CN116847855A - 基于β取代的β-氨基酸衍生物的化学治疗剂的药物组合物 - Google Patents

基于β取代的β-氨基酸衍生物的化学治疗剂的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN116847855A
CN116847855A CN202280009530.5A CN202280009530A CN116847855A CN 116847855 A CN116847855 A CN 116847855A CN 202280009530 A CN202280009530 A CN 202280009530A CN 116847855 A CN116847855 A CN 116847855A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutical composition
salt
inclusion complex
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280009530.5A
Other languages
English (en)
Inventor
伯恩德·简德雷特
谭英立
刘瑞芳
颜士翔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
QUADRIGA BIOSCIENCES Inc
Original Assignee
QUADRIGA BIOSCIENCES Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by QUADRIGA BIOSCIENCES Inc filed Critical QUADRIGA BIOSCIENCES Inc
Publication of CN116847855A publication Critical patent/CN116847855A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

公开包含基于β取代的β‑氨基酸衍生物的化学治疗剂的药物组合物。所述药物组合物包括β取代的β‑氨基酸衍生物和环糊精衍生物。所述药物组合物适用于治疗癌症。

Description

基于β取代的β-氨基酸衍生物的化学治疗剂的药物组合物
本申请要求2021年1月8日提交的PCT国际申请第PCT/CN2021/070782号的权益，其以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及基于β取代的β-氨基酸衍生物的化学治疗剂的药物组合物。所述药物组合物包括β取代的β-氨基酸衍生物和环糊精衍生物。所述药物组合物适用于治疗癌症。
背景技术
选择性标靶化学疗法的能力在临床实践中具有巨大价值。癌症为发达国家的一个主要死因，每三个人中就有一人在其生命中罹患癌症。有许多治疗癌症的选择方案，包括手术、化学疗法、放射疗法、免疫疗法和单克隆抗体治疗。但不幸地，对于许多患者来说，癌症治疗选择方案有限，并且反应率仍较低。
β取代的β-氨基酸衍生物可用作LAT1转运化学治疗剂。但某些β取代的β-氨基酸衍生物在适合于静脉内施药的缓冲水溶液中不稳定。
发明内容
根据本发明，一种主客型包合复合物包含：
式(1)化合物：
或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐，其中R1选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；和
式(2)的环糊精衍生物：
或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐，其中，
n选自4、5和6；
R1到R9中的每一个独立地选自氢、C1-8烷二基磺酸盐、C1-6烷基和经取代的C1-6烷基；并且
R1到R9中的至少一个为C1-8烷二基磺酸盐。
根据本发明，一种药物组合物包含：
式(1)化合物：
或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐，其中R1选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；和
式(2)的环糊精衍生物：
或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐，其中，
n选自4、5和6；
R1到R9中的每一个独立地选自氢、C1-8烷二基磺酸盐、C1-6烷基和经取代的C1-6烷基；并且
R1到R9中的至少一个为C1-8烷二基磺酸盐。
根据本发明，一种药物试剂盒包含根据本发明的主客型包合复合物；和水溶液。
根据本发明，治疗患者的癌症的方法包含向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
具体实施方式
出于以下详细描述的目的，除非其中明确相反地指定，否则应理解由本公开提供的实施例可采用各种替代性变化形式和步骤顺序。另外，除任何操作实例中或以其它方式指示外，说明书和权利要求书中用于表达例如成分数量的所有数值应理解为在所有情况下通过术语“约”修饰。因此，除非有相反指示，否则以下说明书和所附权利要求书中所阐述的数值参数为近似值，其可视通过本发明所获得的所需特性而变化。至少，并且不试图将等同原则的应用限于权利要求书的范围，每个数值参数至少应根据所报告的有效数字的数目并通过应用普通舍入技术来解释。
尽管阐述本发明的广泛范围的数值范围和参数为近似值，但特定实施例中所阐述的数值应尽可能精确地报告。然而，任何数值均固有地含有某些必然由其相应测试测量值中所存在的标准差造成的误差。
此外，应理解本文中所列举的任何数值范围意图包括本文中所包含的所有子范围。举例来说，“1到10”的范围意图包括在所列举的最小值1与所列举的最大值10之间(并且包括1和10在内)的所有子范围，即，最小值等于或大于1并且最大值等于或小于10。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R为烷基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可例如为C1-6烷氧基、C1-5烷氧基、C1-4烷氧基、C1-3烷氧基、乙氧基或甲氧基。
“烷基”是指通过自母体烷烃的单个碳原子去除一个氢原子衍生的饱和的分支链或直链一价烃基。烷基可例如为C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基或C1-3烷基。烷基可为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
“烷二基”是指通过自母体烷烃的一个或两个碳原子去除两个氢原子衍生的饱和的分支链或直链二价烃基。烷二基可为例如C1-8烷二基、C1-6烷二基、C1-5烷二基、C1-4烷二基或C1-3烷二基。烷二基可为例如甲二基、乙二基、正丙二基、异丙二基或丁二基。
“烷二基磺酸盐”是指其中碳原子中之一键结于磺酸盐基，-SO3 -X+的烷二基，其中X+为相对阳离子。在烷二基磺酸盐中，磺酸盐可与烷二基的末端碳缔合。烷二基磺酸盐可为例如C1-8烷二基磺酸盐、C1-6烷二基磺酸盐、C1-5烷二基磺酸盐、C1-4烷二基磺酸盐或C1-3烷二基磺酸盐。在烷二基磺酸盐中，末端碳原子可经磺酸盐取代。例如，C1-4烷二基磺酸盐可具有结构-CH2-SO3 -X+、-CH2-CH2-SO3 -X+、或-CH2-CH2-CH2-SOa -X+、或-CH2-CH2-CH2-CH2-SOa -X+。相对阳离子可为例如Na+和C1-8烷二基磺酸盐基。
“经取代”是指其中一个或多个氢原子独立地经相同或不同取代基置换的基团。每个取代基可独立地选自卤素、-OH、-CN、-CF3、-OCF3、氧代基(＝O)、-NO2、C1-6烷氧基、C1-6烷基、-COOR、-NR2和-CONR2；其中每个R独立地选自氢和C1-6烷基。每个取代基可独立地选自卤素、-NH2、-OH、C1-3烷氧基和C1-3烷基、三氟甲氧基和三氟甲基。每个取代基可独立地选自OH、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基。每个取代基可选自C1-3烷基、氧代基(＝O)、C1-3烷基、C1-3烷氧基和苯基。每个取代基可选自-OH、-NH2、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
“平均取代度”(ADS)是指每个环糊精分子的取代基的平均数目。环糊精衍生物的平均取代度的概念描述于PCT国际公开第WO 2009/018069号中。作为一实例，可使用以下标号描述环糊精衍生物。取代基缩写伴有表示取代基的ADS的下标。举例来说，ADS为6.5的经磺基丁基醚衍生的β-环糊精表示为SBE6.5-β-CD，其中SBE为磺基丁基醚基团的缩写。作为另一实例，用磺基丁基醚和羟丙基两种基团衍生的β-环糊精表示为SBE4.2-HP2.5-β-CD，其中磺基丁基醚基团(SBE)的ADS为4.2并且羟丙基(HP)基团的ADS为2.5。
本文中所公开的“化合物”包括所公开化学式内的任何特定化合物。化合物可通过其化学结构和/或化学名称来鉴别。使用ChemBioDraw Ultra 14.0.0.117(马萨诸塞州剑桥(Cambridge,MA)的CambridgeSoft)命名程序对化合物进行命名。当化学结构和化学名称冲突时，化学结构决定化合物的身份。本文所述的化合物可包含一个或多个立体对称中心和/或双键，并且因此可以立体异构体形式存在，如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或滞转异构体。因此，全部或部分以相对构型描绘的本说明书范围内的任何化学结构涵盖所示化合物的所有可能存在的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如几何纯、对映异构纯或非对映异构纯)和对映异构和(非对映异构)立体异构混合物。对映异构和(非对映异构)立体异构混合物可使用本领域的技术人员熟知的分离技术或手性合成技术拆分成其对映异构体或(非对映异构)立体异构体组分。
式(1)化合物涵盖式(1a)化合物、式(1b)化合物、式(1c)化合物和前述中的任一种的组合。
“环糊精衍生物”是指如下环状寡糖，其包含五个或更多个呈圆形构型连接的α-D-葡萄吡喃糖苷单元，并且包含经由γ-1,4-糖苷键键结于2、3和/或6位处的葡萄吡喃糖苷单元中的一个或多个的取代基。
式(1)化合物的“标称浓度”是指组合物或溶液中的复合式(1)化合物与未复合式(1)化合物的浓度。
“患者”是指哺乳动物，例如人类。
“药学上可接受”是指经联邦监管机构或州政府批准或可批准，或在美国药典(U.S.Pharmacopeia)或其它一般公认的药典中列出以用于动物并且更确切地说，用于人类。
