CN104302291A - 苯达莫司汀的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了利用设计成小容量静脉内施用的苯达莫司汀制剂的治疗方法。与目前可用的制剂相比较而言，该方法方便地缩短了施用时间而活性成分不会从溶液中流出。该方法包括在实质上连续的小于或等于约30分钟的时间内向有需求的受试者胃肠外施用容量约325ml或更少的液体组合物，该液体组合物包含：a)约0.05至约12.5mg/ml苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；b)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶剂，以及任选地c)胃肠外可接受的稀释剂。

Description

苯达莫司汀的制剂
背景技术
苯达莫司汀用于治疗多种癌症，包括白血病、霍奇金病和多发性骨髓瘤。苯达莫司汀(为HCl盐形式)是商品TreandaTM的活性成分，该商品是用于重建的冻干粉末。当前的说明书要求需要将重建产品立即(30分钟内)稀释到500毫升肠胃外可接受的稀释剂例如0.9％盐水(生理盐水)或2.5％葡萄糖/0.45％盐水中，并作为静脉内输注的一部分施用，以100mg/m2递送30分钟或以120mg/m2递送60分钟。稀释的混合物可在2-8℃下储存高达24小时或在室温下(15-30℃)储存3小时，并且由于受限于其在水溶液中的化学稳定性而必须在此期间内完成施用。
当前批准的和/或可用的制剂在2-8℃下的溶解度局限性被认为是阻止了目前制剂以比最高约150ml更小更浓的输注容量的施用，在容量小于150ml时，即使在25℃下其溶解度仍不充分。与注射部位的外渗和局部红斑、肿胀和疼痛相关的副作用也决定了输注时尽可能地稀释。因此，需采取预防措施以避免外渗，包括在施用苯达莫司汀期间和之后监测静脉内输注部位的发红、肿胀、疼痛、感染和坏死。然而，更大的输注容量和更长的输注时间与许多缺点相关联。例如，重建之后，当前产品的稳定期短，药物从重建时刻起开始降解直到整个大容量输注被完全施用。因此，TreandaTM的当前说明书指示配制混合物的时间应当与患者施用时间尽可能接近，并且TreandaTM的施用必须在上面所指示的时间内完成。从患者舒适度和护理管理角度来看，更大的输注容量和长的输注时间容量是不希望的。更大的输注容量更可能与体重增加和水肿相关。更短的输注时间和更小的输注容量通过降低对患者的总体“压力”以及减少输注门诊所花的时间而使得患者的生活质量更高。更短的输注时间(和更小的容量)还可以减少潜在的外渗(并且缩短了所需的患者监测时间)。如果可以更小的容量在更短的时间内施用将是有利的。本发明解决了这些需求。
发明内容
在本发明的第一个方面，提供了治疗或预防受试者例如人类的癌症或恶性疾病的方法。该方法包括在实质上连续的小于或等于约30分钟的时间内向有此需求的受试者胃肠外施用约325ml或更少的液体组合物，所述液体组合物包含：
a)约0.05至约12.5mg/ml苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；
b)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶剂；以及任选地
c)胃肠外可接受的稀释剂。
在本发明的可替代方面，提供了治疗或预防受试者例如人的苯达莫司汀响应性状况的方法。在第一个实施方案中，该方法包括在实质上连续的小于或等于约30分钟的时间内向有此需求的受试者施用小于或等于约325ml的液体组合物，所述液体组合物包含：
成份 浓度范围(mg/ml)
苯达莫司汀盐酸盐 0.05-1.6
增溶剂1丙二醇 0.30-6.5
增溶剂2PEG 400 3.3-65
硫代甘油 0.02-0.35
NaOH 0.0-0.01
在本发明此方面中相关的第二个实施方案中，所述方法包括在实质上连续的小于或等于约30分钟的时间内向有此需求的受试者施用小于或等于约325ml的液体组合物，所述液体组合物包含：
成份 浓度范围(mg/ml)
苯达莫司汀盐酸盐 1.1-12.5
增溶剂1丙二醇 4.5-51
增溶剂2 PEG 400 45-500
硫代甘油 0.2-2.5
NaOH 0.0-0.04
