CN102387786A - 抗真菌药物组合物 - Google Patents
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Abstract
在含有化合物例如卢立康唑和/或其盐的外用药物组合物中,包含高级醇(其在1atm和25℃时呈液态)和/或二元酸二酯(条件是碳酸二酯除外),以及聚氧乙烯烷基醚和/或聚氧乙烯链烯基醚。提供了使用不同于克罗米通、碳酸亚丙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂作为增溶和立体稳定化的溶剂的制剂,并且其具有下面性质:1)当通式(1)表示的化合物和/或其盐具有立体异构体时,在60℃的条件下保存3周产生的所述化合物和/或其盐的立体异构体的量为所述化合物和/或其盐在保存初始时总质量的1质量%以下;2)在制备后立即将制剂保存在恒温20℃时,制剂呈透明液体状;以及3)当将制剂在制备后于5℃保存2周时,没有晶体沉积。
Description
技术领域
本发明涉及药物组合物,更具体而言涉及可用于治疗霉菌病(mycoses)的抗真菌的外用药物组合物。
背景技术
具有下面通式(1)表示的结构的化合物具有优异的抗真菌活性。卢立康唑(Luliconazole)是一种具有通式(1)表示的结构的化合物,其中R1和R2均为氯原子。具有下面通式(1)表示的结构的化合物诸如卢立康唑具有优异的抗真菌活性,因此已经指出这种化合物也适用于治疗甲癣,这一直被认为通过外部敷用是无法治疗的(例如参见专利文献1)。然而,在制备用于治疗所述甲癣的制剂的情形中,期望进一步提高通式(1)表示的化合物的含量。具体而言,在用于治疗甲癣的制剂中,期望通式(1)表示的化合物得到增溶使其量为用于治疗皮真菌病的普通制剂的含量两倍或更多倍,具体而言,使其量为5质量%以上,并且期望开发出用于通式(1)表示的化合物的高浓度增溶和配制的溶剂。
然而,存在这样的情形,由于所述化合物的高结晶度,仅少数的溶剂可用于制备含有高浓度的所述化合物的制剂。也就是说,因溶剂的类型而异,存在一些问题,诸如晶体在低温如5℃时沉积和晶体在敷用时沉积。
此外,在卢立康唑或类似物的溶液中,存在易于产生立体异构体的情形。作为用于防止产生所述立体异构体的溶剂,仅已知克罗米通、碳酸亚丙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮(例如参见专利文献2)。然而,即使这样的溶剂也具有在依赖于溶剂的固有医学作用(诸如抗炎作用)的某些情况中共混受到限制的问题,因此一直期望开发出新型溶剂,作为替代溶剂用于卢立康唑或类似物的配制。
通式(1)
其中R1和R2各自独立地表示氢原子或者卤原子,并且R1和R2中至少一个表示卤原子。
换言之,一直期望开发出具有下面性质的制剂,其为含有卢立康唑或类似物的外用药物组合物,使用不同于克罗米通、碳酸亚丙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂用于增溶和立体稳定化:
1)在60℃的条件下保存3周产生的卢立康唑或类似物的立体异构体的量为保存初始时卢立康唑或类似物的总质量的1质量%以下;
2)在制备后立即将制剂保存在恒温20℃时,制剂为透明液体状;以及
3)当制剂在制备后于5℃保存2周时,没有晶体沉积。
同时,作为用于药物制剂的组分,已知在1atm和25℃时呈液态的高级醇例如异硬脂醇、聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚和二元酸二酯(例如己二酸二异丙酯)。组合使用了上述成分的药物制剂的实例包括软膏剂(例如参见专利文献3)和凝胶剂(例如参见专利文献4、5、6和7)。然而,基于溶液的制剂是未知的,并且没有将它们用于保持化合物的立体结构的先例。
[专利文献1]WO 2007/102241
[专利文献2]WO 2007/102242
[专利文献3]JP 08-291049A
[专利文献4]JP 2005-298635A
[专利文献5]JP 2005-298388A
[专利文献6]JP 2006-232856A
[专利文献7]JP 2005-239678A
发明内容
发明所要解决的问题
在上述情形下完成了本发明,本发明的一个目的是提供含有通式(1)表示的化合物和/或其盐(诸如卢立康唑)的外用药物组合物,其为使用不同于克罗米通、碳酸亚丙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂作为增溶和立体稳定化的溶剂并且具有下面性质2)和3)的制剂。在通式(1)表示的化合物和/或其盐具有立体异构体的情形中,本发明的另一目的在于提供具有下面性质1)至3)的制剂:
1)在60℃的条件下保存3周产生的所述化合物和/或其盐的立体异构体的量为保存初始时所述化合物和/或其盐的总质量的1质量%以下;
2)在制备后立即将制剂保存在恒温20℃时,制剂为透明液体状;及
3)当制剂在制备后于5℃保存2周时,没有晶体沉积。
解决问题的办法
考虑到上述情形,本发明的发明人进行了深入的研究,并通过努力提供了含有通式(1)表示的化合物和/或其盐的外用药物组合物,其为液体制剂,在该液体制剂中通过使用不同于克罗米通、碳酸亚丙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂使通式(1)表示的化合物和/或其盐在高温或低温下稳定。结果,发现通过组合使用高级醇(其在1atm和25℃时呈液态)和/或二元酸二酯和聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚能够提供这样的制剂,发明人最终完成了本发明。换言之,本发明如下所述。注意:二元酸是包括具有两个羧基的二元羧酸的通用名,并且不包括碳酸。
