CN111107837A - 包含西普尼莫德的肠胃外制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可以胃肠外施用的西普尼莫德药物制剂。特别地，本发明涉及包含西普尼莫德的肠胃外溶液和用于制备所述溶液的方法。

Description

包含西普尼莫德的肠胃外制剂

本发明涉及可以胃肠外施用的西普尼莫德(siponimod)药物制剂。特别地，本发明涉及包含西普尼莫德的肠胃外溶液和用于制备所述溶液的方法。

背景技术

西普尼莫德的IUPAC名称为1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄基}-3-氮杂环丁烷甲酸，并且该化合物由根据式(I)的化学结构表示：

西普尼莫德(也称为BAF312)是一种选择性鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂，用于治疗例如多发性硬化症(MS)等自身免疫性疾病，用于治疗神经退行性疾病。

WO 2004/103306 A2涉及免疫抑制剂化合物及其生产方法。尤其是，描述了西普尼莫德的合成途径。此外，所述文件提到西普尼莫德通常可以通过任何常规的施用途径来施用，例如肠内、肠胃外、局部和鼻内或栓剂形式。然而，所述文件没有描述任何具体的剂型。

西普尼莫德的口服剂型是本领域已知的。例如，在WO 2012/093161 A1和WO 2015/155711 A1中描述了含有西普尼莫德的片剂。此外，WO 2007/021666 A2涉及S1P受体激动剂的口服液。

考虑到西普尼莫德的适应症的多样性，需要活性药物成分的其他施用方式。

有鉴于此，申请人对冻干组合物进行了内部实验，该冻干组合物被重构并任选地进一步用例如盐水或5％葡萄糖(＝右旋糖)溶液稀释以提供输注溶液。为此目的，测试了包含冻干物的制剂，该冻干物包含西普尼莫德和肠胃外等级的赋形剂，例如常用的冷冻保护剂。结果是海藻糖比蔗糖/乳糖和甘露醇更好地稳定了冻干物。然而，冻干制剂在正常冷冻条件下(即，在-15℃至-20℃的温度下的冷冻机中)储存时具有约12个月的保质期。由于这种稳定性限制，相应的冻干制剂被认为不足以适于长期临床研究。然而，鉴于西普尼莫德的上述医学适应症，此类长期的研究和施用是必不可少的。

因此，仍然需要不经口服施用的稳定的西普尼莫德制剂/剂型。特别地，仍然需要具有适于长期临床研究的所需性质(例如储存稳定性)的肠胃外制剂。

因此，本发明的目的是克服上述缺陷。

因此，本发明的目的是提供不口服施用的包含西普尼莫德的其他剂型。此外，目的是提供适于长期临床研究以及长期施用的包含西普尼莫德的其他剂型。有鉴于此，应提供剂型，特别是包含西普尼莫德的稳定剂型。

此外，本发明的目的是提供一种适于肠胃外施用的西普尼莫德组合物，其中活性成分相当高地浓缩但以液体形式稳定。

发明内容

鉴于本发明的主题，克服了上述问题。本发明提供了一种肠胃外制剂，该肠胃外制剂包含(A)西普尼莫德，(B)环糊精，(C)缓冲剂和(D)溶剂以及任选地(E)张度剂。该肠胃外制剂可以呈液体形式，并因此适于静脉内施用(也称为i.v.施用)，例如注射液或输注液。

此外，本发明提供了一种用于制备本发明的肠胃外制剂的方法，该方法包括以下步骤：

(i)提供(A)西普尼莫德，(B)环糊精，(C)缓冲剂和(D)溶剂，任选地(E)张度剂以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，

(ii)混合步骤(i)的组分以形成溶液

(iii)过滤步骤(ii)的溶液。

具体实施方式

在本说明书的整个描述和权利要求中，词语“包括”和“包含”及其变型表示“包括但不限于”，并且它们不旨在(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。

在本说明书的整个描述和权利要求中，除非上下文另有要求，否则单数也涵盖复数。特别地，在使用不定冠词的情况下，除非上下文另有要求，否则说明书(该术语包括描述和权利要求两者)应被理解为考虑了复数以及单数。

结合本发明的特定方面、实施例或实例所述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)中披露的所有特征和/或如此披露的任何方法或过程的所有步骤都可以按任何组合(除了其中至少一些此类特征和/或步骤互相排斥的组合)进行组合。本发明不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中披露的任何一个新颖特征或任何新颖特征的组合，或者扩展到如此披露的任何方法或过程的任何一个新颖步骤或任何新颖步骤的组合。

