JP2022130630A - ベンダムスチンの製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
a)約0.05から約12.5mg/mlのベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩、
b)ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含んでいる可溶化剤、及び場合によって
c)非経口的に許容される希釈剤
を含んでいる約325ml以下の容量の液体組成物を、それを必要としている対象に約30分以下の実質的に連続した時間にわたって非経口的に投与することを含む。
a)約0.05から約12.5mg/mlのベンダムスチンHCl又はその薬学的に許容される塩(HCl塩が好ましい)、
b)ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含んでいる可溶化剤、及び場合によって
c)非経口的に許容される希釈剤
を含んでいる約325ml以下の容量の液体組成物を、それを必要としている対象に約30分以下の実質的に連続した時間にわたって非経口的に投与することを一般に含む。
いくつかの好ましい実施形態において、本発明の方法は、約50ml又は約100ml又は約250mlの容量を有する小さい容量の輸液として投与されるベンダムスチンHClを含んでいる組成物を使用して有利に行われる。そのようなより小さい容量は、約50mlの容量を含んでいる静脈内注入の一部として約10分以下、約100mlの容量を含んでいる静脈内注入の一部として約15分以下の時間で投与され、或は約250mlの容量が注入されるときはそのIV注入は、約30分以下の時間で投与される薬物を可能にする。投与される薬物の量によって、十分な量の薬物を含んでいるIVボーラス容量は、50ml未満であり、約10又は15から30mlの量で十分である。
を含んでいる325ml以下の液体組成物を、それを必要としている対象に約30分以下の実質的に連続した時間にわたって投与することを含む。より好ましくは、その投与時間は30分をはるかに下回り、その投与時間は投与される容量が減少するにつれて減少する。
を含んでいるEagle Pharmaceuticalsから入手できる1mlのベンダムスチンHClのいつでも使用できる液体が、300mlの通常生理食塩水希釈剤と混合されて、301mlを含んでおり、ベンダムスチンの最終濃度が0.08mg/mlの最終のIV輸液を提供する。
ベンダムスチンHClの希釈剤/可溶化剤の組合せ(50mlの希釈剤プラス1mlの25mg/mlベンダムスチンHCl及び可溶化剤など)中の室温で測定された溶解度は、通常生理食塩水を使用して10.5mg/ml及び半通常生理食塩水/デキストロースを使用して14.2mg/mlであった。希釈剤/可溶化剤の組合せの溶解度はベンダムスチン濃度をはるかに超えており、従って、投与前又は投与中の薬物の沈殿は回避される。当業者には明らかなように、小さい投与用量における全容量に対して可溶化剤の濃度が増加してもベンダムスチンの溶解度は維持される。
それぞれの場合において、希釈剤/可溶化剤の組合せの溶解度は、ベンダムスチン濃度を超え、従って、投与前又は投与中の薬物の沈殿の回避が確保される。
[実施例]
以下の実施例は、本発明のさらなる正しい理解を提供するために役立つが、本発明の有効な範囲を多少なりとも限定するものではない。
[実施例1]
2つの異なる供給源から得られたベンダムスチンHClの、0.9%生理食塩水への及びポリエチレングリコール400及びプロピレングリコールの混合物(90:10の容量比) (5mg/mlのモノチオグリセロールを含む又は含まない)を含んでいるさまざまな量の非水性可溶化剤を含んでいる0.9%生理食塩水への溶解度が、室温(22~23℃)及び冷蔵温度(5℃)の両方で測定された。原則的に過剰のベンダムスチンHClが、0.9%生理食塩水中のさまざまな容量パーセントの非水性可溶化剤を含んでいる溶媒に加えられ、室温で30分間又は冷蔵温度で24時間振とうしながら平衡化された。平衡段階の終わりで、その懸濁液は溶解されないベンダムスチンを除去するために0.2ミクロンのフィルターを通して濾過され、その濾液はベンダムスチンHCl含量についてHPLCアッセイを用いて分析され、定量化はベンダムスチンHCl参照基準と対照して実施された。その溶解度データは表1に示されている。
