냉동건조시켰다. 동결 건조 동안을 제외한 조성물의 제조는 2-8℃의 온도에서 수행되었다.
조성물의 다양한 성분들의 양은 하기 표 1에 나열된 바와 같았다.
표 1
카스포펀진 디아세테이트 46.58 mg/ml
수크로스 30.00 mg/ml
만니톨 20.00 mg/ml
숙신산 1.50 mg/ml
숙신산 대신 락트산, 타르타르산, 시트르산 또는 아세트산을 이용하는 차이를 갖는 유사한 제형을 상기 방법에 따라 제조하였다. 추가로, 임의의 완충제를 포함하지 않는 제형을 대조로서 제조하였다.
수득된 냉동건조된 케익을 추가로 분석하여 저장 동안 불순물의 형성에 관한 안정성을 측정하였다 (실시예 4). 그러나, 완충제로서 시트르산을 이용하는 경우 카스포펀진의 예상치 못한 바람직하지 않은 침전으로 인해, 상기 조성물의 추가 분석을 포기하였다.
2. 숙신산을 갖는 카스포펀진 디아세테이트 제형의 제조
먼저 숙신산을 물에 용해시킨 다음, NaOH 용액을 첨가함에 의해 용액의 pH를 약 5.5-5.7로 조정함으로써 카스포펀진 조성물을 제조하였다. 이어서 다음으로 수크로스 및 만니톨을 상기 용액에 첨가하였다. 필요한 경우, NaOH를 첨가함에 의해 pH를 다시 약 5.5-5.7로 조정하였다. 그렇게 수득된 용액에 카스포펀진 디아세테이트를 첨가하였다. 완전한 용해 후에, pH가 약 5.9-6.1에 도달하도록 NaOH로 다시 조정하였다. 이어서 용액 부피를 조정하여 최종 값이 표 1에 제공된 농도에 도달하게 하였다.
그렇게 수득된 조성물을 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과시킨 후에, 10 ml의 냉동건조 바이알로 옮기고 살균 고무 마개로 막았다. 이어서 용액을 냉동건조시켰다. 동결 건조 동안을 제외한 조성물의 제조는 2-8℃의 온도에서 수행되었다.
3. 락트산을 갖는 카스포펀진 디아세테이트 제형의 제조
먼저 락트산을 물에 용해시킨 다음, NaOH 용액을 첨가함에 의해 용액의 pH를 약 5.0으로 조정함으로써 카스포펀진 조성물을 제조하였다. 이어서 다음으로 수크로스 및 만니톨을 상기 용액에 첨가하였다. 필요한 경우, NaOH를 첨가함에 의해 pH를 다시 약 5.0으로 조정하였다. 그렇게 수득된 용액에 카스포펀진 디아세테이트를 첨가하였다. 완전한 용해 후에, 필요한 경우, pH가 약 6.3에 도달하도록 NaOH로 조정하였다. 이어서 용액 부피를 조정하여 최종 값이 하기 표 2에 제공된 농도에 도달하게 하였다.
그렇게 수득된 조성물을 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과시킨 후에, 10 ml의 냉동건조 바이알로 옮기고 살균 고무 마개로 막았다. 이어서 용액을 냉동건조시켰다. 동결 건조 동안을 제외한 조성물의 제조는 2-8℃의 온도에서 수행되었다.
최종 조성물 중 다양한 성분들의 양은 하기 표 2에 나열된 바와 같았다.
표 2
카스포펀진 디아세테이트 46.58 mg/ml
수크로스 30.00 mg/ml
만니톨 20.00 mg/ml
락트산 1.14 mg/ml
4. 카스포펀진 조성물의 안정성 분석
실시예 1, 실시예 2 및 실시예 3에 따라 제조된 제형을 1, 2 및 3개월 동안 각각 냉동건조된 상태로 2-8℃에서 저장한 후에 안정성을 시험하였다. 시험 전에, 냉동건조된 물질을 약제학적으로 허용되는 재구성 용액에 용해시켰다. 이어서 그렇게 수득된 용액을 여기서 당업자에게 널리 공지된 표준 방법에 따라 HPLC에 의해 분석하였다.
1 및 2개월 데이터를 포함하는 실시예 1에 따라 제조된 조성물의 안정성 시험 결과를 도 1에 도시한다.
실시예 2에 따라 제조된 조성물의 안정성 시험 결과를 도 2에 도시한다.
실시예 3에 따라 제조된 조성물의 안정성 시험 결과를 도 3에 도시한다.
놀랍게도, 도 1에 따른 안정성 시험은 완충제로서 숙시네이트 또는 락테이트를 이용하여 제조된 조성물에 기반하는 냉동건조된 제형이 아세테이트 또는 타르트레이트를 포함하는 조성물에 비해 총 불순물을 덜 형성하였음을 나타내었다. 측정된 불순물의 형성에 관해 아세테이트가 우수해 보이지 않는다는 사실은 종래 기술의 교시를 고려할 때 놀라운 것이다. 상기 언급된 대로, US 5,952,300호는 타르트레이트 완충제의 이용이 아세테이트 완충제와 대비하여 바람직하지 않은 분해 생성물의 형성을 초래하였다고 교시하고 있다. 게다가 놀랍게도 완충제가 첨가되지 않은 경우 저장 동안 불순물의 양이 증가된 것이 관찰되었는데, 이는 WO2008/12310호의 교시에 대조되는 것이다.
