TW202241400A - 基於β取代之β－胺基酸衍生物之化學治療劑的醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示包含基於β取代之β-胺基酸衍生物之化學治療劑的醫藥組合物。該等醫藥組合物包括β取代之β-胺基酸衍生物及環糊精衍生物。該等醫藥組合物適用於治療癌症。

Description

基於β取代之β-胺基酸衍生物之化學治療劑的醫藥組合物
本發明係關於基於β取代之β-胺基酸衍生物之化學治療劑的醫藥組合物。該等醫藥組合物包括β取代之β-胺基酸衍生物及環糊精衍生物。該等醫藥組合物適用於治療癌症。
選擇性靶向化學療法之能力在臨床實踐中具有巨大價值。癌症為已開發世界之一個主要死因，每三個人中就有一人在其生命中罹患癌症。有許多治療癌症之選擇方案，包括手術、化學療法、放射療法、免疫療法及單株抗體治療。但不幸地，對於許多患者而言，癌症治療選擇方案有限，且反應率仍較低。
β取代之β-胺基酸衍生物可用作LAT1轉運化學治療劑。但某些β取代之β-胺基酸衍生物在適合於靜脈內投藥之緩衝水溶液中不穩定。
根據本發明，一種主客型包合複合物包含： 式（1）化合物：
Figure 02_image001
（1） 或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽，其中R 1係選自C 1-6烷基及C 1-6烷氧基；及 式（2）之環糊精衍生物：
Figure 02_image003
（2） 或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽，其中， n係選自4、5及6； R 1至R 9中之每一者獨立地選自氫、C 1-8烷二基磺酸鹽、C 1-6烷基及經取代之C 1-6烷基；及 R 1至R 9中之至少一者為C 1-8烷二基磺酸鹽。
根據本發明，一種醫藥組合物包含： 式（1）化合物：
Figure 02_image001
（1） 或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽，其中R 1係選自C 1-6烷基及C 1-6烷氧基；及 式（2）之環糊精衍生物：
Figure 02_image003
（2） 或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽，其中， n係選自4、5及6； R 1至R 9中之每一者獨立地選自氫、C 1-8烷二基磺酸鹽、C 1-6烷基及經取代之C 1-6烷基；及 R 1至R 9中之至少一者為C 1-8烷二基磺酸鹽。
根據本發明，一種醫藥套組包含根據本發明之主客型包合複合物；及水溶液。
根據本發明，治療患者之癌症之方法包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之根據本發明之醫藥組合物。
本申請案主張2021年1月8日申請的PCT國際申請案第PCT/CN2021/070782號之權益，其以全文引用之方式併入本文中。
出於以下詳細描述之目的，除非其中明確相反地指定，否則應理解由本發明提供之實施例可採用各種替代性變化形式及步驟順序。另外，除任何操作實例中或以其他方式指示外，說明書及申請專利範圍中用於表達例如成分數量之所有數值應理解為在所有情況下藉由術語「約」修飾。因此，除非有相反指示，否則以下說明書及所附申請專利範圍中所闡述之數值參數為近似值，其可視藉由本發明所獲得之所需特性而變化。至少，且不試圖將均等論之應用限於申請專利範圍之範疇，各數值參數至少應根據所報導之有效數位的數目且藉由應用普通捨位技術來解釋。
儘管闡述本發明之廣泛範疇的數值範圍及參數為近似值，但特定實施例中所闡述之數值應儘可能精確地報導。然而，任何數值均固有地含有某些必然由其各別測試量測值中所存在之標準差造成的誤差。
此外，應理解本文中所列舉之任何數值範圍意欲包括本文中所包含之所有子範圍。舉例而言，「1至10」之範圍意欲包括在所列舉之最小值1與所列舉之最大值10之間（且包括1及10在內）的所有子範圍，亦即，最小值等於或大於1且最大值等於或小於10。
「烷氧基」係指基團-OR，其中R為烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。烷氧基可例如為C 1-6烷氧基、C 1-5烷氧基、C 1-4烷氧基、C 1-3烷氧基、乙氧基或甲氧基。
「烷基」係指藉由自母體烷烴之單個碳原子移除一個氫原子衍生之飽和的分支鏈或直鏈一價烴基。烷基可例如為C 1-6烷基、C 1-5烷基、C 1-4烷基或C 1-3烷基。烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基或三級丁基。
「烷二基」係指藉由自母體烷烴之一或兩個碳原子移除兩個氫原子衍生之飽和的分支鏈或直鏈二價烴基。烷二基可為例如C 1-8烷二基、C 1-6烷二基、C 1-5烷二基、C 1-4烷二基或C 1-3烷二基。烷二基可為例如甲二基、乙二基、正丙二基、異丙二基或丁二基。
「烷二基磺酸鹽」係指其中碳原子中之一者鍵結至磺酸鹽基，-SO 3 -X +的烷二基，其中X +為相對陽離子。在烷二基磺酸鹽中，磺酸鹽可與烷二基之末端碳締合。烷二基磺酸鹽可為例如C 1-8烷二基磺酸鹽、C 1-6烷二基磺酸鹽、C 1-5烷二基磺酸鹽、C 1-4烷二基磺酸鹽或C 1-3烷二基磺酸鹽。在烷二基磺酸鹽中，末端碳原子可經磺酸鹽取代。例如，C 1-4烷二基磺酸鹽可具有結構-CH 2-SO 3 -X +、-CH 2-CH 2-SO 3 -X +、或-CH 2-CH 2-CH 2-SO a -X +、或-CH 2-CH 2-CH 2-CH 2-SO a -X +。相對陽離子可為例如Na +及C 1-8烷二基磺酸鹽基。
「經取代」係指其中一個或多個氫原子獨立地經相同或不同取代基置換之基團。各取代基可獨立地選自鹵素、-OH、-CN、-CF 3、-OCF 3、側氧基（=O）、-NO 2、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、-COOR、-NR 2及-CONR 2；其中各R獨立地選自氫及C 1-6烷基。各取代基可獨立地選自鹵素、-NH 2、-OH、C 1-3烷氧基及C 1-3烷基、三氟甲氧基及三氟甲基。各取代基可獨立地選自OH、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基及三氟甲氧基。各取代基可選自C 1-3烷基、側氧基（=O）、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基及苯基。各取代基可選自-OH、-NH 2、C 1-3烷基及C 1-3烷氧基。
「平均取代度」（ADS）係指每個環糊精分子之取代基之平均數目。環糊精衍生物之平均取代度之概念描述於PCT國際公開案第WO 2009/018069號中。作為一實例，可使用以下標號描述環糊精衍生物。取代基縮寫伴有表示取代基之ADS的下標。舉例而言，ADS為6.5之經磺基丁基醚衍生之β-環糊精表示為SBE 6.5-β-CD，其中SBE為磺基丁基醚基團之縮寫。作為另一實例，用磺基丁基醚及羥丙基兩種基團衍生之β-環糊精表示為SBE 4.2-HP 2.5-β-CD，其中磺基丁基醚基團（SBE）之ADS為4.2且羥丙基（HP）基團之ADS為2.5。
本文中所揭示之「化合物」包括所揭示化學式內之任何特定化合物。化合物可藉由其化學結構及/或化學名稱來鑑別。使用ChemBioDraw Ultra 14.0.0.117（馬薩諸塞州劍橋（Cambridge, MA）之CambridgeSoft）命名程式對化合物進行命名。當化學結構及化學名稱衝突時，化學結構決定化合物之身分。本文所述之化合物可包含一個或多個立體對稱中心及/或雙鍵，且因此可以立體異構體形式存在，諸如雙鍵異構體（亦即幾何異構體）、對映異構體、非對映異構體、互變異構體或滯轉異構體。因此，全部或部分以相對組態描繪之本說明書範疇內之任何化學結構涵蓋所示化合物之所有可能存在之對映異構體及立體異構體，包括立體異構純形式（例如幾何純、對映異構純或非對映異構純）及對映異構及（非對映異構）立體異構混合物。對映異構及（非對映異構）立體異構混合物可使用該發明所屬領域中具有通常知識者熟知之分離技術或對掌性合成技術拆分成其對映異構體或（非對映異構）立體異構體組分。
式(1)化合物涵蓋式（1a）化合物、式（1b）化合物、式（1c）化合物及前述中之任一者之組合。
「環糊精衍生物」係指如下環狀寡醣，其包含五個或更多個呈圓形組態連接之α-D-葡萄哌喃醣苷單元，且包含經由γ-1,4-醣苷鍵鍵結至2、3及/或6位處的葡萄哌喃醣苷單元中之一者或多者的取代基。
式（1）化合物之「標稱濃度」係指組合物或溶液中的複合式（1）化合物與未複合式（1）化合物的濃度。
「患者」係指哺乳動物，例如人類。
「醫藥學上可接受」係指經聯邦監管機構或州政府批准或可批准，或在美國藥典（U.S. Pharmacopeia）或其他一般公認之藥典中列出以用於動物且更特定言之用於人類。
「醫藥學上可接受之鹽」係指具有母體化合物之所需藥理學活性的化合物之鹽。此類鹽包括酸加成鹽，其由無機酸與一個或多個可質子化官能基形成，該等官能基諸如母體化合物內之一級、二級或三級胺。適合之無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸。鹽可由諸如以下之有機酸形成：乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸。鹽可在母體化合物中存在之一個或多個酸性質子經金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子或其組合）置換或與有機鹼（諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、 N-甲基葡糖胺及其類似物）配位時形成。醫藥學上可接受之鹽可為鹽酸鹽。醫藥學上可接受之鹽可為鈉鹽。在具有兩個或更多個可電離基團之化合物中，醫藥學上可接受之鹽可包含一個或多個相對離子，諸如雙鹽，例如二鹽酸鹽。醫藥學上可接受之鹽之實例揭示於例如Stahl及Wermuth (編), Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, 第一版, Wiley-VCH, 2008中。
「醫藥學上可接受之鹽」包括水合物及其他溶劑合物以及呈結晶或非結晶形式之鹽。當揭示一種特定的醫藥學上可接受之鹽時，應理解，特定鹽（例如鹽酸鹽）為鹽之實例，且可使用該發明所屬領域中具有通常知識者已知之技術形成其他鹽。此外，該發明所屬領域中具有通常知識者將能夠使用此項技術中通常已知的技術，將醫藥學上可接受之鹽轉化為對應化合物、游離鹼及/或游離酸。
「醫藥學上可接受之媒劑」係指醫藥學上可接受之稀釋劑、醫藥學上可接受之佐劑、醫藥學上可接受之賦形劑、醫藥學上可接受之載劑或前述中之任一者之組合，藉以可向患者投與由本發明提供之化合物，且其不破壞該化合物之藥理學活性且當以足夠提供治療有效量之化合物的劑量投與時為無毒的。
