CN110876259B - 注射用组合物 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种具有改善的稳定性的注射用组合物，其包含由式1表示的化合物的药学上可接受的盐和作为稳定剂的选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种。
Description
技术领域
本公开涉及一种注射用组合物及其制备方法，所述注射用组合物包含(S)-4-((5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酰胺或其药学上可接受的盐。
背景技术
由下式1表示的(S)-4-((5,7-二氟苯并二氢吡喃-4-基)氧基)-N,N-2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酰胺是分子量为387.39的药物活性成分：
[式1]
该化合物是药物原料，其具有用于预防和治疗由酸泵拮抗活性介导的疾病的用途，所述疾病包括(但不限于)胃肠道疾病例如胃食管疾病、胃食管反流疾病、消化性溃疡、胃溃疡、十二指肠溃疡、NSAID诱发的溃疡、胃炎、幽门螺杆菌感染、消化不良、功能性消化不良、Zollinger-Ellison综合征、非糜烂性反流疾病(NERD)、内脏牵涉性痛、胃灼热(purosis)、恶心、食管炎、吞咽困难、流涎症、气道病变或哮喘。
但是，该化合物的水溶解度非常低(0.02mg/ml，pH 6.8)，在酸性条件下会增加(0.7mg/ml，pH 3.0)，但不足以产生显著的作用。它是水不溶性的，并且特别是在中性或更高pH的环境下具有非常低的溶解度，因此很难通过其在水溶液中的溶解和稳定来将其配制成制剂。而且，其降解产物在酸性条件下增加，从而导致差的稳定性并对盐的选择产生限制。此外，在使用增溶剂例如表面活性剂等来改善溶解度的情况下，需要过量的赋形剂，因此造成困难。
为了将通常具有非常低的水溶性的药物(包括由上式1表示的化合物)开发成注射用组合物，需要过量的增溶剂和有机溶剂。然而，在药物组合物中含有大量的增溶剂和有机溶剂的情况下，存在的问题是在施用高剂量的此类成分时可能会出现超敏反应。
例如，通过使用高粘性的聚山梨酯来增溶多西他赛(一种众所周知的水溶性差的药物)。在这种情况下，在其制备过程中会出现问题，因为难以执行对于制备注射用制剂至关重要的0.22μm过滤工艺。此外，还存在由于使用高剂量的聚山梨酯而可能发生超敏反应的问题。
国际专利WO99/24073号公开了通过某种环糊精增加多西他赛的水溶性。所述专利包括将多西他赛溶解在少量乙醇中，在其中添加乙酰基γ-环糊精(Ac-γ-CD)或羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)，以及将所得混合物溶液溶解在水性溶剂中的工序。而且，它公开了一种用于从上述所得溶液中除去乙醇并将所得残留物冷冻干燥以制备冷冻干燥的组合物的方法。然而，根据上述专利，存在的缺点在于，使用非常大量的环糊精来增溶多西他赛，从而导致：大量的冻干产品、非常低的商业生产率和用于溶解多西他赛的乙醇将残留的非常高的可能性。
另外，欧洲专利No.2,409,699描述了一种组合物，其包含羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)和甘氨酸以稳定伏立康唑(一种水溶性差的药物)，但是其在长期加速或应力条件下保持稳定性的作用仍然不足。
换句话说，在如上所述的大多数水溶性低的药物的情况下，很难将它们开发成使得其具有可用作注射剂的高溶解度同时具有优异的稳定性的制剂。
因此，需要研究该化合物的制剂，该制剂不使用可能对注射剂具有不良影响的增溶剂如乙醇或聚山梨酯，同时具有优异的稳定性并确保足以用作注射剂的溶解度。
