CN102413816A - 苯达莫司汀的口服制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及苯达莫司汀及其药学上可接受的盐的口服制剂，它们的使用方法以及包含它们的治疗方法。

Description

苯达莫司汀的口服制剂
技术领域
本发明是针对苯达莫司汀及其药学上可接受的盐的口服剂型。
背景技术
苯达莫司汀，4-{5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸：
Figure BPA00001448270900011
最初于1963年在德意志民主共和国(GDR)合成，并且从1971到1992年在那里以商品名Cytostasan
Figure BPA00001448270900012
可得。参见，例如，W.Ozegowski和D.Krebs，IMET 3393γ-[1-甲基-5-双-(β-氯乙基)-氨基苯并咪唑-(2)]-丁酰氯，一种苯并咪唑氮芥类的新的细胞生长抑制剂(γ-[1-methyl-5-bis-(β-chloroethyl)-aminobenzimidazolo-(2)]-butyrylchloride，a new cytostatic agent of the group of benzimidazole nitrogenmustards)Zbl.Pharm.110，(1971)Heft 10，1013-1019，描述了盐酸苯达莫司汀一水合物的合成。自那时以后，它已经以商品名Ribomustin
Figure BPA00001448270900013
在德国上市。苯达莫司汀是一种烷基化试剂，它已被表明在治疗如慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、以及乳癌的多种疾病中具有治疗应用性。盐酸苯达莫司汀目前在美国以商品名TREANDA
Figure BPA00001448270900014
(Cephalon，Inc.，Frazer，PA)可以获得。TREANDA
Figure BPA00001448270900015
以包含25mg或100mg苯达莫司汀盐酸盐作为一种冻干的粉末的单次使用的小瓶提供。这种冻干的粉末在注射之前进行复溶。
尽管已经证明了苯达莫司汀以其目前的可注射制剂的形式是有效的，已知的是接受这种可注射形式的化疗剂治疗的患者比起可注射的形式更喜欢口服的制剂。口服制剂总体上是更方便并且对于患者的侵入性更小，从而导致了改进的患者顺应性以及预后。
在现有技术中所熟知的是苯达莫司汀易受通过例如某些含羟基的化合物、例如水以及亚烷基二醇(例如乙二醇以及丙二醇)的亲核攻击的影响。许多药学上可接受的赋形剂包括羟基或其他亲核基团。
这种固有的化学不稳定性可能阻碍苯达莫司汀的口服制剂的进步。的确，自从在四十多年前将苯达莫司汀引入到商业应用中，苯达莫司汀仅作为可注射的制剂而提供，尽管公开的研究已经表明苯达莫司汀是口服可利用的。R.Amlacher等人，Pharmazie，47(1992)，378-381；J.Güttner等人，Arch.Geschwulstforsch.43/1(1974)，S.；16-21；A.
Figure BPA00001448270900021
等人，Zbl.Pharm.110(1971)Heft 10，1057-1065；U.Horn等人，Arch.Toxicol.，Suppl.8，504-506(1985)；R.Preiss等人，Pharmazie 40(1985)，Heft 11，782-784；K.Wohlrabe等人，Zbl.Pharm.110(1971)Heft 10，1045-1047；R.Reszka和P.Scherrer，Offenlegunsschrift DE 103 06 724A1，Sept.18，2003。这些参考文件表明了苯达莫司汀可能是口服可利用的。然而在每个研究中，苯达莫司汀在口服摄入之前溶解在水中，以纯粹形式在胶囊中提供，亦或是小囊(vesicles)。
这样，需要稳定的苯达莫司汀的口服剂型。
概述
本发明针对用于口服给药的非水性药物组合物，该药物组合物包括苯达莫司汀或其药学上可接受的盐、以及至少一种非水性药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自下组：溶剂以及共溶剂，例如，诸如，碳酸丙二醇酯、聚丙二醇以及聚乙二醇；表面活性剂以及辅助表面活性剂，例如，诸如，聚山梨醇酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、以及聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇月桂酸酯；中链的甘油单酯，例如，诸如，甘油辛酸酯、甘油癸酸酯、以及甘油单月桂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、以及甘油三酯，例如，诸如，玉米油。