本发明的方法利用以下事实，苯达莫司汀盐酸盐的浓度低于其在溶媒(vehicle)中的室温下的溶解限度。结果是，在给患者施用期间苯达莫司汀不沉淀，从而基本上避免了否则将在该药物治疗剂量小容量施用期间出现的副作用。此外，可利用远低于标准500ml施用容量的更小的胃肠外容量来治疗患有苯达莫司汀响应性状况的患者或受试者。
具体实施方式
除非另外定义，否则本发明所用的所有科技术语的含义均与本发明所属技术领域中普通技术人员通常所理解的相同。如果本发明中某一术语具有多个定义，则该本部分中术语的以主流定义为准，除非另外指明。
在本发明的第一个方面，提供了治疗或预防受试者或患者优选人类的癌症或恶性疾病的方法。该方法通常包括在实质上连续的小于或等于约30分钟的时间内向有此需求的受试者胃肠外施用约325ml或更少的液体组合物，所述液体组合物包含：
a)约0.05至约12.5mg/ml苯达莫司汀盐酸盐或其药学上可接受的盐，盐酸盐是优选的；
b)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶剂；以及任选地
c)胃肠外可接受的稀释剂。
制剂的增溶剂部分优选包含约0.3至约45％体积的聚乙二醇(PEG)和约0.03至约5％体积的丙二醇(PG)，按照所施用的全部或最终体积为基础计算。可选择地描述，PEG的最终浓度通常为约3至约500mg/ml的范围，而PG的最终浓度为约0.5至约51mg/ml的范围。在这些通常的范围内，本发明的某些方面包含浓度范围为约45至约500mg/ml或约3.3至约63.3mg/ml的PEG，以及浓度范围为约4.7至约50.6mg/ml或约0.02至约6.5mg/ml的PG。
在本发明的一些方面，苯达莫司汀作为静脉内输注的一部分静脉内施用。在一些实施方案中，设想的输注容量优选小于325ml，例如约250ml、100ml和50ml，其中每个容量均可有约+/-10％或+/-15％的变动。在本发明的可替代方面，静脉内施用的容量适于静脉内团注(IV bolus)施用，并且还可包含一定量的药学上可接受的稀释剂例如生理盐水或者本发明所述的不引起溶媒溶解度降至低于苯达莫司汀浓度的其他稀释剂之一。选择性的描述，苯达莫司汀的最终浓度将低于包含丙二醇和PEG以及稀释剂的联合溶媒的溶解度。而本发明的大多方面所描述的施用小于约325ml的情况包含了所有溶媒成份、赋形剂等，应当理解的是，可以采用低至几毫升例如约2毫升的容量，只要该溶媒包含足够量的增溶剂以保证在给患者施用期间的苯达莫司汀的溶解度。
为了本发明的目的，当用于修饰输注容量或浓度时词语“约”应当理解为包括可变动约+/-10％或+/-15％的数值。在某些实施方案中，当输注容量为约50ml时，苯达莫司汀盐酸盐或其他药学上可接受的盐的浓度优选约0.5至约5.6mg/ml。在输注容量为约100ml的实施方案中，苯达莫司汀盐酸盐或其他药学上可接受的盐的浓度可优选约0.1至约3.2mg/ml。相似地，在输注容量为约250ml的本发明一些方面，苯达莫司汀盐酸盐或其他药学上可接受的盐的浓度为约0.05至约1.4mg/ml。
增溶剂优选为聚乙二醇(下文中“PEG”)和丙二醇(下文中“PG”)的混合物。增溶剂还可任选地包含抗氧剂，例如硫代甘油。所包括抗氧剂的量为使制剂稳定的量、其中在硫代甘油的情形下，其范围为约2至约10mg/ml。PEG的分子量优选为约400，即PEG400。在可替代的实施方案中，必要时可加入普通技术人员所知的其他分子量的PEG。
本发明的某些方面要求增溶剂中PEG和PG的比例为约90:10。在可替代的方面，PEG和PG的比例为约85:15。
在本发明的某些方面，约100-115ml输注容量中所含的增溶剂的总量，即PEG和PG的混合物为约0.5至约26.5体积％；而约250-265ml输注容量中所含的增溶剂的量优选为约0.2至约5体积％；约50-65ml输注容量中所含的增溶剂的量优选为约2.0至约22.4体积％。
由于增溶剂是混合物，PEG和PG的量为体积变量(以体积％计算)，可如下文所述：
增溶剂 50ml 100ml 250ml
PEG 20.12 11.33 4.9
PG 2.24 1.26 0.54