术语“治疗”包括：(1)预防或延迟在可能患有或易患某种状态、病症或病况但尚未经历或显示所述状态、病症或病况的临床或亚临床症状的动物，特别是哺乳动物，尤其是人中发展的所述状态、病症或病况的临床症状的出现；(2)抑制所述状态、病症或病况(例如，在维持治疗的情况下，阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发，或其至少一种临床或亚临床症状)；和/或(3)缓解病况(即，引起所述状态、病症或病况或其至少一种临床或亚临床症状的消退)。对要治疗的患者的益处是统计上显著的，或者对于患者或医师至少是可察觉的。然而，将理解的是，当将药物施用于患者以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。

通常，肠胃外制剂可以被认为是通过绕过胃肠道而施用的制剂。参考欧洲药典8.0的“肠胃外”章节。在优选的实施例中，本发明的制剂通过输注或注射而施用。特别地，本发明的制剂经静脉内施用。

在优选的实施例中，本发明的肠胃外制剂以液体形式存在。优选地，本发明的肠胃外制剂是溶液。悬浮液是不太优选的。

在优选的实施例中，本发明的肠胃外制剂可以呈浓缩物的形式。

在本申请中，“浓缩物”被称为优选地不直接施用于患者而是在施用前稀释的肠胃外制剂。例如，可以用合适的液体例如用5％的葡萄糖溶液或盐水稀释浓缩物，以得到即用型制剂，例如可以作为输注液或注射液施用。替代性地(但不太优选)，浓缩物可用于直接施用。通常，在本领域中，浓缩物也称为“肠胃外稀释物(Parenteralia diluenda)”。

在替代性优选实施例中，肠胃外制剂可以是“即用型”制剂。在本发明的上下文中，术语“即用型”典型地是指在向患者施用肠胃外制剂(例如通过注射该制剂)之前不需要进一步的制备步骤。此外，在施用肠胃外制剂之前，无需添加其他添加剂或注射用溶剂，例如水。

在替代性实施例中，可以将肠胃外制剂进一步加工成所需的剂型，例如输注液。为了制备输注液，可以将肠胃外溶液与其他添加剂和注射用溶剂(特别是水)组合。随后可以通过滴注将这种输注溶液施用给患者。

通常，期望药物制剂具有一定的稳定性。在优选的实施例中，本发明的制剂是稳定的肠胃外制剂。更优选地，当在2℃至8℃之间的温度下储存时，本发明的制剂具有至少15个月、还更优选地至少20个月、更特别地至少24个月的保质期。

根据本发明的肠胃外制剂包含化合物(A)至(D)。本发明制剂中包含的化合物(A)是活性药物成分西普尼莫德。

在本发明的上下文中，术语“西普尼莫德”是指根据上述式(I)的1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄基}-3-氮杂环丁烷甲酸。另外，如本申请中所用的术语“西普尼莫德”可以指游离形式的西普尼莫德及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、共晶体和/或混合物。

在优选的实施例中，将西普尼莫德以酸加成产物的形式(例如盐或共晶体)添加到制剂中。

药学上可接受的盐可以例如通过西普尼莫德与酸反应而获得。西普尼莫德化合物的药学上可接受的盐的实例包括与无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；以及与有机酸例如乙酸、马来酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸的盐；以及与磺酸例如甲磺酸或苯磺酸的盐；或在适当时与金属例如钠、钾、钙和铝的盐；与胺例如三甲胺的盐；以及与二元氨基酸例如赖氨酸的盐。

本发明的组合的化合物和盐涵盖水合物和溶剂化物形式。

在优选的实施例中，将西普尼莫德以与富马酸的酸加成产物的形式添加到制剂中。

在更优选的实施例中，将西普尼莫德以共晶体的形式添加到制剂中。

通常，共晶体可以被称为由相同晶格中的两个或更多个不同分子构成的结晶材料，其中这两个或更多个分子是非易失性的。共晶体可以优选地与盐区分开来，因为与盐不同，它们的组分处于中性状态且以非离子方式相互作用。

在特别优选的实施例中，将西普尼莫德(A)作为西普尼莫德与富马酸的共晶体添加到制剂中，下文中也称为(1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄基}-3-氮杂环丁烷甲酸-富马酸共晶体。富马酸与1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄基}-3-氮杂环丁烷甲酸的比率可以例如在从0.3至0.7的范围内，优选地为约0.5。本发明的西普尼莫德与富马酸的优选共晶体的IUPAC名称是(2E)-丁-2-烯二酸-1-({4-[(1E)-N-{[4-环己基-3(三氟甲基)苯基]甲氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苯基}甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸(1/2)。