“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的所需药理学活性的化合物的盐。此类盐包括酸加成盐，其由无机酸与一个或多个可质子化官能团形成，所述官能团如母体化合物内的伯胺、仲胺或叔胺。适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。盐可由如以下的有机酸形成：乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。盐可在母体化合物中存在的一个或多个酸性质子经金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子或其组合)置换或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等)配位时形成。药学上可接受的盐可为盐酸盐。药学上可接受的盐可为钠盐。在具有两个或更多个可电离基团的化合物中，药学上可接受的盐可包含一个或多个相对离子，如双盐，例如二盐酸盐。药学上可接受的盐的实例公开于例如Stahl和Wermuth(编),药用盐、特性、选择和使用手册(Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selectionand Use),第一版,Wiley-VCH,2008中。
“药学上可接受的盐”包括水合物和其它溶剂化物以及呈结晶或非结晶形式的盐。当公开一种特定的药学上可接受的盐时，应理解，特定盐(例如盐酸盐)为盐的实例，并且可使用本领域的技术人员已知的技术形成其它盐。此外，本领域的技术人员将能够使用本领域中通常已知的技术，将药学上可接受的盐转化为对应化合物、游离碱和/或游离酸。
“药学上可接受的媒剂”是指药学上可接受的稀释剂、药学上可接受的佐剂、药学上可接受的赋形剂、药学上可接受的载体或前述中的任一种的组合，借以可向患者施用由本公开提供的化合物，并且其不破坏所述化合物的药理学活性并且当以足够提供治疗有效量的化合物的剂量施用时为无毒的。
“药物组合物”是指β取代的β-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的媒剂，借以向患者施用β取代的β-氨基酸衍生物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的媒剂为本领域中已知的。
“治愈”疾病是指消除疾病或病症或消除疾病或病症的症状。
“疾病”是指疾病、病症、病状或前述中的任一种的症状。
“治疗(treating)”疾病或病症或疾病或病症的“治疗(treatment)”是指减轻疾病或病症的一种或多种临床症状的严重程度，延迟疾病或病症的一种或多种临床症状的发作，和/或缓解疾病或病症的一种或多种临床症状。
“治疗”疾病或病症或疾病或病症的“治疗”是指抑制疾病或病症或所述疾病或病症的一种或多种临床症状，遏制疾病或病症或所述疾病或病症的一种或多种临床症状的发展，缓解疾病或病症或所述疾病或病症的一种或多种临床症状，引起疾病或病症或所述疾病或病症的一种或多种临床症状消退，和/或使疾病或病症或所述疾病或病症的一种或多种临床症状稳定，“治疗”疾病或病症或疾病或病症的“治疗”是指产生临床上有益的作用，无需治愈潜在疾病或病症。
“治疗有效量”是指当向患者施用以治疗疾病或疾病的至少一种临床症状时足以影响此类对疾病或其症状的治疗的化合物，如药物活性成分的量。“治疗有效量”可视例如以下而变化：化合物；疾病和/或疾病症状；疾病和/或疾病或病症的症状的严重程度；待治疗患者的年龄、体重和/或健康状况；以及开处方医师的判断。任何既定情况下的治疗有效量可由本领域的技术人员确定或能够通过常规实验确定。
“治疗有效剂量”是指在患者中提供疾病或病症的有效治疗的剂量。治疗有效剂量可在化合物之间和患者之间变化，并且可取决于如患者的病状和递送途径的因素。治疗有效剂量可根据本领域的技术人员已知的常规药理学程序来确定。
“媒剂”是指借以向患者施用化合物的稀释剂、赋形剂或载体。媒剂可为药学上可接受的媒剂。药学上可接受的媒剂为本领域中已知的。
“约”是指在特定值的5％内，例如在所陈述浓度范围的5％内或在所陈述时间范围的5％内。
现提及药物组合物和使用所述药物组合物的方法。所公开的药物组合物和使用所述药物组合物的方法并不意图限制权利要求书。相反，权利要求书意图涵盖所有替代方案、修改和等效物。
本公开所提供的主客型包合复合物可包含β取代的β-氨基酸衍生物和环糊精衍生物。主客型包合复合物可呈冻干物形式。
本公开所提供的药物组合物可包含β取代的β-氨基酸衍生物和环糊精衍生物。药物组合物可包含在水性调配物中复原的本公开所提供的主客型包合复合物。本公开所提供的药物组合物可为用于静脉内注射的水溶液。本公开所提供的药物组合物可适用于治疗癌症。
环糊精已用于改进如美法仑(melphalan)的化学治疗剂的溶解性和稳定性。环糊精为由通过α-1,4糖苷键连接的葡萄糖亚单元的巨环环组成的环状寡糖家族。环糊精通过酶促转化由淀粉产生。其用于食品、医药、药物递送和化学工业以及农业和环境工程中。环糊精包括5个或更多个α-D-葡萄吡喃糖苷单元，如在直链淀粉(淀粉的一片段)中。典型环糊精在环中含有六个到八个单元范围内的多个葡萄糖单体，形成环形形状。举例来说，α-环糊精含有6个葡萄糖亚单元，β-环糊精含有7个葡萄糖亚单元，并且γ-环糊精含有8个葡萄糖亚单元。
经磺烷基取代的环糊精为水溶性的并且特征在于围绕内部亲脂腔的亲水性外表面。环糊精和亲脂性治疗剂可形成可增强药物的物理化学特性的主客型包合复合物。
本公开所提供的主客型包合复合物或药物组合物可包含β取代的β-氨基酸衍生物或β取代的β-氨基酸衍生物的组合。
β取代的β-氨基酸衍生物可具有式(1)的结构或式(1)的β取代的β-氨基酸衍生物的组合：
或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐，其中R1选自C1-6烷基和C1-6烷氧基。
在式(1)化合物中，R1可为C1-6烷基。
在式(1)化合物中，R1可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在式(1)化合物中，R1可为C1-6烷氧基。
在式(1)化合物中，R1可选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
在式(1)化合物中，氨基所键结的碳原子可呈(S)绝对构型。
在式(1)化合物中，氨基所键结的碳原子可呈(R)绝对构型。
式(1)化合物可为具有(S)和(R)对映异构体的混合物，如具有1:1比率的(S)和(R)对映异构体的外消旋混合物；或非外消旋混合物，如具有约75％的(S)对映异构体和约25％的(R)对映异构体的混合物。式(1)化合物可包含例如X％的(S)对映异构体和100％-X％的(R)对映异构体，其中X为0到100。
式(1)化合物可为3-氨基-4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)丁酸(1a)，或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐：
式(1)化合物可为(R)-3-氨基-4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)丁酸(1b)，或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐：
式(1)化合物可为(S)-3-氨基-4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)丁酸(1c)，或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐：
在式(1)化合物中，药学上可接受的盐可为单盐酸盐。
在式(1)化合物中，药学上可接受的盐可为双(盐酸)盐。
式(1)化合物的盐形式可视含有式(1)化合物的水溶液的pH而定。
式(1)化合物可为游离碱、两性离子或内盐。
式(1)化合物的对映异构体纯度可例如大于约90％、大于约95％、大于约98％、大于约99％、大于约99.5％或大于约99.9％。
式(1)化合物为LAT1/4F2hc(大氨基酸1转运体)的底物。
合成式(1)化合物的方法公开于美国专利第9,394,237号和美国专利第9,783,487号中，所述专利中的每一个均以全文引用的方式并入。
本公开所提供的主客型包合复合物或药物组合物可包含环糊精衍生物或环糊精衍生物的组合。
环糊精衍生物可具有式(2)的结构：
或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐，其中，
n可选自4、5和6；
R1到R9中的每一个可独立地选自氢、C1-8烷二基磺酸盐、C1-6烷基和经取代的C1-6烷基；并且
R1到R9中的至少一个可为C1-8烷二基磺酸盐。
在式(2)的环糊精衍生物中，n可为4、5或6。
在式(2)的环糊精衍生物中，C1-8烷二基磺酸盐可选自例如磺乙基、磺丙基、1-甲基-磺丙基、磺丁基、1-甲基-磺丁基、2-甲基-磺丁基、1-甲基-磺丁-3-基、2-乙基-磺丁基、3-乙基-磺丁基、磺戊基、1-磺戊-3-基、磺己基、磺庚基和磺辛基的磺酸盐。
在式(2)的环糊精衍生物中，C1-8烷二基磺酸盐可选自例如-(CH2)1-SO3 -X+、-(CH2)2-SO3 -X+、-(CH2)3-SO3 -X+、-(CH2)4-SO3 -X+、-(CH2)5-SO3 -X+、-(CH2)6-SO3 -X+、-(CH2)7-SO3 -X+和-(CH2)8-SO3 -X+，其中X+可选自例如Li+、Na+、K+、Mg2+和Ca2+。
C1-6烷基可选自例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
经取代的C1-6烷基可选自例如经取代的甲基、经取代的乙基、经取代的正丙基、经取代的异丙基、经取代的正丁基、经取代的异丁基、经取代的叔丁基、经取代的正戊基和经取代的正己基。
经取代的C1-6烷基可为羟基取代的C1-6烷基，如2-羟丙基、3-羟丙基、2,3-二羟丙基、3-氧代基丁基或2-乙氧基-乙基。
式(2)的环糊精衍生物的平均取代度(ADS)可为例如约4到约8、约5到约8、约5.5到约7.5、约6到约7.5、约6到约7或约6.5到约7。
在式(2)的环糊精衍生物中，每个R1到R9可独立地选自氢和C1-8烷二基磺酸盐，并且ADS可为例如约4到约8、约5到约8、约5.5到约7.5、约6到约7.5、约6到约7或约6.5到约7。
在式(2)的环糊精衍生物中，R1到R9中的至少一个可为羟基取代的C1-6烷基，如羟基取代的C3烷基，并且ADS可为例如约1到约8、约2到约8、约3到约7或约4到约7。
在式(2)的环糊精衍生物中，(相对)阳离子可选自例如Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+、季铵阳离子，如C1-8四烷基铵；和胺阳离子，如C1-6烷基胺、C4-8环烷基胺、C1-6烷醇胺和C4-8环烷基胺。
在式(2)的环糊精衍生物中，阳离子可为Na+。式(2)的环糊精衍生物可为多钠盐或盐的混合物。
在式(2)的环糊精衍生物中，(相对)阳离子中的每一个可为例如钠，并且钠阳离子的数目等于磺酸盐基的数目。
式(2)的环糊精衍生物可具有式(2a)的结构：
其中每个R可独立地选自氢和-(CH2)4-SO3 -Na+。
式(2a)的环糊精衍生物的ADS可为例如约6到约7.5、约6.2到约7.3、或约6.5到约7.1。
式(2a)的环糊精衍生物可为ADS为例如约6到约7.5、约6.2到约7.3或约6.5到约7.1的磺基丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)衍生物。