在一些优选的实施方案中，以约50ml或约100ml或约250ml容量的小容量输注施用的含苯达莫司汀盐酸盐的组合物来有利地实施本发明的方法。这样的更小容量使得药物可作为容量约50ml的静脉内输注的一部分在约10分钟或更短时间内施用；可作为容量约100ml的静脉内输注的一部分在约15分钟或更短时间内施用；或者当输注约250ml容量时，静脉内输注可在约30分钟或更短时间内进行。取决于所施用的药物的量，含有足够量的药物的静脉内团注容量将小于50ml，约10或15至30ml的量是足够的。
本发明许多方面的可输注组合物还优选包含胃肠外可接受的稀释剂，例如注射用水(WFI)、0.9％盐水(优选生理盐水)、0.45％盐水(半生理盐水)或2.5％葡萄糖/0.45％盐水。非常适合实施本发明所述方法的制剂还描述在普通转让的2011年1月28日提交的美国专利申请13/016,473和2013年2月14日提交的美国专利申请13/767,672中，其内容通过引用并入本文。如’672专利申请中所述，一些优选的苯达莫司汀制剂还可包含微量的pH调节剂，例如甲酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、磷酸，或优选氢氧化钠。
在本发明的可替代实施方案中，本发明所述的方法中所用的苯达莫司汀制剂可以是美国专利8,344,006和8,076,366以及美国专利申请2013/0041004、2012/0071532、2010/0216858、2006/0159713和2013/0041003中所述的一种或多种，上述专利及专利申请通过引用并入本文。应当理解的是，其中苯达莫司汀盐酸盐所置的溶媒将具有足够的苯达莫司汀溶解度，超过了其中所含药物的浓度。
如果希望，足够量的浓缩的即用型液体制剂例如含有25mg/ml苯达莫司汀盐酸盐并且已经与足够的增溶剂相混合的制剂可被转移到合适的固定体积的稀释剂容器中，例如含有50、100、250ml生理盐水等的袋子或类似物。可选择地，可将冻干的苯达莫司汀盐酸盐重建，与足够的本发明所述增溶剂混合物相合并、并按照本发明方法施用。在这样的实施方案中，递送给患者的实际量将略高于稀释剂的量以为了允许药物/增溶剂溶媒的添加。
在本发明的一些方面，提供了治疗或预防慢性淋巴细胞白血病(CLL)的方法。小容量输注可作为包含苯达莫司汀的任何治疗方案的一部分施用。这样，本发明所述的组合物可根据已知的方案作为多药物治疗方案的一部分施用，除了本发明所述的浓缩苯达莫司汀组合物以更小输注容量在显著缩短的施用时期内施用之外。例如，一些CLL治疗方案可包括在28天周期的第1天和第2天作为约100ml输注的一部分在约20分钟或更短时间内并且优选在约15分钟或更短时间内静脉内施用本发明所述的组合物，可重复多达6个周期，如果临床上合适的话，或更长周期。如果以250ml容量递送苯达莫司汀，施用时间优选为约30分钟或更短。如果以50ml容量递送苯达莫司汀，施用时间优选为约10分钟或更短。
尽管容量更小，但是在一些优选的实施方案中向有此需求的患者施用的每剂(输注或其他)苯达莫司汀盐酸盐的量为约100mg/m2。在本发明的一些可替代方面，作为50、100或250ml输注的一部分向有此需求的患者施用的苯达莫司汀盐酸盐的量为足以提供50或25mg/m2剂量的量。基于临床经验、患者需求，其他施用剂量对于技术人员而言将是显而易见的、无需过度的实验。
在本发明的其它方面，提供了治疗或预防惰性(indolent)B-细胞型非霍奇金淋巴瘤的恶性疾病的方法。在这些方面，在21天周期的第1天和第2天，以100ml输注在小于20分钟的时间内并且更优选在约15分钟或更短时间内静脉内施用所述组合物，可施用多达8个周期，如果临床上适合的话、或者更长周期。如果以250ml容量递送苯达莫司汀，施用时间优选为约30分钟或更短。如果以50ml容量递送苯达莫司汀，施用时间优选为约10分钟或更短。向受试者所施用的苯达莫司汀的量优选约120mg/m2，尽管在可替代的实施方案中，所施用的量为约90或60mg/m2。应当理解的是，基于临床经验、患者需求，其他的可替代剂量对于技术人员而言将是显而易见的、无需过度的实验。
本领域技术人员应该理解的是，上文所述的以mg/m2体表面积(BSA)计算的剂量与本发明所述的苯达莫司汀盐酸盐浓度一致，例如0.5至5.6mg/ml。可选择地，本发明还设想了静脉内团注(IV bolus)施用含苯达莫司汀的制剂，其容量可通过注射器施用，例如几毫升至高达约50毫升，并且治疗量的药物的浓度不超过溶媒对其所含药物的溶解度。