[1]一种外用药物组合物,包括:1)下面通式(1)表示的化合物和/或其盐;2)选自高级醇(其在1atm和25℃时呈液态)和二元酸二酯(条件是碳酸二酯除外)中的至少一种;以及3)选自聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯链烯基醚中的至少一种;
通式(1)
其中R1和R2各自独立地表示氢原子或者卤原子,并且R1和R2中至少一个表示卤原子。
[2]根据项[1]的外用药物组合物,其中所述通式(1)表示的化合物为卢立康唑。
[3]根据项[1]或[2]的外用药物组合物,其中所述选自高级醇(其在1atm和25℃时呈液态)和二元酸二酯中的至少一种是异硬脂醇和/或己二酸二异丙酯,并且所述选自聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯链烯基醚中的至少一种是聚氧乙烯月桂醚和/或聚氧乙烯十六烷基醚。
[4]根据项[1]至[3]中任一项的外用药物组合物,其具有下面性质:
1)当所述通式(1)表示的化合物和/或其盐具有立体异构体时,在60℃的条件下保存3周产生的所述化合物和/或其盐的立体异构体的量为保存初始时所述化合物和/或其盐的总质量的1质量%以下;
2)当在制备后立即将组合物保存在恒温20℃时,组合物为透明液体状;以及
3)当组合物在制备后于5℃保存2周时,没有晶体沉积。
[5]根据项[1]至[4]中任一项的外用药物组合物,其还包括选自碳酸二酯、克罗米通和N-甲基-2-吡咯烷酮中的至少一种溶剂。
[6]根据项[1]至[5]中任一项的外用药物组合物,其中所述药物组合物是用于治疗甲癣的药物。
[7]用于下面通式(1)表示的化合物和/或其盐的增溶剂,其包括下面物质的混合物:1)选自高级醇(其在1atm和25℃时呈液态)和二元酸二酯(条件是碳酸二酯除外)中的至少一种;以及2)选自聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯链烯基醚中的至少一种;
通式(1)
其中,R1和R2各自独立地表示氢原子或者卤原子,并且R1和R2中至少一个表示卤原子。
[8]根据项[7]的增溶剂,包括下面物质的混合物:质量比4∶1的选自高级醇(其在1atm和25℃时呈液态)和二元酸二酯中的至少一种、以及选自聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯链烯基醚中的至少一种。
[9]根据项[7]或[8]的增溶剂,其中所述通式(1)表示的化合物是卢立康唑,并且所述增溶剂用于使卢立康唑立体稳定。
[10]制备根据项[1]至[6]中任一项的外用药物组合物的方法,包括下面步骤:用一部分溶剂润湿通式(1)表示的化合物和/或其盐;然后,加入除了高级醇(其在1atm和25℃时呈液态)、二元酸二酯(条件是碳酸二酯除外)、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯链烯基醚之外的各组分;以及然后,加入选自所述高级醇(其在1atm和25℃时呈液态)和所述二元酸二酯(条件是碳酸二酯除外)中的至少一种、以及选自所述聚氧乙烯烷基醚和所述聚氧乙烯链烯基醚中的至少一种。
发明的有益效果
本发明可提供含有通式(1)表示的化合物和/或其盐(诸如卢立康唑)的外用药物组合物,其为使用不同于克罗米通、碳酸亚丙酯和N-甲基-2-吡咯烷酮的溶剂作为增溶和立体稳定化的溶剂并且具有下面性质2)和3)的制剂。此外,在通式(1)表示的化合物和/或其盐具有立体异构体的情形中,本发明可提供具有下面性质1)至3)的制剂:
1)在60℃的条件下保存3周产生的所述化合物和/或其盐的立体异构体的量为保存初始时所述化合物和/或其盐的总质量的1质量%以下;
2)在制备后立即将制剂保存在恒温20℃时,制剂为透明液体状;及
3)当制剂在制备后于5℃保存2周时,没有晶体沉积。
具体实施方式
<1>通式(1)表示的化合物和/或其盐为本发明的外用药物组合物的必要组分
本发明的外用药物组合物的特征在于:包括通式(1)表示的化合物和/或其盐,诸如卢立康唑和拉诺康唑。卢立康唑是化学名(R)-(-)-(E)-[4-(2,4-二氯苯基)-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈表示的化合物,而拉诺康唑是化学名(±)-(E)-[4-(2-氯苯基)-1,3-二硫杂环戊烷-2-亚基]-1-咪唑基乙腈表示的化合物。制备这些化合物的方法是已知的(参见例如JP 09-100279A)。
本发明的外用药物组合物的特征在于:包含通式(1)表示的化合物和/或其盐,其浓度通常为药物组合物总质量的1~15质量%,优选5~13质量%。通式(1)表示的化合物和/或其盐具有高的结晶性,并且在组合物中包含的浓度为1质量%以上的情形中,当在低温(如5℃)保存时可能引起晶体的沉积,这取决于所用的溶剂,即使在加入羟基羧酸(诸如乳酸)来抑制结晶的情况下也是如此。在本发明中,所述沉积通过下述溶剂的组合得到抑制:高级醇(其在1atm和25℃时呈液态)和/或二元酸二酯,以及聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚,由此其生物利用度(具体而言,向指甲的迁移)得到提高,从而对甲癣的治疗效果得到提高。指甲是一种器官,在此处难以迁移至组织中,为了传递有效量的化合物,优选含量为药物组合物总质量的1质量%以上,更优选5质量%以上。同时,为了抑制在低温产生晶体沉积,作为上限,优选含量为药物组合物总质量的15质量%以下,更优选13质量%以下。事实表明更优选含量为约5~13质量%。