[実施例2]
90%のポリエチレングリコール400及び10%のプロピレングリコールを含んでいる混合物に5mg/mlのチオグリセロールを加えることによってベンダムスチン含有組成物が調製される。下の表2に示されているように、ポリエチレングリコール(PEG)に対するUSPモノグラフに要点がまとめられているpH法を用いる測定で6.5以上の見掛けのpHを得る十分な量でNaOHをそのPEGに加えることができる。ベンダムスチン(BDM)が次にその試料に10mg/mlの濃度になるように加えられる。
これらの組成物は、次に、ベンダムスチンHClの総投与量に基づいて、言い換えると患者の体表面積(BSA)及び投与レジメンに基づくベンダムスチンHClの総投与量に基づいて通常生理食塩水と混合される(CLLに対しては100mg/m2及びNLLに対しては120mg/m2、けれども、90、60、50、及び25mg/m2の投与量修正が可能であり、最も高い2つの投与レジメンだけは、これらは注入中にベンダムスチンの最高濃度をもたらすので例証目的とみなされる)。100mlの輸液が、最後の混合剤に、適切な投与量のベンダムスチン(HCl塩としての)を含んでいる注入可能な組成物を提供するために、用量に対応する容量の10mg/ml溶液を100ml分の通常生理食塩水と混合することによって次に作られ、それは約15分かけてそれを必要としている患者に静脈内投与をすることができる。
[実施例3]
実施例2の手順が、用量に対応する容量の10mg/mlのベンダムスチン溶液が250mlの通常生理食塩水中に希釈されることを除いて繰り返される。250ml容量の容器中のベンダムスチンの最終濃度は、約0.05mg/mlから約1.3mg/mlの範囲である。
[実施例4]
実施例2のほぼ100mlのベンダムスチンHCl輸液が、患者に約15分間で投与される。
[実施例5]
90%のポリエチレングリコール400及び10%のプロピレングリコールに5mg/mlのチオグリセロールを加えることによってベンダムスチン含有組成物を調製することができる。下の表4に示されているように、ポリエチレングリコール(PEG)に対するUSPモノグラフに要点がまとめられているpH法を用いる測定で6.5以上の見掛けのpHを得る十分な量でNaOHを加えることができる。ベンダムスチンが次に下の表4に示されているようにその試料に25mg/mlの濃度になるように加えられる。
これらの組成物は、次に、ベンダムスチンHClの総投与量に基づいて、言い換えると患者の体表面積(BSA)及び投与レジメンに基づくベンダムスチンHClの総投与量に基づいて通常生理食塩水と混合される(CLLに対しては100mg/m2及びNLLに対しては120mg/m2、けれども、90、60、50、及び25mg/m2の投与量修正が可能であり、最も高い2つの投与レジメンだけは、これらは注入中にベンダムスチンの最高濃度をもたらすので例証目的とみなされる)。下の表5は、250mlから50mlまで変動する容量に対して、最終混合剤におけるベンダムスチン(HCl塩としての)の最終濃度を提供している。
[実施例6]
250ml及び100mlの通常生理食塩水と混合されたときの表4(実施例5)に示されている非水性ベンダムスチン製剤の溶血の可能性が評価された。この溶血の調査は、これらの混合剤容量で期待される最高の最終ベンダムスチンHCl濃度で、即ち、120mg/m2で投与される3.0m2の患者に対して実施された。この投与において、250ml及び100ml混合剤容量に対する最終ベンダムスチンHCl濃度は、それぞれ1.36mg/ml及び3.15mg/mlである(表5)。ヒトの全血(1ml)が、1.4mg/ml又は3.2mg/mlで混合されたベンダムスチンHCl溶液と、それぞれ1:2及び1:1の血液対薬液の容量比で、37℃でほぼ30分間インキュベートされた。これらの容量比は、250ml及び100mlの混合剤容量に対してそれぞれ15分及び10分の輸液時間に相当する。ベンダムスチン製剤のプラセボ(有効成分を含まない)もこれらの濃度及び容量比で評価された。陽性対照(1%サポニン溶液)、陰性対照(通常生理食塩水)、及び処方情報に記載されている最高濃度(0.6mg/ml)まで通常生理食塩水中に希釈されたTreanda(商標)がこの調査に含まれた。試料のインキュベーション及び遠心分離に続いて、血漿が採取され、溶血が上澄み中のヘモグロビンに対する分光光度分析によって評価された。その結果は、表6にまとめられている。溶血は、各々の濃度又は容量(血液:薬液)比の生理食塩水で希釈されたとき、非水性ベンダムスチン製剤では、又は同程度の試料容量を有する対応するプラセボでは観察されず、すべての試料からの上澄みは、淡黄色であった。結論として、非水性ベンダムスチン製剤では、より小さい容量(100から250ml)に希釈され、現在の実践よりも短時間(10~15分)で注入されるとき、溶血作用が観察されない。