式(2a)的环糊精衍生物可为ADS为例如约6.0、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9或约7.0的SBE-β-CD衍生物。
ADS为约6到约7的适合的式(2a)的磺基丁基醚-β-环糊精衍生物的实例可例如以购得。/>环糊精为聚阴离子β-环糊精衍生物，其中磺酸钠盐通过丁基醚间隔基团与亲脂性环糊精腔分隔。/>环糊精衍生物可购自锡德克斯药物(CyDexPharmaceuticals)公司和配体药物(Ligand Pharmaceuticals)公司。/>环糊精衍生物也可购自CycloLab研发实验室(CycloLab Cyclodextrin Research and DevelopmentLaboratory)有限公司。
式(2)的环糊精衍生物可包含SBE6.5-β-CD。
本公开所提供的主客型包合复合物可包含式(1)的β取代的β-氨基酸衍生物和式(2)的环糊精衍生物。
主客型包合复合物可包含呈如下重量比的式(1)化合物与式(2)环糊精：例如约1:1到约1:100、约1:10到约1:90、约1:20到约1:80、约1:30到约1:70或约1:40到约1:60。主客型包合复合物可包含呈如下重量比的式(1)化合物与式(2)环糊精：例如约1:48到约1:60、约1:50到约1:58或约1:52到约1:56。
主客型包合复合物可包含呈如下摩尔比的式(1)化合物与式(2)的环糊精衍生物：例如约1:6到约1:11、约1:7到约1:10、约1:7.5到约1:9.5、约1:8到约1:9或约1:8.2到约1:8.8。
主客型包合复合物可包含呈例如约1:7.4到约1:9.25的摩尔比的式(1)化合物与式(2)的环糊精衍生物。
主客型包合复合物可为冻干物。冻干物可通过将式(1)的β取代的β-氨基酸衍生物和式(2)的环糊精衍生物溶解于调节到适合pH的水中并且冻干溶液以得到相应冻干主客型包合复合物来制备。
本公开所提供的药物组合物可包含式(1)的β取代的β-氨基酸衍生物和式(2)的环糊精衍生物的主客型包合复合物。
本公开所提供的药物组合物可包含式(1)的β取代的β-氨基酸衍生物和式(2)的环糊精衍生物。
本公开所提供的药物组合物可包含呈如下质量比的式(1)与式(2)化合物：例如约1:1到约1:100、约1:10到约1:90、约1:20到约1:80、约1:30到约1:70或约1:40到约1:60。药物组合物可包含呈如下重量比的式(1)与式(2)化合物：例如约1:48到约1:60、约1:50到约1:58或约1:52到约1:56。1:1质量比意指50mg化合物(1):50mg环糊精衍生物。在SBE6.5-β-CD的平均MW为2,163g/mol下，这相当于150μmol化合物(1):23.1μmol SBE6.5-β-CD的摩尔比。1:1摩尔比相当于50mg化合物(1):324.5mg SBE6.5-β-CD的质量比或1:6.49的质量比。
本公开所提供的药物组合物可包含呈如下摩尔比的式(1)与式(2)化合物：例如约1:6到约1:11、约1:7到约1:10、约1:7.5到约1:9.5、约1:8到约1:9、或约1:8.2到约1:8.8。
药物组合物可包含呈例如约1:7.4到约1:9.25摩尔比的式(1)化合物与式(2)的环糊精衍生物。
药物组合物可包含水性调配物。
复原水性调配物的式(1)的β取代的β-氨基酸衍生物的标称浓度可为例如约1mg/mL到约9mg/mL、约2mg/mL到约8mg/mL、约3mg/mL到约7mg/mL、约4mg/mL到约6mg/mL或约4.5mg/mL到约5.5mg/mL。
水性投加调配物的式(1)的β取代的β-氨基酸衍生物的标称浓度可为例如约0.1mg/mL到约2.0mg/mL、约0.2mg/mL到约1mg/mL、约0.2mg/mL到约0.8mg/mL、约0.3mg/mL到约0.7mg/mL或约0.4mg/mL到约0.6mg/mL。
水性调配物可包含悬浮于氯化钠溶液中的式(1)的β取代的β-氨基酸衍生物与式(2)的环糊精衍生物的组合，如约0.4％w/v到约1.5％w/v氯化钠溶液、约0.6％w/v到约1.3％w/v氯化钠溶液或约0.8％w/v到约1.1％w/v氯化钠溶液。水溶液可为氯化钠溶液，如约0.9％w/v生理盐水溶液。
本公开所提供的药物组合物可包含式(1)化合物的标称浓度为以下的水溶液：例如约3.0mg/mL到约7.0mg/mL，如约4.0mg/mL到约6.0mg/mL或约4.5mg/mL到约5.5mg/mL。药物组合物可包含式(1)化合物的标称浓度为约5.0mg/mL的水溶液。水溶液可为氯化钠溶液，如约0.9％w/v生理盐水溶液，如约154mM氯化钠溶液。
对于静脉内施用，药物组合物可包含例如式(1)化合物的标称浓度为以下的水溶液：约0.3mg/mL到约0.7mg/mL，如约0.4mg/mL到约0.6mg/mL或约0.45mg/mL到约0.55mg/mL。药物组合物可包含式(1)化合物的标称浓度为约0.5mg/mL的水溶液。水溶液可为氯化钠溶液，如约0.9％盐水溶液。
水性调配物的pH可为例如约3到约7、约3.5到约6.5、约4到约6或约4到约5。
药物组合物可包含冻干物。冻干物可包含例如本公开所提供的水性调配物的冻干物。冻干物可为储存稳定的并且可包括于例如含有水性稀释剂的试剂盒中，使得冻干物可在水性稀释剂中复原以提供水性调配物，如可注射水性调配物。举例来说，本公开所提供的冻干物可在5℃下稳定6个月、12个月或18个月。举例来说，本公开所提供的冻干物在25℃/60％RH下稳定6个月、3个月或形成6个月。举例来说，如使用ICH光稳定性测试法所测定，本公开所提供的冻干物可为光稳定的。
本公开所提供的药物组合物可包含呈如下质量比的式(1)的β取代的β-氨基酸衍生物与式(2)的环糊精衍生物：例如约1:1到约1:100、约1:10到约1:90、约1:20到约1:80、约1:30到约1:70或约1:40到约1:60。本公开所提供的药物组合物可包含呈如下质量比的式(1)的β取代的β-氨基酸衍生物与式(2)的环糊精衍生物：例如约1:48到约1:60、约1:50到约1:58或约1:52到约1:56。
本公开所提供的药物组合物可包含呈如下质量比的式(1)的β取代的β-氨基酸衍生物与式(2)的环糊精衍生物：约1:54，如约1:50到约1:58、约1:51到约1:57、约1:52到约1:56或约1:53到约1:55。
本公开所提供的药物组合物可包含呈如下摩尔比的式(1)的β取代的β-氨基酸衍生物与式(2)的环糊精衍生物：例如约1:6到约1:11、约1:7到约1:10、约1:7.5到约1:9.5、约1:8到约1:9或约1:8.2到约1:8.8。
本公开所提供的药物组合物可包含标称浓度为以下的式(1)化合物：例如约0.25mg/mL到约2.0mg/mL，如约0.25mg/mL、约0.5mg/mL、约1.0mg/mL、约1.5mg/mL或约2.0mg/mL。
本公开所提供的药物组合物可包含例如氯化钠溶液，如约0.9％w/v盐水溶液。
药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药物组合物可包含药学上可接受的缓冲剂和/或pH调节剂，如酸化剂或碱化剂。在用水性稀释剂稀释之后，药物组合物的pH可为例如约3到约6，如约4到约6或约4.5到约5.5。
药物组合物可包含足以提供pH为约4到约6的稀释组合物的量的pH调节剂。药物组合物可包含NaHCO3水溶液或NaOH水溶液作为pH调节剂。药物组合物可包含HCl水溶液作为pH调节剂。
本公开所提供的药物组合物，如氯化钠水溶液可在约25℃的温度下稳定例如约2小时、约4小时或约8小时。
本公开所提供的药物组合物，如氯化钠水溶液可在约0℃的温度下稳定例如约12小时、约24小时或约36小时。
稳定药物组合物是指在所陈述的储存条件下(包括例如指定时间量并且在指定温度下)储存之后，大于约80％、大于约85％、大于约90％、大于约95％或大于约98％的初始量的式(1)化合物或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐仍保留的组合物。
举例来说，包含一定浓度的式(1)化合物/环糊精主客型包合复合物(如浓度为约0.125mg/mL到约2mg/mL的式(1c)化合物HCl盐/SBE6.5-β-CD主客型包合复合物)的约0.9％盐水溶液可在约25℃下储存稳定约2到约12小时，并在约0℃下储存稳定约12小时到约48小时。举例来说，包含一定浓度的式(1)化合物/环糊精主客型包合复合物(如浓度为约0.125mg/mL到约2mg/mL的式(1c)化合物HCl盐/SBE6.5-β-CD主客型包合复合物)的约0.9％盐水溶液可在约25℃下储存稳定约2小时，并在约0℃下储存稳定约12小时到约48小时。
举例来说，包含一定浓度的式(1)化合物/环糊精主客型包合复合物(如浓度为约0.5mg/mL到约2mg/mL的式(1c)化合物(化合物(1c))游离碱/SBE6.5-β-CD主客型包合复合物)的约0.9％盐水溶液可在约25℃下储存稳定约5到约19小时，并在约0℃下储存稳定约31小时到约46小时。
在包含式(1)化合物和式(2)的环糊精衍生物的冻干物可在水溶液(如约0.9％盐水溶液)中复原之后，药物水溶液可适于静脉内施用，例如持续约60分钟、约90分钟、约120分钟、约180分钟或约240分钟。
本公开所提供的药物试剂盒可包含本公开所提供的药物组合物的冻干物和用于复原冻干物的水溶液，以提供适于静脉内施用的调配物。试剂盒可用于治疗患者的癌症，如中枢神经系统的癌症、脑癌、转移性癌症、中枢神经系统中的转移性癌症或脑部中的转移性癌症。
含有式(1)的β取代的β-氨基酸衍生物和式(2)的环糊精衍生物的冻干物可提供于装配有丁基橡胶塞的玻璃瓶中。举例来说，冻干物可含有约50mg的式(1)的β取代的β-氨基酸衍生物和约2,700mg的式(2)的环糊精衍生物。
试剂盒可任选地包含水溶液，如约0.9％盐水溶液，如约8.0mL到约9.0mL、约8.2mL到约8.6mL或约8.3mL到约8.5mL 0.9％盐水溶液。可将如约0.9％盐水溶液的水溶液添加到含有式(1)化合物/环糊精主客型包合复合物的冻干物的小瓶中。在混合冻干物和盐水溶液之后，小瓶可含有约10mL的水溶液，所述水溶液的式(1)化合物的标称浓度为约5mg/mL，如约3mg/mL到约7mg/mL、约3.5mg/mL到约6.5mg/mL、约4mg/mL到约6mg/mL或约4.5mg/mL到约5.5mg/mL。
试剂盒可包含例如约1mg到约100mg的冻干主客型包合复合物、约5mg到约80mg、约10mg到约70mg或约20mg到约60mg的冻干主客型包合复合物。
可使用任何适合的小瓶尺寸，如约10mL到约50mL、约10mL到约40mL或约20mL到约30mL。小瓶尺寸可为例如约10mL、约20mL、约30mL、约40mL或约50mL。
这一溶液可通过添加额外0.9％盐水溶液或通过在另一小瓶或适合容器(如具有适量约0.9％盐水溶液的袋)中稀释等分试样进一步稀释，以使得式(1)化合物的最终理论或标称浓度为约0.2mg/mL到约1.0mg/mL、约0.2mg/mL到约0.8mg/mL、约0.4mg/mL到约0.6mg/mL或约0.5mg/mL。
复原冻干物溶液的pH可在例如约4到约6、约3到约5、约3.5到约4.5范围内，或pH可为约4.0。