上述″其盐″并未具体限制,只要是生理上可接受的盐即可。它的优选实例包括:盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐等无机酸盐;柠檬酸盐、草酸盐、乳酸盐和乙酸盐等有机酸盐;以及甲磺酸盐和甲苯磺酸盐等含磺酸的盐。对于安全性和溶解性而言,盐酸盐是更优选的。
<2>高级醇和二元酸二酯为本发明的外用药物组合物的必要组分
本发明的外用药物组合物的特征在于:包括高级醇和/或二元酸二酯作为必要组分。此处,二元酸是指具有两个羧基的二元羧酸,并且不包括碳酸。可使用的高级醇包括在1atm和25℃的条件下呈液态的那些高级醇。具有所述性质的化合物的实例适宜地包括具有10~30个碳原子的支链高级醇和具有10~30个碳原子的不饱和醇。它们的具体实例适宜地包括异硬脂醇、异十六醇和油醇,其中优选异硬脂醇。此外,构成二元酸二酯的二元酸的实例包括具有例如2~10个碳原子的二元酸,优选具有4~8个碳原子的那些二元酸。它们的具体实例适宜地包括己二酸、琥珀酸和癸二酸。构成二元酸二酯的酯的实例包括具有例如1~20个碳原子的直链或支链烷基酯或者链烯基酯,优选具有1~5个碳原子的那些。它们的具体实例适宜地包括乙基酯、丙基酯、异丙基酯和丁基酯。二元酸二酯可包括仅一种酯,或者两种或更多种酯的组合。二元酸二酯的优选的具体实例包括己二酸二乙酯、己二酸二丙酯、琥珀酸二乙酯、琥珀酸二丙酯、琥珀酸二异丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丙酯和癸二酸二异丙酯。
这些组分抑制通式(1)表示的化合物和/或其盐的晶体在低温区的沉积。此外,这些组分提高了化合物本身的溶解度,为了获得此类效果,例如,可包含所述高级醇(其在1atm和25℃的条件下呈液态),其浓度通常为药物组合物总质量的10~30质量%,优选15~25质量%,更优选20质量%。另一方面,可包含所述二元酸二酯,其浓度通常为药物组合物总质量的5~30质量%,优选10~25质量%,更优选12质量%。
对于高级醇(其在1atm和25℃的条件下呈液态)或者所述二元酸二酯,可选择它的仅仅一种或者选择它的2种以上的组合。尽管其量各自可在优选的范围内独立地选择,但是优选这两种组分的总质量为药物组合物总质量的5~30质量%,更优选10~25质量%。
<3>聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚为本发明的外用药物组合物的必要组分
本发明的外用药物组合物的特征在于:包含聚氧乙烯烷基醚和/或聚氧乙烯链烯基醚作为必要组分。在构成聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚的聚氧乙烯基团中,氧乙烯的聚合度优选1~30,更优选2~25。至于性质,优选聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚在1atm和25℃的条件下呈液态。在构成聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚的烷基或者链烯基中,碳原子数为8以上,优选10~30,具体优选10~18。具体而言,所述烷基或者链烯基的实例具体适宜地包括十二烷基、十六烷基、异硬脂基和油基。聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚的具体优选的实例包括聚氧乙烯(POE)(4.2)月桂醚、POE(10)十六烷基醚、POE(30)十六烷基醚、POE(10)油基醚、以及POE(20)异硬脂基醚。
所述组分具有在5质量%以上的高浓度区中稳定地保持通式(1)表示的化合物和/或其盐的增溶状态而不损害其在溶解状态中的立体稳定性的作用,即使在约5℃的低温区也是如此。为了实现该作用,可包括所述组分,其各自浓度例如通常为药物组合物总质量的1~30质量%,优选5~20质量%,具体优选5~15质量%。具体而言,在通式(1)表示的化合物和/或其盐的含量为约10质量%的情形时,所述作用通过以等于或大于通式(1)表示的化合物和/或其盐的质量的量共混该组分得到显著发挥。因此,优选满足这样的共混条件。在该条件下,当在宽的温度区间(包括约5℃的低温区、20℃的室温条件和约40℃的高温区)保存2周,优选1个月以上,具体优选3个月以上时,本发明的液体状态的外用药物组合物在液态下是稳定的。产生了非常少的立体异构体,即使在60℃保存3周也是如此,立体异构体的量为化合物在保存初始时总质量的1质量%以下。因此,本发明组合物优选用作用于具有低吸收度的器官(诸如指甲)的制剂。具体而言,在敷用之后蒸发几乎不引起晶体的沉积,因而未抑制指甲的吸收。该作用可显著地改善其生物利用度。
对于聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚,可选择它的仅仅一种,或者选择它的2种以上的组合。