在一个实施方案中，本发明针对用于口服给药的非水性药物组合物，该药物组合物包括苯达莫司汀或其药学上可接受的盐、以及至少两种非水性药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自下组：溶剂以及共溶剂，例如，诸如，碳酸丙二醇酯、聚丙二醇以及聚乙二醇；表面活性剂以及辅助表面活性剂，例如，诸如，聚山梨醇酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、以及聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇月桂酸酯；中链的甘油单酯，例如，诸如，甘油辛酸酯、甘油癸酸酯、以及甘油单月桂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、以及甘油三酯，例如，诸如，玉米油。还描述了包含本发明的药物组合物的剂型，连同使用它们的方法。
说明性实施方案的详细说明
如在此所提出的，已经制备了适合用于口服给药的稳定的、非水性的苯达莫司汀或其药学上可接受的盐的药物组合物。本发明的药物组合物可以是固体溶液、固体悬浮液、固体分散体、液体分散体、悬浮液、乳液、微乳液、凝胶或溶液并且包括苯达莫司汀，优选地，作为其药学上可接受的盐，例如苯达莫司汀盐酸盐，以及至少一种非水性药学上可接受的赋形剂。在本发明的一个实施方案中，该组合物包括至少两种非水性药学上可接受的赋形剂。
在此使用的“非水性”是指不包括水作为主要组分的赋形剂。在本发明的范围内，“主要组分”将占全部的至少20％(w/w)。典型地，这些非水性赋形剂包括小于约2％(w/w)的水。优选地，这些非水性赋形剂包括小于约1％(w/w)的水。无水的赋形剂，即没有水的赋形剂也在本发明的范围内。
本发明的这些赋形剂是化学稳定的并且与苯达莫司汀或其盐在此处描述的一种或多种存储条件下不反应的。适合用在本发明中的赋形剂包括由美国食品药品监督管理局的公认安全使用物质(GRAS)法规中所认定的那些。
用于本发明中的优选的赋形剂包括溶剂以及共溶剂，例如，诸如，碳酸丙二醇酯、丙二醇、以及聚乙二醇(例如PEG 1000和PEG 1500、PEG 1450，Dow)，表面活性剂以及辅助表面活性剂，例如，诸如，中链甘油单酯，例如，诸如，甘油辛酸酯(例如CAPMUL MCM，Abitec)，甘油单月桂酸酯(例如，IMWITOR 312Sasol)，聚乙二醇羟基硬脂酸酯(例如，Solutol
Figure BPA00001448270900042
HS15，BASF)，聚山梨醇酯(例如，聚山梨酯80)，聚乙二醇-聚丙二醇共聚物(例如，泊洛沙姆188)，生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(例如Speziol
Figure BPA00001448270900043
TPGS)，甘油三酯(例如，玉米油，包括超级精制玉米油)，以及聚乙二醇硬脂酸酯(例如，Myrj 52)，聚乙二醇月桂酸酯，例如聚乙二醇的单月桂酸酯和二月桂酸酯的混合物(例如，Gelucire
Figure BPA00001448270900044
44/14，Gattefossee)。参见Raymond C.Rowe等人的Handbook of Pharmaceutical Excipients，APhA Publications，5th Ed.(2005)。崩解剂、稀释剂、润滑剂、助流剂、乳化-增溶剂、甜味剂、包衣剂、抗微生物防腐剂等等也在本发明的范围内。
在此使用的“聚乙二醇”，在本领域中还被称为“PEG”，是指通式H(OCH2CH2)nOH表示的聚合物，其中n是至少4的整数。本发明的范围内的聚乙二醇包括具有至少200g/mol的分子量的那些。优选地，在本发明的范围内使用的聚乙二醇具有的分子量是从约400g/mol至约8000g/mol。在优选实施方案中，该聚乙二醇具有的分子量是至少约1000g/mol。在其他实施方案中，该聚乙二醇具有的分子量是至少约1,500g/mol。
在某些实施方案中，其中所选择的赋形剂包括一个或多个亲核基团，例如羟基，优选的是这些含亲核体的赋形剂具有的分子量是至少200g/mol。尽管不希望受任何具体理论的限制，据信更大的尺寸抑制了苯达莫司汀被赋形剂的亲核攻击。此外，如果所选择的赋形剂包括一个或多个亲核基团，例如羟基，优选的是这种含亲核体的赋形剂占该组合物的不到40％(w/w)。优选地，这种含亲核体的赋形剂占该组合物的20％(w/w)或更少。
本发明的药物组合物的另一个优点是它们呈现出高度希望的存储稳定性特性。存储条件可以改变并且可以包括温度上的变化，例如从约5℃至约40℃，以及相对湿度(RH)上的变化，例如从约10％的RH至约75％的RH。为了本申请的目的，5℃以及环境RH被称为“冷冻条件”，25℃和60％RH被称为“室温条件”，并且40℃和75％RH被称为“加速条件”。存储条件还可以包括存储时间的变化。例如本发明的药物组合物可以存储约1周、约1个月、约2个月、约3个月、约6个月、约1年或更长。对请求保护的组合物的分析可以是使用在本领域中已知的任何技术(例如HPLC、GC等等)来进行的。
