JP2019526572A - ベンダムスチン溶液製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
ベンダムスチン製剤の解析のためのHPLC手順
溶媒A:水:MeCN(アセトニトリル):TFA(トリフルオロ酢酸)(90:10:0.1)
溶媒B:水:MeCN:TFA(50:50:0.1)
UV:230nm
流量:1.0mL/分
カラム:Symmetry C―18(250×4.6mm)5μm、または同等物
カラム温度:25℃
サンプル温度:5℃
注入量:10μL
実行時間:53分
希釈剤:メタノール
HPLC勾配:
各ベンダムスチン関連化合物の百分率は、以下の方程式を使用して、ベンダムスチンHCL低レベル動作標準の平均ピーク面積に対して算出される:
DMA−水混合液中の塩酸ベンダムスチンの溶解度
10mLのDMA−水混合液に、過剰な(約2〜3g)塩酸ベンダムスチン水和物を加え、この混合液を24時間、一定温度の槽内に維持しながら攪拌した。24時間後、この混合液を遠心分離して、溶解しなかった固形物を取り除き、0.2マイクロメートルフィルターを通して上清をろ過した。透明なろ液を分析した。
90/mg/mLのベンダムスチンHClのDMA:水(99:1)溶液の調製
99mLのDMAと1mLの水の混合液を、透明な溶液が形成されるまで攪拌した。この溶液を、30分間、N2を通気させて脱気した。この溶液80mLが入った100mLの容量フラスコに、9.46gの塩酸ベンダムスチン水和物を加え、固形物が溶解するまで攪拌した(5〜10分)。この溶液を、追加の脱気DMA−水を用いて容量まで希釈し、5分間攪拌した。この溶液を、0.2マイクロメートルフィルターを通してろ過し、琥珀色のガラスバイアルに、1mLのろ液を充填した。N2を用いてこのバイアルをフラッシュ(flushed)し、密封した。このバイアルを安定に維持し、様々な時点で分析した。
90mg/mLのベンダムスチンHClのDMA:水(98:2)溶液の調製
実施例2に記載されるように、98mLのDMAと2mLの水から調製された溶液を使用して、90mg/mLのベンダムスチンHCl溶液を作製した。
90mg/mLのベンダムスチンHClのDMA:水(97:3)溶液の調製
実施例2に記載されるように、97mLのDMAと3mLの水から調製された溶液を使用して、90mg/mLのベンダムスチンHCl溶液を作製した。
180mg/mLのベンダムスチンHClのDMA:水(98:2)溶液の調製
98mLのDMAと2mLの水の混合液を、透明な溶液が形成されるまで攪拌した。この溶液を、30分間、N2を通気させて脱気した。この溶液80mLが入った100mLの容量フラスコに、18.43gの塩酸ベンダムスチン水和物を加え、固形物が溶解するまで攪拌した(5〜10分)。この溶液を、追加の脱気DMA−水を用いて容量まで希釈し、5分間攪拌した。この溶液を、0.2マイクロメートルフィルターを通してろ過し、琥珀色のガラスバイアルに、1mLのろ液を充填した。N2を用いてこのバイアルをフラッシュ(flushed)し、密封した。このバイアルを安定に維持し、様々な時点で分析した。
100mg/mLのベンダムスチンHClのDMA:水(60:40)溶液の調製
塩酸ベンダムスチン水和物(10.457g)を、50mLの脱気DMAに加え、固形物が溶解するまで5分間、混合液を攪拌した。この溶液に40mLの純水を攪拌しながら加えた。混合後、DMAを加えてこの溶液を100mLまで希釈した。この溶液をさらに5分間攪拌し、得られた100mg/mL塩酸ベンダムスチン溶液100mLを使用して、2mLのバイアルを充填した。N2を用いてこのバイアルをフラッシュ(flushed)し、密封した。このバイアルを様々な温度で安定に維持し、様々な時点で分析した。
Claims (20)
- ベンダムスチン医薬品有効成分、N,N−ジメチルアセトアミド、および約0.3%〜40%の量の水を含有するベンダムスチン液状医薬品製剤であって、
前記医薬品有効成分が、ベンダムスチン、その薬学的に許容可能な塩、および/またはその水和型である、製剤。 - 前記ベンダムスチン医薬品有効成分が、約20〜200mg/mLの量である、請求項1に記載の製剤。
- 前記ベンダムスチン医薬品有効成分が、約60〜約200m/mLの量である、請求項2に記載の製剤。
- 前記ベンダムスチン医薬品有効成分が、ベンダムスチンHCl一水和物の形態である、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、患者への投与前に凍結乾燥されない、請求項4に記載の製剤。
- 前記製剤が、約1%〜約10%の量の水を含む、請求項4に記載の製剤。
- 前記製剤が長期間、冷蔵条件下で保存されたときに、溶媒由来のエステル不純物が生成されない、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が長期間、冷蔵条件下で保存されたときに、2%以下のベンダムスチンモノヒドロキシ不純物を含有する、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が長期間、冷蔵条件下で保存されたときに、約2%以下のベンダムスチン極性不純物を含有する、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が長期間、冷蔵条件下で保存されたときに、すべてのベンダムスチン不純物の総濃度が約4.0%未満である、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、約1%〜約30%の量の水を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記ベンダムスチン医薬品有効成分が、ベンダムスチンHCl一水和物の形態である、請求項11に記載の製剤。
- 前記ベンダムスチン医薬品有効成分が、約90〜約200m/mLの量である、請求項12に記載の製剤。
- 約20〜200mg/mLのベンダムスチン医薬品有効成分、N,N−ジメチルアセトアミド、および約1%〜約30%の水からなるベンダムスチンの液状医薬品製剤であって、前記医薬品有効成分が、ベンダムスチン、その薬学的に許容可能な塩、および/またはその水和型である、製剤。
- 前記ベンダムスチン医薬品有効成分が、約90〜200mg/mLの量である、請求項14に記載の製剤。
- 前記ベンダムスチン医薬品有効成分が、ベンダムスチンHCl一水和物の形態である、請求項14に記載の製剤。
- 前記製剤が、長期間、冷蔵条件下で保存されたとき、安定である、請求項14に記載の製剤。
- 請求項1に記載の製剤を希釈する工程と、前記希釈された製剤の有効量をその必要のある哺乳類に投与する工程と、により、腫瘍性疾患を治療する方法であって、
前記ベンダムスチンを前記希釈する工程の間に再構成する必要がない、方法。 - 前記腫瘍性疾患が、白血病またはホジキン病である、請求項18に記載の方法。
- 腫瘍性疾患を治療する方法であって、
約90〜200mg/mLのベンダムスチンHCl一水和物、N,N−ジメチルアセトアミド、および約1%〜約30%の水を含有する製剤を希釈する工程と、
前記希釈された製剤の有効量をその必要のある哺乳類に投与する工程と、による方法であって、
前記ベンダムスチンを前記希釈する工程の間に再構成する必要がない、前記方法。
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