在更优选的实施例中，西普尼莫德作为呈多晶型A的1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄基}-3-氮杂环丁烷甲酸-富马酸共晶体使用，该多晶型A具有在6.9、10.1、10.6、12.1、17.518.1和20.7°(2θ)处有特定峰的X射线粉末衍射图。

在本发明的替代性优选实施例中，西普尼莫德以游离形式使用。除非在本申请中另外提及，否则西普尼莫德的量或重量％基于游离形式的西普尼莫德的量。也就是说，如果西普尼莫德以盐的形式存在，则必须相应地计算游离形式的量。例如，如果西普尼莫德以其HCl盐的形式以1.00g的量存在，则该量相当于约0.93的游离西普尼莫德。

在本发明的又一个实施例中，本发明的肠胃外制剂可以包含另外的API，优选地适于增强肠胃外制剂的作用的API。另外的API可以包括其他药物，例如免疫抑制剂，类固醇例如泼尼松龙、甲基泼尼松龙地塞米松、氢化可的松等，或非甾体抗炎剂。联合治疗的剂量可能取决于每种活性剂的有效性和作用部位以及用于联合治疗的药剂之间的协同作用。

在替代性优选实施例中，在根据本发明的制剂和/或治疗中，将西普尼莫德用作唯一的活性药物成分。

本发明的肠胃外制剂优选地包含浓度为0.05至3.5mg/mL、优选地0.1至2.0mg/mL、更优选地0.015至1.5mg/mL的西普尼莫德。在特别优选的实施例中，以浓缩物形式存在的肠胃外制剂可以包含浓度为0.25mg/mL、0.5mg/mL或1.0mg/mL，特别是1mg/mL的西普尼莫德。

就上述西普尼莫德的浓度而言，这适用于以浓缩物形式(即未进一步稀释的形式)存在的肠胃外制剂。显然，如果将浓缩物进一步稀释例如以形成输注溶液，则浓度会变小。

此外，根据本发明的肠胃外制剂包含(B)环糊精。

在本申请中，术语“环糊精”是指非还原性环状寡糖及其混合物。优选地，所述环状糖包含通过α-1，4糖苷间键连接的六个、七个、八个或九个葡萄糖单元。

由六个葡萄糖单元组成并通过α-1，4键连接的环形分子可以称为α-环糊精，它由式(II)表示：

由七个葡萄糖单元组成并通过α-1，4键连接的环形分子可以称为β-环糊精，它由式(III)表示：

由八个葡萄糖单元组成并通过α-1，4键连接的环形分子可以称为γ-环糊精，它由式(IV)表示：

环糊精可以以环糊精水合物的形式添加到制剂中，例如α-环糊精和γ-环糊精。

环糊精可以是天然存在的环糊精或化学改性的环糊精。

在优选的实施例中，本发明的环糊精可以被(部分)取代。可以用乙酰基基团、烷氧基基团(例如羧甲基)、杂芳族或芳族基团(例如苄基)、杂烷基或烷基基团(优选C₁-C₈烷基基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基和戊基)或羟烷基基团(例如羟乙基和羟丙基)来实现取代。优选地，环糊精可以被羟丙基基团(部分)取代。

环糊精的实例为α-环糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)、无规甲基化β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精(SBEBCD)、γ-环糊精和2-羟丙基-γ-环糊精(HPGCD)。优选的是α-环糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)和γ-环糊精。

术语“γ-环糊精”优选地是指“非取代形式”(如上式(IV)所示)。这意味着γ-环糊精优选地未被化学改性，即既不被烷基化也不被羟基烷基化。

在本发明的优选实施例中，本发明的肠胃外制剂包含β-环糊精作为化合物(B)。更优选地，β-环糊精可以被化学改性，特别是烷基化或羟基烷基化。合适的改性的β-环糊精的实例是二甲基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、羟乙基β-环糊精、二羟丙基β-环糊精及其混合物。

在进一步优选的实施例中，羟丙基化的β-环糊精可以用作本发明的肠胃外制剂的化合物(B)，其中羟丙基化的β-环糊精由下式(V)表示：

羟丙基β-环糊精的平均取代度优选地从2至7.0，更优选地从3至6.5，甚至更优选地从4至6不等。在特别优选的实施例中，羟丙基β-环糊精的平均取代度为约4.5。在替代性特别优选的实施例中，羟丙基β-环糊精的平均取代度为约5.6。平均取代度应理解为每个环糊精环的取代基数量。特别地，平均取代度为4至6导致肠胃外制剂的优异稳定性。