优选地，本发明的药物组合物在将组合物于冷冻条件下存储六个月之后包括小于约10％w/w、更优选小于约7％w/w的降解杂质。优选地，本发明的药物组合物在将组合物于冷冻条件下存储六个月之后包括小于约5％w/w、更优选小于约3％w/w的降解杂质。优选地，本发明的药物组合物在将组合物于冷冻条件下存储六个月之后包括小于约2％w/w、更优选小于约1％w/w的降解杂质。
优选地，本发明的药物组合物在将组合物于室温条件下存储六个月之后包括小于约10％w/w、更优选小于约7％w/w的降解杂质。优选地，本发明的药物组合物在将组合物于室温条件下存储六个月之后包括小于约5％w/w、更优选小于约3％w/w的降解杂质。优选地，本发明的药物组合物在将组合物于室温条件下存储六个月之后包括小于约2％w/w、更优选小于约1％w/w的降解杂质。
优选地，本发明的药物组合物在将组合物于加速条件下存储三个月之后包括小于约10％w/w、更优选小于约7％w/w的降解杂质。优选地，本发明的药物组合物在将组合物于加速条件下存储三个月之后包括小于约5％w/w、更优选小于约3％w/w的降解杂质。优选地，本发明的药物组合物在将组合物于加速条件下存储三个月之后包括小于约2％w/w、更优选小于约1％w/w的降解杂质。优选地，本发明的药物组合物在将组合物于加速条件下存储六个月之后包括小于约10％w/w、更优选小于约7％w/w的降解杂质。
在本发明的范围内使用的每种赋形剂的量可以改变，取决于所选择的具体的赋形剂。优选地，本发明的药物组合物将包括至少一种并且在另一个实施方案中包括至少两种非水性药学上可接受的赋形剂。在两种此种赋形剂的情况下，每种赋形剂的比率是从约1∶1至约1∶4。约3∶7的比率也是优选的。
如在此所使用的，“药学上可接受的盐”是指所披露的化合物的衍生物，其中通过将母体化合物制成它的酸盐或碱盐进行改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱性残基(例如胺类)的无机酸盐或有机酸盐，酸性残基(例如羧酸类)的碱盐或有机盐，等等。因此，术语“酸加成盐”是指通过加入酸来制备的母体化合物的对应的盐衍生物。药学上可接受的盐包括所形成(例如，由无机酸或有机的酸形成)的母体化合物的常规的盐或季铵盐。例如，此类常规的盐包括但不限于那些衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸，等等；以及从有机酸制备的盐类，这些有机酸是例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸，等等。本发明的某些酸性的或碱性的化合物可以作为两性离子存在。在本发明的范围内可以考虑所有形式的化合物，包括游离酸、游离碱以及两性离子。
在某些实施方案中，这些药物组合物可以根据可接受的制药程序制备，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，编者Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所描述的。
本发明的剂型旨在口服给药。这样，本发明的剂型还可以包括本领域已知的固体载体。可应用的固体载体可以包括一种或多种还可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或囊封材料起作用的物质。在粉末中，该载体是与细分散的活性成分(即，苯达莫司汀或其药学上可接受的盐)混合的细分散固体。在片剂中，该活性成分以适合的比例与具有必要的压缩特性的载体相混合，并被压缩成所希望的形状和大小。这些粉末以及片剂优选地包括高达99％的活性成分。适当的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡以及离子交换树脂。
适当的药物剂型包括但不限于片剂，例如、立即释放、控制释放、以及延长释放片剂、药丸、胶囊、软凝胶、小药囊(sachet)、粒剂、粉末剂、咀嚼胶、悬浮液、乳液以及溶液。特别优选的是所有种类的片剂以及胶囊。适当并且必要时，本发明的药物组合物以及剂型可以包括稀释剂、粘合剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、包衣材料、调味剂、着色剂、控释制剂、增甜剂、或任何其他药学上可接受的添加剂，例如明胶、淀粉乙醇酸钠、乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、氢化的或不饱和的油类、聚乙二醇、糖浆或其他水性溶液。当这些制剂是片剂或胶囊以及类似物时，这些制剂可以作为预测量的单位剂量或在多剂量的容器中存在，从这些容器中可以取出适当的单位剂量。