因此，关于由式1表示的化合物，本发明人试图开发一种热力学上非常稳定的可注射制剂，同时具有优异的水溶性和稳定性，从而完成包含由式1表示的化合物的注射用组合物。
现有技术参考
专利文件
国际专利No.WO99/24073
欧洲专利No.2,409,699
发明内容
技术问题
本公开的目的是提供一种注射用组合物及其制备方法，其包含由下式1表示的化合物的药学上可接受的盐和作为稳定剂的选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种：
[式1]
技术方案
作为解决上述问题的手段，本公开提供一种注射用组合物，其包含由式1表示的化合物的药学上可接受的盐和作为稳定剂的选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种。
在本公开中，根据钾竞争性酸阻滞剂(P-CAB)的药理机制，由式1表示的化合物是用于预防和治疗胃肠道疾病和与之相关的出血的新型材料。由式1表示的化合物在中性至碱性环境中是非水性的或水溶性差的，因此难以被开发成注射剂，并且还具有在其溶解度相对增加的酸性环境中其化学结构稳定性极差的问题，从而导致降解产物增加。为了将由式1表示的化合物配制成注射用组合物，必须成功地将由式1表示的化合物溶解，同时确保所得组合物的稳定性。
为了开发一种包含作为水溶性差的药物的由式1表示的化合物的药学上可接受的盐的注射用组合物，本发明人尝试了配制各种制剂，因此发现注射用组合物只要它包含选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种作为稳定剂，就能够实现其完全的溶解和降解稳定性。而且，可以通过改善的溶解度来简化制备工艺，从而提高其制备效率。
在本公开中，由式1表示的化合物的药学上可接受的盐包括酸加成盐。酸加成盐是例如乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hybenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐(nicontinate)、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、昔萘酸盐(xinofoate)、吡酮酸盐(pidolate)。
具体地，由式1表示的化合物的盐可以是由以下式2表示的吡酮酸盐：
[式2]
根据本公开的注射用组合物可以包含选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种作为稳定剂。它们可以是无水形式或水合形式。通过包含稳定剂，其能够具有优异的溶解性，同时使由式1表示的化合物的药学上可接受的盐产生的杂质最小化。
制备本公开的组合物，然后对溶液进行冷冻干燥工艺，该组合物包含由式1表示的化合物的药学上可接受的盐和选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种。在本公开中，它可以通过在冷冻干燥溶液之前弄清存储稳定性来辅助工艺设置。
另外，本公开的组合物包含例如由通过盐溶液或其他药学上可接受的稀释剂重构的冻干粉末或饼制备的溶液。本公开的组合物还包含以如下方式获得的溶液：用药学上可接受的稀释剂稀释所重构的溶液。
根据本公开的注射用组合物可以包含由式1表示的化合物的药学上可接受的盐和作为稳定剂的选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种。相对于1重量份的由式1表示的化合物的药学上可接受的盐，所述稳定剂的含量为0.5-3.0重量份，更特别地为0.7-2.0重量份。在使用多于3.0重量份的稳定剂的情况下，存在的缺点在于，其溶液的粘度增加太多，因此在溶解后其过滤变得不可能，并且其冷冻干燥花费太多时间。