在本发明的优选实施例中，环糊精在25℃下的水溶性为15至1000mg/ml，优选地50至800mg/ml，更优选地100至650mg/ml。水溶性可根据Dangerous Substances Directive[危险物质指令](67/548/EEC)附件V第A6章的柱洗脱法确定。

本发明的肠胃外制剂优选地包含浓度为50至300mg/mL、优选地65至200mg/mL、更优选地80至150mg/mL的环糊精(B)。在特别优选的实施例中，肠胃外制剂可以包含浓度为约100mg/mL的环糊精。

本发明的肠胃外制剂优选地包含5重量％至30重量％、优选地6.5重量％至20重量％、更优选地8.0重量％至15.0重量％的量的环糊精(B)。在特别优选的实施例中，肠胃外制剂可以包含约10重量％的量的环糊精。

环糊精浓度过高可能会不希望地溶解材料，例如，在施用输注液时，存在于材料(例如袋、注射器、管子、管路过滤器)中的增塑剂。此外，太低浓度的环糊精可能不能提供对肠胃外制剂的足够稳定作用。

就环糊精的浓度/量而言，上述关于西普尼莫德的浓度同样适用，即，前述浓度/量适用于以浓缩物形式(即未进一步稀释的形式)存在的肠胃外制剂。

此外，根据本发明的肠胃外制剂包含(C)缓冲剂。

缓冲剂优选地是无毒、惰性和对生理无害的物质。将缓冲剂添加到液体制剂中以调节和/或稳定其pH值。缓冲剂的pH值在其溶解于软化水中之后产生。在优选的实施例中，量为5mM(0.61mg/mL)的缓冲剂产生pH值为7至9.5、优选地7.2至9.3、更优选地7.5至9.0、特别是约8.0的缓冲溶液。

缓冲剂的实例是组氨酸、甘氨酸、精氨酸、卤化铵例如氯化铵、三乙醇胺(也称为三(2-羟乙基)胺)、2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(也称为三(羟甲基)-氨基甲烷或氨丁三醇)。优选的是三乙醇胺和2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇。最优选的是2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇。

肠胃外制剂优选包含浓度为0.2至2mg/mL、优选地0.3至1.5mg/mL、更优选地0.4至1.0mg/mL、特别是0.5至0.8mg/L的缓冲剂(C)。在更优选的实施例中，肠胃外制剂可以包含浓度为0.2至2mg/mL、特别是约0.6mg/mL的2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇作为缓冲剂。

肠胃外制剂优选地包含0.02重量％至0.2重量％、优选地0.03重量％至0.15重量％、更优选地0.04重量％至0.1重量％、特别是0.05重量％至0.08重量％的量的缓冲剂(C)。在更优选的实施例中，肠胃外制剂可以包含0.02重量％至0.2重量％、特别是约0.06重量％的量的2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇作为缓冲剂。

就缓冲剂的浓度而言，上述关于制剂中其他成分的浓度同样适用。

此外，根据本发明的肠胃外制剂包含(D)溶剂。如上所述，肠胃外制剂可以呈液体形式，并因此适于静脉内施用，诸如注射液或输注液。

通常，任何药学上可接受的溶剂均可以用作溶剂(D)。在优选的实施例中，溶剂是水，特别是注射用水，特别是如欧洲药典8.0(2014年)中所定义的注射用水。更具体地讲，在注射用水中，形成菌落的需氧细菌的数量优选地不超过10个微生物/100mL，如通过使用琼脂培养基B和至少200mL的待测水进行膜过滤而测定的。此外，注射用水的电导率在20℃下为至多1.1μS·cm^-1，并且有机碳的总量为至多0.5mgL^-1。

此外，根据本发明的肠胃外制剂可以包含(E)张度剂。

通常，“张度”可被认为是溶解在溶液中的溶质的相对浓度，其决定扩散的方向和程度。

当两种溶液的有效渗透压摩尔浓度彼此相同时，则认为它们是等张的。在生物学中，如果细胞外溶质的浓度等于细胞内溶质的浓度，则细胞膜两侧的溶液是等张的。在这种情况下，细胞既不会膨胀也不会收缩，因为没有浓度梯度来诱导大量水跨细胞膜扩散。

在本申请中，张度剂(有时也称为等张剂或张度调节剂)可以被称为这样一种化合物，它被添加到诸如溶液的制剂中以形成显示出与参考溶液相同的有效渗透压摩尔浓度的溶液。此外，在本申请中，参考溶液是体液，特别是血液。这意味着张度剂是这样一种化合物，它用于将溶液调节成与体液、特别是血液等张，以使两种溶液都表现出相同的渗透压。