本发明的进一步的实施方案包括治疗或预防受试者例如人的苯达莫司汀响应性状况的方法。在第一个实施方案中，所述方法包括在实质上连续的小于或等于约30分钟的时间内向有此需求的受试者胃肠外施用小于或等于325ml的液体组合物，更优选地，施用时间明显低于30分钟并且施用时间将随所施用容量降低而减少。所述液体组合物包含：
成份 浓度范围(mg/ml)
苯达莫司汀盐酸盐 0.05至1.6
增溶剂1丙二醇 0.30至6.5
增溶剂2PEG 400 3.3至65
硫代甘油 0.02至0.35
NaOH 0.0至0.01
包含上述成份的苯达莫司汀制剂能通过体积范围为约325ml降低至约15ml的药学上可接受的稀释剂递送约25mg盐酸盐形式的药物。例如，1ml可从鹰制药(Eagle Pharmaceuticals)获得的苯达莫司汀盐酸盐即用型液体与300ml生理盐水稀释剂相合并得到最终含301ml的静脉内输注液，并且苯达莫司汀的最终浓度为0.08mg/ml。
成份 浓度范围(mg/ml)
苯达莫司汀盐酸盐 25
PG 103.2
PEG 400 1013.4
硫代甘油 5
NaOH 0.08
将1ml的25mg/ml鹰制药(Eagle)的苯达莫司汀盐酸盐稀释到如下所述的其他稀释剂体积中：
室温下，利用生理盐水测量的苯达莫司汀盐酸盐在稀释剂/增溶剂组合(50ml稀释剂加1ml的25mg/ml苯达莫司汀盐酸盐和增溶剂等)中的溶解度为10.5mg/ml，而利用半生理盐水测量的溶解度为14.2mg/ml。稀释剂/增溶剂组合的溶解度远超过苯达莫司汀的浓度，因此保证避免药物在施用之前或过程中发生沉淀。普通技术人员应当理解的是，在小的施用剂量中，随着增溶剂浓度相对于总体积增加，而保持了苯达莫司汀的溶解度。
在本发明此方面相关的第二个实施方案中，所述方法包括在实质上连续的小于或等于约30分钟的时间内向有此需求的受试者胃肠外施用小于或等于325ml的液体组合物，正如上面的情况，施用时间将随施用体积的减小而缩短。所述液体组合物包含：
成份 浓度范围(mg/ml)
苯达莫司汀盐酸盐 1.1至12.5
增溶剂1 丙二醇 4.5至51
增溶剂2 PEG 400 45至500
硫代甘油 0.2至2.5
NaOH 0.0至0.04
包含上述成份的苯达莫司汀制剂能通过体积范围为约325ml降低至约15ml的药学上可接受的稀释剂递送约360mg盐酸盐形式的药物。正如上面的情况，室温下，利用生理盐水测量的苯达莫司汀盐酸盐在稀释剂/增溶剂组合(1ml药物+增溶剂等，以及50ml稀释剂)中的溶解度为10.5mg/ml，而利用半生理盐水/葡萄糖测量的溶解度为14.2mg/ml。
使用仅1ml如上所述的鹰制药(Eagle)的25mg/ml苯达莫司汀盐酸盐即用型液体进行替换，将14.4ml与不同量的稀释剂相合并。
在每种情形下，稀释剂/增溶剂组合的溶解度超过苯达莫司汀的浓度，因此保证避免药物在施用之前或过程中发生沉淀。
实施例
下述实施例用于进一步阐述本发明，但不应理解为以任何方式限制本发明的有效范围。
实施例1
在室温(22-23℃)下和冷藏温度(5℃)下、测定在0.9％盐水中以及在含有不同量的非水性增溶剂并且带有和不带有5mg/ml硫代甘油的0.9％盐水中的两种不同来源的苯达莫司汀盐酸盐的溶解度，所述非水性增溶剂含有聚乙二醇400和丙二醇的混合物(体积比为90:10)。基本上，将过量的苯达莫司汀盐酸盐加入到含有不同体积百分比的非水性增溶剂在0.9％盐水中的溶剂中，并且在室温下振摇30分钟或者在冷藏温度下振摇24小时使其平衡。平衡步骤结束时，通过0.2微米滤器过滤混悬液以除去未溶解的苯达莫司汀，并通过HPLC实验法分析滤出溶液中的苯达莫司汀盐酸盐含量，以苯达莫司汀盐酸盐参照标准品定量。溶解度数据如表1所示。
表1：苯达莫司汀盐酸盐在带有不同量的非水性增溶剂(90:10 PEG400:PG，含有和不含5mg/mL硫代甘油(MTG))的0.9％盐水中的溶解度
*溶剂还包含5mg/ml硫代甘油
nd＝未检测；API＝活性药物成分
实施例2