在本发明的外用药物组合物中,优选高级醇(其在1atm和25℃时呈液态,诸如异硬脂醇)和/或二元酸二酯(诸如己二酸二异丙酯)与聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚的质量比为7∶1~1∶1,更优选6∶1~12∶5。优选高级醇(其在1atm和25℃时呈液态)与聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚的质量比为5∶1~1∶1,具体优选为4∶1。优选二元酸二酯与聚氧乙烯烷基(或者链烯基)醚的质量比为7∶1~1∶1,并且在聚氧乙烯十六烷基醚的情形中,质量比优选为7∶1~1∶1,具体优选为6∶1。在聚氧乙烯月桂醚的情形中,质量比优选为4∶1~1∶1,具体优选为12∶5。所述含量比针对卢立康唑或类似物提供了优异的溶剂作用,同时发挥了在高温保存中保持立体结构的作用。该溶剂作用导致下面的效果:不但抑制在约5℃静置保存中晶体的沉积,而且抑制由撞击(impact)引起的晶体沉积(例如,在敷用于指甲期间晶体的沉积)。
<4>本发明的外用药物组合物
本发明的外用药物组合物中,除了上述必要组分以外,还可以包含通常用于制剂的任选组分。
所述任选组分的优选实例包括:夏威夷核果油(macadamia nut oil)、鳄梨油(avocado oil)、玉米油、橄榄油、菜籽油、芝麻油、蓖麻油、红花油、棉籽油、希蒙得木油(jojoba oil)、椰子油、棕榈油、液体羊毛脂、氢化椰子油、氢化油、浊蜡(haze wax)、氢化蓖麻油、蜂蜡、小烛树蜡(candelilla wax)、巴西棕榈蜡、虫白蜡(insect wax)、羊毛脂、还原羊毛脂、硬质羊毛脂、希蒙得木蜡等油和蜡类;液体石蜡、角鲨烷、姥鲛烷、地蜡(ozokerite)、石蜡、纯地蜡(ceresin)、凡士林、微晶蜡等烃类;油酸、异硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、十一烯酸等高级脂肪酸类;乙醇和异丙醇等低级醇类;油醇、鲸蜡醇、硬脂醇、二十二烷醇、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇、十八醇十六醇混合物(cetostearyl alcohol)等高级醇等;异辛酸鲸蜡基酯、肉豆蔻酸异丙基酯、异硬脂酸己基癸基酯、乳酸鲸蜡基酯、苹果酸二异硬脂基酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三羟甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、季戊四醇四-2-乙基己酸酯等合成酯油类;二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷和改性聚硅氧烷(诸如氨基改性聚硅氧烷、聚醚改性聚硅氧烷、烷基改性聚硅氧烷和氟改性聚硅氧烷等)等未分类于所述的硅酮中的硅油等油剂类;脂肪酸皂类(包括月桂酸钠和棕榈酸钠)、十二烷基硫酸钾、三乙醇胺烷基醚硫酸盐、和聚氧乙烯月桂基磷酸钠等阴离子表面活性剂;硬脂基三甲基氯化铵、苯扎氯铵、月桂基胺氧化物等阳离子表面活性剂类;咪唑啉类两性表面活性剂(氢氧化-2-椰油酰基-2-咪唑啉-1-羧基乙氧基-2-钠盐(2-cocoyl-imidazolinium hydroxide-1-carboxyethyloxy-2-sodium salt)等)、甜菜碱类表面活性剂(烷基甜菜碱、酰胺甜菜碱、硫代甜菜碱等)、酰基甲基牛磺酸(acylmethyl taurine)等两性表面活性剂类;去水山梨糖醇脂肪酸酯类(去水山梨糖醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单月桂酸酯、倍半油酸山梨坦等)、甘油脂肪酸酯类(单硬脂酸甘油酯等)、丙二醇脂肪酸酯类(单硬脂酸丙二醇酯等)、氢化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE去水山梨糖醇脂肪酸酯类(POE去水山梨糖醇单油酸酯、聚氧化乙烯去水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧化乙烯去水山梨糖醇单月桂酸酯等)、POE山梨醇脂肪酸酯类(POE-山梨醇单月桂酸酯等)、POE甘油脂肪酸酯类(POE-甘油单异硬脂酸酯等)、POE脂肪酸酯类(聚乙二醇单油酸酯、POE二硬脂酸酯等)、POE烷基苯基醚类(POE辛基苯基醚、POE壬基苯基醚等)、普朗尼克(Pluronic)型类、POE·POP烷基醚类(POE·POP2-癸基十四烷基醚等)、Tetronic类、POE蓖麻油·氢化蓖麻油衍生物(POE蓖麻油、POE氢化蓖麻油等)、蔗糖脂肪酸酯、烷基葡糖苷等非离子表面活性剂类;聚乙二醇、甘油、1,3-丁二醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、葡糖酸内酯、丙二醇、一缩二丙二醇、一缩二甘油、异戊二醇、1,2-戊二醇、2,4-己二醇、1,2-己二醇、1,2-辛二醇、聚丙二醇和2-乙基-1,3-己二醇等多元醇;吡咯烷酮羧酸钠、乳酸、乳酸钠等保湿成分类;磷酸、柠檬酸等pH调整剂;任选进行表面处理的云母、滑石、高岭土、合成云母、硫酸钡等粉末类;任选进行表面处理的铁丹(colcothar)、黄色氧化铁、黑色氧化铁、氧化钴、群青蓝、普鲁士蓝、氧化钛、氧化锌等无机颜料类;任选进行表面处理的钛云母(mica titanium)、鱼鳞箔(fish scale