张度剂优选地是惰性化合物，并且不表现出任何药理活性。

张度剂的实例是葡萄糖一水合物、无水葡萄糖、甘油、甘露醇、海藻糖二水合物、氯化钾和氯化钠。氯化钠、海藻糖二水合物和甘露醇是优选的。更优选的是海藻糖二水合物和甘露醇，特别是甘露醇。

肠胃外制剂优选地包含浓度为5至200mg/mL、优选地10至100mg/mL、更优选地20至80mg/mL的张度剂(E)。在更优选的实施例中，肠胃外制剂可以包含例如浓度为20至100mg/mL、特别是60mg/mL的海藻糖二水合物作为张度剂。在特别优选的实施例中，肠胃外制剂可以包含例如浓度为10至100mg/mL、特别是30mg/mL的甘露醇作为张度剂。

肠胃外制剂优选地包含0.5重量％至20.0重量％、优选地1.0重量％至10.0重量％、更优选地2.0重量％至8.0重量％的量的张度剂(E)。在更优选的实施例中，肠胃外制剂可以包含例如2.0重量％至10.0重量％、特别是6.0重量％的量的海藻糖二水合物作为张度剂。在特别优选的实施例中，肠胃外制剂可以包含例如1.0重量％至10.0重量％、特别是3重量％的量的甘露醇作为张度剂。

就张度剂的浓度而言，上述关于西普尼莫德和/或环糊精的浓度同样适用，即，前述浓度/量适用于以浓缩物形式(即未进一步稀释的形式)存在的肠胃外制剂。

通常，如上定义的本发明的所有实施例可以彼此组合。在本发明的优选实施例中，优选地呈浓缩物形式的肠胃外制剂因此包含

(A)浓度为0.05至3.5mg/mL、优选地0.1至2.0mg/mL、更优选地0.015至1.5mg/mL、特别是1.0mg/mL的西普尼莫德，

(B)浓度为50-300mg/mL、优选地65-200mg/mL、更优选地80-150mg/mL、特别是约100mg/mL的羟丙基-β-环糊精，

(C)浓度为0.2至2.0mg/mL、优选地0.3至1.5mg/mL、更优选地0.4至1.0mg/mL、甚至更优选地0.5至0.8mg/mL、特别是约0.60mg/mL的2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇，

(D)水；以及任选地

(E)浓度为5至200mg/mL、优选地10至100mg/mL、更优选地20至80mg/mL、特别是30mg/mL的甘露醇。

本发明的肠胃外制剂可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的实例是pH调节物质、螯合剂、增溶剂、增稠剂、湿润剂和抗氧化剂。

pH调节物质是适于将制剂的pH值调节至期望值的物质。pH调节物质有两类：提高制剂pH值的pH调节物质和降低制剂pH值的pH调节物质。提高制剂pH值的pH调节物质可以是例如碱性物质，例如NaOH。降低制剂pH值的pH调节物质可以是例如酸性物质，例如HCl。

增溶剂是有助于增加活性药物成分的溶解度以更容易地溶解在所需介质(液体)中的试剂。增溶剂可大致分为表面活性剂和助溶剂。表面活性剂通过呈现亲脂性而增加药物物质的溶解度，而助溶剂被定义为与另一种溶剂(例如水)结合时可以溶解溶质的溶剂。优选地，表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、脱水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)、cremophor EL卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(普朗尼克)及其混合物。优选地，助溶剂选自丙二醇、甘油、乙醇、聚乙二醇(300和400)、山梨醇、二甲基乙酰胺及其混合物。

优选地，增溶剂在肠胃外制剂中以0.1至5mg/mL的浓度存在。

抗氧化剂用于防止/最小化API或赋形剂在产品保质期内的氧化反应，而抗微生物剂用于防止API产品中微生物的生长。典型的抗氧化剂选自抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、亚硫酸盐(亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐)、单硫代甘油、柠檬酸或其混合物。

优选地，可注射组合物中抗氧化剂的浓度在0.1至5.0mg/mL的范围内。

肠胃外制剂基本上不含防腐剂，防腐剂在本领域中也称为抗微生物剂。基本上不含是指可注射组合物中防腐剂或抗微生物剂的量低于0.1mg/mL，优选地低于0.01mg/mL。在最优选的实施例中，可注射组合物不含防腐剂。