复原冻干物溶液可含有呈游离碱、HCl盐或其组合形式的式(1)化合物。举例来说，式(1)的复原冻干物溶液可含有大于约0％的HCl盐、大于约20％、大于约40％、大于约60％、或大于约80％或约100％的式(1)化合物的HCl盐，其中百分比按式(1)化合物的相对摩尔量计。举例来说，约50mg式(1c)化合物对应于0.150038mmol。举例来说，式(1)的复原溶液可含有约0％到约100％式(1)化合物的HCl盐、约10％到约90％、约20％到约80％、约40％到约60％或约30％到约70％式(1)化合物的HCl盐，其中百分比按式(1)化合物的相对摩尔量计。
本公开所提供的方法包括向患者施用本公开所提供的药物组合物的方法。
药物组合物可如通过弹丸注射、静脉内输注、肢体灌注、常温隔离肢体灌注、经皮肝脏灌注静脉内施用。静脉内施用包括通过注射和/或通过使用插管、中央管线、外插中央导管线的滴液管线施用。
药物组合物可以输注形式施用持续适当的持续时间。
本公开所提供的药物组合物适用于治疗癌症，包括治疗实体肿瘤和癌转移。
将有效治疗癌症的式(1)化合物的量将至少部分视疾病性质而定，并且可通过本领域中已知的标准临床技术确定。另外，可采用体外或体内分析来帮助鉴别最佳给药范围。给药方案和给药时间间隔也可通过本领域的技术人员已知的方法来确定。所施用的β取代的β-氨基酸衍生物/环糊精衍生物的量可尤其视以下因素而定：所治疗的患者、患者的体重、潜在共生病、患者的临床状态、疾病的严重程度、施药途径和开处方医师的判断。
对于全身性施用来说，可首先由体外分析估算治疗有效剂量。也可使用本领域中已知的技术根据体内数据(例如动物模型)估算初始剂量。此类信息可用于更准确地确定适用于人类的剂量。本领域的普通技术人员可基于动物数据优化人类施药。
本公开所提供的药物组合物可例如每天一次、每天两次并且在某些实施例中以每天超过一次的时间间隔施用。给药可单独或与其它药物组合提供，并且只要有效治疗疾病需要，就可持续给药。也可在一定时段内使用连续或半连续施用进行给药。给药包括向进食或禁食状态的哺乳动物(如人类)施用药物组合物。
式(1)化合物的剂量和适当给药时间间隔可经选择以维持患者的血液中的式(1)化合物的持续治疗有效浓度。
本公开所提供的药物组合物可使用适合的给药方案施用。可根据需要调节、停止或延长给药方案以适应完成治疗目标。
可施用包含式(1)化合物的药物组合物以治疗患者的癌症，以便在患者的血浆中提供治疗有效浓度的式(1)化合物。患者的血浆中的式(1)化合物的治疗有效浓度可小于引起不可接受的不良作用(包括对体内平衡的不良作用)的量。患者的血浆中的式(1)化合物的治疗有效浓度为足以治疗患者的癌症的量。
可施用本公开所提供的药物组合物以治疗患者的癌症，以便在患者的血液或血浆中提供治疗有效浓度的式(1)化合物持续延长时段，如至少约0.5小时、至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约6小时、至少约8小时、至少约10小时或至少约12小时。
所施用的式(1)化合物的量可在治疗方案期间变化。
本公开所提供的方法包括治疗患者的癌症的方法，所述方法包含向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的本公开所提供的药物组合物到患者。
癌症可为脑部中的癌症或中枢神经系统中的癌症，与癌症的来源无关。癌症可为脑部或中枢神经系统中的转移性癌症。癌症可为源于脑部或中枢神经系统中的实体肿瘤。
药物组合物可用于治疗乳腺癌和转移性乳腺癌。
本公开所提供的药物组合物可用于治疗中枢神经系统癌症。
本公开所提供的药物组合物可用于治疗脑癌。
癌症可为中枢神经系统的癌症或源自除中枢神经系统以外的组织的癌症的癌转移。
癌症可为原发性脑癌或转移性脑癌。癌症可为中枢神经系统的原发性癌症或转移性中枢神经系统癌症。
本公开所提供的药物组合物可用于治疗转移性癌症，如高度表达LAT1/4F2hc的任何来源的转移性癌症。
本公开所提供的药物组合物可与有效治疗式(1)化合物所治疗的癌症和/或由施用式(1)-(1c)化合物所引起的副作用的一种或多种化合物一起施用。
本公开所提供的药物组合物可与另一治疗剂的施用同时施用，所述另一治疗剂可为与包含式(1)化合物的药物组合物相同的药物组合物的一部分或在与包含式(1)化合物的药物组合物不同的药物组合物中。式(1)化合物可在施用另一治疗剂之前或之后施用。组合疗法可包含在施用式(1)化合物与包含另一治疗剂的组合物之间交替，例如以使与特定药物相关的不良药物作用降到最低。当式(1)化合物与可能产生不良药物作用(包括例如毒性)的另一治疗剂同时施用时，另一治疗剂可以降到低于引发不良药物反应的阈值的剂量施用。
本公开所提供的药物组合物可与已知或认为有效治疗患者的癌症的药剂结合施用。
实例
参考以下实例进一步说明本公开所提供的实施例，所述实例描述本公开所提供的药物组合物和药物组合物的特性。本领域的技术人员将显而易见，在不脱离本公开的范围情况下，可对物质和方法两者进行诸多修改。
实例1
化合物(1c)游离碱的可溶性
将甘露糖醇(500mg；MW 182.17g/mol；2.744mmol)添加到10mg(0.030mmol)(S)-3-氨基-4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)丁酸(化合物(1c))(游离碱；MW 333.25g/mol)中，并通过涡旋约30秒溶解于5mL、10mL或15mL蒸馏水中，得到pH为3.8到4.2的溶液。
化合物(1c)未完全溶解于5mL或10mL的甘露糖醇溶液中。化合物(1c)完全溶解于15mL甘露糖醇溶液中。
实例2
化合物(1c)游离碱的可溶性
将乳糖(500mg；MW 342.30g/mol；1.461mmol)添加到10mg(0.030mmol)(S)-3-氨基-4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)丁酸(化合物(1c))(游离碱)中，并通过涡旋约30秒溶解于5mL、10mL或15mL蒸馏水中，得到pH为3.8到4.2的溶液。
化合物(1c)未完全溶解于5mL或10mL的乳糖溶液中。化合物(1c)完全溶解于15mL乳糖溶液中。
实例3
化合物(1c)游离碱的稳定性
在96孔微量滴定板中进行稳定性分析。将(S)-3-氨基-4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)丁酸(化合物(1c)游离碱)在37℃下在磷酸盐缓冲盐水(PBS缓冲液)，pH7.4中培育。反应混合物(30μL)含有的化合物(1c)的最终浓度为1μM。使用LC/MS/MS测定混合物中剩余的化合物(1c)百分比。
在采样时间点中的每一个，将300μL淬灭溶液(50体积％乙腈、含有1.3％(v/v)6NHCl的50体积％甲醇)和内标物(用于正离子ESI模式的布西丁(bucetin)；用于负离子ESI模式的华法林(warfarin))转移到每个孔。将板密封并在4℃下在4,000rpm下离心15分钟。将上清液转移到新板以用于LC/MS/MS分析。
所有样品均使用与Shimadzu LC-20AD LC泵系统联用的AB Sciex API仪器进行LC/MS/MS分析。使用Waters Atlantis T3 dC18逆相HPLC柱(20mm×2.1mm)，以0.4mL/分钟的流速分离分析样品。流动相由含0.1％甲酸的水(溶剂A)和含0.1％甲酸的100％乙腈(溶剂B)组成。关于所使用的洗脱剂梯度的详情提供于表1中。测试化合物于PBS缓冲液中的稳定性结果提供于表2中。
表1.分析型HPLC梯度的详情.
表2.化合物(1c)游离碱在PBS缓冲液中的稳定性.
时间(分钟) 0 15 30 60 120 240
剩余化合物(1c)(％) 100 78 68 56 30 10
实例4
化合物(1c)游离碱的稳定性
将环糊精衍生物(270mg；SBE6.5-β-CD，平均MW 2,163g/mol)添加到于12mL玻璃小瓶中的5.5mg(0.0165mmol)(S)-3-氨基-4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)丁酸(化合物(1c))(游离碱)中，并通过涡旋约30秒溶解于3mL到4mL双蒸馏水中以得到透明无色溶液。经由0.45μm尼龙针筒过滤器将溶液过滤于12mL玻璃小瓶中。用双蒸馏水洗涤过滤器两次(每次约0.5mL)，得到透明无色溶液。将过滤溶液在-78℃(干冰/丙酮浴)下冷冻并在约100毫托下冻干溶剂持续约16小时，得到由5.5mg(0.0165mmol化合物(1c)游离碱和270mg的SBE6.5-β-CD，/>)组成的无色粉末状固体。根据这一方法制备具有环糊精衍生物/化合物(1c)主客型包合复合物的若干小瓶。
通过将环糊精衍生物/化合物(1c)主客型包合复合物溶解于0.86mL的0.9％盐水中来复原所述主客型包合复合物，得到1.0mL的溶液，所述溶液的环糊精衍生物/化合物(1c)主客型包合复合物的标称浓度为5.5mg/mL。
将复原溶液的1.0mL等分试样用10.0mL的0.9％盐水稀释，并用约5μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到pH为5.8到6.1的11.0mL透明无色溶液，其化合物(1c)的标称浓度为0.5mg/mL。
将复原溶液的1.0mL等分试样用4.5mL的0.9％盐水稀释，并用约5μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到5.5mL透明无色溶液，其化合物(1c)的标称浓度为1.0mg/mL并且pH为6.1。
将复原溶液的1.0mL等分试样用1.75mL的0.9％盐水稀释，并用约10μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到2.75mL透明无色溶液，其化合物(1c)的标称浓度为2.0mg/mL并且pH为6.1。
将溶液放置于玻璃小瓶中并在室温(约25℃)下储存或冷藏(约0℃)，并使用与UV检测器联用的分析型高压液相色谱(HPLC/UV)每隔一段时间测量化合物(1c)的量。
使用Agilent 1200HPLC系统进行分析型HPLC/UV，所述系统配备有G1379B脱气器、G1312A二元泵、G1367B Hip-Als、G1316A TCC、G1315B DAD、Kinetex 5μm柱C18(4.6×150mm)和/>Eclipse XDB C18柱(2.1×150mm)，以及数据计算用个人计算机。在分析型HPLC/UV分析中使用水(溶剂A)(Arrowhead，雀巢北美(Nestle NorthAmerica)公司)和乙腈(MeCN；溶剂B)(EMD AX0145-1或Aldrich/>439134)的梯度，各自含0.1体积％的三氟乙酸(TFA)(奥克伍德化学(Oakwood Chemical)，001271)。HPLC/UV方法在15分钟运转时间内以1.0mL/分钟的流速采用5体积％的溶剂B到100体积％的溶剂B的梯度，并在λ＝220nm和λ＝254nm下进行UV检测。洗脱剂梯度的详情提供于表3中。剩余化合物(1c)的百分比基于在吸收波长λ＝254nm下，伴随线性外推到时间零(设定为100％ AUC)所测定的AUC。结果提供于表4中。
表3.分析型HPLC梯度的详情.