「醫藥組合物」係指β取代之β-胺基酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之媒劑，藉以向患者投與β取代之β-胺基酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之媒劑為此項技術中已知的。
「治癒」疾病係指消除疾病或病症或消除疾病或病症之症狀。
「疾病」係指疾病、病症、病狀或前述中之任一者之症狀。
疾病或病症之「治療（treating/treatment）」係指減輕疾病或病症之一種或多種臨床症狀之嚴重程度，延遲疾病或病症之一種或多種臨床症狀之發作，及/或緩解疾病或病症之一種或多種臨床症狀。
疾病或病症之「治療」係指抑制疾病或病症或該疾病或病症之一種或多種臨床症狀，遏制疾病或病症或該疾病或病症之一種或多種臨床症狀之發展，緩解疾病或病症或該疾病或病症之一種或多種臨床症狀，引起疾病或病症或該疾病或病症之一種或多種臨床症狀消退，及/或使疾病或病症或該疾病或病症之一種或多種臨床症狀穩定，「治療」疾病或病症係指產生臨床上有益的作用，無需治癒潛在疾病或病症。
「治療有效量」係指當向患者投與以治療疾病或疾病之至少一種臨床症狀時足以影響此類對疾病或其症狀之治療的化合物，諸如醫藥活性成分之量。「治療有效量」可視例如以下而變化：化合物；疾病及/或疾病症狀；疾病及/或疾病或病症之症狀的嚴重程度；待治療患者之年齡、體重及/或健康狀況；及開處方醫師之判斷。任何既定情況下之治療有效量可由該發明所屬領域中具有通常知識者判定或能夠藉由常規實驗判定。
「治療有效劑量」係指在患者中提供疾病或病症之有效治療的劑量。治療有效劑量可在化合物之間及患者之間變化，且可取決於諸如患者之病狀及遞送途徑之因素。治療有效劑量可根據該發明所屬領域中具有通常知識者已知之常規藥理學程序來判定。
「媒劑」係指藉以向患者投與化合物之稀釋劑、賦形劑或載劑。媒劑可為醫藥學上可接受之媒劑。醫藥學上可接受之媒劑為此項技術中已知的。
「約」係指在特定值之5%內，例如在所陳述濃度範圍之5%內或在所陳述時間範圍之5%內。
現提及醫藥組合物及使用該等醫藥組合物之方法。所揭示之醫藥組合物及使用該等醫藥組合物之方法並不意欲限制申請專利範圍。相反，申請專利範圍意欲涵蓋所有替代方案、修改及均等物。
本發明所提供之主客型包合複合物可包含β取代之β-胺基酸衍生物及環糊精衍生物。主客型包合複合物可呈凍乾物形式。
本發明所提供之醫藥組合物可包含β取代之β-胺基酸衍生物及環糊精衍生物。醫藥組合物可包含在水性調配物中復原的本發明所提供之主客型包合複合物。本發明所提供之醫藥組合物可為用於靜脈內注射之水溶液。本發明所提供之醫藥組合物可適用於治療癌症。
環糊精已用於改良諸如美法侖（melphalan）之化學治療劑之溶解性及穩定性。環糊精為由藉由α-1,4醣苷鍵連接之葡萄糖次單元之巨環環組成的環狀寡醣家族。環糊精係藉由酶促轉化由澱粉產生。其用於食品、醫藥、藥物遞送及化學工業以及農業及環境工程中。環糊精包括5個或更多個α-D-葡萄哌喃醣苷單元，如在直鏈澱粉（澱粉之一片段）中。典型環糊精在環中含有六個至八個單元範圍內之多個葡萄糖單體，形成環形形狀。舉例而言，α-環糊精含有6個葡萄糖次單元，β-環糊精含有7個葡萄糖次單元，且γ-環糊精含有8個葡萄糖次單元。
經磺烷基取代之環糊精為水溶性的且特徵在於圍繞內部親脂腔之親水性外表面。環糊精及親脂性治療劑可形成可增強藥物之物理化學特性的主客型包合複合物。
本發明所提供之主客型包合複合物或醫藥組合物可包含β取代之β-胺基酸衍生物或β取代之β-胺基酸衍生物之組合。
β取代之β-胺基酸衍生物可具有式（1）之結構或式（1）之β取代之β-胺基酸衍生物之組合：
Figure 02_image001
（1） 或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽，其中R 1係選自C 1-6烷基及C 1-6烷氧基。
在式（1）化合物中，R 1可為C 1-6烷基。
在式（1）化合物中，R 1可選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
在式（1）化合物中，R 1可為C 1-6烷氧基。
在式（1）化合物中，R 1可選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基。
在式（1）化合物中，胺基所鍵結之碳原子可呈( S)絕對組態。
在式（1）化合物中，胺基所鍵結之碳原子可呈( R)絕對組態。
式（1）化合物可為具有( S)及( R)對映異構體之混合物，諸如具有1:1比率之( S)及( R)對映異構體之外消旋混合物；或非外消旋混合物，諸如具有約75%之( S)對映異構體及約25%之( R)對映異構體之混合物。式（1）化合物可包含例如X%之( S)對映異構體及100%-X%之( R)對映異構體，其中X為0至100。
式（1）化合物可為3-胺基-4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)丁酸（1a），或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽：
Figure 02_image007
（1a）。
式（1）化合物可為( R)-3-胺基-4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)丁酸（1b），或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽：
Figure 02_image009
（1b）。
式（1）化合物可為( S)-3-胺基-4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)丁酸（1c），或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽：
Figure 02_image011
（1c）。
在式（1）化合物中，醫藥學上可接受之鹽可為單鹽酸鹽。
在式（1）化合物中，醫藥學上可接受之鹽可為雙(鹽酸)鹽。
式（1）化合物之鹽形式可視含有式（1）化合物之水溶液之pH而定。
式（1）化合物可為游離鹼、兩性離子或內鹽。
式（1）化合物之對映異構體純度可例如大於約90%、大於約95%、大於約98%、大於約99%、大於約99.5%或大於約99.9%。
式（1）化合物為LAT1/4F2hc（大胺基酸1轉運體）之受質。
合成式（1）化合物之方法揭示於美國專利第9,394,237號及美國專利第9,783,487號中，該等專利中之每一者均以全文引用之方式併入。
本發明所提供之主客型包合複合物或醫藥組合物可包含環糊精衍生物或環糊精衍生物之組合。
環糊精衍生物可具有式（2）之結構：
Figure 02_image013
（2） 或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽，其中， n可選自4、5及6； R 1至R 9中之每一者可獨立地選自氫、C 1-8烷二基磺酸鹽、C 1-6烷基及經取代之C 1-6烷基；及 R 1至R 9中之至少一者可為C 1-8烷二基磺酸鹽。
在式（2）之環糊精衍生物中，n可為4、5或6。
在式（2）之環糊精衍生物中，C 1-8烷二基磺酸鹽可選自例如磺乙基、磺丙基、1-甲基-磺丙基、磺丁基、1-甲基-磺丁基、2-甲基-磺丁基、1-甲基-磺丁-3-基、2-乙基-磺丁基、3-乙基-磺丁基、磺戊基、1-磺戊-3-基、磺己基、磺庚基及磺辛基之磺酸鹽。
在式（2）之環糊精衍生物中，C 1-8烷二基磺酸鹽可選自例如-(CH 2) 1-SO 3 -X +、-(CH 2) 2-SO 3 -X +、-(CH 2) 3-SO 3 -X +、-(CH 2) 4-SO 3 -X +、-(CH 2) 5-SO 3 -X +、-(CH 2) 6-SO 3 -X +、-(CH 2) 7-SO 3 -X +及-(CH 2) 8-SO 3 -X +，其中X +可選自例如Li +、Na +、K +、Mg 2+及Ca 2+。
C 1-6烷基可選自例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基及正己基。
經取代之C 1-6烷基可選自例如經取代之甲基、經取代之乙基、經取代之正丙基、經取代之異丙基、經取代之正丁基、經取代之異丁基、經取代之三級丁基、經取代之正戊基及經取代之正己基。
經取代之C 1-6烷基可為羥基取代之C 1-6烷基，諸如2-羥丙基、3-羥丙基、2,3-二羥丙基、3-側氧基丁基或2-乙氧基-乙基。
式（2）之環糊精衍生物之平均取代度（ADS）可為例如約4至約8、約5至約8、約5.5至約7.5、約6至約7.5、約6至約7或約6.5至約7。
在式（2）之環糊精衍生物中，各R 1至R 9可獨立地選自氫及C 1-8烷二基磺酸鹽，且ADS可為例如約4至約8、約5至約8、約5.5至約7.5、約6至約7.5、約6至約7或約6.5至約7。
在式（2）之環糊精衍生物中，R 1至R 9中之至少一者可為羥基取代之C 1-6烷基，諸如羥基取代之C 3烷基，且ADS可為例如約1至約8、約2至約8、約3至約7或約4至約7。
在式（2）之環糊精衍生物中，（相對）陽離子可選自例如Li +、Na +、K +、Mg 2+、Ca 2+、四級銨陽離子，諸如C 1-8四烷基銨；及胺陽離子，諸如C 1-6烷基胺、C 4-8環烷基胺、C 1-6烷醇胺及C 4-8環烷基胺。
在式（2）之環糊精衍生物中，陽離子可為Na +。式（2）之環糊精衍生物可為多鈉鹽或鹽之混合物。
在式（2）之環糊精衍生物中，（相對）陽離子中之每一者可為例如鈉，且鈉陽離子之數目等於磺酸鹽基之數目。
式（2）之環糊精衍生物可具有式（2a）之結構：
Figure 02_image015
（2a） 其中各R可獨立地選自氫及-(CH 2) 4-SO 3 -Na +。
式（2a）之環糊精衍生物之ADS可為例如約6至約7.5、約6.2至約7.3、或約6.5至約7.1。
式（2a）之環糊精衍生物可為ADS為例如約6至約7.5、約6.2至約7.3或約6.5至約7.1之磺基丁基醚-β-環糊精（SBE-β-CD）衍生物。
式（2a）之環糊精衍生物可為ADS為例如約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9或約7.0之SBE-β-CD衍生物。
ADS為約6至約7的適合的式（2a）之磺基丁基醚-β-環糊精衍生物之實例可例如以Captisol ®購得。Captisol ®環糊精為聚陰離子β-環糊精衍生物，其中磺酸鈉鹽藉由丁基醚間隔基團與親脂性環糊精腔分隔。Captisol ®環糊精衍生物可購自CyDex Pharmaceuticals公司及Ligand Pharmaceuticals。Dexolve ®環糊精衍生物亦可購自CycloLab Cyclodextrin Research and Development Laboratory有限公司。