包含在现有技术的组合物中的典型防腐剂或抗微生物剂选自例如甲醛、苯酚、间甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸酯(例如甲酯、丙酯、丁酯)、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、苯基汞盐(乙酸盐、硼酸盐、硝酸盐)或其混合物。对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丁酯在化学上称为对羟基苯甲酸的丙基酯、甲基酯和丁基酯。在优选的方面，可注射组合物不含对羟基苯甲酸酯。

本发明的肠胃外制剂呈冻干形式或替代性地呈液体形式。在优选的实施例中，肠胃外制剂是液体制剂，即，本发明的制剂由上述成分直接制备为液体，优选地溶液，并且不需要进一步的加工步骤而作为液体储存。液体制剂形式的本发明的肠胃外制剂不太优选是以下步骤的结果：(i)冷冻干燥(冻干)，(ii)以冻干形式储存以及(iii)随后重构。

令人惊讶地发现，与冻干形式的相应制剂相比，当以液体形式储存时，本发明的制剂更稳定。

此外，本申请涉及一种用于制备本发明的肠胃外制剂的方法，该方法包括以下步骤：

(i)提供组分(A)至(D)和任选地(E)张度剂以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，

(ii)混合步骤(i)的组分以形成溶液

(iii)过滤步骤(ii)的溶液。

在步骤(i)中，提供组分(A)至(D)和任选地(E)张度剂以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。在步骤(i)中，提供水可以优选包括将水的总量分成两部分，其中一部分水可以转移到合适的反应容器中。可以优选地转移到反应容器中的那部分水可以为水总量的至少60％、优选地至少70％、特别是约80％。水的第二剩余部分可以是水总量的至多40％、优选地至多30％、特别是约20％。

在步骤(ii)中，将步骤(i)的组分混合。混合例如可以通过搅拌进行。在优选的实施例中，组分(A)至(D)和任选地(E)张度剂以及任选地其他药物赋形剂可以按任何顺序单独添加到反应容器中的水中。另外，可以优选地将剩余的第二部分的水添加至混合物中，以将混合物的体积调节至期望的目标体积。此外，在优选的实施例中，步骤(ii)在调节溶液的pH值下进行。优选的是，向混合物中添加足量的NaOH或HCl以将pH调节至期望的目标值，其中所述目标值优选地为约8的pH。在步骤(ii)结束时，混合物优选地是溶液，这可以通过目视检查来控制。

在步骤(iii)中，对步骤(ii)的溶液过滤。过滤优选地作为微滤进行。微滤是一种可以通过穿过微孔介质(例如膜过滤器)而从流体中去除微米级颗粒或生物实体的技术。用于微滤的合适的过滤器是例如0.22μ的聚偏二氟乙烯(PVDF)过滤器。过滤后的溶液对应于本发明的肠胃外制剂。

在优选的实施例中，可以在施用前优选地用5％的葡萄糖或盐水例如以1∶4至1∶1000，优选地1∶10至1∶100的比率稀释肠胃外制剂。稀释的制剂也是本发明的一部分。

通过以下非限制性实例进一步描述本发明。

实验部分

参考实例：(无环糊精)

将884.2g海藻糖添加到18000mL milliQ水中，搅拌混合物直至完全溶解。添加12.0g 2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(Tris，氨丁三醇)，搅拌混合物直至完全溶解。添加100g聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80，Polysorbat 80)，搅拌混合物直至完全溶解。添加5.56g(精确称量)的半富马酸西普尼莫德，搅拌混合物直至完全溶解。将溶液的pH调节至8.0±0.1的值。添加MilliQ水直至总重量为20.28Kg，并将混合物搅拌以获得均匀溶液。通过0.22μm PVDF过滤器过滤溶液，并丢弃前5000mL滤液。将溶液灌装到6R透明小瓶(DIN/ISO 8362)中。

根据以下循环将产物冻干

冻干循环参数

西普尼莫德制剂的冻干程序

冻干所用的设备是得自SP科学公司(SP scientific)的“VIRTIS GENESIS 25EL”。

对于重构，使用注射用水。

在应力条件(40℃，75％相对湿度)下测试产品的稳定性。一个月后，变性产品的总和介于10％至12％之间。

实例1：肠胃外制剂

将250mL milliQ水转移至合适的玻璃瓶中，然后添加50g羟丙基β-环糊精。将混合物在500rpm下搅拌30分钟，形成澄清溶液。添加556mg(精确称量)的1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄基}-3-氮杂环丁烷甲酸/富马酸(2∶1)共晶体，并将混合物在500rpm下搅拌15分钟，形成悬浮液。添加305mg的2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(Tris，氨丁三醇)，并将混合物在500rpm下搅拌60分钟，形成pH值为7.897的澄清溶液。添加250μl的1N NaOH，在500rpm下搅拌2分钟后，形成pH值为7.983的澄清溶液。添加15g甘露醇，将混合物在500rpm下搅拌15分钟，形成澄清溶液。添加milliQ水，得到pH值为8.015的体积为500mL的澄清溶液。通过0.22μm PVDF过滤器过滤溶液，并丢弃前20mL滤液。将溶液灌装到2R透明小瓶中。在灌装之前，将2mL透明玻璃小瓶和灰色橡胶塞、铝制翻盖nature/nature在121℃下高压灭菌30分钟。将小瓶储存在2℃至8℃下直至使用，每个小瓶包含：