表4.化合物(1c)游离碱的稳定性.
实例5
化合物(1c)盐酸盐的稳定性
通过伴随涡旋将68.8mg(0.206mmol)化合物(1c)(游离碱)溶解于干净的有刻度的玻璃量筒(25mL)中的约20.0mL乙腈/水(1:1，v/v)的混合物中来制备储备溶液。通过平缓涡旋添加0.407mL的0.5072M HCl水溶液(0.206mmol，1.0当量；福鲁卡(Fluka)，318957)，并通过平缓涡旋用乙腈/水(1:1，v/v)的混合物将所得透明溶液进一步稀释到25.0mL，得到呈浓度为2.75mg/mL的单HCl盐的化合物(1c)的储备溶液。经由0.45μm尼龙针筒过滤器将这一溶液过滤于干净的50mL锥形瓶中。将2.0mL(2×1.0mL；2×2.75mg)储备溶液的等分试样快速移液到干净的12mL闪烁小瓶中。将等分试样在-78℃(干冰/丙酮浴)下冷冻并在约100毫托下冻干持续约16小时，得到各自含有6.1mg(0.0165mmol)呈无色粉末状固体的化合物(1c)单盐酸盐(单HCl盐)(对应于5.5mg化合物(1c))游离碱的测试小瓶。
将环糊精衍生物(270mg；SBE6.5-β-CD，平均MW 2,163g/mol)添加到于12mL玻璃小瓶中的6.1mg(0.0165mmol)(S)-3-氨基-4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)丁酸单盐酸盐(化合物(1c)单HCl盐)中，并通过涡旋溶解于3mL到4mL双蒸馏水中持续约30秒，得到透明无色溶液。经由0.45μm尼龙针筒过滤器将溶液过滤于12mL玻璃小瓶中。用双蒸馏水洗涤过滤器两次(每次约0.5mL)，得到pH为4.4到4.7的透明无色溶液。将过滤溶液在-78℃(干冰/丙酮浴)下冷冻并在约100毫托下冻干溶剂持续约16小时，得到由6.1mg(0.0165mmol)化合物(1c)单HCl盐(对应于5.5mg呈游离碱的化合物(1c))和270mg SBE6.5-β-CD，/>)组成的无色粉末状固体。根据这一方法制备具有环糊精衍生物/化合物(1c)单HCl盐主客型包合复合物的若干小瓶。
通过将环糊精衍生物/化合物(1c)单HCl盐主客型包合复合物溶解于0.86mL的0.9％盐水中来复原主客型包合复合物，得到1.0mL溶液，其化合物(1c)单HCl盐主客型包合复合物的标称浓度为6.1mg/mL，所述浓度相当于5.5mg/mL的化合物(1c)主客型包合复合物的标称浓度。
将这一溶液的0.5mL等分试样用5.0mL的0.9％盐水稀释，并用5μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到5.5mL透明无色溶液，其化合物(1c)化合物的标称浓度为0.5mg/mL并且pH为5.3到5.5。
将复原溶液的1.0mL等分试样用4.5mL的0.9％盐水稀释，并用约10μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到5.5mL透明无色溶液，其化合物(1c)的标称浓度为1.0mg/mL并且pH为5-6。
将复原溶液的1.0mL等分试样用1.75mL的0.9％盐水稀释，并用约10μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到2.75mL透明无色溶液，其化合物(1c)的标称浓度为2.0mg/mL并且pH为5-6。
将复原溶液的0.25mL等分试样用11.75mL的0.9％盐水稀释，并用约10μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到11.0mL透明无色溶液，其化合物(1c)的标称浓度为0.125mg/mL并且pH大于6。
如实例4中所述，将溶液放置于玻璃小瓶中并在室温(约25℃)下储存或冷藏(约0℃)，并使用与UV检测器联用的分析型高压液相色谱(HPLC/UV)每隔一段时间测量化合物(1c)的量。结果提供于表5中。
表5.化合物(1c)盐酸盐在0.9％盐水中的稳定性.
实例6
化合物(1c)在不同pH值下的含有化合物(1c):SBE6.5-β-CD主客型包合复合物的调 配物中的稳定性
通过分析型HPLC/UV测定化合物(1c)在不同pH下的含有化合物(1c):SBE6.5-β-CD主客型包合复合物的调配物中的稳定性。化合物(1c)与SBE6.5-β-CD的质量比为1:54或1:50。
为了制备调配物，通过持续搅拌将SBE6.5-β-CD溶解于注射用水(WFI)中直到获得透明溶液。通过添加1N HCl来酸化溶液。将化合物(1c)溶解于酸化SBE6.5-β-CD水溶液中并添加适量水到最终体积以制备化合物(1c)的标称浓度为5.0mg/mL的溶液。用1N HCl将pH调节到表7中所示的值，所述值对应于用0.9％盐水复原之后的最终调配物的pH。经由0.22μm针筒过滤器过滤溶液，之后冻干到干燥，得到无色粉末状固体。用0.9％盐水将经冷冻干燥的冻干物复原到化合物(1c)的标称目标浓度为5.0mg/mL。
还通过分析型HPLC/UV测定杂质的总AUC和相对滞留时间(RRT)在0.42和1.27处的杂质的AUC。0.42处的RRT对应于化合物(1c)的单水解产物。尚未测定1.27处的RRT下杂质的身份。
在HPLC色谱仪上进行分析型HPLC/UV，所述色谱仪配备有UV检测器、在30℃下运作的WatersC18柱(4.6×150mm；5μm)和数据计算用个人计算机。在分析型HPLC/UV分析中使用用磷酸(H3PO4):乙腈＝850:150(v/v)调节到pH 3.0的0.01M磷酸二氢钾溶液(KH2PO4)(溶剂A)和乙腈(MeCN；溶剂B)的梯度。用50％乙腈水溶液进行洗针。在注入HPLC/UV系统(10μL注射体积)之前，用0.9M氯化钠(NaCl)和0.1N盐酸(HCl)稀释剂将样品稀释到化合物(1c)的标称浓度为0.5mg/mL。稀释剂溶液由5.26g(90.0mmol)氯化钠和850μL浓盐酸(HCl)(36-38wt％，d 1.184，1.00g，10.2mmol)稀释到100mL溶液来制备。
所用HPLC/UV方法伴随36分钟运转时间以1.5mL/分钟的流速采用10体积％的溶剂B到100体积％的溶剂B的梯度，并在λ＝220nm下进行UV检测。所用洗脱剂梯度的详情提供于表6中。HPLC/UV分析的结果提供于表7中。
表6.分析型HPLC梯度的详情.
表7.化合物(1c)在不同pH值和标称浓度为5.0mg/mL下的含有于0.9％盐水中的化合物(1c):SBE6.5-β-CD主客型包合复合物的调配物中的稳定性.
实例7
化合物(1c)在含有不同化合物(1c):SBE6.5-β-CD主客型包合复合物的调配物中的 稳定性
通过分析型HPLC/UV测定化合物(1c)在pH 4.5下的含有不同比率的化合物(1c):SBE6.5-β-CD主客型包合复合物的调配物中的稳定性。化合物(1c)与SBE6.5-β-CD的质量比为1:54或1:70。
如针对实例6所述制备调配物，不同之处在于制备化合物(1c)的标称浓度为3.3mg/mL的溶液，并用1N HCl将溶液的pH调节到4.5。经由0.22μm针筒过滤器过滤溶液，之后冻干到干燥，得到无色粉末状固体。用0.9％盐水将经冷冻干燥的冻干物复原到化合物(1c)的标称目标浓度为0.5mg/mL并且pH为4.6，并且直接进行HPLC/UV分析。0.5mg/mL的化合物(1c)的标称目标浓度和4.6的pH表示适用于静脉内输注的浓度和pH。
如针对6实例所述，还通过分析型HPLC测定杂质的总AUC和相对滞留时间(RRT)在0.42和1.27处的杂质的AUC。0.42处的RRT对应于化合物(1c)的单水解产物。尚未测定1.27处的RRT下杂质的身份。
所用分析型HPLC/UV仪器和分析型HPLC/UV分析方法与实例6相同。HPLC/UV分析的结果提供于表8中。
表8.化合物(1c)在含有不同比率的化合物(1c):SBE6.5-β-CD主客型包合复合物的调配物中的稳定性.
实例8
化合物(1c)在含有化合物(1c):SBE6.5-β-CD和甘露糖醇主客型包合复合物的调配 物中的稳定性
将含有1:50:30重量比的化合物(1c):SBE6.5-β-CD:甘露糖醇主客型包合复合物的调配物的稳定性与含有1:50重量比的化合物(1c):SBE6.5-β-CD主客型包合复合物的调配物的稳定性进行比较。
如针对实例6所述制备调配物。制备化合物(1c)的标称浓度为5.0mg/mL的溶液，并用1N HCl将溶液的pH调节到5.5。经由0.22μm针筒过滤器过滤溶液，之后冻干到干燥，得到无色粉末状固体。用0.9％盐水将经冷冻干燥的冻干物复原到化合物(1c)的标称目标浓度为5.0mg/mL并且pH为5.5，并在如实例6中所述，用0.9M NaCl/0.1N HCl稀释剂稀释到标称浓度为0.5mg/mL之后，使用HPLC/UV直接分析。
如针对实例6和实例7所述，还通过分析型HPLC/UV在25℃下和2℃到8℃的温度下测定杂质的总AUC和相对滞留时间(RRT)在0.42和1.27处的杂质的AUC。0.42处的RRT对应于化合物(1c)的单水解产物。尚未测定1.27处的RRT下杂质的身份。
所用分析型HPLC/UV仪器和分析型HPLC/UV分析方法与实例6和实例7相同。HPLC/UV分析的结果提供于表9中。
表9.化合物(1c)在含有化合物(1c):SBE6.5-β-CD包合复合物的调配物中的稳定性.
实例9
化合物(1c)、美法仑和苯达莫司汀(Bendamustine)在可注射调配物中的比较稳定 性
将呈HCl盐或游离碱的化合物(1c)的稳定性与美法仑HCl和/或苯达莫司汀HCl在各种药物调配物中和在不同浓度和0℃或25℃的温度下的稳定性进行比较。
在0.4mg/mL到0.5mg/mL、0.9mg/mL到1.1mg/mL和1.8mg/mL到2.1mg/mL范围内的浓度下测定化合物在药物调配物中的稳定性。
在储存期间的不同时间，如实例4和实例5中详细描述，使用HPLC/UV测定药物调配物中活性药物成分(API)(化合物(1c)、美法仑或苯达莫司汀)的量。
对于稳定性测量，包括四种药物组合物：经柠檬酸三钠缓冲的调配物(调配物1)；基于的调配物(调配物2)；基于/>的调配物(调配物3)；和基于/>的调配物(调配物4)。
调配物1.