式（2）之環糊精衍生物可包含SBE 6.5-β-CD。
本發明所提供之主客型包合複合物可包含式（1）之β取代之β-胺基酸衍生物及式（2）之環糊精衍生物。
主客型包合複合物可包含呈如下重量比之式（1）化合物與式（2）環糊精：例如約1:1至約1:100、約1:10至約1:90、約1:20至約1:80、約1:30至約1:70或約1:40至約1:60。主客型包合複合物可包含呈如下重量比之式（1）化合物與式（2）環糊精：例如約1:48至約1:60、約1:50至約1:58或約1:52至約1:56。
主客型包合複合物可包含呈如下莫耳比之式（1）化合物與式（2）之環糊精衍生物：例如約1:6至約1:11、約1:7至約1:10、約1:7.5至約1:9.5、約1:8至約1:9或約1:8.2至約1:8.8。
主客型包合複合物可包含呈例如約1:7.4至約1:9.25之莫耳比的式（1）化合物與式（2）之環糊精衍生物。
主客型包合複合物可為凍乾物。凍乾物可藉由將式（1）之β取代之β-胺基酸衍生物及式（2）之環糊精衍生物溶解於調節至適合pH之水中且凍乾溶液以得到相應凍乾主客型包合複合物來製備。
本發明所提供之醫藥組合物可包含式（1）之β取代之β-胺基酸衍生物及式（2）之環糊精衍生物的主客型包合複合物。
本發明所提供之醫藥組合物可包含式（1）之β取代之β-胺基酸衍生物及式（2）之環糊精衍生物。
本發明所提供之醫藥組合物可包含呈如下質量比之式（1）與式（2）化合物：例如約1:1至約1:100、約1:10至約1:90、約1:20至約1:80、約1:30至約1:70或約1:40至約1:60。醫藥組合物可包含呈如下重量比之式（1）與式（2）化合物：例如約1:48至約1:60、約1:50至約1:58或約1:52至約1:56。1:1質量比意謂50 mg化合物（1）:50 mg環糊精衍生物。在SBE 6.5-β-CD之平均MW為2,163 g/mol下，此相當於150 µmol化合物（1）:23.1 µmol SBE 6.5-β-CD之莫耳比。1:1莫耳比相當於50 mg化合物（1）:324.5 mg SBE 6.5-β-CD之質量比或1:6.49之質量比。
本發明所提供之醫藥組合物可包含呈如下莫耳比之式（1）與式（2）化合物：例如約1:6至約1:11、約1:7至約1:10、約1:7.5至約1:9.5、約1:8至約1:9、或約1:8.2至約1:8.8。
醫藥組合物可包含呈例如約1:7.4至約1:9.25莫耳比的式（1）化合物與式（2）之環糊精衍生物。
醫藥組合物可包含水性調配物。
復原水性調配物之式（1）之β取代之β-胺基酸衍生物的標稱濃度可為例如約1 mg/mL至約9 mg/mL、約2 mg/mL至約8 mg/mL、約3 mg/mL至約7 mg/mL、約4 mg/mL至約6 mg/mL或約4.5 mg/mL至約5.5 mg/mL。
水性投配調配物之式（1）之β取代之β-胺基酸衍生物的標稱濃度可為例如約0.1 mg/mL至約2.0 mg/mL、約0.2 mg/mL至約1 mg/mL、約0.2 mg/mL至約0.8 mg/mL、約0.3 mg/mL至約0.7 mg/mL或約0.4 mg/mL至約0.6 mg/mL。
水性調配物可包含懸浮於氯化鈉溶液中的式（1）之β取代之β-胺基酸衍生物與式（2）之環糊精衍生物的組合，諸如約0.4% w/v至約1.5% w/v氯化鈉溶液、約0.6% w/v至約1.3% w/v氯化鈉溶液或約0.8% w/v至約1.1% w/v氯化鈉溶液。水溶液可為氯化鈉溶液，諸如約0.9% w/v生理鹽水溶液。
本發明所提供之醫藥組合物可包含式（1）化合物之標稱濃度為以下之水溶液：例如約3.0 mg/mL至約7.0 mg/mL，諸如約4.0 mg/mL至約6.0 mg/mL或約4.5 mg/mL至約5.5 mg/mL。醫藥組合物可包含式（1）化合物之標稱濃度為約5.0 mg/mL之水溶液。水溶液可為氯化鈉溶液，諸如約0.9% w/v生理鹽水溶液，諸如約154 mM氯化鈉溶液。
對於靜脈內投與，醫藥組合物可包含例如式（1）化合物之標稱濃度為以下之水溶液：約0.3 mg/mL至約0.7 mg/mL，諸如約0.4 mg/mL至約0.6 mg/mL或約0.45 mg/mL至約0.55 mg/mL。醫藥組合物可包含式（1）化合物之標稱濃度為約0.5 mg/mL之水溶液。水溶液可為氯化鈉溶液，諸如約0.9%鹽水溶液。
水性調配物之pH可為例如約3至約7、約3.5至約6.5、約4至約6或約4至約5。
醫藥組合物可包含凍乾物。凍乾物可包含例如本發明所提供之水性調配物之凍乾物。凍乾物可為儲存穩定的且可包括於例如含有水性稀釋劑之套組中，使得凍乾物可在水性稀釋劑中復原以提供水性調配物，諸如可注射水性調配物。舉例而言，本發明所提供之凍乾物可在5℃下穩定6個月、12個月或18個月。舉例而言，本發明所提供之凍乾物在25℃/60%RH下穩定6個月、3個月或形成6個月。舉例而言，如使用ICH光穩定性測試法所測定，本發明所提供之凍乾物可為光穩定的。
本發明所提供之醫藥組合物可包含呈如下質量比之式（1）之β取代之β-胺基酸衍生物與式（2）之環糊精衍生物：例如約1:1至約1:100、約1:10至約1:90、約1:20至約1:80、約1:30至約1:70或約1:40至約1:60。本發明所提供之醫藥組合物可包含呈如下質量比之式（1）之β取代之β-胺基酸衍生物與式（2）之環糊精衍生物：例如約1:48至約1:60、約1:50至約1:58或約1:52至約1:56。
本發明所提供之醫藥組合物可包含呈如下質量比之式（1）之β取代之β-胺基酸衍生物與式（2）之環糊精衍生物：約1:54，諸如約1:50至約1:58、約1:51至約1:57、約1:52至約1:56或約1:53至約1:55。
本發明所提供之醫藥組合物可包含呈如下莫耳比之式（1）之β取代之β-胺基酸衍生物與式（2）之環糊精衍生物：例如約1:6至約1:11、約1:7至約1:10、約1:7.5至約1:9.5、約1:8至約1:9或約1:8.2至約1:8.8。
本發明所提供之醫藥組合物可包含標稱濃度為以下之式（1）化合物：例如約0.25 mg/mL至約2.0 mg/mL，諸如約0.25 mg/mL、約0.5 mg/mL、約1.0 mg/mL、約1.5 mg/mL或約2.0 mg/mL。
本發明所提供之醫藥組合物可包含例如氯化鈉溶液，諸如約0.9% w/v鹽水溶液。
醫藥組合物可包含一種或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥組合物可包含醫藥學上可接受之緩衝劑及/或pH調節劑，諸如酸化劑或鹼化劑。在用水性稀釋劑稀釋之後，醫藥組合物之pH可為例如約3至約6，諸如約4至約6或約4.5至約5.5。
醫藥組合物可包含足以提供pH為約4至約6之稀釋組合物之量的pH調節劑。醫藥組合物可包含NaHCO 3水溶液或NaOH水溶液作為pH調節劑。醫藥組合物可包含HCl水溶液作為pH調節劑。
本發明所提供之醫藥組合物，諸如氯化鈉水溶液可在約25℃之溫度下穩定例如約2小時、約4小時或約8小時。
本發明所提供之醫藥組合物，諸如氯化鈉水溶液可在約0℃之溫度下穩定例如約12小時、約24小時或約36小時。
穩定醫藥組合物係指在所陳述之儲存條件下（包括例如指定時間量且在指定溫度下）儲存之後，大於約80%、大於約85%、大於約90%、大於約95%或大於約98%之初始量之式（1）化合物或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽仍保留的組合物。
舉例而言，包含一定濃度之式（1）化合物/環糊精主客型包合複合物（諸如濃度為約0.125 mg/mL至約2 mg/mL之式（1c）化合物HCl鹽/SBE 6.5-β-CD主客型包合複合物）的約0.9%鹽水溶液可在約25℃下儲存穩定約2至約12小時，且在約0℃下儲存穩定約12小時至約48小時。舉例而言，包含一定濃度之式（1）化合物/環糊精主客型包合複合物（諸如濃度為約0.125 mg/mL至約2 mg/mL之式（1c）化合物HCl鹽/SBE 6.5-β-CD主客型包合複合物）的約0.9%鹽水溶液可在約25℃下儲存穩定約2小時，且在約0℃下儲存穩定約12小時至約48小時。
舉例而言，包含一定濃度之式（1）化合物/環糊精主客型包合複合物（諸如濃度為約0.5 mg/mL至約2 mg/mL之式（1c）化合物（化合物（1c））游離鹼/SBE 6.5-β-CD主客型包合複合物）的約0.9%鹽水溶液可在約25℃下儲存穩定約5至約19小時，且在約0℃下儲存穩定約31小時至約46小時。
在包含式（1）化合物及式（2）之環糊精衍生物之凍乾物可在水溶液（諸如約0.9%鹽水溶液）中復原之後，醫藥水溶液可適於靜脈內投與，例如持續約60分鐘、約90分鐘、約120分鐘、約180分鐘或約240分鐘。
本發明所提供之醫藥套組可包含本發明所提供之醫藥組合物之凍乾物及用於復原凍乾物之水溶液，以提供適於靜脈內投與之調配物。套組可用於治療患者之癌症，諸如中樞神經系統之癌症、腦癌、轉移性癌症、中樞神經系統中之轉移性癌症或腦部中之轉移性癌症。
含有式（1）之β取代之β-胺基酸衍生物及式（2）之環糊精衍生物的凍乾物可提供於裝配有丁基橡膠塞之玻璃瓶中。舉例而言，凍乾物可含有約50 mg之式（1）之β取代之β-胺基酸衍生物及約2,700 mg之式（2）之環糊精衍生物。
套組可視情況包含水溶液，諸如約0.9%鹽水溶液，諸如約8.0 mL至約9.0 mL、約8.2 mL至約8.6 mL或約8.3 mL至約8.5 mL 0.9%鹽水溶液。可將諸如約0.9%鹽水溶液之水溶液添加至含有式（1）化合物/環糊精主客型包合複合物之凍乾物的小瓶中。在混合凍乾物及鹽水溶液之後，小瓶可含有約10 mL之水溶液，該水溶液之式（1）化合物之標稱濃度為約5 mg/mL，諸如約3 mg/mL至約7 mg/mL、約3.5 mg/mL至約6.5 mg/mL、約4 mg/mL至約6 mg/mL或約4.5 mg/mL至約5.5 mg/mL。
套組可包含例如約1 mg至約100 mg之凍乾主客型包合複合物、約5 mg至約80 mg、約10 mg至約70 mg或約20 mg至約60 mg之凍乾主客型包合複合物。
可使用任何適合之小瓶尺寸，諸如約10 mL至約50 mL、約10 mL至約40 mL或約20 mL至約30 mL。小瓶尺寸可為例如約10 mL、約20 mL、約30 mL、約40 mL或約50 mL。
此溶液可藉由添加額外0.9%鹽水溶液或藉由在另一小瓶或適合容器（諸如具有適量約0.9%鹽水溶液之袋）中稀釋等分試樣進一步稀釋，以使得式（1）化合物之最終理論或標稱濃度為約0.2 mg/mL至約1.0 mg/mL、約0.2 mg/mL至約0.8 mg/mL、約0.4 mg/mL至約0.6 mg/mL或約0.5 mg/mL。
復原凍乾物溶液之pH可在例如約4至約6、約3至約5、約3.5至約4.5範圍內，或pH可為約4.0。