实例2：肠胃外制剂

将250mL milliQ水转移至合适的玻璃瓶中，然后添加50g羟丙基β-环糊精。将混合物在500rpm下搅拌30分钟，形成澄清溶液。添加556mg(精确称量)的1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄基}-3-氮杂环丁烷甲酸/富马酸(2∶1)共晶体，并将混合物在500rpm下搅拌15分钟，形成悬浮液。添加305mg的2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(Tris，氨丁三醇)，并将混合物在500rpm下搅拌60分钟，形成pH值为7.878的澄清溶液。添加250μl的1N NaOH，在500rpm下搅拌2分钟后，形成pH值为7.997的澄清溶液。添加3g氯化钠，并将混合物在500rpm下搅拌15分钟，形成pH值为8.112的澄清溶液。添加220μl的1N HCl，在500rpm下搅拌10分钟后，形成pH值为8.004的澄清溶液。添加MilliQ水，直至形成pH值为8.002的体积为500mL的澄清溶液。通过0.22μm PVDF过滤器过滤溶液，并丢弃前20mL滤液。将溶液灌装到2R透明小瓶中。在灌装之前，将2mL透明玻璃小瓶和灰色橡胶塞、铝制翻盖nature/nature在121℃下高压灭菌30分钟。将小瓶储存在2℃至8℃下直至使用，每个小瓶包含：

实例3：肠胃外制剂

¹此组合物是指3.5mL的标称体积；不考虑0.3mL的过量灌装。

²1.112mg/mL的西普尼莫德/富马酸共晶体对应于1mg/mL的西普尼莫德游离碱。

³作为1N溶液添加

⁴包装材料：(i)小瓶R 6ML/20MM琥珀色，(ii)STPF LYO CIIR 20MM D21-7S/V10-F322-2W/RS(灰色橡胶塞)，(iii)AR-KAPPE PP/AL 20MM NATUR/NATUR(带塑料翻转盘的铝盖)。

实例4：稳定性测试

4.1.不同量的羟丙基-β-环糊精的影响

A：制备了含有1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄基}-3-氮杂环丁烷甲酸/富马酸(2：1)共晶体(0.556mg)、0.6mg 2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(Tris，pH 8)和羟丙基-β-环糊精100mg(A1)、150mg(A2)、200mg(A3)的溶液(1mL)。

B：制备了含有1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄基}-3-氮杂环丁烷甲酸/富马酸(2：1)共晶体(0.556mg)、0.6mg 2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇(Tris，pH 8)和羟丙基-β-环糊精(100mg，150mg，200mg)的溶液(1mL)，并在上述参考实例中所述的条件下冻干以分别形成冻干物B1、B2和B3。

将溶液A1至A3和冻干物B1至B3在应力条件下储存一个月(1M)和三个月(3M)。随后，如上述参考实例中所述重构冻干物B1至B3，并确定所有样品的杂质的量。下表S1中显示了每个样品的杂质的量：表S1：

	A1	A2	A3	B1	B2	B3
							1M，40℃，75％相对湿度	0.14	0.13	0.26	2.25	1.41	1.14
3M，40℃，75％相对湿度	0.33	0.41	0.47	4.68	2.86	2.42

从表S1可以看出，没有冻干的变型显示出比具有冻干的变型明显更少的杂质。

4.2.pH值的影响

制备了以下组成的溶液：

此外，制备了具有C1至C4的组成的溶液，并在上述参考实例中所述的条件下冻干以分别形成冻干物D1至D4。

将溶液C1至C4和冻干物D1至D4在应力条件下储存一个月(1M)和三个月(3M)。随后，如上述参考实例中所述重构冻干物D1至D4，并确定所有样品的杂质的量。下表S2中显示了每个样品的杂质的量：

表S2：

从表S2可以看出，没有冻干的变型显示出比具有冻干的变型明显更少的杂质。此外，关于pH值，事实证明，没有冻干的变型有利地在pH 8下稳定，而冻干变型的稳定最佳值为pH 7。