液体载体可以在制备溶液剂、悬浮液、乳液、糖浆剂以及酏剂中使用。本发明的这种活性成分，即苯达莫司汀或其药学上可接受的盐可以溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体(例如，有机溶剂或药学上可接受的油或脂)中。这种液体载体可以包括其他适当的药学上的添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、颜料、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。适当的用于口服的液体载体的例子，是醇类(包括一元醇以及多元醇，例如二醇)，以及它们的衍生物，油类(例如分馏的椰子油以及花生油)；并且用于短期接触的是水(特别是包含以上添加剂的，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)。
优选地，该药物组合物是处于单一单位剂型的形式，例如作为片剂、胶囊、粉剂、溶液剂、悬浮液、乳液或粒剂。以此种形式，该组合物可被再分成包含适当量的活性成分的单位剂量；这种单位剂型可以是被包装的组合物，例如小包粉末、小瓶剂、针剂，等等。这些单一剂型可以是例如胶囊或其片剂，或它可以是处于包装形式中的适当数目的任何这种组合物。
提供以下的实施例是用于说明性的目的，而并非旨在以任何方式限制本发明。本领域普通技术人员将容易地认识到多种非关键参数，可以将它们改变或修改以产生本质上相同的结果。
实施例
材料
在这些例子中所使用的材料从表1中所描述的来源获得。苯达莫司汀HCl(BM1)是根据已知的方法制备的。
表1：
Figure BPA00001448270900091
当使用赋形剂的混合物时，这些赋形剂在被加入到苯达莫司汀盐酸盐之前进行预混合。除非另外指明，所有的组合物是基于重量百分比的。
分析方法
实施例1的HPLC方法
通过将2μL的试验材料注入到设定在30℃的Zorbax Bonus-RP柱(150x4.6mm，5μm填充柱)中来分析样品，其中总流速是1.0mL/min。该柱使用了设定在254nm的VWD检测器。根据在表2中示出的梯度，流动相由两相梯度流组成，其中第一流动相A的组成为在水中0.1％TFA(v/v)并且第二流动相B的组成为在乙腈中0.1％TFA(v/v)。
Figure BPA00001448270900101
实施例2的HPLC方法
通过将5μL的试验材料注入到设定在30℃的Zorbax Bonus-RP柱(150x4.6mm，3.5μm填充柱)中来分析样品，其中总流速是1.5mL/min。该柱使用了设定在254nm的VWD检测器。根据在表2A中示出的梯度，流动相由两相梯度流组成，其中第一流动相A的组成为在水中0.1％TFA(v/v)并且第二流动相B的组成为在乙腈中0.1％TFA(v/v)。
表2A
梯度：
  时间(分钟)   ％A   ％B
  0.0   93   7
  3.3   93   7
  6.7   73   27
  10.7   73   27
  16.0   43   57
  16.1   10   90
  18.0   10   90
  18.1   93   7
  20.0   93   7
实施例1
用于对使用两种以及三种赋形剂的苯达莫司汀HCl的稳定性试验的制剂的制备
制备赋形剂制剂(％w/w，对于赋形剂组合以及比率请参见表3A)并且加入了苯达莫司汀HCl(50mg/mL)。将这些固体加热到60℃并且搅拌2小时并且然后冷却到室温并且允许静置过夜。然后将这些固体样品熔融并且使用容积移液管(positive displacement pipette)从每个小瓶中移出300μL至干净的小瓶中。将这些液体制剂在室温下混合3小时并且以同样的方式作为固体采样。将这些单独的小瓶置于在40℃/75％RH，30℃/65％RH，25℃/60％RH，和5℃的稳定性试验中。这些样品通过在甲醇中进行25倍稀释来制备，并且根据以上对于实施例1所说明的HPLC方法进行分析。结果在表3A至3E中报告。
在此使用的，“苯达莫司汀纯度％”是指在对应于样品药物组合物的苯达莫司汀的峰的曲线下面积并且非苯达莫司汀峰被排除在外。BM1是苯达莫司汀HCl。表3A示出了对于给定的每种组合物的初始纯度。
表3A
  制剂   苯达莫司汀纯度％
  5∶4∶1 PC∶PG∶聚山梨醇酯80   99.49
  8∶2玉米油∶聚山梨醇酯80   99.62
  4∶1 Imwitor 312∶PG   99.23
  1∶1 Imwitor 312∶泊洛沙姆188   99.49
  2∶1 Capmul MCM∶泊洛沙姆188   99.37
  1∶1 PEG1000∶Myrj 52   99.06
  4∶1 Imwitor∶聚山梨醇酯80   98.85
  1∶4 PG∶泊洛沙姆188   99.27
  7∶3 PEG1500∶泊洛沙姆188   99.46
  1∶1 PG∶聚山梨醇酯80   99.43
表3B：BM1在40℃/75％RH的纯度