第一调配物包括57.5体积％1,2-丙二醇(1,2-PG)、30体积％HS 15(巴斯夫(BASF AG)/西格玛奥德里奇(SigmaAldrich))和12.5体积％乙醇(EtOH)的混合物，并使用pH 8.1-8.3柠檬酸三钠缓冲液(51mM柠檬酸三钠·2H2O和73.6mM NaCl)将所得溶液进一步稀释并调节到pH 6.8。
pH 8.1-8.3柠檬酸三钠缓冲液由以下制备：用双蒸馏水(dd-H2O)(Arrowhead)将1.50g(5.10mmol)柠檬酸三钠·2H2O(Na3C6H5O7·2H2O；MW 294.10g/mol；J.T.贝克(J.T.Baker)，3650-01)和0.43g(7.36mmol)氯化钠(NaCl；MW 58.44g/mol；西格玛奥德里奇，S9888)溶解到100mL。经由0.45μm尼龙针筒过滤器过滤溶液，并用碳酸氢钠(NaHCO3)饱和水溶液将溶液的pH调节到8.1-8.3。
由以下制备赋形剂混合物：4.77g(62.7mmol；4.6mL)1,2-丙二醇(1,2-PG；MW76.09g/mol；d 1.036；安可乐斯有机产品公司(Acros Organics)，220870010)、2.52g(2.40mL，d 1.05)熔融(15秒微波)HS 15(巴斯夫/西格玛奥德里奇，42966)和0.798g(17.32mmol，1.0mL)乙醇(EtOH，MW 46.06g/mol，d 0.798，KOPTEC，V1016)。在使用之前使透明粘性混合物升温到约40℃(水浴)。
如实例5中所述，经由冻干酸化储备溶液的等分试样来制备一系列12mL玻璃小瓶，其各自含有6.1mg(0.0318mmol)化合物(1c)单盐酸盐(对应于5.5mg呈游离碱的化合物(1c))。
将660μL(6体积％)预温热的赋形剂混合物添加到小瓶中的化合物(1c)单盐酸盐中。伴随平缓加热和涡旋溶解化合物(1c)单盐酸盐。用10,340μL(94体积％)pH8.1-8.3柠檬酸三钠缓冲液进一步稀释粘性溶液，得到11.0mL透明无色调配物，其中呈单盐酸盐的化合物(1c)的浓度为0.5mg/mL并且pH为6-7。
将330μL(6体积％)预温热的赋形剂混合物添加到小瓶中的化合物(1c)单盐酸盐中。伴随平缓加热和涡旋溶解化合物(1c)单盐酸盐。用5,170μL(94体积％)pH 8.1-8.3柠檬酸三钠缓冲液进一步稀释粘性溶液，得到5.5mL透明无色调配物，其中呈单盐酸盐的化合物(1c)的浓度为1.0mg/mL并且pH为6-7。
将165μL(6体积％)预温热的赋形剂混合物添加到小瓶中的化合物(1c)单盐酸盐中。伴随平缓加热和涡旋溶解化合物(1c)单盐酸盐。用2,585μL(94体积％)pH 8.1-8.3柠檬酸三钠缓冲液进一步稀释粘性溶液，得到2.75mL透明无色调配物，其中呈单盐酸盐的化合物(1c)的浓度为2.0mg/mL并且pH为6-7。
如实例4中所述，将溶液放置于玻璃小瓶中并在室温(约25℃)下储存，并使用与UV检测器联用的分析型高压液相色谱(HPLC/UV)每隔一段时间测量源自式(1c)化合物的单盐酸盐(单HCl盐)的化合物(1c)的量。结果提供于表10中。
调配物2.
为经FDA批准的美法仑-HCl的可注射调配物。用于注射的/>以无菌、非热解、冷冻干燥粉末供应。每个小瓶含有等效于50mg美法仑的美法仑盐酸盐和20mg聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮，PVP)。使固体粉末在含有0.2g柠檬酸钠、6.0mL丙二醇和0.52mL乙醇(96％)以及注射用水的无菌稀释剂(总共10mL)中复原。这提供标称5mg/mL美法仑溶液(掺合物)。将待施用的剂量立即在0.9％氯化钠注射液(USP)中稀释到不大于0.45mg/mL的浓度。注射用/>静脉内施用。
通过伴随涡旋将68.8mg(0.206mmol)化合物(1c)(游离碱)和25.0mgC-12(聚维酮；亚什兰(Ashland)，830796)溶解于干净的有刻度的玻璃量筒(25mL)中的约20.0mL乙腈/水(1:1，v/v)的混合物中来制备储备溶液。通过平缓涡旋添加0.407mL的0.5072M HCl水溶液(0.206mmol，1.0当量；福鲁卡，318957)，并通过平缓涡旋用乙腈/水(1:1，v/v)的混合物将所得透明溶液进一步稀释到25.0mL，得到呈浓度为2.75mg/mL的单HCl盐并且/>浓度为1.0mg/mL的化合物(1c)的储备溶液。经由0.45μm尼龙针筒过滤器将这一溶液过滤于干净的50mL锥形瓶中。将2.0mL(2×1.0mL；2×2.75mg)这一储备溶液的等分试样快速移液到干净的12mL闪烁小瓶中。将等分试样在-78℃(干冰/丙酮浴)下冷冻并在约100毫托下冻干持续约16小时，得到各自含有6.1mg(0.0165mmol)呈无色粉末状固体的化合物(1c)单盐酸盐(单HCl盐)(对应于5.5mg化合物(1c)游离碱的测试小瓶。
通过伴随涡旋将62.5mg(0.205mmol)美法仑(游离碱；西格玛奥德里奇，M2011)和25.0mgC-12(聚维酮；亚什兰，830796)溶解于干净的有刻度的玻璃量筒(25mL)中的约20.0mL乙腈/水(1:1，v/v)的混合物中来制备储备溶液。通过平缓涡旋添加0.404mL的0.5072M HCl水溶液(0.205mmol，1.0当量；福鲁卡，318957)，并通过平缓涡旋用乙腈/水(1:1，v/v)的混合物将所得透明溶液进一步稀释到25.0mL，得到呈浓度为2.50mg/mL的单HCl盐并且/>浓度为1.0mg/mL的美法仑的储备溶液。经由0.45μm尼龙针筒过滤器将这一溶液过滤于干净的50mL锥形瓶中。将2.0mL(2×1.0mL；2×2.50mg)这一储备溶液的等分试样快速移液到干净的12mL闪烁小瓶中。将等分试样在-78℃(干冰/丙酮浴)下冷冻并在约100毫托下冻干持续约16小时，得到各自含有5.6mg(0.0164mmol)呈无色粉末状固体的美法仑单盐酸盐(单HCl盐)(对应于5.0mg呈游离碱的美法仑)的测试小瓶。
由以下制备型稀释剂：将12.43g(163.4mmol；12.0mL)1,2-丙二醇(1,2-PG；MW 76.09g/mol；d 1.036；安可乐斯有机产品公司，220870010)、0.40g(1.36mmol)柠檬酸三钠·2H2O(Na3C6H5O7·2H2O；MW 294.10g/mol；J.T.贝克，3650-01)和0.821g(17.82mmol，1.04mL)乙醇(EtOH，MW 46.07g/mol，d 0.798，KOPTEC，V1016)在25.0mL有刻度的烧瓶中溶解到20.0mL。经由0.45μm尼龙针筒过滤器将溶液过滤于干净的20mL玻璃小瓶中。
将1.0mL型稀释剂添加到小瓶中的化合物(1c)单盐酸盐中。伴随平缓振荡和涡旋溶解化合物(1c)单盐酸盐。用9.0mL的0.9％盐水进一步稀释溶液，得到pH为5.3到5.7的10.0mL透明无色调配物，其中呈单盐酸盐的化合物(1c)的浓度为0.55mg/mL。
将0.5mL的型稀释剂添加到小瓶中的化合物(1c)单盐酸盐中。伴随平缓振荡和涡旋溶解化合物(1c)单盐酸盐。用4.5mL的0.9％盐水进一步稀释溶液，得到pH为5.3的5.0mL透明无色调配物，其中呈单盐酸盐的化合物(1c)的浓度为1.1mg/mL。
将0.25mL的型稀释剂添加到小瓶中的化合物(1c)单盐酸盐中。伴随平缓振荡和涡旋溶解化合物(1c)单盐酸盐。用2.25mL的0.9％盐水进一步稀释溶液，得到pH为5.3的2.5mL透明无色调配物，其中呈单盐酸盐的化合物(1c)的浓度为2.2mg/mL。
将1.0mL的型稀释剂添加到小瓶中的美法仑单盐酸盐中。伴随平缓振荡和涡旋溶解美法仑单盐酸盐。用9.0mL的0.9％盐水进一步稀释溶液，得到pH为5.5-5.8的10.0mL透明无色调配物，其中呈单盐酸盐的美法仑的浓度为0.50mg/mL。
将0.5mL的型稀释剂添加到小瓶中的美法仑单盐酸盐中。伴随平缓振荡和涡旋溶解美法仑单盐酸盐。用4.5mL的0.9％盐水进一步稀释溶液，得到pH为5.3-5.5的5.0mL透明无色调配物，其中呈单盐酸盐的美法仑的浓度为1.0mg/mL。
将0.25mL的型稀释剂添加到小瓶中的美法仑单盐酸盐中。伴随平缓振荡和涡旋溶解美法仑单盐酸盐。用2.25mL的0.9％盐水进一步稀释溶液，得到pH为5.0-5.3的2.5mL透明无色调配物，其中呈单盐酸盐的美法仑的浓度为2.0mg/mL。
如实例4中所述，将溶液放置于玻璃小瓶中并在室温(约25℃)下储存，并使用与UV检测器联用的分析型高压液相色谱(HPLC/UV)每隔一段时间测量源自式化合物(1c)的单盐酸盐(单HCl盐)的化合物(1c)，或源自美法仑的单盐酸盐(单HCl盐)的美法仑的量。结果提供于表10中。
调配物3.