具体地，根据本公开的注射用组合物为液体或干燥粉末的形式。注射用干粉可以通过由WFI、生理盐溶液、葡萄糖溶液、氨基酸溶液等重构的方式施用于患者。
干燥可以通过常规干燥方法进行，常规干燥方法例如为冷冻干燥、喷雾干燥或流化床干燥，优选冷冻干燥。
在本公开的一个实施方式中，在注射用组合物包含由式1表示的化合物的药学上可接受的盐并且相对于1重量份的所述化合物，稳定剂的含量为0.7-2.0重量份的情况下，确定了在应力条件下，该化合物的性质没有变化，其总杂质和单个杂质也没有急剧增加，并且可以保持组合物的稳定性。
根据本公开，注射用组合物的pH可以在3.0至5.0的范围内，特别地在3.5至4.5的范围内。如果注射用组合物的pH为3.0或更低，则活性成分的降解产物增加。如果其pH为5.0以上，则存在组合物中活性成分的含量减少的问题。可以通过在组合物中添加pH控制剂等来调节pH，其中在制备注射用组合物时，可以在其中使用用于调节组合物的pH的常规pH控制剂，例如盐酸、氢氧化钠等，而不受限制。
在本公开的一个实施方式中，作为分析具有不同pH的注射用组合物(包含由式1表示的化合物的药学上可接受的盐和作为注射用组合物的构成组分的选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种)的稳定性的结果，确认了在保存期间，pH为3.0-5.0的组合物在组合物的性质上没有变化，总杂质的产生量较少，并且稳定地维持式2的化合物的含量，pH为2.0以下的组合物在同一期间中杂质增加而式2化合物的含量减少。
同样，本公开的注射用组合物具有的优点是，其能够确保构成注射用组合物所需的溶解性，并且能够以其包含选自甘露醇、海藻糖、乳糖和葡萄糖中的一种或多种及其pH值被调节在3.0至5.0的范围内的方式被稳定地长期保存。
本公开的注射用组合物中所含的活性成分的量根据目标患者的施用条件、靶向治疗的程度等而变化。优选地，基于式1的化合物，本公开的组合物可以以1mg/mL至200mg/mL的浓度，优选以1mg/mL至50mg/mL的浓度被包含。如果活性成分以1mg/mL或更低的低浓度被包含，则需要大剂量的可注射溶液以表现出足够的治疗效果，从而导致难以施用于患者的患处。如果它们以200mg/mL或更高的高浓度被包含，则即使有稳定剂也难以满足组合物的溶解，并且在再悬浮或再溶解期间可能发生沉淀或可能产生杂质。
当制备根据本公开的注射用组合物时，可以使用WFI来这样做。包含根据本公开的式1的化合物的药学上可接受的盐的注射剂不必包含除稳定剂和pH控制剂以外的其他添加剂，但还可以可选地包括，但不限于，本领域中常规使用的等渗剂、缓冲溶液、渗透剂等。
有益效果
根据本公开的注射用组合物能够有效地用作注射剂，因为其能够完全溶解活性成分，显示出非常低的杂质产生率，并且能够长期保存。
附图说明
图1示出根据本公开的一个实施方式制备的由式2表示的化合物的1H-NMR结果。
具体实施方式
在下文中，将通过优选的实施例详细描述本公开以更好地理解本公开。然而，仅出于说明本公开的目的提供以下实施例，因此本公开不限于此。
制备例：制备由式2表示的吡酮酸盐
在25℃将100g式1的结晶化合物和L-焦谷氨酸(34.98g，1.05当量)完全溶解在1000ml甲醇中，然后在50℃减压搅拌的同时将这样制备的混合物浓缩，直到固体沉淀。在25℃，将丙酮/乙酸乙酯＝1/4(500ml)的混合物作为助溶剂加入上述所得浓缩物中，然后将其剧烈搅拌30分钟。然后，在减压下滤出固体，并用100ml乙酸乙酯洗涤，然后将所得固体在真空下于40℃干燥16小时，得到113.8g(收率85.4％)的由式2表示的无定形化合物，为白色粉末(图1)。
实施例1至9：当加入甘露醇时，确认注射用化合物的性质和其中的总杂质量