Figure BPA00001448270900121
NT＝未测试
表3C：BM1在30℃/65％RH的纯度
Figure BPA00001448270900122
NT＝未测试
表3D：BM1在25℃/60％RH的纯度
Figure BPA00001448270900131
NT＝未测试
表3E：BM1在5℃的纯度
  制剂   初始   9周   13周   18周
  5∶4∶1 PC∶PG∶聚山梨酯80   99.49   NT   99.20   99.04
  8∶2玉米油∶聚山梨酯80   99.62   NT   99.44   99.43
  4∶1 Imwitor 312∶PG   99.23   97.98   98.52   97.88
NT＝未测试
实施例2
用于对使用一种赋形剂的苯达莫司汀HCl的稳定性试验的制剂的制备
将250mg的苯达莫司汀盐酸盐称重至玻璃瓶中并且加入5g的熔融的赋形剂。将其在70℃搅拌三小时并且然后冷却到室温并且允许静置过夜。然后将这些固体样品熔融并且使用容积移液管从每个小瓶中移出350μL至干净的小瓶中。将这些液体制剂在室温下混合3小时并且以同样的方式作为固体采样。将这些单独的小瓶置于在40℃/75％RH，30℃/65％RH，和25℃/60％RH的稳定性试验中。这些样品通过在甲醇中进行25倍稀释来制备，并且根据以上对于实施例2所说明的HPLC方法进行分析。稳定性结果在表4A、4B和4C中提供。
表4A：BM1在25℃/60％RH的纯度
BM1纯度％
  赋形剂   初始   3个月   6个月
  Myrj 52   98.6   96.8   96.2
  泊洛沙姆188   99.7   99.6   99.6
  Speziol TPGS   99.7   99.6   99.7
  PEG 1450   99.3   99.3   99.1
  Gelucire 44/14   99.6   99.5   99.6
  Imwitor 312   99.4   95.3   91.3
  Solutol HS15   98.3   96.7   95.1
表4B：BM1在30℃/65％RH的纯度
BM1纯度％
 赋形剂   初始   1个月   2个月   3个月   4个月   5个月   6个月
 Myrj 52   98.6   97.1   96.4   96.3   95.7   96.1   95.6
 泊洛沙姆188   99.7   99.7   99.7   99.7   99.7   99.4   99.6
 Speziol TPGS   99.7   99.6   99.6   99.6   99.7   99.6   99.6
 PEG 1450   99.3   99.1   98.9   NT   99.1   95.6   98.7
 Gelucire 44/14   99.6   99.6   99.6   99.5   99.3   99.5   99.4
 Imwitor 312   99.4   96.8   93.2   90.2   87.5   NT   NT
 Solutol HS15   98.3   96.0   95.4   95.9   95.4   99.6   95.3
表4C：BM1在40℃/75％RH的纯度
BM1纯度％
  赋形剂   初始   1个月   2个月   3个月   4个月   5个月   6个月
  Myrj 52   98.6   96.7   95.8   95.6   95.4   95.8   95.6
  泊洛沙姆188   99.7   99.6   99.7   99.6   99.5   99.4   99.5
  Speziol TPGS   99.7   99.7   99.6   99.6   99.6   99.1   99.6
  PEG 1450   99.3   90.8   87.8   NT   NT   NT   NT
  Gelucire 44/14   99.6   99.2   99.2   60.5   NT   NT   NT
  Imwitor 312   99.4   72.8   31.5   NT   NT   NT   NT
  Solutol HS15   98.3   94.4   92.2   88.5   NT   NT   NT
因此，在本发明的第一方面，提供了用于口服给药的非水性药物组合物，包括：
苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；以及
至少一种非水性药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自下组：溶剂以及共溶剂，表面活性剂以及辅助表面活性剂，中链的甘油单酯，以及甘油三酯。
本发明的第二方面提供了用于口服给药的非水性药物组合物，包括：
苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；以及
至少两种非水性药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自下组：溶剂以及共溶剂，表面活性剂以及辅助表面活性剂，中链的甘油单酯，以及甘油三酯。
本发明的第三方面提供了该第一方面的非水性药物组合物，其中该至少一种非水性药学上可接受的赋形剂选自下组：碳酸丙二醇酯、丙二醇、甘油辛酸酯、聚山梨醇酯、聚乙二醇-聚丙二醇、玉米油、甘油单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、甘油三酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇生育酚、以及聚乙二醇。
本发明的第四方面提供了该第二方面的的非水性药物组合物，其中该至少一种非水性药学上可接受的赋形剂选自下组：碳酸丙二醇酯、丙二醇、甘油辛酸酯、聚山梨醇酯、聚乙二醇-聚丙二醇、玉米油、甘油单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、甘油三酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇生育酚、以及聚乙二醇。
第五方面提供了用于口服给药的非水性药物组合物，包括：
苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；以及
至少一种非水性药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自下组：聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚乙二醇、聚乙二醇单-和二-月桂酸酯混合物、甘油月桂酸酯以及聚乙二醇羟基硬脂酸酯混合物。
第六方面提供了根据该第五方面的用于口服给药的非水性药物组合物，包括：
苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；以及
至少一种非水性药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自下组：Myrj52、泊洛沙姆188、Speziol TPGS、PEG 1450、Gelucire 44/14、Imwitor312、和Solutol HS15。
第七方面提供了该第二或第四方面的非水性药物组合物，其中该药物组合物是固体溶液、固体悬浮液、固体分散体、液体分散体、悬浮液、乳液、微乳液、凝胶或溶液。
第八方面提供了该第一或第三方面的非水性药物组合物，其中该药物组合物是固体溶液、固体悬浮液、固体分散体、液体分散体、悬浮液、凝胶或溶液。
第九方面提供了该第四方面的非水性药物组合物，其中该至少两种非水性药学上可接受的赋形剂是甘油单月桂酸酯以及聚乙二醇-聚丙二醇。
第十方面提供了该第九方面的非水性药物组合物，其中甘油单月桂酸酯与聚乙二醇-聚丙二醇的比率是约1∶1。
第十一方面提供了该第九方面的非水性药物组合物，其中该甘油单月桂酸酯是IMWITOR 312。
第十二方面提供了该第九方面的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇-聚丙二醇是泊洛沙姆188。
第十三方面提供了该第四方面的非水性药物组合物，其中该至少两种非水性药学上可接受的赋形剂是甘油辛酸酯以及聚乙二醇-聚丙二醇。
第十四方面提供了该第十三方面的非水性药物组合物，其中甘油辛酸酯与聚乙二醇-聚丙二醇的比率是约2∶1。
第十五方面提供了该第十三方面的非水性药物组合物，其中该甘油辛酸酯是CAPMUL MCM。
第十六方面提供了该第十三方面的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇-聚丙二醇是泊洛沙姆188。
第十七方面提供了该第四方面的非水性药物组合物，其中该至少两种非水性药学上可接受的赋形剂是聚乙二醇以及聚乙二醇单硬脂酸酯。
第十八方面提供了该第十七方面的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇具有的分子量是至少约1000g/mol。
第十九方面提供了该第十七或十八方面的非水性药物组合物，其中聚乙二醇与聚乙二醇单硬脂酸酯的比率是约1∶1。
第二十方面提供了该第十七方面的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇单硬脂酸酯是MYRJ 52。
第二十一方面提供了该第四方面的非水性药物组合物，其中该至少两种非水性药学上可接受的赋形剂是甘油单月桂酸酯以及聚山梨醇酯。
第二十二方面提供了该第二十一方面的非水性药物组合物，其中甘油单月桂酸酯与聚山梨醇酯的比率是约4∶1。
第二十三方面提供了该第二十一或二十二方面的非水性药物组合物，其中该聚山梨醇酯是聚山梨酯80。