含有苯达莫司汀的组合物是通过将5mg/ml硫代甘油加入到含有90％聚乙二醇400和10％丙二醇的混合物中来制备的。如下文表2所示，可将足量的NaOH加入到PEG中以获得表观pH大于或等于6.5，聚乙二醇(PEG)的pH是通过USP专论中所示的pH法测定的。然后将苯达莫司汀(BDM)加入到样品中使浓度为10mg/ml。
表2
然后以苯达莫司汀盐酸盐的总剂量为基础将组合物与生理盐水混合，苯达莫司汀盐酸盐的总剂量依次以患者体表面积(BSA)和给药方案为基础(对于CLL而言为100mg/m2，对于NLL而言为120mg/m2；尽管剂量修改为90、60、50和25mg/m2是可能的，而仅考虑最高的两个给药方案是为了说明的目的，由于它们在输注过程中形成最高浓度的苯达莫司汀)。然后将剂量合适体积的10mg/ml溶液与100ml份的生理盐水混合来制备100ml输注液，以提供最终混合物中含有合适剂量的苯达莫司汀(盐酸盐形式)的可输注组合物，可将其在约15分钟内静脉内施用给有此需求的患者。
如表3所示，苯达莫司汀(盐酸盐形式)的浓度和非水性组分的相应体积百分比远远低于表1中的详细室温和冷藏温度下的相应溶解度。例如，对于以120mg/m2施用的2.0m2(平均)患者而言，苯达莫司汀盐酸盐在100ml混合物中的最终浓度为1.94mg/mL。在不存在任何非水性组分的情形下，该浓度高于苯达莫司汀盐酸盐在冷藏储存条件下的溶解度(对于100％生理盐水而言为1.175mg/ml，如表1所示)，与目前批准的TreandaTM产品一样，从而阻碍了在冷藏条件下制备和存储100ml混合物体积。然而，利用该实施例中所述的非水性苯达莫司汀制剂将导致最终混合物中存在19.4％非水性组分，这使溶解度增加约3.8mg/mL(含有20％非水性组分时在2-8℃下溶解度为3.824mg/mL，如表1所示)。因此，非水性制剂的溶解度远远高于1.94mg/mL的最终浓度(苯达莫司汀盐酸盐)，使得能在冷藏条件下制备和储存100ml混合物。在该实施例中，室温下在100％生理盐水和80％生理盐水(含20％非水性组分)中的溶解度分别为约3.3mg/ml和8.5mg/ml(见表1)，这也远高于1.94mg/mL的最终浓度。因此，该实施例所述的非水性制剂的100ml混合物也可在室温下制备和储存。此外，表2中该实施例所述的苯达莫司汀非水性制剂可被稀释成更小的输注体积，其范围为250ml或更少，并在室温下或冷藏温度下储存，与目前可获得的制剂相比较而言，其中苯达莫司汀在延长的时间内继续保留在溶液中。
表3：苯达莫司汀(BDM，盐酸盐形式)在最终混合物中的浓度以及其中非水性(NA)组分的相应体积％，就10mg/mL制剂而言体积范围为100ml至250ml
实施例3
除了将剂量合适体积的10mg/ml苯达莫司汀溶液稀释到250ml生理盐水中之外，重复实施例2的步骤。苯达莫司汀在250ml体积容器中的最终浓度范围为约0.05mg/ml至约1.3mg/ml。
实施例4
将实施例2的约100ml苯达莫司汀盐酸盐输注液在约15分钟内施用给患者。
实施例5
含有苯达莫司汀的组合物可通过将5mg/ml硫代甘油加入到90％聚乙二醇400和10％丙二醇中来制备。如下文表4所示，可添加足量的NaOH以获得大于或等于6.5的表观pH，聚乙二醇(PEG)的pH是通过USP专论中所示的pH法测定的。然后将苯达莫司汀加入到样品中使浓度为25mg/ml，如下文表4所示。
表4
然后以苯达莫司汀盐酸盐的总剂量为基础将组合物与生理盐水混合，苯达莫司汀盐酸盐的总剂量依次以患者体表面积(BSA)和给药方案(对于CLL而言为100mg/m2，对于NLL而言为120mg/m2；尽管剂量修改为90、60、50和25mg/m2是可能的，而仅考虑最高的两个给药方案是为了说明的目的，因为它们在输注过程中形成最高浓度的苯达莫司汀)为基础。下文表5提供了苯达莫司汀(盐酸盐形式)在体积范围为250ml至50ml的最终混合物中的最终浓度。