復原凍乾物溶液可含有呈游離鹼、HCl鹽或其組合形式之式（1）化合物。舉例而言，式（1）之復原凍乾物溶液可含有大於約0%之HCl鹽、大於約20%、大於約40%、大於約60%、或大於約80%或約100%之式（1）化合物之HCl鹽，其中百分比係按式（1）化合物之相對莫耳量計。舉例而言，約50 mg式（1c）化合物對應於0.150038 mmol。舉例而言，式（1）之復原溶液可含有約0%至約100%式（1）化合物之HCl鹽、約10%至約90%、約20%至約80%、約40%至約60%或約30%至約70%式（1）化合物之HCl鹽，其中百分比係按式（1）化合物之相對莫耳量計。
本發明所提供之方法包括向患者投與本發明所提供之醫藥組合物之方法。
醫藥組合物可諸如藉由彈丸注射、靜脈內輸注、肢體灌注、常溫獨立肢體灌注、經皮肝臟灌注靜脈內投與。靜脈內投與包括藉由注射及/或藉由使用插管、中央管線、外插中央導管線之滴液管線投與。
醫藥組合物可以輸注形式投與持續適當的持續時間。
本發明所提供之醫藥組合物適用於治療癌症，包括治療實體腫瘤及癌轉移。
將有效治療癌症之式（1）化合物之量將至少部分視疾病性質而定，且可藉由此項技術中已知之標準臨床技術判定。另外，可採用活體外或活體內分析來幫助鑑別最佳給藥範圍。給藥方案及給藥時間間隔亦可藉由該發明所屬領域中具有通常知識者已知之方法來判定。所投與之β取代之β-胺基酸衍生物/環糊精衍生物之量可尤其視以下因素而定：所治療之患者、患者之體重、潛在共生病、患者之臨床狀態、疾病之嚴重程度、投藥途徑及開處方醫師之判斷。
對於全身性投與而言，可首先由活體外分析估算治療有效劑量。亦可使用此項技術中已知之技術根據活體內資料（例如動物模型）估算初始劑量。此類資訊可用於更準確地判定適用於人類之劑量。一般該發明所屬領域中具有通常知識者可基於動物資料最佳化人類投藥。
本發明所提供之醫藥組合物可例如每天一次、每天兩次且在某些實施例中以每天超過一次之時間間隔投與。給藥可單獨或與其他藥物組合提供，且只要有效治療疾病需要，就可持續給藥。亦可在一定時段內使用連續或半連續投與進行給藥。給藥包括向進食或禁食狀態之哺乳動物（諸如人類）投與醫藥組合物。
式（1）化合物之劑量及適當給藥時間間隔可經選擇以維持患者之血液中之式（1）化合物之持續治療有效濃度。
本發明所提供之醫藥組合物可使用適合的給藥方案投與。可根據需要調節、停止或延長給藥方案以適應完成治療目標。
可投與包含式（1）化合物之醫藥組合物以治療患者之癌症，以便在患者之血漿中提供治療有效濃度之式（1）化合物。患者之血漿中之式（1）化合物之治療有效濃度可小於引起不可接受之不良作用（包括對體內平衡之不良作用）的量。患者之血漿中之式（1）化合物之治療有效濃度為足以治療患者之癌症的量。
可投與本發明所提供之醫藥組合物以治療患者之癌症，以便在患者之血液或血漿中提供治療有效濃度之式（1）化合物持續延長時段，諸如至少約0.5小時、至少約1小時、至少約2小時、至少約3小時、至少約4小時、至少約6小時、至少約8小時、至少約10小時或至少約12小時。
所投與之式（1）化合物之量可在治療方案期間變化。
本發明所提供之方法包括治療患者之癌症之方法，該等方法包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之本發明所提供之醫藥組合物至患者。
癌症可為腦部中之癌症或中樞神經系統中之癌症，與癌症之來源無關。癌症可為腦部或中樞神經系統中之轉移性癌症。癌症可為源於腦部或中樞神經系統中之實體腫瘤。
醫藥組合物可用於治療乳癌及轉移性乳癌。
本發明所提供之醫藥組合物可用於治療中樞神經系統癌症。
本發明所提供之醫藥組合物可用於治療腦癌。
癌症可為中樞神經系統之癌症或源自除中樞神經系統以外之組織之癌症的癌轉移。
癌症可為原發性腦癌或轉移性腦癌。癌症可為中樞神經系統之原發性癌症或轉移性中樞神經系統癌症。
本發明所提供之醫藥組合物可用於治療轉移性癌症，諸如高度表現LAT1/4F2hc之任何來源之轉移性癌症。
本發明所提供之醫藥組合物可與有效治療式（1）化合物所治療之癌症及/或由投與式（1）-（1c）化合物所引起之副作用的一種或多種化合物一起投與。
本發明所提供之醫藥組合物可與另一治療劑之投與同時投與，該另一治療劑可為與包含式（1）化合物之醫藥組合物相同的醫藥組合物之一部分或在與包含式（1）化合物之醫藥組合物不同的醫藥組合物中。式（1）化合物可在投與另一治療劑之前或之後投與。組合療法可包含在投與式（1）化合物與包含另一治療劑之組合物之間交替，例如以使與特定藥物相關之不良藥物作用降至最低。當式（1）化合物與可能產生不良藥物作用（包括例如毒性）之另一治療劑同時投與時，另一治療劑可以降至低於引發不良藥物反應之臨限值的劑量投與。
本發明所提供之醫藥組合物可與已知或認為有效治療患者之癌症的藥劑結合投與。 ［實施例］
參考以下實施例進一步說明本發明所提供之實施例，該等實施例描述本發明所提供之醫藥組合物及醫藥組合物之特性。該發明所屬領域中具有通常知識者將顯而易見，在不脫離本發明之範疇情況下，可對物質及方法兩者進行諸多修改。 實施例1 化合物（1c）游離鹼之可溶性
將甘露糖醇（500 mg；MW 182.17 g/mol；2.744 mmol）添加至10 mg（0.030 mmol）( S)-3-胺基-4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)丁酸（化合物（1c））（游離鹼；MW 333.25 g/mol）中，且藉由渦旋約30秒溶解於5 mL、10 mL或15 mL蒸餾水中，得到pH為3.8至4.2之溶液。
化合物（1c）未完全溶解於5 mL或10 mL之甘露糖醇溶液中。化合物（1c）完全溶解於15 mL甘露糖醇溶液中。 實施例2 化合物（1c）游離鹼之可溶性
將乳糖（500 mg；MW 342.30 g/mol；1.461 mmol）添加至10 mg（0.030 mmol）( S)-3-胺基-4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)丁酸（化合物（1c））（游離鹼）中，且藉由渦旋約30秒溶解於5 mL、10 mL或15 mL蒸餾水中，得到pH為3.8至4.2之溶液。
化合物（1c）未完全溶解於5 mL或10 mL之乳糖溶液中。化合物（1c）完全溶解於15 mL乳糖溶液中。 實施例3 化合物（1c）游離鹼之穩定性
在96孔微量滴定盤中進行穩定性分析。將( S)-3-胺基-4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)丁酸（化合物（1c）游離鹼）在37℃下在磷酸鹽緩衝鹽水（PBS緩衝液），pH 7.4中培育。反應混合物（30 µL）含有的化合物（1c）之最終濃度為1 µM。使用LC/MS/MS測定混合物中剩餘的化合物（1c）百分比。
在採樣時間點中之每一者，將300 µL淬滅溶液（50體積%乙腈、含有1.3%（v/v）6N HCl之50體積%甲醇）及內標物（用於正離子ESI模式之布西丁（bucetin）；用於負離子ESI模式之華法林（warfarin））轉移至各孔。將盤密封且在4℃下在4,000 rpm下離心15分鐘。將上清液轉移至新盤以用於LC/MS/MS分析。
所有樣品均使用與Shimadzu LC-20AD LC泵系統聯用之AB Sciex API 4000 ®儀器進行LC/MS/MS分析。使用Waters Atlantis T3 dC18逆相HPLC管柱（20 mm×2.1 mm），以0.4 mL/分鐘之流速分離分析樣品。移動相係由含0.1%甲酸之水（溶劑A）及含0.1%甲酸之100%乙腈（溶劑B）組成。關於所使用之溶離劑梯度之詳情提供於表1中。測試化合物於PBS緩衝液中之穩定性結果提供於表2中。 [表1] 分析型HPLC梯度之詳情
時間 （分鐘） 移動相A （%） 移動相B （%）
0 98 2
0.3 98 2
1.4 2 98
2.0 2 98
2.0 98 2
3.0 98 2
3.0 終止 終止
[表2] 化合物（1c）游離鹼在PBS緩衝液中之穩定性
時間（分鐘） 0 15 30 60 120 240
剩餘化合物（1c）（%） 100 78 68 56 30 10
實施例4 化合物（1c）游離鹼之穩定性
將環糊精衍生物（270 mg；SBE 6.5-β-CD，Captisol ®，平均MW 2,163 g/mol）添加至於12 mL玻璃小瓶中之5.5 mg（0.0165 mmol）( S)-3-胺基-4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)丁酸（化合物（1c））（游離鹼）中，且藉由渦旋約30秒溶解於3 mL至4 mL雙蒸餾水中以得到透明無色溶液。經由0.45 µm耐綸針筒過濾器將溶液過濾於12 mL玻璃小瓶中。用雙蒸餾水洗滌過濾器兩次（各約0.5 mL），得到透明無色溶液。將過濾溶液在-78℃（乾冰/丙酮浴）下冷凍且在約100毫托下凍乾溶劑持續約16小時，得到由5.5 mg（0.0165 mmol化合物（1c）游離鹼及270 mg之SBE 6.5-β-CD，Captisol ®）組成之無色粉末狀固體。根據此方法製備具有環糊精衍生物/化合物（1c）主客型包合複合物之若干小瓶。
藉由將環糊精衍生物/化合物（1c）主客型包合複合物溶解於0.86 mL之0.9%鹽水中來復原該主客型包合複合物，得到1.0 mL之溶液，該溶液之環糊精衍生物/化合物（1c）主客型包合複合物之標稱濃度為5.5 mg/mL。
將復原溶液之1.0 mL等分試樣用10.0 mL之0.9%鹽水稀釋，且用約5 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到pH為5.8至6.1之11.0 mL透明無色溶液，其化合物（1c）之標稱濃度為0.5 mg/mL。
將復原溶液之1.0 mL等分試樣用4.5 mL之0.9%鹽水稀釋，且用約5 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到5.5 mL透明無色溶液，其化合物（1c）之標稱濃度為1.0 mg/mL且pH為6.1。
將復原溶液之1.0 mL等分試樣用1.75 mL之0.9%鹽水稀釋，且用約10 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到2.75 mL透明無色溶液，其化合物（1c）之標稱濃度為2.0 mg/mL且pH為6.1。
將溶液置放於玻璃小瓶中且在室溫（約25℃）下儲存或冷藏（約0℃），且使用與UV偵測器聯用之分析型高壓液相層析（HPLC/UV）每隔一段時間量測化合物（1c）之量。
使用Agilent 1200 HPLC系統進行分析型HPLC/UV，該系統配備有G1379B脫氣器、G1312A二元泵、G1367B Hip-Als、G1316A TCC、G1315B DAD、Phenomenex ®，Kinetex 5 µm管柱C18（4.6 × 150 mm）及Zorbax ®Eclipse XDB C18管柱（2.1 × 150 mm），以及資料計算用個人電腦。在分析型HPLC/UV分析中使用水（溶劑A）（Arrowhead，Nestle North America公司）及乙腈（MeCN；溶劑B）（EMD AX0145-1或Aldrich Chromasolv ®439134）之梯度，各自含0.1體積%之三氟乙酸（TFA）（Oakwood Chemical，001271）。HPLC/UV方法在15分鐘運轉時間內以1.0 mL/分鐘之流速採用5體積%之溶劑B至100體積%之溶劑B的梯度，且在λ = 220 nm及λ = 254 nm下進行UV偵測。溶離劑梯度之詳情提供於表3中。剩餘化合物（1c）之百分比係基於在吸收波長λ=254 nm下，伴隨線性外推至時間零（設定為100% AUC）所測定之AUC。結果提供於表4中。 [表3] 分析型HPLC梯度之詳情