将由式2表示的化合物(1000mg)溶解在WFI(50mL)中以制备本体溶液。将含有约100mg主要成分(由式2表示的化合物)的溶液等分试样(5mL)溶解在含有100mg甘露醇的每个20mL小瓶中，然后将1.0N HCl添加到每个以上制备的混合物中，使得将pH分别调节至2.0、2.5、3.0和4.0。将本体溶液的等分试样放入空的20mL样品小瓶中，不调节pH，并将所有制备的溶液冷冻干燥。通过使用冷冻干燥机进行每次冷冻干燥。冷冻干燥完成后，将冷冻干燥的样品在温度为60℃/相对湿度为80％的室内放置4周。然后，通过HPLC分析样品，并根据储存过程中产生的总杂质量来评价其稳定性，用于测量杂质含量的分析条件如下所示：
色谱柱：用于液相色谱的填充有十八烷基硅胶的柱
柱温：30℃左右恒温
探测器：UV吸收计(测量波长：220nm)
流速：0.8mL/min
流动相梯度条件
结果以相对于峰的总面积的总杂质的峰面积(％)表示，如下表1中所示。
[表1]
| 总杂质(％) | 重构后的性质 | ||
| 实施例1 | 仅冷冻干燥式2(pH 4.0) | 0.42 | 透明 |
| 实施例2 | 式2+甘露醇(pH 4.0) | 0.17 | 透明 |
| 实施例3 | 式2+甘露醇(pH 3.0) | 0.23 | 透明 |
| 实施例4 | 式2+甘露醇(pH 2.5) | 0.30 | 透明 |
| 实施例5 | 式2+甘露醇(pH 2.0) | 0.37 | 透明 |
在仅冷冻干燥主要成分的实施例1中，证实了总杂质的量(％)占0.42％，因此显示出非常差的稳定性。另一方面，在根据本公开的实施例2中，总杂质的量占0.17％，因此显示出大的稳定性增加。同时，观察到总杂质根据pH而变化，表明在较低的pH下杂质的量趋于增加，即，在pH 3.0至5.0之间产生的总杂质的量少。
另外，通过与上述实施例1-5相同的方法，在不同的pH条件下进行了实验。
为了制备注射用组合物，将由式2表示的化合物(1000mg)溶解在WFI(50mL)中以制备本体溶液。根据与实施例1相同的用于制备溶液的方法，将1.0N NaOH加入含有主要成分(约100mg)和100mg甘露醇的每个溶液中，然后将pH调节至约4.5、5.0、5.5和6.0。然后，使用Christi Epsilon 2-10D冷冻干燥机干燥所有样品。将冷冻干燥后的样品在60℃/相对湿度80％的室内放置4周，然后，储存完成后，用HPLC分析它们的杂质，其结果如表2中所示。完成储存4周后，通过使用生理盐溶液将冻干的饼以10mg/mL的浓度进行重构，然后将所制备的溶液在室温下储存。
[表2]
| 总杂质(％) | 重构后的性质 | ||
| 实施例6 | 式2+甘露醇(pH 4.5) | 0.18 | 透明 |
| 实施例7 | 式2+甘露醇(pH 5.0) | 0.16 | 透明 |
| 实施例8 | 式2+甘露醇(pH 5.5) | 0.17 | 不透明 |
| 实施例9 | 式2+甘露醇(pH 6.0) | 0.15 | 不透明 |
作为确认该重构后的性质的结果，表明重构后的样品在pH 5.0或更低下总杂质量少并表现出透明性。
实施例10至11：确认根据稳定剂的类型和量的注射用组合物的总杂质的量
将由式2表示的化合物(1000mg)溶解在WFI(50mL)中以制备溶液。将包含约100mg主要成分的溶液的等分试样(5mL)溶解在每个包含100mg甘露醇或100mg海藻糖的小瓶中，然后将所有制备的溶液通过冷冻干燥法干燥而不调节pH。然后，将制备的冻干样品在温度为60℃/相对湿度为80％的室内放置4周。然后，通过HPLC分析样品，之后将其结果总结在表3中以显示关于每个饼的关键降解产物的结果。
[表3]
| 总杂质(％) | ||
| 实施例10 | 主要成分+甘露醇100mg | 0.17 |
| 实施例11 | 主要成分+海藻糖100mg | 0.05 |
实施例10和实施例11的结果表明，包含主要成分以及甘露醇、海藻糖、乳糖或葡萄糖的化合物的稳定性大幅改善。