如表5所示，苯达莫司汀(盐酸盐形式)的浓度和非水性组分的相应体积百分比远低于表1所示的室温下的相应溶解度，对于所有混合物而言，体积最高50ml。例如，对于以120mg/m2施用的2.0m2(平均)患者，苯达莫司汀盐酸盐在50ml混合物中的最终浓度为4.03mg/mL。在不存在任何非水性组分的情形下，该浓度高于苯达莫司汀盐酸盐在冷藏和室温条件下的溶解度(对于100％生理盐水而言2-8℃为1.175mg/ml，室温下为3.304-3.461mg/ml，如表1所示)，与目前批准的Treanda产品一样，从而阻碍了50ml混合物体积的制备和存储。然而，利用该实施例中所述的非水性苯达莫司汀制剂将形成最终混合物中存在16.1％非水性组分，这使室温下的溶解度增加约6.5mg/mL(含有15％非水性组分时溶解度为6.554mg/ml和7.012mg/ml，如表1所示)。因此，非水性制剂的溶解度远高于4.03mg/mL的最终浓度(苯达莫司汀盐酸盐)，使得能在室温条件下制备和储存100ml混合物。因此，该实施例中所述的苯达莫司汀非水性制剂可稀释成更小的输注体积，250ml或更少的范围，如果维持在室温，苯达莫司汀继续保留在溶液中。然而，在冷藏温度下，苯达莫司汀(盐酸盐形式)的浓度和非水性组分的相应体积百分比超过了表1所示的相应溶解度，对于所有混合物而言，体积等于或小于150ml。在上述情况下，含有15％非水性组分在冷藏条件下的溶解度增加至2.9mg/ml，但是仍然低于4.03mg/ml的最终浓度。因此，该实施例所述的50ml非水性制剂混合物也可在冷藏温度下制备和储存。然而，对于150ml的混合物而言，在该情形下含有约6％非水性组分时的苯达莫司汀盐酸盐的最终浓度为1.5mg/ml，低于溶解限度(5％非水性组分时在2-8℃下为2.022mg/ml)。因此，该实施例所述的苯达莫司汀非水性制剂可被稀释成更小的输注体积，250ml至50ml的范围，并且仅在室温下储存(而不是冷藏温度)时，其中苯达莫司汀继续保留在溶液中。在冷藏温度下储存时，可使用的最小混合物体积为150ml或更大。
表5：苯达莫司汀(BDM，盐酸盐形式)在最终混合物中的浓度以及其中非水性(NA)组分的相应体积％，就25mg/ml制剂而言体积范围为100ml至250ml
实施例6
评估了表4(实施例5)所示的非水性苯达莫司汀制剂当与250ml和100ml生理盐水混合时的溶血潜在性。以在这些混合物体积下所预计的最高的最终苯达莫司汀盐酸盐浓度进行溶血研究，换句话说，就3.0m2的患者给药120mg/m2。给药时，250ml和100ml混合物体积的最终的苯达莫司汀盐酸盐浓度分别为1.36mg/ml和3.15mg/ml(表5)。37℃下将人全血(1ml)与1.4mg/ml或3.2mg/ml混合的苯达莫司汀盐酸盐溶液一起孵育约30分钟，其中血液与药物溶液的体积比分别为1:2和1:1。这些体积比分别对应于250ml和100ml混合物体积的15分钟和10分钟的输注时间。还评估了这些浓度和体积比下的苯达莫司汀制剂的安慰剂(不含活性成分)。本研究还包括阳性对照(1％皂苷溶液)、阴性对照(生理盐水)和TreandaTM以生理盐水稀释至处方信息中所述的最高浓度(0.6mg/ml)。接下来进行样品孵育并离心，收集血清，通过分光光度计分析上清液中的血红蛋白来评估溶血。结果总结在表6中。带非水性苯达莫司汀制剂用盐水以浓度或体积比(血液：药物溶液)稀释的，或可比较的样品体积的相应安慰剂，均未观察到溶血；所有样品的上清液均为浅黄色。综上所述，当将非水性苯达莫司汀制剂稀释至比目前实践的更小体积(100至250ml)并且在更短时间(10-15分钟)内输注时，没有观察到溶血现象。
表6：溶血潜在性试验结果
N＝阴性，无溶血
NA＝不适用
P＝阳性，溶血
a 混合上清液的血红蛋白指数
b 从全血血浆分离出来的血浆
c 1％皂苷。皂苷是用于溶解红细胞的溶血剂
实施例7
评估了表4(实施例5)所示的含苯达莫司汀的非水性组合物当与100ml生理盐水混合并输注10分钟(静脉内(IV)和血管周围(PV))的局部耐受性。新西兰白兔(3只雄性[IV]和2只雄性[PV])的左耳和右耳上分别接受单次剂量的苯达莫司汀制剂(与100ml盐水混合至苯达莫司汀盐酸盐的最终浓度为3.2mg/ml)和相应的安慰剂。静脉内输注(5mg/kg，10分钟内)或血管周围注射(250μl)施用该制剂以测定局部耐受性。还研究了重新构建并与生理盐水混合至最终浓度为0.6mg/ml(说明书中所示的最高浓度)的TreandaTM，经30分钟静脉内输注(说明书中所示的最短输注时间)以及血管周围注射(250μl)。使动物维持96小时(给药后)的观察期。在观察期间，记录所有施用部位的皮肤分值(dermal scores)。观察期结束时，对动物实施安乐死并对双耳进行肉眼观察和显微镜观察。研究期间所评估的参数如下：存活率、临床观察、体重、肉眼观察和显微病理学。