時間 （分鐘） 移動相A （%） 移動相B （%）
0 95 5
15 0 100
16 0 100
16.5 95 5
16.5 終止 終止
[表4] 化合物（1c）游離鹼之穩定性
化合物（1c）之標稱濃度（mg/mL） 溫度25℃ 溫度0℃
小時 化合物（1c） （% AUC） 小時 化合物（1c） （% AUC）
0.5 8 66 31 82
1.0 5 90 49 97
2.0 19 84 46 89
實施例5 化合物（1c）鹽酸鹽之穩定性
藉由伴隨渦旋將68.8 mg（0.206 mmol）化合物（1c）（游離鹼）溶解於乾淨的有刻度之玻璃量筒（25 mL）中的約20.0 mL乙腈/水（1:1，v/v）之混合物中來製備儲備溶液。藉由平緩渦旋添加0.407 mL之0.5072 M HCl水溶液（0.206 mmol，1.0當量；Fluka，318957），且藉由平緩渦旋用乙腈/水（1:1，v/v）之混合物將所得透明溶液進一步稀釋至25.0 mL，得到呈濃度為2.75 mg/mL之單HCl鹽的化合物（1c）之儲備溶液。經由0.45 µm耐綸針筒過濾器將此溶液過濾於乾淨的50 mL錐形瓶中。將2.0 mL（2×1.0 mL；2×2.75 mg）儲備溶液之等分試樣快速移液至乾淨的12 mL閃爍小瓶中。將等分試樣在-78℃（乾冰/丙酮浴）下冷凍且在約100毫托下凍乾持續約16小時，得到各自含有6.1 mg（0.0165 mmol）呈無色粉末狀固體之化合物（1c）單鹽酸鹽（單HCl鹽）（對應於5.5 mg化合物（1c））游離鹼之測試小瓶。
將環糊精衍生物（270 mg；SBE 6.5-β-CD，Captisol ® ，平均MW 2,163 g/mol）添加至於12 mL玻璃小瓶中的6.1 mg（0.0165 mmol）( S)-3-胺基-4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)丁酸單鹽酸鹽（化合物（1c）單HCl鹽）中，且藉由渦旋溶解於3 mL至4 mL雙蒸餾水中持續約30秒，得到透明無色溶液。經由0.45 µm耐綸針筒過濾器將溶液過濾於12 mL玻璃小瓶中。用雙蒸餾水洗滌過濾器兩次（各約0.5 mL），得到pH為4.4至4.7之透明無色溶液。將過濾溶液在-78℃（乾冰/丙酮浴）下冷凍且在約100毫托下凍乾溶劑持續約16小時，得到由6.1 mg（0.0165 mmol）化合物（1c）單HCl鹽（對應於5.5 mg呈游離鹼之化合物（1c））及270 mg SBE 6.5-β-CD，Captisol ®）組成之無色粉末狀固體。根據此方法製備具有環糊精衍生物/化合物（1c）單HCl鹽主客型包合複合物之若干小瓶。
藉由將環糊精衍生物/化合物（1c）單HCl鹽主客型包合複合物溶解於0.86 mL之0.9%鹽水中來復原主客型包合複合物，得到1.0 mL溶液，其化合物（1c）單HCl鹽主客型包合複合物之標稱濃度為6.1 mg/mL，該濃度相當於5.5 mg/mL之化合物（1c）主客型包合複合物之標稱濃度。
將此溶液之0.5 mL等分試樣用5.0 mL之0.9%鹽水稀釋，且用5 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到5.5 mL透明無色溶液，其化合物（1c）化合物之標稱濃度為0.5 mg/mL且pH為5.3至5.5。
將復原溶液之1.0 mL等分試樣用4.5 mL之0.9%鹽水稀釋，且用約10 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到5.5 mL透明無色溶液，其化合物（1c）之標稱濃度為1.0 mg/mL且pH為5-6。
將復原溶液之1.0 mL等分試樣用1.75 mL之0.9%鹽水稀釋，且用約10 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到2.75 mL透明無色溶液，其化合物（1c）之標稱濃度為2.0 mg/mL且pH為5-6。
將復原溶液之0.25 mL等分試樣用11.75 mL之0.9%鹽水稀釋，且用約10 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到11.0 mL透明無色溶液，其化合物（1c）之標稱濃度為0.125 mg/mL且pH大於6。
如實施例4中所述，將溶液置放於玻璃小瓶中且在室溫（約25℃）下儲存或冷藏（約0℃），且使用與UV偵測器聯用之分析型高壓液相層析（HPLC/UV）每隔一段時間量測化合物（1c）之量。結果提供於表5中。 [表5] 化合物（1c）鹽酸鹽在0.9%鹽水中之穩定性
化合物（1c）之標稱濃度（mg/mL） 溫度25℃ 溫度0℃
小時數 化合物（1c） （% AUC） 小時數 化合物（1c） （% AUC）
0.125 2 98 31 93
0.5 2 97 9 99
1.0 2 91 31 100
2.0 2 99 31 91
實施例6 化合物（1c）在不同pH值下的含有化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD主客型包合複合物之調配物中的穩定性
藉由分析型HPLC/UV測定化合物（1c）在不同pH下的含有化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD主客型包合複合物之調配物中的穩定性。化合物（1c）與SBE 6.5-β-CD之質量比為1:54或1:50。
為了製備調配物，藉由持續攪拌將SBE 6.5-β-CD溶解於注射用水（WFI）中直至獲得透明溶液。藉由添加1 N HCl來酸化溶液。將化合物（1c）溶解於酸化SBE 6.5-β-CD水溶液中且添加適量水至最終體積以製備化合物（1c）之標稱濃度為5.0 mg/mL之溶液。用1 N HCl將pH調節至表7中所示之值，該等值對應於用0.9%鹽水復原之後的最終調配物之pH。經由0.22 µm針筒過濾器過濾溶液，之後凍乾至乾燥，得到無色粉末狀固體。用0.9%鹽水將經冷凍乾燥之凍乾物復原至化合物（1c）之標稱目標濃度為5.0 mg/mL。
亦藉由分析型HPLC/UV測定雜質之總AUC及相對滯留時間（RRT）在0.42及1.27處的雜質之AUC。0.42處之RRT對應於化合物（1c）之單水解產物。尚未測定1.27處之RRT下雜質之身分。
在HPLC層析儀上進行分析型HPLC/UV，該層析儀配備有UV偵測器、在30℃下運作之Waters Xbridge ®C18管柱（4.6×150 mm；5 µm）及資料計算用個人電腦。在分析型HPLC/UV分析中使用用磷酸（H 3PO 4）:乙腈=850:150（v/v）調節至pH 3.0之0.01 M磷酸二氫鉀溶液（KH 2PO 4）（溶劑A）及乙腈（MeCN；溶劑B）之梯度。用50%乙腈水溶液進行洗針。在注入HPLC/UV系統（10 µL注射體積）之前，用0.9 M氯化鈉（NaCl）及0.1 N鹽酸（HCl）稀釋劑將樣品稀釋至化合物（1c）之標稱濃度為0.5 mg/mL。稀釋劑溶液由5.26 g（90.0 mmol）氯化鈉及850 µL濃鹽酸（HCl）（36-38 wt%，d 1.184，1.00 g，10.2 mmol）稀釋至100 mL溶液來製備。
所用HPLC/UV方法伴隨36分鐘運轉時間以1.5 mL/分鐘之流速採用10體積%之溶劑B至100體積%之溶劑B的梯度，且在λ = 220 nm下進行UV偵測。所用溶離劑梯度之詳情提供於表6中。HPLC/UV分析之結果提供於表7中。 [表6] 分析型HPLC梯度之詳情
時間 （分鐘） 移動相A （%） 移動相B （%）
0 90 10
2 90 10
15 65 35
20 50 50
30 50 50
30.5 90 10
36 90 10
36 終止 終止
[表7]  化合物（1c）在不同pH值及標稱濃度為5.0 mg/mL下的含有於0.9%鹽水中之化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD主客型包合複合物之調配物中的穩定性
化合物（1c） 游離鹼 游離鹼 游離鹼 HCl鹽
化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD 比率（% AUC） 1:54 1:50 1:54 1:54
pH 3 3.6 4.1 4.1
雜質（% AUC） 總 0.40 1.31 總 0.42 1.27 總 0.36 1.31 總 0.36 1.31
餅（%） 1.16 0.62 0.14 2.86 2.26 0.35 2.04 1.46 0.23 2.13 1.51 0.18
0小時（%） 1.14 0.64 0.13 2.92 2.28 0.36 2.01 1.46 0.19 2.2 1.51 0.18
實施例7 化合物（1c）在含有不同化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD主客型包合複合物之調配物中的穩定性
藉由分析型HPLC/UV測定化合物（1c）在pH 4.5下的含有不同比率之化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD主客型包合複合物之調配物中的穩定性。化合物（1c）與SBE 6.5-β-CD之質量比為1:54或1:70。
如針對實施例6所述製備調配物，不同之處在於製備化合物（1c）之標稱濃度為3.3 mg/mL之溶液，且用1 N HCl將溶液之pH調節至4.5。經由0.22 µm針筒過濾器過濾溶液，之後凍乾至乾燥，得到無色粉末狀固體。用0.9%鹽水將經冷凍乾燥之凍乾物復原至化合物（1c）之標稱目標濃度為0.5 mg/mL且pH為4.6，且直接進行HPLC/UV分析。0.5 mg/mL之化合物（1c）之標稱目標濃度及4.6之pH表示適用於靜脈內輸注之濃度及pH。
如針對實施例6所述，亦藉由分析型HPLC測定雜質之總AUC及相對滯留時間（RRT）在0.42及1.27處的雜質之AUC。0.42處之RRT對應於化合物（1c）之單水解產物。尚未測定1.27處之RRT下雜質之身分。
所用分析型HPLC/UV儀器及分析型HPLC/UV分析方法與實施例6相同。HPLC/UV分析之結果提供於表8中。 [表8] 化合物（1c）在含有不同比率之化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD主客型包合複合物之調配物中的穩定性.