为经FDA批准的美法仑盐酸盐，即4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸盐酸盐的可注射调配物。/>以于单剂量小瓶中的无菌白色到灰白色冻干粉末供应，供静脉内使用。每个小瓶含有等效于56mg美法仑盐酸盐的50mg美法仑游离碱和2,700mg倍他环糊精磺基丁基醚钠(SBE6.5-β-CD；磺基丁基醚β-环糊精钠)(NF)。生理盐水溶液(0.9％氯化钠注射液，USP)(8.6mL，如所规定)用于复原/>使其总共达10mL，美法仑标称浓度为5mg/mL。从小瓶抽取患者剂量所需的/>的所需体积并且添加到适当体积的0.9％氯化钠注射液(USP)中，直到最终美法仑标称浓度为0.45mg/mL。随后经由注射口或中央静脉导管输注这一溶液。
如实例4中所述，制备一系列12mL玻璃小瓶，其各自含有5.5mg(0.0165mmol化合物(1c)游离碱和270mg SBE6.5-β-CD，)。
通过将环糊精衍生物/化合物(1c)游离碱主客型包合复合物溶解于0.86mL的0.9％盐水中来复原主客型包合复合物，得到1.0mL的溶液，所述溶液的化合物(1c)游离碱的标称浓度为5.5mg/mL。
将这一溶液的1.0mL等分试样用10.0mL的0.9％盐水稀释，并用5μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到11.0mL透明无色溶液，其来自化合物(1c)游离碱的化合物(1c)的标称浓度为0.50mg/mL并且pH为5.8到6.1。
将这一溶液的1.0mL等分试样用4.5mL的0.9％盐水稀释，并用5μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到5.5mL透明无色溶液，其来自化合物(1c)游离碱的化合物(1c)的标称浓度为1.0mg/mL并且pH为约6.1。
将这一溶液的1.0mL等分试样用1.75mL的0.9％盐水稀释，并用5μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到2.75mL透明无色溶液，其来自化合物(1c)游离碱的化合物(1c)的标称浓度为2.0mg/mL并且pH为约6.1。
如实例5中所述，制备一系列12mL玻璃小瓶，其各自含有6.1mg(0.0165mmol化合物(1c)单盐酸盐(对应于5.5mg化合物(1c)游离碱)和270mg SBE6.5-β-CD，)。
通过将环糊精衍生物/化合物(1c)单HCl盐主客型包合复合物溶解于0.86mL的0.9％盐水中来复原主客型包合复合物，得到1.0mL溶液，其化合物(1c)单HCl盐的标称浓度为6.1mg/mL(对应于5.5mg/mL的化合物(1c)游离碱的标称浓度)。
将这一溶液的0.5mL等分试样用5.0mL的0.9％盐水稀释，并用5μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到5.5mL透明无色溶液，其来自化合物(1c)单盐酸盐的化合物(1c)的标称浓度为0.50mg/mL并且pH为5.3到5.5。
将这一溶液的1.0mL等分试样用4.5mL的0.9％盐水稀释，并用10μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到5.5mL透明无色溶液，其来自化合物(1c)单盐酸盐的化合物(1c)的标称浓度为1.0mg/mL并且pH为5到6。
将这一溶液的0.5mL等分试样用0.875mL的0.9％盐水稀释，并用10μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到1.375mL透明无色溶液，其来自化合物(1c)单盐酸盐的化合物(1c)的标称浓度为2.0mg/mL并且pH为5到6。
将这一溶液的0.25mL等分试样用10.75mL的0.9％盐水稀释，并用10μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到11.0mL透明无色溶液，其来自化合物(1c)单盐酸盐的化合物(1c)的标称浓度为0.125mg/mL并且pH大于6。
如实例4中所述，制备一系列12mL玻璃小瓶，其各自含有5.0mg(0.0164mmol美法仑游离碱和270mg的SBE6.5-β-CD，)。
通过将环糊精衍生物/美法仑游离碱主客型包合复合物溶解于0.86mL的0.9％盐水中来复原主客型包合复合物，得到1.0mL的溶液，所述溶液的美法仑游离碱的标称浓度为5.0mg/mL。
将这一溶液的1.0mL等分试样用10.0mL的0.9％盐水稀释，并用5μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到11.0mL透明无色溶液，其来自美法仑游离碱的美法仑的标称浓度为0.45mg/mL并且pH为5.8到6.1。
如实例5中所述，制备一系列12mL玻璃小瓶，其各自含有5.6mg(0.0164mmol美法仑单盐酸盐(对应于5.0mg美法仑游离碱)和270mg SBE6.5-β-CD
通过将环糊精衍生物/美法仑单HCl盐主客型包合复合物溶解于0.86mL的0.9％盐水中来复原主客型包合复合物，得到1.0mL溶液，其美法仑单HCl盐的标称浓度为5.6mg/mL(对应于5.0mg/mL的美法仑游离碱的标称浓度)。
将这一溶液的0.5mL等分试样用5.0mL的0.9％盐水稀释，并用7μL饱和NaHCO3水溶液调节pH，得到5.5mL透明无色溶液，其来自美法仑单盐酸盐的美法仑的标称浓度为0.45mg/mL并且pH为5.8到6.1。
如实例4中所述，将溶液放置于玻璃小瓶中并在室温(约25℃)下储存，并使用与UV检测器联用的分析型高压液相色谱(HPLC/UV)每隔一段时间测量源自式化合物(1c)的单盐酸盐(单HCl盐)的化合物(1c)，或源自美法仑的单盐酸盐(单HCl盐)的美法仑的量。结果提供于表10中。
调配物4.
为经FDA批准的苯达莫司汀盐酸盐，即5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸，4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丁酸单盐酸盐的可注射调配物。注射用/>以含有呈白色到灰白色冻干粉末的25或100mg的苯达莫司汀HCl的小瓶提供。每个小瓶含有25mg或100mg苯达莫司汀盐酸盐和42.5mg或170mg甘露糖醇(USP)，其在0.9％氯化钠注射液(USP)或2.5％右旋糖/0.45％氯化钠溶液注射液(USP)中复原，到0.2mg/mL到0.6mg/mL的最终浓度并且pH调节到2.5到3.5。
经由将市售化合物称重到小瓶中，制备一系列12mL玻璃瓶，其各自含有12.5mg(0.0317mmol)苯达莫司汀单盐酸盐(C16H21Cl2N3O2·HCl，394.72g/mol；美帝药库(MedKoo)，200470)(对应于11.3mg呈游离碱的苯达莫司汀)。向含有苯达莫司汀单盐酸盐的每个小瓶中添加21.3mg(0.117mmol)D-甘露糖醇(C6H14O6，MW 182.17g/mol；西格玛奥德里奇，M1902)。将混合物溶解于2.0mL双蒸馏水(dd-H2O)(箭头)中，将透明无色溶液在-78℃(干冰/丙酮浴)下冷冻并在约16小时内在约100毫托下冻干溶剂，得到无色固体。
通过以下制备储备溶液：通过涡旋将85.0mg(0.255mmol)化合物(1c)(游离碱)和170.4mg D-甘露糖醇(0.935mmol)(C6H14O6，MW 182.17g/mol；西格玛奥德里奇，M1902)和0.503mL的0.5072MHCl水溶液(0.255mmol，1.0当量)(福鲁卡，318957)溶解于干净的有刻度的玻璃量筒(25mL)中的约16.0mL乙腈/水(1:1，v/v)的混合物中，得到呈单HCl盐的化合物(1c)的浓度为5.313mg/mL并且D-甘露糖醇浓度为10.65mg/mL的储备溶液。经由0.22μmPTFE针筒过滤器将这一溶液过滤于干净的25mL锥形瓶中。将2.0mL(2×1.0mL；2×5.313mg)这一储备溶液的等分试样快速移液到干净的12mL闪烁小瓶中。将等分试样在-78℃(干冰/丙酮浴)下冷冻并在约100毫托下冻干持续约16小时，得到各自含有呈无色粉末状固体的11.8mg(0.0319mmol)化合物(1c)单盐酸盐(单HCl盐)(对应于10.6mg呈游离碱的化合物(1c))和21.3mg(0.117mmol)D-甘露糖醇的测试小瓶。
将小瓶中的物质用2.5mL双蒸馏水(dd-H2O)(Arrowhead)溶解，得到透明无色非粘性储备溶液，浓度分别为4.24mg/mL的呈单盐酸盐的化合物(1c)或4.54mg/mL的呈单盐酸盐的苯达莫司汀。
将含有4.24mg/mL的呈单盐酸盐的化合物(1c)的1.0mL储备溶液用9.0mL的0.9％盐水稀释，得到10.0mL的测试溶液，其呈单盐酸盐的化合物(1c)的浓度为0.424mg/mL并且pH为约4。将含有4.24mg/mL的呈单盐酸盐的化合物(1c)的1.0mL储备溶液用4.0mL的0.9％盐水稀释，得到5.0mL的测试溶液，其呈单盐酸盐的化合物(1c)的浓度为1.06mg/mL并且pH为3-4。将含有4.24mg/mL的呈单盐酸盐的化合物(1c)的1.0mL储备溶液用2.0mL的0.9％盐水稀释，得到3.0mL的测试溶液，其呈单盐酸盐的化合物(1c)的浓度为2.12mg/mL并且pH为约3。
将含有4.54mg/mL的呈单盐酸盐的苯达莫司汀的1.0mL储备溶液用9.0mL的0.9％盐水稀释，得到10.0mL的测试溶液，其呈单盐酸盐的苯达莫司汀的浓度为0.454mg/mL并且pH为4-5。将含有4.54mg/mL的呈单盐酸盐的苯达莫司汀的1.0mL储备溶液用4.0mL的0.9％盐水稀释，得到5.0mL的测试溶液，其呈单盐酸盐的苯达莫司汀的浓度为1.135mg/mL并且pH为约4-4.5。将含有4.54mg/mL的呈单盐酸盐的苯达莫司汀的1.0mL储备溶液用2.0mL的0.9％盐水稀释，得到3.0mL的测试溶液，其呈单盐酸盐的苯达莫司汀的浓度为2.27mg/mL并且pH为约4。
如实例4中所述，将溶液放置于玻璃小瓶中并在室温(约25℃)下储存或冷藏(约0℃)，并使用与UV检测器联用的分析型高压液相色谱(HPLC/UV)每隔一段时间测量源自式化合物(1c)的单盐酸盐(单HCl盐)的化合物(1c)，或源自单盐酸盐(单HCl盐)的苯达莫司汀的量。结果提供于表10中。
表10.化合物(1c)、美法仑和苯达莫司汀调配物在25℃和0℃下的比较稳定性.