상기 실시예 2 및 실시예 3에 따라 제조된 조성물을 Merck (RLD)에 의해 시판되는 제품과 비교해 볼 때, 불순물의 수준에 관해 하기 데이터를 수득하였다. 표 3 참조.
표 3
조성물 실시예 2 조성물 실시예 3 RLD
불순물 B (%) 0.39 0.44 0.38
불순물 C (%) 0.09 0.13 0.17
총 불순물 1.8 1.9 2.1
표 3의 결과는 조성물 중 아세테이트 완충제의 이용이, 예를 들어 숙시네이트 완충제 또는 락테이트 완충제에 비해 우수하지 않음을 다시 나타내고 있으며, 이는 종래 분야의 교시에 비추어 볼 때 놀라운 것이다.

Claims (22)

  1. a) 약제학적 유효량의 카스포펀진(caspofungin) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    b) 냉동건조된 케익을 형성하기에 효과적인 약제학적으로 허용되는 양의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
    c) 락테이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 유효량의 완충제를 포함하는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 카스포펀진의 약제학적으로 허용되는 염이 아세테이트 염, 예컨대 카스포펀진의 디아세테이트 염인 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 완충제가 숙시네이트인 조성물.
  4. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 완충제가 락테이트인 조성물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 부형제가 희석제, 항산화제 또는 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제가 수크로스 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되거나 이들의 조합물인 조성물.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이,
    a) 약제학적으로 허용되는 양의 카스포펀진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    b) 냉동건조된 케익을 형성하기에 효과적인 약 10-200 mg/ml의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제; 및
    c) 약제학적으로 허용되는 pH를 제공하기에 효과적인 약제학적 유효량의 락테이트 또는 숙시네이트를 포함하는 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 조성물이 약 42 mg/ml의 카스포펀진에 해당하는 양의 카스포펀진 또는 이의 염을 포함하는 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 조성물이,
    d) 약 46 mg/ml의 카스포펀진의 디아세테이트 염;
    e) 약 30 mg/ml의 수크로스 및 약 20 mg/ml의 만니톨; 및
    f) 약 1.5 mg/ml의 숙시네이트 또는 약 1.15 mg/ml의 락테이트를 포함하는 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 카스포펀진 조성물을 제조하는 방법으로서,
    g) 약제학적으로 허용되는 양의 하나 이상의 부형제를 포함하는 수용액을 락테이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 유효량의 완충제와 혼합시키는 단계;
    h) 임의로, 염기를 첨가시켜 약제학적으로 허용되는 pH를 달성함으로써 pH를 조정하는 단계;
    i) 상기 단계 a)의 혼합물에 약제학적으로 허용되는 양의 카스포펀진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 첨가시키는 단계;
    j) 임의로, 염기를 첨가시켜 약제학적으로 허용되는 pH를 달성함으로써 pH를 조정하는 단계; 및
    k) 상기 단계 d)에서 수득한 용액을 여과시키는 단계를 포함하는, 카스포펀진 조성물을 제조하는 방법.
  11. 제 9항에 있어서, 단계 a)가, 락테이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 유효량의 완충제를 포함하는 수용액을 먼저 제조한 다음; 상기 완충제의 용액에 물에 용해된 약제학적으로 허용되는 양의 하나 이상의 부형제를 첨가시킴에 의해 수행되는 방법.
  12. 제 9항에 있어서, 단계 a)가, 약제학적으로 허용되는 양의 하나 이상의 부형제를 먼저 물에 용해시킨 다음; 상기 부형제(들)의 용액에 락테이트 및 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적 유효량의 완충제를 첨가시킴에 의해 수행되는 방법.
  13. 제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)에서 pH가 5.0-5.7로 조정되는 방법.
  14. 제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d)에서 pH가 약 6으로 조정되는 방법.
  15. 제 9항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 카스포펀진 디아세테이트가 단계 c)에서 첨가되는 방법.
  16. 냉동건조 전의 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 조성물에 상응하는 조성물로 이루어진 냉동건조된 제형.
  17. 제 15항에 따른 냉동건조된 제형으로 이루어진 비경구 투여용 제형으로서, 상기 냉동건조된 제형이 이를 필요로 하는 환자로의 비경구 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 재구성 용액에 용해되는 비경구 투여용 제형.
  18. 제 17항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 재구성 용액이 주입에 일반적으로 이용되는 증류수 또는 살균수, 생리 염수, 및 정균수로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형.
  19. 제 15항에 따른 냉동건조된 제형을 포함하는 제 1 용기 및 이의 재구성을 위한 비경구적으로 허용되는 용매를 포함하는 제 2 용기, 및 임의로, 재구성된 용액을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 수단을 포함하는 용기를 포함하는 키트.
  20. 진균 감염의 치료 또는 예방을 위한 비경구 투여용 제형의 제조에서 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  21. 감염이 캔디다(Candida) 또는 아스페르길루스(Aspergillus) 종에 속하는 진균에 의해 야기되는 제 19항에 따른 조성물의 용도.
  22. 제 20항에 있어서, 감염이 C. 알비칸스(C. albicans), C. 트로피칼리스(C. tropicalis), C. 크루세이(C. krusei), C. 글라브라타(C. glabrata), A. 퓨미가투스(A. fumigatus), A. 플라부스(A. flavus) 및 A. 니게르크(A. nigerc)에 의해 야기되는 종 감염에 속하는 진균에 의해 야기되는 조성물의 용도.
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