調配物 化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD 比率1:54 （% AUC） 化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD 比率1:70 （% AUC）
雜質（% AUC） 總 0.36 1.31 總 0.36 1.31
0 h 2.80 2.07 0.37 2.46 1.81 0.29
1 h 4.29 3.50 0.41 3.84 3.12 0.34
2 h 4.96 4.13 0.43 4.26 3.63 0.25
4 h 6.52 5.62 0.48 5.74 4.91 0.42
實施例8 化合物（1c）在含有化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD及甘露糖醇主客型包合複合物之調配物中的穩定性
將含有1:50:30重量比之化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD:甘露糖醇主客型包合複合物之調配物的穩定性與含有1:50重量比之化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD主客型包合複合物之調配物的穩定性進行比較。
如針對實施例6所述製備調配物。製備化合物（1c）之標稱濃度為5.0 mg/mL之溶液，且用1 N HCl將溶液之pH調節至5.5。經由0.22 µm針筒過濾器過濾溶液，之後凍乾至乾燥，得到無色粉末狀固體。用0.9%鹽水將經冷凍乾燥之凍乾物復原至化合物（1c）之標稱目標濃度為5.0 mg/mL且pH為5.5，且在如實施例6中所述，用0.9 M NaCl/0.1 N HCl稀釋劑稀釋至標稱濃度為0.5 mg/mL之後，使用HPLC/UV直接分析。
如針對實施例6及實施例7所述，亦藉由分析型HPLC/UV在25℃下及2℃至8℃之溫度下測定雜質之總AUC及相對滯留時間（RRT）在0.42及1.27處的雜質之AUC。0.42處之RRT對應於化合物（1c）之單水解產物。尚未測定1.27處之RRT下雜質之身分。
所用分析型HPLC/UV儀器及分析型HPLC/UV分析方法與實施例6及實施例7相同。HPLC/UV分析之結果提供於表9中。 [表9] 化合物（1c）在含有化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD包合複合物之調配物中的穩定性
條件 調配物 化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD:甘露糖醇 比率1:50:30（wt/wt/wt） 化合物（1c）:SBE 6.5-β-CD 比率1:50（wt/wt）
雜質（% AUC） 總 0.42 1.27 總 0.42 1.27
化合物（1c） 1.05 0.06 0.10 1.05 0.06 0.10
餅 5.36 3.83 1.06 5.67 4.11 1.12
25℃ 0小時 5.30 3.79 1.05 5.69 4.14 1.10
1小時 5.53 3.94 1.07 5.93 4.30 1.13
2小時 5.86 4.16 1.11 6.25 4.54 1.16
4小時 6.36 4.53 1.15 6.73 4.90 1.21
6小時 6.88 4.89 1.20 7.21 5.22 1.25
24小時 10.92 7.54 1.41 11.12 7.80 1.44
2℃ - 8℃ 0小時 5.41 3.84 1.05 5.74 4.18 1.11
1小時 5.39 3.83 1.05 5.75 4.17 1.11
2小時 5.47 3.89 1.07 5.80 4.19 1.11
4小時 5.42 3.87 1.05 5.83 4.22 1.13
6小時 5.42 3.83 1.06 6.00 4.26 1.20
24小時 5.70 4.04 1.09 6.08 4.35 1.44
實施例9 化合物（1c）、美法侖及苯達莫司汀（Bendamustine）在可注射調配物中之比較穩定性
將呈HCl鹽或游離鹼之化合物（1c）之穩定性與美法侖HCl及/或苯達莫司汀HCl在各種醫藥調配物中及在不同濃度及0℃或25℃之溫度下之穩定性進行比較。
在0.4 mg/mL至0.5 mg/mL、0.9 mg/mL至1.1 mg/mL及1.8 mg/mL至2.1 mg/mL範圍內之濃度下測定化合物在醫藥調配物中之穩定性。
在儲存期間的不同時間，如實施例4及實施例5中詳細描述，使用HPLC/UV測定醫藥調配物中活性醫藥成分（API）（化合物（1c）、美法侖或苯達莫司汀）之量。
對於穩定性量測，包括四種醫藥組合物：經檸檬酸三鈉緩衝之調配物（調配物1）；基於Alkeran ®之調配物（調配物2）；基於Evomela ®之調配物（調配物3）；及基於Treanda®之調配物（調配物4）。
調配物1.
第一調配物包括57.5體積% 1,2-丙二醇（1,2-PG）、30體積% Kolliphor ®HS 15（Solutol ®，Macrogol ®，BASF AG/SigmaAldrich）及12.5體積%乙醇（EtOH）之混合物，且使用pH 8.1-8.3檸檬酸三鈉緩衝液（51 mM檸檬酸三鈉·2H 2O及73.6 mM NaCl）將所得溶液進一步稀釋且調節至pH 6.8。
pH 8.1-8.3檸檬酸三鈉緩衝液由以下製備：用雙蒸餾水（dd-H 2O）（Arrowhead）將1.50 g（5.10 mmol）檸檬酸三鈉·2H 2O（Na 3C 6H 5O 7·2H 2O；MW 294.10 g/mol；J.T. Baker，3650-01）及0.43 g（7.36 mmol）氯化鈉（NaCl；MW 58.44 g/mol；SigmaAldrich，S9888）溶解至100 mL。經由0.45 µm耐綸針筒過濾器過濾溶液，且用碳酸氫鈉（NaHCO 3）飽和水溶液將溶液之pH調節至8.1-8.3。
由以下製備賦形劑混合物：4.77 g（62.7 mmol；4.6 mL）1,2-丙二醇（1,2-PG；MW 76.09 g/mol；d 1.036；Acros Organics，220870010）、2.52 g（2.40 mL，d 1.05）熔融（15秒微波）Kolliphor ®HS 15（BASF AG/SigmaAldrich，42966）及0.798 g（17.32 mmol，1.0 mL）乙醇（EtOH，MW 46.06 g/mol，d 0.798，KOPTEC，V1016）。在使用之前使透明黏性混合物升溫至約40℃（水浴）。
如實施例5中所述，經由凍乾酸化儲備溶液之等分試樣來製備一系列12 mL玻璃小瓶，其各自含有6.1 mg（0.0318 mmol）化合物（1c）單鹽酸鹽（對應於5.5 mg呈游離鹼之化合物（1c））。
將660 µL（6體積%）預溫熱之賦形劑混合物添加至小瓶中之化合物（1c）單鹽酸鹽中。伴隨平緩加熱及渦旋溶解化合物（1c）單鹽酸鹽。用10,340 µL（94體積%）pH 8.1-8.3檸檬酸三鈉緩衝液進一步稀釋黏性溶液，得到11.0 mL透明無色調配物，其中呈單鹽酸鹽之化合物（1c）之濃度為0.5 mg/mL且pH為6-7。
將330 µL（6體積%）預溫熱之賦形劑混合物添加至小瓶中之化合物（1c）單鹽酸鹽中。伴隨平緩加熱及渦旋溶解化合物（1c）單鹽酸鹽。用5,170 µL（94體積%）pH 8.1-8.3檸檬酸三鈉緩衝液進一步稀釋黏性溶液，得到5.5 mL透明無色調配物，其中呈單鹽酸鹽之化合物（1c）之濃度為1.0 mg/mL且pH為6-7。
將165 µL（6體積%）預溫熱之賦形劑混合物添加至小瓶中之化合物（1c）單鹽酸鹽中。伴隨平緩加熱及渦旋溶解化合物（1c）單鹽酸鹽。用2,585 µL（94體積%）pH 8.1-8.3檸檬酸三鈉緩衝液進一步稀釋黏性溶液，得到2.75 mL透明無色調配物，其中呈單鹽酸鹽之化合物（1c）之濃度為2.0 mg/mL且pH為6-7。
如實施例4中所述，將溶液置放於玻璃小瓶中且在室溫（約25℃）下儲存，且使用與UV偵測器聯用之分析型高壓液相層析（HPLC/UV）每隔一段時間量測源自式（1c）化合物之單鹽酸鹽（單HCl鹽）的化合物（1c）之量。結果提供於表10中。
調配物2.
Alkeran ®為經FDA批准之美法侖-HCl之可注射調配物。用於注射之Alkeran ®係以無菌、非熱解、冷凍乾燥粉末供應。各小瓶含有等效於50 mg美法侖之美法侖鹽酸鹽及20 mg普維酮（聚乙烯吡咯啶酮，PVP）。使固體粉末在含有0.2 g檸檬酸鈉、6.0 mL丙二醇及0.52 mL乙醇（96%）以及注射用水之無菌稀釋劑（總共10 mL）中復原。此提供標稱5 mg/mL美法侖溶液（摻合物）。將待投與之劑量立即在0.9%氯化鈉注射液（USP）中稀釋至不大於0.45 mg/mL之濃度。注射用Alkeran ®係靜脈內投與。
藉由伴隨渦旋將68.8 mg（0.206 mmol）化合物（1c）（游離鹼）及25.0 mg Plasdone ®C-12（普維酮；Ashland，830796）溶解於乾淨的有刻度之玻璃量筒（25 mL）中的約20.0 mL乙腈/水（1:1，v/v）之混合物中來製備儲備溶液。藉由平緩渦旋添加0.407 mL之0.5072 M HCl水溶液（0.206 mmol，1.0當量；Fluka，318957），且藉由平緩渦旋用乙腈/水（1:1，v/v）之混合物將所得透明溶液進一步稀釋至25.0 mL，得到呈濃度為2.75 mg/mL之單HCl鹽且Plasdone ®濃度為1.0 mg/mL的化合物（1c）之儲備溶液。經由0.45 µm耐綸針筒過濾器將此溶液過濾於乾淨的50 mL錐形瓶中。將2.0 mL（2×1.0 mL；2×2.75 mg）此儲備溶液之等分試樣快速移液至乾淨的12 mL閃爍小瓶中。將等分試樣在-78℃（乾冰/丙酮浴）下冷凍且在約100毫托下凍乾持續約16小時，得到各自含有6.1 mg（0.0165 mmol）呈無色粉末狀固體之化合物（1c）單鹽酸鹽（單HCl鹽）（對應於5.5 mg化合物（1c）游離鹼之測試小瓶。
藉由伴隨渦旋將62.5 mg（0.205 mmol）美法侖（游離鹼；SigmaAldrich，M2011）及25.0 mg Plasdone ®C-12（普維酮；Ashland，830796）溶解於乾淨的有刻度之玻璃量筒（25 mL）中的約20.0 mL乙腈/水（1:1，v/v）之混合物中來製備儲備溶液。藉由平緩渦旋添加0.404 mL之0.5072 M HCl水溶液（0.205 mmol，1.0當量；Fluka，318957），且藉由平緩渦旋用乙腈/水（1:1，v/v）之混合物將所得透明溶液進一步稀釋至25.0 mL，得到呈濃度為2.50 mg/mL之單HCl鹽且Plasdone ®濃度為1.0 mg/mL的美法侖之儲備溶液。經由0.45 µm耐綸針筒過濾器將此溶液過濾於乾淨的50 mL錐形瓶中。將2.0 mL（2×1.0 mL；2×2.50 mg）此儲備溶液之等分試樣快速移液至乾淨的12 mL閃爍小瓶中。將等分試樣在-78℃（乾冰/丙酮浴）下冷凍且在約100毫托下凍乾持續約16小時，得到各自含有5.6 mg（0.0164 mmol）呈無色粉末狀固體之美法侖單鹽酸鹽（單HCl鹽）（對應於5.0 mg呈游離鹼之美法侖）之測試小瓶。
由以下製備Alkeran ®型稀釋劑：將12.43 g（163.4 mmol；12.0 mL）1,2-丙二醇（1,2-PG；MW 76.09 g/mol；d 1.036；Acros Organics，220870010）、0.40 g（1.36 mmol）檸檬酸三鈉·2H 2O （Na 3C 6H 5O 7·2H 2O；MW 294.10 g/mol；J.T. Baker，3650-01）及0.821 g（17.82 mmol，1.04 mL）乙醇（EtOH，MW 46.07 g/mol，d 0.798，KOPTEC，V1016）在25.0 mL有刻度之燒瓶中溶解至20.0 mL。經由0.45 µm耐綸針筒過濾器將溶液過濾於乾淨的20 mL玻璃小瓶中。
將1.0 mL Alkeran ®型稀釋劑添加至小瓶中之化合物（1c）單鹽酸鹽中。伴隨平緩震盪及渦旋溶解化合物（1c）單鹽酸鹽。用9.0 mL之0.9%鹽水進一步稀釋溶液，得到pH為5.3至5.7之10.0 mL透明無色調配物，其中呈單鹽酸鹽之化合物（1c）之濃度為0.55 mg/mL。
將0.5 mL之Alkeran ®型稀釋劑添加至小瓶中之化合物（1c）單鹽酸鹽中。伴隨平緩震盪及渦旋溶解化合物（1c）單鹽酸鹽。用4.5 mL之0.9%鹽水進一步稀釋溶液，得到pH為5.3之5.0 mL透明無色調配物，其中呈單鹽酸鹽之化合物（1c）之濃度為1.1 mg/mL。
將0.25 mL之Alkeran ®型稀釋劑添加至小瓶中之化合物（1c）單鹽酸鹽中。伴隨平緩震盪及渦旋溶解化合物（1c）單鹽酸鹽。用2.25 mL之0.9%鹽水進一步稀釋溶液，得到pH為5.3之2.5 mL透明無色調配物，其中呈單鹽酸鹽之化合物（1c）之濃度為2.2 mg/mL。
將1.0 mL之Alkeran ®型稀釋劑添加至小瓶中之美法侖單鹽酸鹽中。伴隨平緩震盪及渦旋溶解美法侖單鹽酸鹽。用9.0 mL之0.9%鹽水進一步稀釋溶液，得到pH為5.5-5.8之10.0 mL透明無色調配物，其中呈單鹽酸鹽之美法侖之濃度為0.50 mg/mL。
將0.5 mL之Alkeran ®型稀釋劑添加至小瓶中之美法侖單鹽酸鹽中。伴隨平緩震盪及渦旋溶解美法侖單鹽酸鹽。用4.5 mL之0.9%鹽水進一步稀釋溶液，得到pH為5.3-5.5之5.0 mL透明無色調配物，其中呈單鹽酸鹽之美法侖之濃度為1.0 mg/mL。
將0.25 mL之Alkeran ®型稀釋劑添加至小瓶中之美法侖單鹽酸鹽中。伴隨平緩震盪及渦旋溶解美法侖單鹽酸鹽。用2.25 mL之0.9%鹽水進一步稀釋溶液，得到pH為5.0-5.3之2.5 mL透明無色調配物，其中呈單鹽酸鹽之美法侖之濃度為2.0 mg/mL。
如實施例4中所述，將溶液置放於玻璃小瓶中且在室溫（約25℃）下儲存，且使用與UV偵測器聯用之分析型高壓液相層析（HPLC/UV）每隔一段時間量測源自式化合物（1c）之單鹽酸鹽（單HCl鹽）的化合物（1c），或源自美法侖之單鹽酸鹽（單HCl鹽）的美法侖之量。結果提供於表10中。
調配物3.