局部耐受性研究的结果总结在表7(在体皮肤观察)和表8(血管周围施用的显微病理学)中。
在体皮肤观察：
如表7所示，在静脉接受含苯达莫司汀的制剂或安慰剂物质的每个组中、在给药之后的24至72小时之间、均观察到从轻度至中度红斑和中度水肿形式的暂时性的皮肤刺激。在96小时时，刺激局限于用供试品或安慰剂处理过的几个个别部位。仅有限数量的动物被感染，并且给药组内的刺激模式(供试品或安慰剂)不一致。当静脉内施用时、可以认为苯达莫司汀制剂不产生皮肤刺激。
血管周围施用苯达莫司汀制剂(0.25ml注射体积)在所有组中均产生皮肤刺激。血管周围施用之后的局部皮肤刺激标记的主要特征为轻度(第6组-TreandaTM)或者轻度至中度(第7组-实施例5的非水性苯达莫司汀制剂)红斑以及轻度水肿(第7组)。所观察的刺激性的严重程度与所施用的供试品的剂量和/或浓度有关，安慰剂组通常表现出比相应供试品制剂更低水平的刺激性。
表7：在体皮肤观察的结果
显微病理学：
静脉内施用供试品/安慰剂通常是耐受性良好的，未观察到与供试品相关的作用。血管周围施用含苯达莫司汀的制剂(包括TreandaTM)与血管周围组织中的涉及从微小到显著的水肿/胶原变性以及混合炎症的剂量和/或浓度相关联。苯达莫司汀非水性制剂(第7组)表面上比TreandaTM的级别更严重(第6组)。
表8：血管周围部位的显微发现物的发生率和平均严重程度
*括号中的数表示平均严重程度分数；发现物的严重程度分数的总数除以组中动物数。
结论：
苯达莫司汀非水性制剂通过静脉内途径施用时未观察到与供试品相关的刺激作用，这表明适当施用该制剂不会导致任何不良局部反应。血管周围施用非水性苯达莫司汀制剂，其主要与如果发生外渗时可能出现的作用有关，导致刺激性通常与Treanda的相当。因此，尽管是更高浓度的更小输注容量的制剂，本发明所述的苯达莫司汀非水性制剂为耐受性良好。
实施例8
评估了表4(实施例5)中所示的非水性苯达莫司汀制剂(25mg/ml)当与50ml和100ml生理盐水混合时的化学稳定性。对于每个混合物体积而言，混合物溶液均是以苯达莫司汀盐酸盐在最终混合物中所期望的最低浓度(相当于1.0m2患者给药25mg/m2)和最高浓度(相当于3.0m2患者给药120mg/m2)而配制的。对于50ml混合物体积而言，所测试的最小和最大浓度分别为约0.5mg/ml和6.0mg/ml。对于100ml混合物体积而言，所测试的最小和最大浓度分别为约0.25mg/ml和3.2mg/ml。还检测了TreandaTM在说明书中所示的最低(0.2mg/ml)和最高(0.6mg/ml)混合浓度下的化学稳定性。通过校正的HPLC法监测室温下周期间隔最多24小时的化学稳定性。结果总结在表9中。
表9：苯达莫司汀制剂在室温下于生理盐水中的稀释(混合)稳定性
MCE–单氯代乙基衍生物；HP1–单羟基苯达莫司汀
如表9所示，按照说明书直接配制的TreandaTM(最终浓度0.2-0.6mg/ml)显示室温下3小时内的总降解产物为约5-6％(相当于说明书中的室温稳定性项目)，单羟基苯达莫司汀是主要的降解产物。相比较而言，混合在50ml或100ml盐水中的非水性苯达莫司汀制剂显示在所测试的最小浓度下6小时内的总降解产物小于5-6％，表明这些混合物明显不容易降解。在更高的浓度(更典型)下该稳定作用尤其明显，在这些浓度下具有显著的24小时的化学稳定性。因此，当混合成更小体积时、苯达莫司汀非水性制剂比TreandaTM提供了更好的化学稳定性。

Claims (30)

1.一种治疗或预防受试者的癌症或恶性疾病的方法，包括在实质上连续的小于或等于约30分钟的时间内向有此需求的受试者胃肠外施用容量约325ml或更少的液体组合物，所述液体组合物包含：
a)约0.05至约12.5mg/ml苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；
b)包含聚乙二醇和丙二醇的增溶剂，聚乙二醇的存在量为约0.3至约45体积％，丙二醇的存在量为约0.03至约5体积％；以及任选地
c)胃肠外可接受的稀释剂。
2.权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。