[実施例7]
100mlの通常生理食塩水と混合され、10分間にわたって注入されたときの、表4(実施例5)に示されている非水性ベンダムスチン含有組成物の局所耐性(静脈内(IV)及び血管周囲(PV))が、評価された。ニュージーランド白ウサギ(3匹の雄[IV]及び2匹の雄[PV])が、それぞれ左及び右の耳にベンダムスチン製剤(3.2mg/mlのベンダムスチンHClの最終濃度になるように100mlの生理食塩水と混合された)及び対応するプラセボの単回投与を受けた。その製剤は、局所耐性を測定するために、各々静脈内注入(10分で5mg/kg)又は血管周囲注射(250μl)として投与された。再構成され、0.6mg/ml(ラベルに記載されている最高濃度)の最終濃度に通常生理食塩水と混合されたTreanda(商標)もまた各々30分のIV輸液(ラベルに記載されている最短の輸液時間)、並びに血管周囲注射(250μl)として調査された。動物は、96時間(投与後)の観察時間の間保持された。観察時間中、すべての投与部位に対して皮膚スコアが記録された。観察時間の終わりに、動物は安楽死させられ、両方の耳の肉眼及び顕微鏡検査が実施された。その調査中に評価されたパラメータは、生存率、臨床的観察、体重、巨視的観察及び顕微鏡による病状であった。
表7において見られるように、各々ベンダムスチン含有製剤又はプラセボ材料を静脈内に受けている群のそれぞれにおいて、投与後24時間と72時間の間に書き留められた軽度から中程度の紅斑及び中程度の浮腫の形の一時的な皮膚刺激が存在した。96時間では、刺激は、試験又はプラセボ物で処理された少しの個体部位に限定された。限定された数の動物のみが影響され、刺激の一貫したパターンは投与群の中には(試験物又はプラセボのどちらにも)存在しなかった。ベンダムスチン製剤は、静脈内に投与されたとき皮膚刺激を生じないと考えられた。
試験物/プラセボの静脈内投与は、一般に十分に耐性があり、試験物と関係する影響は見られなかった。ベンダムスチン含有製剤(Treanda(商標)を含む)の血管周囲投与が、投与量及び/又は濃度と関係する最低限から際立った浮腫/コラーゲン変性及び血管周囲組織中の混合型炎症と関連付けられた。ベンダムスチンの非水性製剤(群7)は、Treanda(商標)よりグレードが名目上、重症であった(群6)。
結論:
IV経路によるベンダムスチンの非水性製剤については試験物と関係する刺激作用は見られず、この製剤の適切な投与は、有害な局所反応を何らもたらさないことを示した。血管外漏出が起こるはずの場合に起こり得る作用に主として関係している非水性ベンダムスチン製剤の血管周囲投与は、一般にTreandaに相当する刺激をもたらした。それ故、本明細書に記載されているベンダムスチンの非水性製剤は、より高い濃度のより小さい輸液量の調合液にもかかわらず、十分に耐えられる。
[実施例8]
50ml及び100mlの通常生理食塩水と混合されたときの、表4(実施例5)に示されている非水性ベンダムスチン製剤(25mg/ml)の化学安定性が評価された。各混合剤容量に対して、その混合剤溶液は、予期される最低濃度(25mg/m2で投与される1.0m2の患者に相当する)及び最高濃度(120mg/m2で投与される3.0m2の患者に相当する)の最終混合剤中のベンダムスチンHClが用意された。50mlの混合剤容量に対して、試験された最低及び最高濃度は、それぞれ約0.5mg/ml及び6.0mg/mlである。100 mlの混合剤容量に対して、試験された最低及び最高濃度は、それぞれ約0.25mg/ml及び3.2mg/mlである。Treanda(商標)の化学安定性もラベルに記載されている最低(0.2mg/ml)及び最高(0.6mg/ml)の混合された濃度で測定された。その化学安定性は、有効なHPLC分析を用いて最大24時間までの定期的な間隔で室温で測定された。その結果は表9にまとめられている。