foil)、氯氧化铋等珠光剂(pearl)类;任选色淀化(laked)的红色202号、红色228号、红色226号、黄色4号、蓝色404号、黄色5号、红色505号、红色230号、红色223号、橙色201号、红色213号、黄色204号、黄色203号、蓝色1号、绿色201号、紫色201号、红色204号等有机染料类;聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、尼龙粉末、有机聚硅氧烷弹性体等有机粉末类;对氨基苯甲酸类紫外线吸收剂;邻氨基苯甲酸类紫外线吸收剂;水杨酸类紫外线吸收剂;桂皮酸类紫外线吸收剂;二苯甲酮类紫外线吸收剂;糖类紫外线吸收剂;2-(2′-羟基-5′-叔辛基苯基)苯并三唑、4-甲氧基-4′-叔丁基二苯甲酰基甲烷等紫外线吸收剂类;维生素A或其衍生物、维生素B类(维生素B6盐酸盐、维生素B6三棕榈酸酯、维生素B6二辛酸酯、维生素B2或其衍生物、维生素B12、维生素B15或其衍生物等)、维生素E类(α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、维生素E乙酸酯等)、维生素D类、维生素H、泛酸、泛硫乙胺、吡咯并喹啉醌(pyrroloquinoline quinone)等维生素类等;丙酮、芳香醇(苯甲醇、苯乙醇和苯丙醇)、克罗米通、N-甲基-2-吡咯烷酮、碳酸亚烷基酯(碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯等)、碳酸二酯(碳酸二乙酯、碳酸二辛酯等)、三乙酸甘油酯、水杨酸乙二醇酯等溶剂;羟基酸(乳酸、羟乙酸、柠檬酸等)、无机酸(磷酸等)等稳定剂。
在所述任选组分中,可具体优选地列举选自下面的溶剂:具有环状结构的碳酸亚烷基酯(诸如碳酸亚丙酯)、碳酸二烷基酯表示的碳酸二酯(诸如碳酸二辛酯,其具有与两个直链烃基连接的结构)、以及芳族醇(诸如苯甲醇)。
为了改善稳定性,本发明的外用药物组合物优选包含碳酸二酯,例如碳酸二烷基酯或者碳酸亚烷基酯,优选碳酸亚烷基酯,更优选碳酸亚丙酯,优选碳酸二酯的浓度为药物组合物总质量的1~10质量%,更优选2~8质量%,具体优选3~5质量%。在所述碳酸二酯中,总碳原子数优选为5~30,更优选为6~25。该组分具有改善卢立康唑或类似物在低温时的增溶稳定性的作用,以及抑制在5℃保存2周(优选4周以上)期间的晶体沉积的作用和改善高温稳定性的作用。该组分防止立体异构化,即使在60℃保存3周期间也是如此,并将立体异构体的产生抑制在1质量%以下。优选所包含的该组分的质量比几乎等于或者几乎一半于卢立康唑或类似物。碳酸亚丙酯是所述碳酸亚烷基酯中的一种,而另一种碳酸亚烷基酯、如碳酸亚乙酯属于本发明的技术范围内,因为它具有与碳酸亚丙酯相同的效果。或者,碳酸二酯(诸如碳酸二乙酯或者碳酸二辛酯)也属于本发明的技术范围内,因为它具有与碳酸亚丙酯相同的效果。在使用两种以上的该组分情形时,碳酸二酯的量可转化为碳酸二酯的总量。
出于改善溶解性和稳定性的目的,本发明的外用药物组合物包含芳族醇(优选苯甲醇),优选其浓度为药物组合物总质量的1~10质量%,更优选1~8质量%,具体优选1~5质量%。该组分可用作助剂,用于在制造过程中增溶通式(1)表示的化合物和/或其盐,并具有抑制在低温保存中通式(1)表示的化合物和/或其盐的晶体沉积的作用。当含量在上述范围内时所述作用得以发挥。另一种芳族醇(诸如苯乙醇或者苯丙醇)也提供类似的效果,尽管其效果低于苯甲醇,因此其可以以与苯甲醇相同的方式使用。也就是说,这样的芳族醇属于本发明的技术范围内。
对于碳酸二酯和芳族醇,可选择其一种或者选择其两种以上的组合。尽管它们的量可各自在优选的范围内独立地选择,但是优选以下面方式共混这两种组分,即这两种组分的总质量为药物组合物总质量的1~20质量%,更优选2~18质量%。
为了改善本发明的外用药物组合物的稳定性和对敷用后引起的晶体沉积的抑制作用,优选包含稳定剂,诸如包括乳酸、羟基乙酸和柠檬酸在内的羟基酸,或者包括磷酸在内的无机酸,优选稳定剂的浓度为药物组合物总质量的0.1~20质量%,更优选为1~10质量%。此外,优选包含具有维持立体稳定性作用的克罗米通或者N-甲基-2-吡咯烷酮,优选其浓度为药物组合物总质量的1~30质量%,更优选为2~15质量%。
可通过使用所述任选组分和必要组分制备本发明的外用药物组合物。制备本发明的外用药物组合物的方法的优选实例包括下面的方法:将一部分溶剂组分诸如芳族醇或者脂族(低级)醇加入通式(1)表示的化合物或者其盐中从而使该组分溶剂化,以及加入溶剂化剩余的溶剂从而增溶该组分。上述用于溶剂化和增溶的溶剂的优选实例包括脂族(低级)醇或者芳族醇,并且优选用溶剂诸如丙酮、碳酸二酯、脂族(高级)醇和二元酸二酯来改善溶解度。在所述的增溶过程中,加热优选在30~90℃时进行。上述用于溶剂化的溶剂的量优选为用于溶剂化的溶剂的总量的6~50质量%。本发明的外用药物组合物可通过根据常规方法进行上述过程和对所得物质进行处理而获得。
本发明的外用药物组合物可配制成任意剂型,对剂型并没有限制只要该剂型可用于任何外用药物组合物,其优选的实例包括:洗剂、乳剂、凝胶剂、霜剂、气溶胶剂、指甲釉质剂(nail enamel agent)、以及水凝胶贴剂。其中,洗剂是尤其优选的。