1未测得。
2化合物(1c)、美法仑或苯达莫司汀。
最后，应理解，存在替代性方式来实施本文公开的实施例。因此，本发明实施例将被视为说明性而非限制性的，并且权利要求书并不限于本公开中所提供的详情。

Claims (54)

1.一种主客型包合复合物，其包含：
式(1)化合物：
或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐，其中R1选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；和
式(2)的环糊精衍生物：
或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐，其中，
n选自4、5和6；
R1到R9中的每一个独立地选自氢、C1-8烷二基磺酸盐、C1-6烷基和经取代的C1-6烷基；并且
R1到R9中的至少一个为C1-8烷二基磺酸盐。
2.根据权利要求1所述的主客型包合复合物，其中所述式(1)化合物为3-氨基-4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)丁酸(1a)，或其药学上可接受的两性离子、内盐或两性离子、内盐或盐：
3.根据权利要求1所述的主客型包合复合物，其中所述式(1)化合物为(R)-3-氨基-4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)丁酸(1b)，或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐：
4.根据权利要求1所述的主客型包合复合物，其中所述式(1)化合物为(S)-3-氨基-4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)丁酸(1c)，或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐：
5.根据权利要求1到4中任一项所述的主客型包合复合物，其中所述式(2)的环糊精衍生物的平均取代度为6到8。
6.根据权利要求1到4中任一项所述的主客型包合复合物，其中所述式(2)的环糊精衍生物的平均取代度为6.5到7。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的主客型包合复合物，其中所述式(2)的环糊精衍生物为磺基丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的主客型包合复合物，其中所述环糊精衍生物为多钠盐。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的主客型包合复合物，其中所述主客型包合复合物包含呈1:50到1:60的质量比的所述式(1)化合物与所述环糊精衍生物。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的主客型包合复合物，其中所述主客型包合复合物包含呈1:7到1:10的摩尔比的所述式(1)化合物与所述环糊精衍生物。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的主客型包合复合物，其中所述主客型包合复合物包含冻干物。
12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到11中任一项所述的主客型包合复合物。
13.一种药物组合物，其包含：
式(1)化合物：
或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐，其中R1选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；和
式(2)的环糊精衍生物：
或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐，其中，
n选自4、5和6；
R1到R9中的每一个独立地选自氢、C1-8烷二基磺酸盐、C1-6烷基和经取代的C1-6烷基；并且
R1到R9中的至少一个为C1-8烷二基磺酸盐。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物为3-氨基-4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)丁酸(1a)，或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐：
15.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物为(R)-3-氨基-4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)丁酸(1b)，或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐：
16.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述式(1)化合物为(S)-3-氨基-4-(5-(双(2-氯乙基)氨基)-2-甲基苯基)丁酸(1c)，或其药学上可接受的两性离子、内盐或盐：
17.根据权利要求12到16中任一项所述的药物组合物，其中所述式(2)的环糊精衍生物的平均取代度为6到8。
18.根据权利要求12到16中任一项所述的药物组合物，其中所述式(2)的环糊精衍生物的平均取代度为6.5到7。
19.根据权利要求12到18中任一项所述的药物组合物，其中所述式(2)的环糊精衍生物为磺基丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)。
20.根据权利要求12到19中任一项所述的药物组合物，其中所述环糊精衍生物为多钠盐。
21.根据权利要求12到20中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含呈1:50到1:60的质量比的所述式(1)化合物与所述环糊精衍生物。
22.根据权利要求12到21中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含呈1:7到1:10的摩尔比的所述式(1)化合物与所述环糊精衍生物。
23.根据权利要求12到22中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含主客型包合复合物，所述主客型包合复合物包含所述式(1)化合物和所述式(2)的环糊精衍生物。
24.根据权利要求12到23中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含溶解于水性稀释剂中的1mg/mL到10mg/mL的所述式(1)化合物。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中所述水性稀释剂包含氯化钠溶液。
26.根据权利要求12到23中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含溶解于水性稀释剂中的0.1mg/mL到1mg/mL的所述式(1)化合物。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述水性稀释剂包含氯化钠溶液。
28.根据权利要求12到23中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为包含水性稀释剂的水性调配物。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述水性稀释剂包含氯化钠溶液。
30.根据权利要求28到29中任一项所述的药物组合物，其中所述水性稀释剂包含盐水溶液。
31.根据权利要求28到30中任一项所述的药物组合物，其中所述水性调配物的所述式(1)化合物的浓度为1mg/mL到10mg/mL。
32.根据权利要求28到30中任一项所述的药物组合物，其中所述水性调配物的所述式(1)化合物的浓度为0.1mg/mL到1.0mg/mL。
33.根据权利要求28到32中任一项所述的药物组合物，其中所述水性调配物的pH为3到7。
34.根据权利要求28到33中任一项所述的药物组合物，其中所述水性调配物为可注射调配物。
35.根据权利要求28到34中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含所述式(1)化合物HCl盐的浓度为0.125mg/mL到2mg/mL的水溶液；并且在25℃下2小时之后，所述式(1)化合物的原始量的大于90％存在于所述水性调配物中。
36.根据权利要求28到35中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物所述式(1)化合物HCL盐的浓度为0.125mg/mL到2mg/mL的水溶液；并且在0℃下10小时之后，所述式(1)化合物的原始量的大于90％存在于所述药物组合物中。
37.一种药物试剂盒，其包含：根据权利要求1到11中任一项所述的主客型包合复合物；和水溶液。
38.根据权利要求37所述的试剂盒，其中所述水溶液为氯化钠溶液。
39.一种治疗患者的癌症的方法，其包含向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求12到36中任一项所述的药物组合物。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述方法包含：将根据权利要求1到11中任一项所述的主客型包合复合物与水性稀释剂合并以提供水性药物组合物；并且施用包含施用所述水性药物组合物。
41.根据权利要求39到40中任一项所述的方法，其中施用包含静脉内施用。
42.根据权利要求39到41中任一项所述的方法，其中所述癌症包含中枢神经系统的癌症。
43.根据权利要求39到41中任一项所述的方法，其中所述癌症包含脑癌。
44.根据权利要求39到41中任一项所述的方法，其中所述癌症包含转移性癌症。
45.根据权利要求39到41中任一项所述的方法，其中所述癌症包含中枢神经系统中的转移性癌症。
46.根据权利要求39到41中任一项所述的方法，其中所述癌症包含脑部中的转移性癌症。
47.一种根据权利要求12到36中任一项所述的药物组合物的用途，其用于制造供治疗癌症用的药剂。
48.根据权利要求47所述的用途，其进一步包含：将根据权利要求1到11中任一项所述的主客型包合复合物与水性稀释剂合并以提供水性药物组合物；并且施用包含施用所述水性药物组合物。
49.根据权利要求47到48中任一项所述的用途，其中所述药剂为静脉内调配物。
50.根据权利要求47到49中任一项所述的用途，其中所述癌症包含中枢神经系统的癌症。
51.根据权利要求47到49中任一项所述的用途，其中所述癌症包含脑癌。
52.根据权利要求47到49中任一项所述的用途，其中所述癌症包含转移性癌症。
53.根据权利要求47到49中任一项所述的用途，其中所述癌症包含中枢神经系统中的转移性癌症。
54.根据权利要求47到49中任一项所述的用途，其中所述癌症包含脑部中的转移性癌症。
CN202280009530.5A 2021-01-08 2022-01-10 基于β取代的β-氨基酸衍生物的化学治疗剂的药物组合物 Pending CN116847855A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2021/070782 WO2022147743A1 (en) 2021-01-08 2021-01-08 Pharmaceutical compositions of chemotherapeutic agents based on beta-substituted beta-amino acid derivatives
CNPCT/CN2021/070782 2021-01-08
PCT/CN2022/070958 WO2022148456A1 (en) 2021-01-08 2022-01-10 Pharmaceutical compositions of chemotherapeutic agents based on beta-substituted beta-amino acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116847855A true CN116847855A (zh) 2023-10-03

Family

ID=74550386

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280009530.5A Pending CN116847855A (zh) 2021-01-08 2022-01-10 基于β取代的β-氨基酸衍生物的化学治疗剂的药物组合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230348631A1 (zh)
EP (1) EP4274561A4 (zh)
JP (1) JP2024504070A (zh)
KR (1) KR20230131233A (zh)
CN (1) CN116847855A (zh)
AU (1) AU2022206282B2 (zh)
CA (1) CA3204490A1 (zh)
TW (1) TW202241400A (zh)
WO (2) WO2022147743A1 (zh)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2013201437B2 (en) * 2004-04-23 2015-09-03 Cydex Pharmaceuticals, Inc DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
AU2011204957B2 (en) * 2005-10-26 2013-12-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
WO2009018069A2 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc Mixtures of cyclodextrin derivatives
PL2434886T3 (pl) * 2009-05-29 2020-05-18 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Kompozycje do wstrzykiwania melfalanu zawierające pochodną cyklodekstryny i sposoby ich wytwarzania i stosowania
US20160346240A1 (en) * 2014-02-03 2016-12-01 Quadriga Biosciences, Inc. Methods of chemotherapy using chemotherapeutic agents based on beta-substituted beta-amino acids and analogs
ES2896882T3 (es) * 2014-02-03 2022-02-28 Quadriga Biosciences Inc Beta-aminoácidos beta sustituidos y análogos como agentes quimioterapéuticos
EP3331851A1 (en) * 2015-08-03 2018-06-13 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP4274561A1 (en) 2023-11-15
AU2022206282A9 (en) 2024-09-19
WO2022148456A1 (en) 2022-07-14
JP2024504070A (ja) 2024-01-30
TW202241400A (zh) 2022-11-01
CA3204490A1 (en) 2022-07-14
KR20230131233A (ko) 2023-09-12
US20230348631A1 (en) 2023-11-02
EP4274561A4 (en) 2024-09-18
AU2022206282B2 (en) 2024-09-12
AU2022206282A1 (en) 2023-08-10
WO2022147743A1 (en) 2022-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240307368A1 (en) Antimicrobial compositions
WO2013130666A1 (en) Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
KR20110010742A (ko) 술포알킬에테르 시클로덱스트린 조성물
JP2007523887A (ja) スルホアルキルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体
KR20040106452A (ko) 아미오다론 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을함유하는 제제
EA022890B1 (ru) Инъецируемые композиции мелфалана, содержащие производное циклодекстрина, и способы их применения
WO2014066274A1 (en) Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
US20150238448A1 (en) Formulation of radioprotective alpha, beta unsaturated aryl sulfones
CN110876259B (zh) 注射用组合物
CN110831588B (zh) 包含环糊精和白消安的组合物
CN116847855A (zh) 基于β取代的β-氨基酸衍生物的化学治疗剂的药物组合物
US11071737B2 (en) Drug inclusion complex, preparation thereof, and preparation method thereof
CN111107837A (zh) 包含西普尼莫德的肠胃外制剂
EP3395346B1 (en) Oral preparation and preparation method therefor
RU2787621C2 (ru) Композиция, содержащая циклодекстрин и бусульфан
JP2017518354A (ja) 感染症を治療するための方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40101801

Country of ref document: HK