实例5：结晶

将1-{4-[(1E)-N-{[4-环己基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}乙亚胺酰基]-2-乙基苄基}-3-氮杂环丁烷甲酸/富马酸的晶型A(34.6mg)在50℃下溶于5ml丙酮中，将所得澄清无色溶液直接储存在冰箱中。储存一天后，将白色沉淀物经P4玻璃过滤器过滤，并穿过样品抽吸空气约3分钟。

西普尼莫德-富马酸修饰物A的晶体结构

表5.1晶体数据和结构精修

在100K下，在具有单色Cu(K_a)-辐射(Helios MX共焦反射镜单色仪)、微焦点旋转阳极发生器和使用SMART软件(Bruker AXS(2005))的Smart 6000 CCD检测器的Bruker AXS三圆衍射仪上收集强度数据。

在不同的f位置进行了13w扫描，以确保适当的数据冗余。使用Saint(Bruker AXS(2006))进行数据处理和全局单元精修。基于在不同角度设置下测得的与对称相关的反射的强度，应用了半经验吸收校正(Sheldrick GM(2008))。

表5.2西普尼莫德-富马酸的氢键，单位：埃

和度

用于生成等效原子的对称变换：

#1-x+1，-y+3，-z+2#2-x+1，-y，-z#3-x+2，-y+1，-z+1

#4-x+1，-y+1，-z+1#5x，y+2，z+1#6x+1，y+1，z+1

上表中所示和下面所列的四对(O-H…O)表明质子与富马酸的羧酸氧之间的键长仅为与西普尼莫德的羧酸氧的距离的一半，证明质子牢固地位于富马酸上，因此使西普尼莫德-富马酸成为共晶体。

四对(O-H…O)：

(a)：O(301)-H(301)…O(37)，(b)：O(311)-H(311)…O(237)，(c)：O(317)-H(3317)…O(77)和(d)：O(321)-H(321)…O(197)。

Claims (18)

1.一种肠胃外制剂，其包含：

(A)西普尼莫德，

(B)环糊精，

(C)缓冲剂和

(D)溶剂。

2.根据权利要求1所述的肠胃外制剂，其中所述肠胃外制剂是液体制剂。

3.根据权利要求1或2所述的肠胃外制剂，其进一步包含(E)张度剂。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的肠胃外制剂，其包含浓度为0.05至3.5mg/mL的西普尼莫德(A)。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的肠胃外制剂，其中环糊精(B)是羟丙基-β-环糊精。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的肠胃外制剂，其包含浓度为50-300mg/mL的环糊精(B)。

7.根据权利要求3至6中任一项所述的肠胃外制剂，其中所述张度剂(E)是甘露醇。

8.根据权利要求3至7中任一项所述的肠胃外制剂，其包含浓度为5至200mg/mL的张度剂(E)。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的肠胃外制剂，其中可在23℃下将0.005M量的所述缓冲剂(C)溶解于1000m1(5mM)软化水中得到pH值为7.0至9.5的缓冲溶液。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的肠胃外制剂，其中所述缓冲剂(C)是2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的肠胃外制剂，其包含浓度为0.2至2.0mg/mL的缓冲剂(C)。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的肠胃外制剂，其包含：

(A)浓度为0.05至3.5mg/mL的西普尼莫德，

(B)浓度为50至300mg/mL的羟丙基-β-环糊精，

(C)浓度为0.2至2.0mg/mL的2-氨基-2-(羟甲基)丙烷-1，3-二醇，

(D)水，以及

(E)浓度为5至200mg/mL的甘露醇。

13.根据权利要求2至11中任一项所述的肠胃外制剂，其中所述肠胃外制剂没有被冷冻干燥和重构。

14.一种稀释的肠胃外制剂，其包含根据前述权利要求中任一项所述的肠胃外制剂和稀释剂，其中所述稀释剂优选地是盐水。

15.一种稀释的肠胃外制剂，其包含根据前述权利要求1至13中任一项所述的肠胃外制剂和稀释剂，其中所述稀释剂优选地为5％葡萄糖。

16.一种用于制备根据权利要求1至15中任一项所述的肠胃外制剂的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)提供组分(A)至(D)和任选地(E)张度剂以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂，

(ii)混合步骤(i)的组分以形成溶液

(iii)过滤步骤(ii)的溶液。

17.根据权利要求16所述的方法，其中步骤(ii)是在调节所述溶液的pH值下进行的。

18.根据前述权利要求中任一项所述的肠胃外制剂作为药物的用途。