第二十四方面提供了该第二十一方面的非水性药物组合物，其中该甘油单月桂酸酯是IMWITOR 312。
第二十五方面提供了该第四方面的非水性药物组合物，其中该至少两种非水性药学上可接受的赋形剂是聚乙二醇以及聚乙二醇-聚丙二醇。
第二十六方面提供了该二十五方面的非水性药物组合物，其中聚丙二醇与该聚乙二醇-聚丙二醇的比率是约1∶4。
第二十七方面提供了该第二十五或二十六方面的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇-聚丙二醇是泊洛沙姆188。
第二十八方面提供了该第二十六方面的非水性药物组合物，其中该至少两种非水性药学上可接受的赋形剂是聚乙二醇以及聚乙二醇-聚丙二醇。
第二十九方面提供了该第二十八方面的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇具有的分子量是至少约1,500g/mol。
第三十方面提供了该第二十八或二十九方面的非水性药物组合物，其中聚乙二醇与聚乙二醇-聚丙二醇的比率是约7∶3。
第三十一方面提供了该第二十八方面的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇-聚丙二醇是泊洛沙姆188。
第三十二方面提供了该第四方面的非水性药物组合物，其中该这些药学上可接受的赋形剂各自具有的分子量是至少200g/mol。
第三十三方面提供了用于在有需要的患者中治疗慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳癌的方法，包括向所述患者施用药学有效量的根据以上任一方面所述的药物组合物。
第三十四方面提供了根据第一至三十二方面中任一方面所述的非水性药物组合物用于制备治疗慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳癌的药物的用途。
第三十五方面提供了该第三十四方面的用途，其中该非霍奇金淋巴瘤是无痛的B-细胞非霍奇金淋巴瘤。
第三十六方面提供了包含该第一至三十二方面中任一方面所述的非水性药物组合物的非水性口服剂型。
第三十七方面提供了该三十五方面的非水性口服剂型，其中该剂型是胶囊、软凝胶、立即释放片剂、控制释放片剂、延长释放片剂，或小药囊。

Claims (37)

1.用于口服给药的非水性药物组合物，包括：
苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；以及
至少一种非水性药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自下组：溶剂以及共溶剂、表面活性剂以及辅助表面活性剂、中链的甘油单酯、以及甘油三酯。
2.用于口服给药的非水性药物组合物，包括：
苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；以及
至少两种非水性药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自下组：溶剂以及共溶剂、表面活性剂以及辅助表面活性剂、中链的甘油单酯、以及甘油三酯。
3.如权利要求1所述的非水性药物组合物，其中该至少一种非水性药学上可接受的赋形剂选自下组：碳酸丙二醇酯、丙二醇、甘油辛酸酯、聚山梨醇酯、聚乙二醇-聚丙二醇、玉米油、甘油单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、甘油三酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇生育酚、以及聚乙二醇。
4.如权利要求2所述的非水性药物组合物，其中该至少两种非水性药学上可接受的赋形剂选自下组：碳酸丙二醇酯、丙二醇、甘油辛酸酯、聚山梨醇酯、聚乙二醇-聚丙二醇、玉米油、甘油单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇二月桂酸酯、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、甘油三酯、聚乙二醇二硬脂酸酯、聚乙二醇生育酚、以及聚乙二醇。
5.用于口服给药的非水性药物组合物，包括：
苯达莫司汀或其药学上可接受的盐；以及
至少一种非水性药学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自下组：聚乙二醇单硬脂酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚乙二醇、聚乙二醇的单桂酸酯和二月桂酸酯的混合物、甘油月桂酸酯、以及聚乙二醇羟基硬脂酸酯混合物。
6.根据权利要求5所述的非水性药物组合物，其中该至少一种非水性药学上可接受的赋形剂选自下组：MYRJ 52、泊洛沙姆188、SPEZIOL TPGS、PEG 1450、GELUCIRE 44/14、IMWITOR 312、以及SOLUTOL HS15。