3.权利要求1所述的方法，其中苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的浓度为约0.1至约6.0mg/ml。
4.权利要求1所述的方法，其中苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的浓度为约0.05至约3.2mg/ml。
5.权利要求1所述的方法，其中苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的浓度为约0.5至约5.6mg/ml。
6.权利要求1所述的方法，其中增溶剂的量为约0.5至约26.5体积％。
7.权利要求1所述的方法，其中增溶剂的量为约0.2至约5体积％。
8.权利要求1所述的方法，其中增溶剂的量为约0.2至约22.4体积％。
9.权利要求1所述的方法，其中聚乙二醇是PEG400。
10.权利要求1所述的方法，其中聚乙二醇与丙二醇的重量比为约90:10。
11.权利要求5所述的方法，其中聚乙二醇与丙二醇的重量比为约85:15。
12.权利要求1所述的方法，其中所施用的体积为约250、100、50、30或15ml。
13.权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含抗氧剂。
14.权利要求13所述的方法，其中所述抗氧剂是硫代甘油。
15.权利要求10所述的方法，其中所施用的体积为约50ml+/-15％或更少并且所述组合物在约10分钟或更短的时间内施用。
16.权利要求10所述的方法，其中所施用的体积为约100ml+/-15％或更少并且所述组合物在约15分钟或更短的时间内施用。
17.权利要求11所述的方法，其中所施用的体积为约250ml+/-15％或更少并且所述组合物在约30分钟或更短的时间内施用。
18.权利要求1所述的方法，其中所述胃肠外可接受的稀释剂选自注射用水、0.9％盐水(生理盐水)、0.45％盐水(半生理盐水)和2.5葡萄糖/0.45％盐水所组成的组。
19.权利要求1所述的方法，其中所述癌症或恶性疾病为慢性淋巴细胞白血病。
20.权利要求15所述的方法，其中所述组合物在28天周期的第1天和第2天以小于约10分钟的时间静脉内施用。
21.权利要求15所述的方法，其中所述组合物在28天周期的第1天和第2天以小于约20分钟的时间静脉内施用。
22.权利要求16所述的方法，其中所述组合物最多施用6个周期。
23.权利要求15所述的方法，其中施用给受试者的所述组合物的体积提供的苯达莫司汀剂量范围为约25mg/m2至约100mg/m2。
24.权利要求1所述的方法，其中所述癌症或恶性疾病为惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。
25.权利要求19所述的方法，其中所述组合物在21天周期的第1天和第2天以小于约20分钟的时间静脉内施用。
26.权利要求20所述的方法，其中所述组合物最多施用8个周期。
27.权利要求19所述的方法，其中施用给受试者的所述组合物的体积提供的苯达莫司汀剂量范围为约60mg/m2至约120mg/m2。
28.一种治疗或预防受试者的苯达莫司汀响应性状况的方法，该方法包括在实质上连续的小于或等于约30分钟的时间内向有需求的受试者施用小于或等于325ml的液体组合物，该液体组合物包含：
成份 浓度范围(mg/ml) 苯达莫司汀盐酸盐 0.05-1.6 增溶剂1丙二醇 0.3-6.5 增溶剂2PEG 400 3.3-65 硫代甘油 0.02-0.35 NaOH 0.0-0.01
29.一种治疗或预防受试者的苯达莫司汀响应性状况的方法，该方法包括在实质上连续的小于或等于约30分钟的时间内向有需求的受试者施用小于或等于325ml的液体组合物，该液体组合物包含：
成份 浓度范围(mg/ml) 苯达莫司汀盐酸盐 1.1-12.5 增溶剂1丙二醇 4.5-51 增溶剂2PEG 400 45-500 硫代甘油 0.2-2.5 NaOH 0.0-0.04
30.权利要求1-29中任何一项所述的方法，其中苯达莫司汀以盐酸盐形式存在。
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