[実施形態1]
対象における癌又は悪性疾患を治療又は予防するための方法であって、
a)約0.05から約12.5mg/mlのベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩、
b)ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含んでいる可溶化剤であって、ポリエチレングリコールが約0.3から約45容量%の量で存在し、プロピレングリコールが約0.03から約5容量%の量で存在する可溶化剤、及び場合によって
c)非経口的に許容される希釈剤
を含んでいる約325ml以下の容量の液体組成物を、それを必要としている対象に約30分以下の実質的に連続した時間にわたって非経口的に投与することを含む方法。
[実施形態2]
対象が、ヒトである実施形態1に記載の方法。
[実施形態3]
ベンダムスチン又は薬学的に許容される塩の濃度が、約0.1から約6.0mg/mlである実施形態1に記載の方法。
[実施形態4]
ベンダムスチン又は薬学的に許容される塩の濃度が、約0.05から約3.2mg/mlである実施形態1に記載の方法。
[実施形態5]
ベンダムスチン又は薬学的に許容される塩の濃度が、約0.5から約5.6mg/mlである実施形態1に記載の方法。
[実施形態6]
可溶化剤の量が、約0.5から約26.5容量%である実施形態1に記載の方法。
[実施形態7]
可溶化剤の量が、約0.2から約5容量%である実施形態1に記載の方法。
[実施形態8]
可溶化剤の量が、約2.0から約22.4容量%である実施形態1に記載の方法。
[実施形態9]
ポリエチレングリコールが、PEG400である実施形態1に記載の方法。
[実施形態10]
ポリエチレングリコール対プロピレングリコールの重量比が約90:10である実施形態1に記載の方法。
[実施形態11]
ポリエチレングリコール対プロピレングリコールの重量比が約85:15である実施形態5に記載の方法。
[実施形態12]
投与される容量が、約250、100、50、30又は15mlである実施形態1に記載の方法。
[実施形態13]
組成物が、抗酸化剤をさらに含む実施形態1に記載の方法。
[実施形態14]
抗酸化剤が、モノチオグリセロールである実施形態13に記載の方法。
[実施形態15]
投与される容量が、約50ml+/-15%以下であり、組成物が、約10分以下の時間にわたって投与される実施形態10に記載の方法。
[実施形態16]
投与される容量が、約100ml+/-15%以下であり、組成物が、約15分以下の時間にわたって投与される実施形態10に記載の方法。
[実施形態17]
投与される容量が、約250ml+/-15%以下であり、組成物が、約30分以下の時間にわたって投与される実施形態11に記載の方法。
[実施形態18]
非経口的に許容される希釈剤が、注射用水、0.9%生理食塩水(通常生理食塩水)、0.45%生理食塩水(半通常生理食塩水)、及び2.5デキストロース/0.45%生理食塩水から成る群から選択される実施形態1に記載の方法。
[実施形態19]
癌又は悪性疾患が、慢性リンパ球性白血病である実施形態1に記載の方法。
[実施形態20]
組成物が、28日サイクルの1日目及び2日目に約10分未満で静脈内に投与される実施形態15に記載の方法。
[実施形態21]
組成物が、28日サイクルの1日目及び2日目に約20分未満で静脈内に投与される実施形態15に記載の方法。
[実施形態22]
組成物が、最高6サイクルにわたって投与される実施形態16に記載の方法。
[実施形態23]
対象に投与される組成物の容量が、その対象に約25mg/m2から約100mg/m2の範囲のベンダムスチン投薬量を提供する実施形態15に記載の方法。
[実施形態24]
癌又は悪性疾患が、無痛性のB細胞非ホジキンリンパ腫である実施形態1に記載の方法。[実施形態25]
組成物が、21日サイクルの1日目及び2日目に20分未満で静脈内に投与される実施形態19に記載の方法。
[実施形態26]
組成物が、最高8サイクルにわたって投与される実施形態20に記載の方法。
[実施形態27]
対象に投与される組成物の容量が、対象に約60mg/m2から約120mg/m2の範囲のベンダムスチン投薬量を提供する実施形態19に記載の方法。