7.如权利要求2或4所述的非水性药物组合物，其中该药物组合物是固体溶液、固体悬浮液、固体分散体、液体分散体、悬浮液、乳液、微乳液、凝胶或溶液。
8.如权利要求1或3所述的非水性药物组合物，其中该药物组合物是固体溶液、固体悬浮液、固体分散体、液体分散体、悬浮液、凝胶或溶液。
9.如权利要求4所述的非水性药物组合物，其中该至少两种非水性药学上可接受的赋形剂是甘油单月桂酸酯以及聚乙二醇-聚丙二醇。
10.如权利要求9所述的非水性药物组合物，其中甘油单月桂酸酯与聚乙二醇-聚丙二醇的比率是约1∶1。
11.如权利要求9所述的非水性药物组合物，其中该甘油单月桂酸酯是IMWITOR 312。
12.如权利要求9所述的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇-聚丙二醇是泊洛沙姆188。
13.如权利要求4所述的非水性药物组合物，其中该至少两种非水性药学上可接受的赋形剂是甘油辛酸酯以及聚乙二醇-聚丙二醇。
14.如权利要求13所述的非水性药物组合物，其中甘油辛酸酯与聚乙二醇-聚丙二醇的比率是约2∶1。
15.如权利要求13所述的非水性药物组合物，其中该甘油辛酸酯是CAPMUL MCM。
16.如权利要求13所述的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇-聚丙二醇是泊洛沙姆188。
17.如权利要求4所述的非水性药物组合物，其中该至少两种非水性药学上可接受的赋形剂是聚乙二醇以及聚乙二醇单硬脂酸酯。
18.如权利要求17所述的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇具有的分子量是至少约1000g/mol。
19.如权利要求17或18所述的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇与该聚乙二醇单硬脂酸酯的比率是约1∶1。
20.如权利要求17所述的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇单硬脂酸酯是MYRJ 52。
21.如权利要求4所述的非水性药物组合物，其中该至少两种非水性药学上可接受的赋形剂是甘油单月桂酸酯以及聚山梨醇酯。
22.如权利要求21所述的非水性药物组合物，其中甘油单月桂酸酯与聚山梨醇酯的比率是约4∶1。
23.如权利要求21或22所述的非水性药物组合物，其中该聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。
24.如权利要求21所述的非水性药物组合物，其中该甘油单月桂酸酯是IMWITOR 312。
25.如权利要求4所述的非水性药物组合物，其中该至少两种非水性药学上可接受的赋形剂是丙二醇以及聚乙二醇-聚丙二醇。
26.如权利要求25所述的非水性药物组合物，其中该丙二醇与聚乙二醇-聚丙二醇的比率是约1∶4。
27.如权利要求25或26所述的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇-聚丙二醇是泊洛沙姆188。
28.如权利要求26所述的非水性药物组合物，其中该至少两种非水性药学上可接受的赋形剂是聚乙二醇以及聚乙二醇-聚丙二醇。
29.如权利要求28所述的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇具有的分子量是至少约1,500g/mol。
30.如权利要求28或29所述的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇与聚乙二醇-聚丙二醇的比率是约7∶3。
31.如权利要求28所述的非水性药物组合物，其中该聚乙二醇-聚丙二醇是泊洛沙姆188。
32.如权利要求4所述的非水性药物组合物，其中该药学上可接受的赋形剂各自具有的分子量是至少200g/mol。
33.在有需要的患者中治疗慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳癌的方法，包括向所述患者施用药学有效量的根据以上权利要求中任一项所述的药物组合物。
34.如权利要求1至32中任一项所述的非水性药物组合物用于制造治疗慢性淋巴细胞白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或乳癌的药物的用途。
35.如权利要求34所述的用途，其中该非霍奇金淋巴瘤是无痛的B-细胞非霍奇金淋巴瘤。
36.非水性口服剂型，包括如权利要求1至32中任一项所述的非水性药物组合物。
37.如权利要求36所述的非水性口服剂型，其中该剂型是胶囊、软凝胶、立即释放片剂、控制释放片剂、延长释放片剂，或小药囊。
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