Evomela ®為經FDA批准之美法侖鹽酸鹽，即4-[雙(2-氯乙基)胺基]-L-苯丙胺酸鹽酸鹽之可注射調配物。Evomela ®係以於單劑量小瓶中之無菌白色至灰白色凍乾粉末供應，供靜脈內使用。各小瓶含有等效於56 mg美法侖鹽酸鹽之50 mg美法侖游離鹼及2,700 mg倍他環糊精磺基丁基醚鈉（SBE 6.5-β-CD；磺基丁基醚β-環糊精鈉）（NF）。生理鹽水溶液（0.9%氯化鈉注射液，USP）（8.6 mL，如所規定）用於復原Evomela ®，使其總共達10 mL，美法侖標稱濃度為5 mg/mL。自小瓶抽取患者劑量所需之Evomela ®之所需體積且添加至適當體積之0.9%氯化鈉注射液（USP）中，至最終美法侖標稱濃度為0.45 mg/mL。隨後經由注射口或中央靜脈導管輸注此溶液。
如實施例4中所述，製備一系列12 mL玻璃小瓶，其各自含有5.5 mg（0.0165 mmol化合物（1c）游離鹼及270 mg SBE 6.5-β-CD，Captisol ®）。
藉由將環糊精衍生物/化合物（1c）游離鹼主客型包合複合物溶解於0.86 mL之0.9%鹽水中來復原主客型包合複合物，得到1.0 mL之溶液，該溶液之化合物（1c）游離鹼之標稱濃度為5.5 mg/mL。
將此溶液之1.0 mL等分試樣用10.0 mL之0.9%鹽水稀釋，且用5 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到11.0 mL透明無色溶液，其來自化合物（1c）游離鹼之化合物（1c）之標稱濃度為0.50 mg/mL且pH為5.8至6.1。
將此溶液之1.0 mL等分試樣用4.5 mL之0.9%鹽水稀釋，且用5 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到5.5 mL透明無色溶液，其來自化合物（1c）游離鹼之化合物（1c）之標稱濃度為1.0 mg/mL且pH為約6.1。
將此溶液之1.0 mL等分試樣用1.75 mL之0.9%鹽水稀釋，且用5 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到2.75 mL透明無色溶液，其來自化合物（1c）游離鹼之化合物（1c）之標稱濃度為2.0 mg/mL且pH為約6.1。
如實施例5中所述，製備一系列12 mL玻璃小瓶，其各自含有6.1 mg（0.0165 mmol化合物（1c）單鹽酸鹽（對應於5.5 mg化合物（1c）游離鹼）及270 mg SBE 6.5-β-CD，Captisol ®）。
藉由將環糊精衍生物/化合物（1c）單HCl鹽主客型包合複合物溶解於0.86 mL之0.9%鹽水中來復原主客型包合複合物，得到1.0 mL溶液，其化合物（1c）單HCl鹽之標稱濃度為6.1 mg/mL（對應於5.5 mg/mL之化合物（1c）游離鹼之標稱濃度）。
將此溶液之0.5 mL等分試樣用5.0 mL之0.9%鹽水稀釋，且用5 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到5.5 mL透明無色溶液，其來自化合物（1c）單鹽酸鹽之化合物（1c）之標稱濃度為0.50 mg/mL且pH為5.3至5.5。
將此溶液之1.0 mL等分試樣用4.5 mL之0.9%鹽水稀釋，且用10 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到5.5 mL透明無色溶液，其來自化合物（1c）單鹽酸鹽之化合物（1c）之標稱濃度為1.0 mg/mL且pH為5至6。
將此溶液之0.5 mL等分試樣用0.875 mL之0.9%鹽水稀釋，且用10 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到1.375 mL透明無色溶液，其來自化合物（1c）單鹽酸鹽之化合物（1c）之標稱濃度為2.0 mg/mL且pH為5至6。
將此溶液之0.25 mL等分試樣用10.75 mL之0.9%鹽水稀釋，且用10 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到11.0 mL透明無色溶液，其來自化合物（1c）單鹽酸鹽之化合物（1c）之標稱濃度為0.125 mg/mL且pH大於6。
如實施例4中所述，製備一系列12 mL玻璃小瓶，其各自含有5.0 mg（0.0164 mmol美法侖游離鹼及270 mg之SBE 6.5-β-CD，Captisol ®）。
藉由將環糊精衍生物/美法侖游離鹼主客型包合複合物溶解於0.86 mL之0.9%鹽水中來復原主客型包合複合物，得到1.0 mL之溶液，該溶液之美法侖游離鹼之標稱濃度為5.0 mg/mL。
將此溶液之1.0 mL等分試樣用10.0 mL之0.9%鹽水稀釋，且用5 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到11.0 mL透明無色溶液，其來自美法侖游離鹼之美法侖之標稱濃度為0.45 mg/mL且pH為5.8至6.1。
如實施例5中所述，製備一系列12 mL玻璃小瓶，其各自含有5.6 mg（0.0164 mmol美法侖單鹽酸鹽（對應於5.0 mg美法侖游離鹼）及270 mg SBE 6.5-β-CD（Captisol ®）。
藉由將環糊精衍生物/美法侖單HCl鹽主客型包合複合物溶解於0.86 mL之0.9%鹽水中來復原主客型包合複合物，得到1.0 mL溶液，其美法侖單HCl鹽之標稱濃度為5.6 mg/mL（對應於5.0 mg/mL之美法侖游離鹼之標稱濃度）。
將此溶液之0.5 mL等分試樣用5.0 mL之0.9%鹽水稀釋，且用7 µL飽和NaHCO 3水溶液調節pH，得到5.5 mL透明無色溶液，其來自美法侖單鹽酸鹽之美法侖之標稱濃度為0.45 mg/mL且pH為5.8至6.1。
如實施例4中所述，將溶液置放於玻璃小瓶中且在室溫（約25℃）下儲存，且使用與UV偵測器聯用之分析型高壓液相層析（HPLC/UV）每隔一段時間量測源自式化合物（1c）之單鹽酸鹽（單HCl鹽）的化合物（1c），或源自美法侖之單鹽酸鹽（單HCl鹽）的美法侖之量。結果提供於表10中。
調配物4.
Treanda ®為經FDA批准之苯達莫司汀鹽酸鹽，即5-[雙(2-氯乙基)胺基]-1-甲基-1 H-苯并咪唑-2-丁酸，4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-1-甲基-1 H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸單鹽酸鹽的可注射調配物。注射用Treanda ®係以含有呈白色至灰白色凍乾粉末之25或100 mg之苯達莫司汀HCl的小瓶提供。各小瓶含有25 mg或100 mg苯達莫司汀鹽酸鹽及42.5 mg或170 mg甘露糖醇（USP），其在0.9%氯化鈉注射液（USP）或2.5%右旋糖/0.45%氯化鈉溶液注射液（USP）中復原，至0.2 mg/mL至0.6 mg/mL之最終濃度且pH調節至2.5至3.5。
經由將市售化合物稱重至小瓶中，製備一系列12 mL玻璃瓶，其各自含有12.5 mg（0.0317 mmol）苯達莫司汀單鹽酸鹽（C 16H 21Cl 2N 3O 2·HCl，394.72 g/mol；MedKoo，200470）（對應於11.3 mg呈游離鹼之苯達莫司汀）。向含有苯達莫司汀單鹽酸鹽之各小瓶中添加21.3 mg（0.117 mmol）D-甘露糖醇（C 6H 14O 6，MW 182.17 g/mol；SigmaAldrich，M1902）。將混合物溶解於2.0 mL雙蒸餾水（dd-H 2O）（箭頭）中，將透明無色溶液在-78℃（乾冰/丙酮浴）下冷凍且在約16小時內在約100毫托下凍乾溶劑，得到無色固體。
藉由以下製備儲備溶液：藉由渦旋將85.0 mg（0.255 mmol）化合物（1c）（游離鹼）及170.4 mg D-甘露糖醇（0.935 mmol）（C 6H 14O 6，MW 182.17 g/mol；SigmaAldrich，M1902）及0.503 mL之0.5072 MHCl水溶液（0.255 mmol，1.0當量）（Fluka，318957）溶解於乾淨的有刻度之玻璃量筒（25 mL）中的約16.0 mL乙腈/水（1:1，v/v）之混合物中，得到呈單HCl鹽之化合物（1c）之濃度為5.313 mg/mL且D-甘露糖醇濃度為10.65 mg/mL之儲備溶液。經由0.22 µm PTFE針筒過濾器將此溶液過濾於乾淨的25 mL錐形瓶中。將2.0 mL（2×1.0 mL；2×5.313 mg）此儲備溶液之等分試樣快速移液至乾淨的12 mL閃爍小瓶中。將等分試樣在-78℃（乾冰/丙酮浴）下冷凍且在約100毫托下凍乾持續約16小時，得到各自含有呈無色粉末狀固體之11.8 mg（0.0319 mmol）化合物（1c）單鹽酸鹽（單HCl鹽）（對應於10.6 mg呈游離鹼之化合物（1c））及21.3 mg（0.117 mmol）D-甘露糖醇之測試小瓶。
將小瓶中之物質用2.5 mL雙蒸餾水（dd-H 2O）（Arrowhead）溶解，得到透明無色非黏性儲備溶液，濃度分別為4.24 mg/mL之呈單鹽酸鹽之化合物（1c）或4.54 mg/mL之呈單鹽酸鹽之苯達莫司汀。
將含有4.24 mg/mL之呈單鹽酸鹽之化合物（1c）的1.0 mL儲備溶液用9.0 mL之0.9%鹽水稀釋，得到10.0 mL之測試溶液，其呈單鹽酸鹽之化合物（1c）之濃度為0.424 mg/mL且pH為約4。將含有4.24 mg/mL之呈單鹽酸鹽之化合物（1c）的1.0 mL儲備溶液用4.0 mL之0.9%鹽水稀釋，得到5.0 mL之測試溶液，其呈單鹽酸鹽之化合物（1c）之濃度為1.06 mg/mL且pH為3-4。將含有4.24 mg/mL之呈單鹽酸鹽之化合物（1c）的1.0 mL儲備溶液用2.0 mL之0.9%鹽水稀釋，得到3.0 mL之測試溶液，其呈單鹽酸鹽之化合物（1c）之濃度為2.12 mg/mL且pH為約3。
將含有4.54 mg/mL之呈單鹽酸鹽之苯達莫司汀的1.0 mL儲備溶液用9.0 mL之0.9%鹽水稀釋，得到10.0 mL之測試溶液，其呈單鹽酸鹽之苯達莫司汀之濃度為0.454 mg/mL且pH為4-5。將含有4.54 mg/mL之呈單鹽酸鹽之苯達莫司汀的1.0 mL儲備溶液用4.0 mL之0.9%鹽水稀釋，得到5.0 mL之測試溶液，其呈單鹽酸鹽之苯達莫司汀之濃度為1.135 mg/mL且pH為約4-4.5。將含有4.54 mg/mL之呈單鹽酸鹽之苯達莫司汀的1.0 mL儲備溶液用2.0 mL之0.9%鹽水稀釋，得到3.0 mL之測試溶液，其呈單鹽酸鹽之苯達莫司汀之濃度為2.27 mg/mL且pH為約4。
如實施例4中所述，將溶液置放於玻璃小瓶中且在室溫（約25℃）下儲存或冷藏（約0℃），且使用與UV偵測器聯用之分析型高壓液相層析（HPLC/UV）每隔一段時間量測源自式化合物（1c）之單鹽酸鹽（單HCl鹽）的化合物（1c），或源自單鹽酸鹽（單HCl鹽）的苯達莫司汀之量。結果提供於表10中。 [表10] 化合物（1c）、美法侖及苯達莫司汀調配物在25℃及0℃下之比較穩定性
調配物 溫度 API pH 時間 （小時） 濃度範圍
0.4 - 0.5 mg/mL 0.9 - 1.1 mg/mL 1.8 - 2.1 mg/mL
% API 2
1 25℃ 化合物（1c）‧HCl pH 6.8 0.5 79 84 88
2.0 52 55 65
2 25℃ 美法侖‧HCl pH 5.5-5.8 0.5 95 91 91
2.0 84 71 75
化合物（1c）‧HCl pH 5.5-5.8 0.5 91 89 89
2.0 72 60 62
3 25℃ 美法侖‧HCl pH 5.8-6.1 0.5 97 1- -
2.0 92 - -
化合物（1c）‧HCl pH 5-6 0.5 97 97 100
2.0 97 91 99