通过利用卢立康唑或类似物的特性,本发明的外用药物组合物优选用于治疗真菌性疾病或者阻止该疾病的进展。对于所述真菌性疾病,例如有:运动员脚癣等足癣;念珠菌体癣和花斑癣等体癣;以及甲癣等在硬角蛋白部分上的癣。由于显著的效果,特别优先将本发明的外用药物组合物用于治疗硬角蛋白部分,例如甲癣。具体而言,优选本发明的外用药物组合物在指甲上发挥作用,并且在通常的皮真菌病上也发挥该作用。因此,满足本发明配置的用于皮真菌病的外用药物组合物同样落入本发明的技术范围内。对于这样的皮真菌病,可列举癣例如足癣,具体是出现在足跟的角质过度生长型过度角化癣等。常规试剂对过度角化癣几乎不发挥它们的效果,而本发明对过度角化癣具有显著的效果,在上述皮真菌病中,其是优选的。
关于其用途,例如将药物组合物以优选的量敷用至患病部分每天一次或多次,该治疗优选日复一日地进行。具体而言,对于甲癣,有效组分卢立康唑或类似物可以以通常制剂所不能达到的量转移至指甲中。因此,可以仅外部敷用而无需长期服用抗真菌药来治疗甲癣。此外,复发和再感染一直是甲癣的主要问题。然而,通过在症状减轻后敷用本发明的外用药物组合物1~2周可阻止复发和再感染。在这点上本发明的外用药物组合物发挥了预防功效。
如上所述,本发明的外用药物组合物可以是具有下面性质2)和3)的制剂。在通式(1)表示的化合物和/或其盐具有立体异构体的情形中,该药物组合物也可以是具有下面性质1)至3)的制剂:
1)在60℃的条件下保存3周产生的所述化合物和/或其盐的立体异构体的量为所述化合物和/或其盐在保存初始时总质量的1质量%以下。
2)在制备后立即将制剂保存在恒温20℃时,制剂为透明液体状。
3)当制剂在制备后于5℃保存2周时,没有晶体沉积。
性质1)可通过例如下面方法测定:在制备后将制剂在60℃保存3周,使用光学活性的固定相进行液相色谱,并通过所得图表中的光学异构体的峰面积计算异构体的量,该液相色谱可将目标化合物从其光学异构体中分离出以从光学异构体中光学拆分该化合物。
性质2)可通过例如下面方法评价:在制备后将制剂保持在恒温20℃,当制剂的温度恒定时或者在这之后用裸眼和/或在显微镜下观察液体的状态。若未观察到白色混浊、沉淀等,则将制剂评价为透明液体。
性质3)可通过例如下面方法评价:在制备后将制剂在5℃保存2周并用裸眼和/或在显微镜下观察制剂。若用裸眼和/或在显微镜下未观察到晶体沉积,则将制剂评价为未引起晶体沉积。
如此获得的本发明的外用药物组合物具有长期保持其透明度的优异效果,尽管该组合物含有高浓度的通式(1)表示的化合物和/或其盐。此外,由于敷用后晶体沉积得到抑制,因而晶体对所述化合物向器官的定向和转移的阻碍得到抑制。因此,本发明组合物具有优异的生物利用度。同时,足量的所述化合物定向至具有低药物定向的器官例如指甲,因而本发明组合物优选作为指甲的外用药物组合物。
<5>本发明的增溶剂
本发明的增溶剂的特征在于包含下面物质的混合物:选自高级醇(其在1atm和25℃时呈液态)和/或二元酸二酯(条件是碳酸二酯除外)中的至少一种,以及选自聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯链烯基醚中的至少一种。高级醇(其在1atm和25℃时呈液态)、二元酸二酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯链烯基醚的种类和含量比可以与在上述项中针对本发明的外用药物组合物所述的那些相同。
本发明的增溶剂具有针对通式(1)表示的化合物和/或其盐(例如卢立康唑)的立体稳定化作用,所述通式(1)表示的化合物和/或其盐具有立体异构体。该增溶剂可用作具有针对所述化合物的立体稳定化作用的物质。
实施例
下文中,通过实施例更具体地描述本发明。
[实施例1以及参考例1和2]
根据下面配方,制备本发明的外用药物组合物。即,将组分A和B单独进行混合,并加热至65℃,确认组分B的溶解。在搅拌下将混合物B逐渐加入混合物A中,进一步搅拌所得的混合物,然后确认溶解。在搅拌下向该混合物中逐渐加入组分C(将组分C事先混合并加热至65℃),并确认溶解。向所得的混合物中加入组分D(将组分D事先加热至65℃以使之溶解),然后搅拌混合,并确认溶解。搅拌冷却混合物,由此得到外用药物组合物1。将组合物在20℃保存12小时,然后用裸眼和在显微镜下进行观察。用裸眼和在显微镜下观察未观察到晶体沉积,并且组合物呈透明液体状态。
根据实施例1的配方,不同的是使用己二酸二异丙酯代替异硬脂醇和聚氧乙烯(4.2)月桂醚,打算参考例1的组合物以与实施例1相同的方式制备。然而,在搅拌混合过程中观察到大量晶体沉积。此外,采用参考例1的配方制备参考例2的组合物,区别在于参考例2的组合物中卢立康唑的量比参考例1的配方中少,其中将卢立康唑的量从5质量%改至2质量%。在5℃保存1周之后,观察到晶体沉积。当将参考例2的组合物在配制后立即敷用于指甲时,裸眼观察到晶体沉积。从这些结果中可明白:在实施例1的组合物中,加入异硬脂醇和聚氧乙烯(4.2)月桂醚能够抑制制剂中的晶体沉积、以及刚刚敷用后的晶体沉积。
表1
组分 | 质量% |
A | |
卢立康唑 | 5 |
苯甲醇 | 1 |
乙醇 | 4 |
B | |
苯甲醇 | 1 |
乳酸 | 4 |
乙醇 | 30 |
C | |
异硬脂醇 | 20 |
聚氧乙烯(4.2)月桂醚 | 5 |
D | |
丙二醇 | 10 |
聚乙二醇400 | 20 |
总计 | 100 |
<外用药物组合物1的表征>
(1)在60℃时的稳定性
将外用药物组合物1在60℃保存3周,卢立康唑含量及其立体异构体含量通过HPLC方法测量。卢立康唑的定量值为100%,SE型[(S)-(+)型]含量和Z型含量分别为0.38质量%和0.05质量%。这些值与制备后立即测定的值基本上相同(定量值;100质量%,SE型;0.32质量%,Z型;0.05质量%)。
SE型的定量方法如下:
HPLC(Shimadzu Corporation制造,LC-9A系统,HPLC条件:柱;CHIRALCEL OD-R 4.6×250mm,柱温;40℃,流动相;高氯酸钠混合物(甲醇/水(4∶1,v/v))溶液(7→500),流速;0.56毫升/分钟,检测;295nm)
同时,Z型的定量方法如下:
HPLC(Shimadzu Corporation制造,LC-10VP系统,HPLC条件:柱;Inertsil ODS-2 4.6×150mm,柱温;40℃,流动相;1-十一碳烷磺酸钠混合物(水/乙腈/乙酸(100)(54∶45∶1,v/v/v))溶液(13→10000),流速;1.0毫升/分钟,检测;295nm)
(2)在5℃时的溶液稳定性
将外用药物组合物1在5℃保存4周,并用裸眼和在显微镜下观察。未观察到晶体沉积。
[实施例2]
根据下面配方,外用药物组合物2(其是本发明的外用药物组合物)以与实施例1相同的方式制备。将组合物在20℃保存12小时,并用裸眼或者在显微镜下进行观察。未观察到晶体沉积,并且组合物呈透明液体状态。
表2
组分 | 质量% |
A | |
卢立康唑 | 5 |
苯甲醇 | 1 |
乙醇 | 4 |
B | |
苯甲醇 | 1 |
乳酸 | 4 |
乙醇 | 50 |
C | |
异硬脂醇 | 20 |
聚氧乙烯(4.2)月桂醚 | 5 |
D | |
丙二醇 | 10 |
总计 | 100 |
<外用药物组合物2的表征>
(1)在60℃时的稳定性
将外用药物组合物2在60℃保存3周,卢立康唑含量及其立体异构体含量通过实施例1中所述的HPLC方法测量。卢立康唑的定量值为99%,SE型含量和Z型含量分别为0.41质量%和0.05质量%。这些值与制备后立即测定的值基本上相同(定量值;100质量%,SE型;0.38质量%,Z型;0.01质量%)。
(2)在5℃时的溶液稳定性
外用药物组合物2在5℃保存2周,并用裸眼和在显微镜下观察。未观察到晶体沉积。在保存3周中,用裸眼和在显微镜下观察到晶体沉积。
[实施例3]
根据下面配方,外用药物组合物3(其为本发明的外用药物组合物)以与实施例1相同的方式制备。将组合物在20℃保存12小时,并用裸眼或者在显微镜下进行观察。未观察到晶体沉积,并且组合物呈透明液体状态。
表3
组分 | 质量% |
A | |
卢立康唑 | 5 |
苯甲醇 | 1 |
乙醇 | 4 |
B | |
苯甲醇 | 1 |
乳酸 | 4 |
乙醇 | 71 |
C | |
己二酸二异丙酯 | 12 |
聚氧乙烯(20)十六烷基醚 | 2 |
总计 | 100 |
<外用药物组合物3的表征>
(1)在60℃时的稳定性
将外用药物组合物3在60℃保存3周,卢立康唑含量及其立体异构体含量通过实施例1中所述的HPLC方法测量。卢立康唑的定量值为99%,SE型含量和Z型含量分别为0.42质量%和0.08质量%。这些值与制备后立即测定的值基本上相同(定量值;100质量%,SE型;0.37质量%,Z型;0.01质量%)。
(2)在5℃时的溶液稳定性
将外用药物组合物3在5℃保存4周,并用裸眼和在显微镜下观察。未观察到晶体沉积。
[实施例4]
根据下面配方,外用药物组合物4(其为本发明的外用药物组合物)以与实施例1相同的方式制备。将组合物在20℃保存12小时,并用裸眼或者在显微镜下进行观察。未观察到晶体沉积,并且组合物呈透明液体状态。
表4
组分 | 质量% |
A | |
卢立康唑 | 5 |
苯甲醇 | 1 |
乙醇 | 4 |
B | |
苯甲醇 | 1 |
乳酸 | 4 |
乙醇 | 68 |
C | |
己二酸二异丙酯 | 12 |
聚氧乙烯(4.2)月桂醚 | 5 |
总计 | 100 |
<外用药物组合物4的表征>
(1)在60℃时的稳定性
将外用药物组合物4在60℃保存3周,卢立康唑含量及其立体异构体含量通过实施例1中所述的HPLC方法测量。卢立康唑的定量值为99.3%,SE型含量和Z型含量分别为0.39质量%和0.05质量%。这些值与制备后立即测定的值基本上相同(定量值;100质量%,SE型;0.4质量%,Z型;0.02质量%)。
(2)在5℃时的溶液稳定性
将外用药物组合物4在5℃保存4周,并用裸眼和在显微镜下观察。未观察到晶体沉积。
[参考例3]
根据下面配方,参考例3的外用药物组合物,以与实施例1相同的方式制备。将组合物在20℃保存12小时,并用裸眼或者在显微镜下进行观察。未观察到晶体沉积,并且该组合物呈透明液体状态。然而,当将参考例3的组合物配制后立即敷用于指甲时,观察到细小晶体的沉积。从这些结果,可明白包含二元酸二酯和/或高级醇的剂型是优选的。
表5
组分 | 质量% |
A | |
卢立康唑 | 5 |
苯甲醇 | 1 |
乙醇 | 4 |
B | |
苯甲醇 | 1 |
乳酸 | 4 |
乙醇 | 68 |
C | |
聚氧乙烯(4.2)月桂醚 | 5 |
乙醇 | 12 |
总计 | 100 |
[实施例5]
根据下面配方,外用药物组合物5(其为本发明的外用药物组合物)以与实施例1相同的方式制备。将组合物在20℃保存12小时,并用裸眼或者在显微镜下进行观察。未观察到晶体沉积并且该组合物呈透明液体状态。此外,在5℃保存4周后以及当将该组合物敷用于指甲时,未观察到晶体沉积。
表6
组分 | 质量% |
A | |
卢立康唑 | 6 |
苯甲醇 | 1 |
乙醇 | 3 |
B | |
苯甲醇 | 1 |
乳酸 | 4 |
乙醇 | 25 |
碳酸亚丙酯 | 5 |
C | |
异硬脂醇 | 20 |