[実施形態28]
対象におけるベンダムスチン応答性の状態を治療又は予防する方法であって、
[実施形態29]
対象におけるベンダムスチン応答性の状態を治療又は予防する方法であって、
[実施形態30]
ベンダムスチンが、塩酸塩として存在する実施形態1から29までのいずれかに記載の方法。
Claims (30)
- 対象における癌又は悪性疾患を治療又は予防するための方法であって、
a)約0.05から約12.5mg/mlのベンダムスチン又はその薬学的に許容される塩、
b)ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールを含んでいる可溶化剤であって、ポリエチレングリコールが約0.3から約45容量%の量で存在し、プロピレングリコールが約0.03から約5容量%の量で存在する可溶化剤、及び場合によって
c)非経口的に許容される希釈剤
を含んでいる約325ml以下の容量の液体組成物を、それを必要としている対象に約30分以下の実質的に連続した時間にわたって非経口的に投与することを含む方法。 - 対象が、ヒトである請求項1に記載の方法。
- ベンダムスチン又は薬学的に許容される塩の濃度が、約0.1から約6.0mg/mlである請求項1に記載の方法。
- ベンダムスチン又は薬学的に許容される塩の濃度が、約0.05から約3.2mg/mlである請求項1に記載の方法。
- ベンダムスチン又は薬学的に許容される塩の濃度が、約0.5から約5.6mg/mlである請求項1に記載の方法。
- 可溶化剤の量が、約0.5から約26.5容量%である請求項1に記載の方法。
- 可溶化剤の量が、約0.2から約5容量%である請求項1に記載の方法。
- 可溶化剤の量が、約2.0から約22.4容量%である請求項1に記載の方法。
- ポリエチレングリコールが、PEG400である請求項1に記載の方法。
- ポリエチレングリコール対プロピレングリコールの重量比が約90:10である請求項1に記載の方法。
- ポリエチレングリコール対プロピレングリコールの重量比が約85:15である請求項5に記載の方法。
- 投与される容量が、約250、100、50、30又は15mlである請求項1に記載の方法。
- 組成物が、抗酸化剤をさらに含む請求項1に記載の方法。
- 抗酸化剤が、モノチオグリセロールである請求項13に記載の方法。
- 投与される容量が、約50ml+/-15%以下であり、組成物が、約10分以下の時間にわたって投与される請求項10に記載の方法。
- 投与される容量が、約100ml+/-15%以下であり、組成物が、約15分以下の時間にわたって投与される請求項10に記載の方法。
- 投与される容量が、約250ml+/-15%以下であり、組成物が、約30分以下の時間にわたって投与される請求項11に記載の方法。
- 非経口的に許容される希釈剤が、注射用水、0.9%生理食塩水(通常生理食塩水)、0.45%生理食塩水(半通常生理食塩水)、及び2.5デキストロース/0.45%生理食塩水から成る群から選択される請求項1に記載の方法。
- 癌又は悪性疾患が、慢性リンパ球性白血病である請求項1に記載の方法。
- 組成物が、28日サイクルの1日目及び2日目に約10分未満で静脈内に投与される請求項15に記載の方法。
- 組成物が、28日サイクルの1日目及び2日目に約20分未満で静脈内に投与される請求項15に記載の方法。
- 組成物が、最高6サイクルにわたって投与される請求項16に記載の方法。
- 対象に投与される組成物の容量が、その対象に約25mg/m2から約100mg/m2の範囲のベンダムスチン投薬量を提供する請求項15に記載の方法。
- 癌又は悪性疾患が、無痛性のB細胞非ホジキンリンパ腫である請求項1に記載の方法。
- 組成物が、21日サイクルの1日目及び2日目に20分未満で静脈内に投与される請求項19に記載の方法。
- 組成物が、最高8サイクルにわたって投与される請求項20に記載の方法。
- 対象に投与される組成物の容量が、対象に約60mg/m2から約120mg/m2の範囲のベンダムスチン投薬量を提供する請求項19に記載の方法。
- ベンダムスチンが、塩酸塩として存在する請求項1から29までのいずれかに記載の方法。
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