0℃ 美法侖‧HCl pH 5.8-6.1 0.5 97 - -
2.0 92 - -
化合物（1c）‧HCl pH 5-6 0.5 97 97 100
2.0 97 91 99
25℃ 美法侖游離鹼 pH 5.8-6.1 0.5 97 1- -
2.0 84 - -
化合物（1c）游離鹼 0.5 94 99 100
2.0 84 97 98
4 25℃ 苯達莫司汀‧HCl pH 4-5 0.5 98 97 95
2.0 91 95 89
化合物（1c）‧HCl pH 4 0.5 95 95 92
2.0 81 81 75
0℃    苯達莫司汀‧HCl pH 4-5 0.5 98 - -
2.0 95 - -
化合物（1c）‧HCl pH 4 0.5 92 92 93
2.0 78 73 80
1未測得。 2化合物（1c）、美法侖或苯達莫司汀。
最後，應理解，存在替代性方式來實施本文揭示之實施例。因此，本發明實施例將被視為說明性而非限制性的，且申請專利範圍並不限於本發明中所提供的詳情。

Claims (54)

  1. 一種主客型包合複合物，其特徵係其包含： 式（1）化合物：
    Figure 03_image001
    （1） 或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽，其中R 1係選自C 1-6烷基及C 1-6烷氧基；及 式（2）之環糊精衍生物：
    Figure 03_image003
    （2） 或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽，其中， n係選自4、5及6； R 1至R 9中之每一者獨立地選自氫、C 1-8烷二基磺酸鹽、C 1-6烷基及經取代之C 1-6烷基；及 R 1至R 9中之至少一者為C 1-8烷二基磺酸鹽。
  2. 如請求項1之主客型包合複合物，其中該式（1）化合物為3-胺基-4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)丁酸（1a），或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或兩性離子、內鹽或鹽：
    Figure 03_image007
    （1a）。
  3. 如請求項1之主客型包合複合物，其中該式（1）化合物為( R)-3-胺基-4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)丁酸（1b），或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽：
    Figure 03_image009
    （1b）。
  4. 如請求項1之主客型包合複合物，其中該式（1）化合物為( S)-3-胺基-4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)丁酸（1c），或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽：
    Figure 03_image011
    （1c）。
  5. 如請求項1至4中任一項之主客型包合複合物，其中該式（2）之環糊精衍生物之平均取代度為6至8。
  6. 如請求項1至4中任一項之主客型包合複合物，其中該式（2）之環糊精衍生物之平均取代度為6.5至7。
  7. 如請求項1至6中任一項之主客型包合複合物，其中該式（2）之環糊精衍生物為磺基丁基醚-β-環糊精（SBE-β-CD）。
  8. 如請求項1至7中任一項之主客型包合複合物，其中該環糊精衍生物為多鈉鹽。
  9. 如請求項1至8中任一項之主客型包合複合物，其中該主客型包合複合物包含呈1:50至1:60之質量比之該式（1）化合物與該環糊精衍生物。
  10. 如請求項1至9中任一項之主客型包合複合物，其中該主客型包合複合物包含呈1:7至1:10之莫耳比之該式（1）化合物與該環糊精衍生物。
  11. 如請求項1至10中任一項之主客型包合複合物，其中該主客型包合複合物包含凍乾物。
  12. 一種醫藥組合物，其特徵係其包含如請求項1至11中任一項之主客型包合複合物。
  13. 一種醫藥組合物，其特徵係其包含： 式（1）化合物：
    Figure 03_image001
    （1） 或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽，其中R 1係選自C 1-6烷基及C 1-6烷氧基；及 式（2）之環糊精衍生物：
    Figure 03_image003
    （2） 或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽，其中， n係選自4、5及6； R 1至R 9中之每一者獨立地選自氫、C 1-8烷二基磺酸鹽、C 1-6烷基及經取代之C 1-6烷基；及 R 1至R 9中之至少一者為C 1-8烷二基磺酸鹽。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其中該式（1）化合物為3-胺基-4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)丁酸（1a），或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽：
    Figure 03_image007
    （1a）。
  15. 如請求項13之醫藥組合物，其中該式（1）化合物為( R)-3-胺基-4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)丁酸（1b），或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽：
    Figure 03_image009
    （1b）。
  16. 如請求項13之醫藥組合物，其中該式（1）化合物為( S)-3-胺基-4-(5-(雙(2-氯乙基)胺基)-2-甲基苯基)丁酸（1c），或其醫藥學上可接受之兩性離子、內鹽或鹽：
    Figure 03_image011
    （1c）。
  17. 如請求項12至16中任一項之醫藥組合物，其中該式（2）之環糊精衍生物之平均取代度為6至8。
  18. 如請求項12至16中任一項之醫藥組合物，其中該式（2）之環糊精衍生物之平均取代度為6.5至7。
  19. 如請求項12至18中任一項之醫藥組合物，其中該式（2）之環糊精衍生物為磺基丁基醚-β-環糊精（SBE-β-CD）。
  20. 如請求項12至19中任一項之醫藥組合物，其中該環糊精衍生物為多鈉鹽。
  21. 如請求項12至20中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含呈1:50至1:60之質量比之該式（1）化合物與該環糊精衍生物。
  22. 如請求項12至21中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含呈1:7至1:10之莫耳比之該式（1）化合物與該環糊精衍生物。
  23. 如請求項12至22中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含主客型包合複合物，該主客型包合複合物包含該式（1）化合物及該式（2）之環糊精衍生物。
  24. 如請求項12至23中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含溶解於水性稀釋劑中的1 mg/mL至10 mg/mL之該式（1）化合物。
  25. 如請求項24之醫藥組合物，其中該水性稀釋劑包含氯化鈉溶液。
  26. 如請求項12至23中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含溶解於水性稀釋劑中的0.1 mg/mL至1 mg/mL之該式（1）化合物。
  27. 如請求項26之醫藥組合物，其中該水性稀釋劑包含氯化鈉溶液。
  28. 如請求項12至23中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為包含水性稀釋劑之水性調配物。
  29. 如請求項28之醫藥組合物，其中該水性稀釋劑包含氯化鈉溶液。
  30. 如請求項28至29中任一項之醫藥組合物，其中該水性稀釋劑包含鹽水溶液。
  31. 如請求項28至30中任一項之醫藥組合物，其中該水性調配物之該式（1）化合物之濃度為1 mg/mL至10 mg/mL。
  32. 如請求項28至30中任一項之醫藥組合物，其中該水性調配物之該式（1）化合物之濃度為0.1 mg/mL至1.0 mg/mL。
  33. 如請求項28至32中任一項之醫藥組合物，其中該水性調配物之pH為3至7。
  34. 如請求項28至33中任一項之醫藥組合物，其中該水性調配物為可注射調配物。
  35. 如請求項28至34中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含該式（1）化合物HCl鹽之濃度為0.125 mg/mL至2 mg/mL之水溶液；且在25℃下2小時之後，該式（1）化合物之原始量之大於90%存在於該水性調配物中。
  36. 如請求項28至35中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物該式（1）化合物HCl鹽之濃度為0.125 mg/mL至2 mg/mL之水溶液；且在0℃下10小時之後，該式（1）化合物之原始量之大於90%存在於該醫藥組合物中。
  37. 一種醫藥套組，其特徵係其包含：如請求項1至11中任一項之主客型包合複合物；及水溶液。
  38. 如請求項37之套組，其中該水溶液為氯化鈉溶液。
  39. 一種治療患者之癌症之方法，其特徵係其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之如請求項12至36中任一項之醫藥組合物。
  40. 如請求項39之方法，其中該方法包含：將如請求項1至11中任一項之主客型包合複合物與水性稀釋劑合併以提供水性醫藥組合物；且投與包含投與該水性醫藥組合物。
  41. 如請求項39至40中任一項之方法，其中投與包含靜脈內投與。
  42. 如請求項39至41中任一項之方法，其中該癌症包含中樞神經系統之癌症。
  43. 如請求項39至41中任一項之方法，其中該癌症包含腦癌。
  44. 如請求項39至41中任一項之方法，其中該癌症包含轉移性癌症。
  45. 如請求項39至41中任一項之方法，其中該癌症包含中樞神經系統中之轉移性癌症。
  46. 如請求項39至41中任一項之方法，其中該癌症包含腦部中之轉移性癌症。
  47. 一種如請求項12至36中任一項之醫藥組合物之用途，其特徵係其用於製造供治療癌症用之藥劑。
  48. 如請求項47之用途，其中進一步包含：將如請求項1至11中任一項之主客型包合複合物與水性稀釋劑合併以提供水性醫藥組合物；且投與包含投與該水性醫藥組合物。
  49. 如請求項47至48中任一項之用途，其中該藥劑為靜脈內調配物。
  50. 如請求項47至49中任一項之用途，其中該癌症包含中樞神經系統之癌症。
  51. 如請求項47至49中任一項之用途，其中該癌症包含腦癌。
  52. 如請求項47至49中任一項之用途，其中該癌症包含轉移性癌症。
  53. 如請求項47至49中任一項之用途，其中該癌症包含中樞神經系統中之轉移性癌症。
  54. 如請求項47至49中任一項之用途，其中該癌症包含腦部中之轉移性癌症。
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