然而，在相同条件下包含50mg甘露醇或海藻糖的注射用组合物的情况下，由于稳定剂的含量低，因此总杂质的量大幅增加。另外，在含有300mg或更多的占高重量的甘露醇或海藻糖的情况下，存在体积变得过大且通过冷冻干燥法制备组合物花费的时间长的缺点。
实施例12至17：确认注射用组合物的性质和总杂质含量
将由式2表示的化合物(1000mg)溶解在WFI(50mL)中以制备溶液。将包含约100mg主要成分的溶液的等分试样(5mL)溶解在每个包含100mg甘露醇或100mg海藻糖的小瓶中，然后将1.0N HCl和1.0N NaOH添加到上述制备的混合物中的每个中以分别调节pH至2.0、4.0和6.0，并进行冷冻干燥。然后，将所得的冷冻干燥样品在60℃/相对湿度为80％的室内放置4周。在这样的储存之后，分析样品以找出它们的总杂质和重构后它们的性质的趋势。
[表4]
如表4中所示，在根据本公开的实施例13、实施例14、实施例16和实施例17的组合物的情况下，可以看出，当pH改变时，总杂质的量保持恒定。然而，在pH6.0下制备组合物的情况下，表明该组合物由于重构后的不透明性而不合适。在实施例12和15的情况下，可以看出由于pH 2.0的影响，杂质的量增加。因此，在包含甘露醇、海藻糖或两者兼有且组合物的pH范围为3.0至5.0的制剂的情况下，可以看出该制剂是在储存期间能保持其饼外观并且在重构时保持其溶解性的制剂，并且其还能够具有优异的稳定性，含量不变，并且几乎不产生杂质。
尽管上面已经详细描述了本公开的特定部分，但是对于本领域技术人员显而易见的是，阐述这种详细描述仅是为了说明示例性实施方式，而不应理解为限制本公开的范围。因此，应理解，本公开的实质范围由所附权利要求及其等同方案限定。
Claims (12)
1.一种注射用组合物，包含：
由下式1表示的化合物的药学上可接受的盐；和
作为稳定剂的选自甘露醇和海藻糖中的一种或两种：
[式1]
其中所述组合物为液体或干粉形式，
其中当所述组合物为液体形式时，所述组合物的pH范围为3.0至5.0，
其中当所述组合物为干粉形式时，所述组合物在干燥前的pH范围为3.0至5.0，
其中相对于1重量份的由式1表示的化合物的药学上可接受的盐，所述稳定剂的含量为0.5重量份至3.0重量份，
其中由式1表示的化合物的药学上可接受的盐以1mg/mL至200mg/mL的浓度被包含。
2.根据权利要求1所述的注射用组合物，其中，由式1表示的化合物的药学上可接受的盐是由下式2表示的化合物：
[式2]
3.根据权利要求1所述的注射用组合物，其中所述稳定剂是甘露醇或海藻糖。
4.根据权利要求1所述的注射用组合物，其中当所述组合物为液体形式时，所述组合物用于冷冻干燥。
5.根据权利要求1所述的注射用组合物，其中所述组合物还包含选自等渗剂、缓冲溶液、渗透剂和pH控制剂中的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的注射用组合物，其中所述稳定剂是甘露醇或海藻糖。
7.根据权利要求2所述的注射用组合物，其中当所述组合物为液体形式时，所述组合物用于冷冻干燥。
8.根据权利要求2所述的注射用组合物，其中所述组合物还包含选自等渗剂、缓冲溶液、渗透剂和pH控制剂中的一种或多种。
9.根据权利要求1或2所述的注射用组合物，其中当所述组合物为干粉形式时，所述组合物以其通过药学上可接受的稀释剂进行重构的方式施用。
10.根据权利要求1或2所述的注射用组合物，其中当所述组合物为干粉形式时，所述组合物通过药学上可接受的稀释剂进行重构。
11.根据权利要求9所述的注射用组合物，其中所述重构通过注射用水(WFI)、生理盐溶液、葡萄糖溶液或氨基酸溶液来进行。
12.根据权利要求10所述的注射用组合物，其中所述重构通过注射用水(WFI)、生理盐溶液、葡萄糖溶液或氨基酸溶液来进行。
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