聚氧乙烯(4.2)月桂醚 | 5 |
D | |
丙二醇 | 10 |
聚乙二醇400 | 20 |
总计 | 100 |
<外用药物组合物5的表征>
(1)在60℃时的稳定性
将外用药物组合物5在60℃保存3周,卢立康唑含量及其立体异构体含量通过实施例1中所述的HPLC方法测量。卢立康唑的定量值为98.8%,SE型含量和Z型含量分别为0.45质量%和0.08质量%。这些值与制备后立即测定的值基本上相同(定量值;100质量%,SE型;0.4质量%,Z型;0.01质量%)。
(2)在5℃时的溶液稳定性
将外用药物组合物5在5℃保存4周,并用裸眼和在显微镜下观察。未观察到晶体沉积。
工业实用性
本发明适用于外用药物组合物。
Claims (10)
2.根据权利要求1的外用药物组合物,其中所述通式(1)表示的化合物为卢立康唑。
3.根据权利要求1或2的外用药物组合物,其中:
选自二元酸二酯和在1atm和25℃时呈液态的高级醇中的至少一种是己二酸二异丙酯和/或异硬脂醇,并且
选自聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯链烯基醚中的至少一种是聚氧乙烯月桂醚和/或聚氧乙烯十六烷基醚。
4.根据权利要求1~3中任一项的外用药物组合物,其具有下述性质:
1)当通式(1)表示的化合物和/或其盐具有立体异构体时,在60℃的条件下保存3周产生的所述化合物和/或其盐的立体异构体的量为保存初始时所述化合物和/或其盐总质量的1质量%以下;
2)当将组合物在制备后立即保存在恒温20℃时,组合物呈透明液体状;以及
3)当组合物在制备后于5℃保存2周时,没有晶体沉积。
5.根据权利要求1~4中任一项的外用药物组合物,其还包含选自碳酸二酯、克罗米通和N-甲基-2-吡咯烷酮中的至少一种溶剂。
6.根据权利要求1~5中任一项的外用药物组合物,其中,所述药物组合物是用于治疗甲癣的药物。
8.根据权利要求7的增溶剂,其包含下述物质的混合物:选自二元酸二酯和在1atm和25℃时呈液态的高级醇中的至少一种、以及选自聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯链烯基醚中的至少一种,且选自二元酸二酯和在1atm和25℃时呈液态的高级醇中的至少一种:选自聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯链烯基醚中的至少一种的质量比为6∶1~12∶5。
9.根据权利要求7或8的增溶剂,其中,所述通式(1)表示的化合物是卢立康唑,并且所述增溶剂用于卢立康唑的立体稳定化。
10.制备根据权利要求1~6中任一项的外用药物组合物的方法,其包括下面步骤:
用一部分溶剂润湿通式(1)表示的化合物和/或其盐;
然后,加入除了在1atm和25℃时呈液态的高级醇、二元酸二酯、聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯链烯基醚之外的各组分,其中,所述二元酸二酯不包括碳酸二酯;以及
随后,加入选自除碳酸二酯以外的二元酸二酯和在1atm和25℃时呈液态的高级醇中的至少一种、以及选自聚氧乙烯烷基醚和聚氧乙烯链烯基醚中的至少一种。
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---|---|---|---|
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104619320A (zh) * | 2012-09-14 | 2015-05-13 | 宝丽制药股份有限公司 | 含有卢立康唑的药物组合物 |
CN105518002A (zh) * | 2013-09-06 | 2016-04-20 | 宝丽制药股份有限公司 | 具有特定晶体习性的晶体和包含该晶体作为活性成分的药物组合物 |
WO2021249288A1 (zh) * | 2020-06-12 | 2021-12-16 | 海南普利制药股份有限公司 | 伏立康唑外用制剂及其制备方法 |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2645070C (en) * | 2006-03-08 | 2014-02-04 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for external use |
ES2591030T3 (es) * | 2007-09-05 | 2016-11-24 | Pola Pharma Inc. | Composición farmacéutica antifúngica |
WO2009031642A1 (ja) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Pola Pharma Inc. | 医薬組成物 |
JP5654497B2 (ja) * | 2009-02-13 | 2015-01-14 | トピカ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 抗真菌製剤 |
JP5688406B2 (ja) | 2009-04-09 | 2015-03-25 | 株式会社ポーラファルマ | 抗真菌医薬組成物 |
EP2416757A2 (en) | 2009-04-09 | 2012-02-15 | Pola Pharma Inc. | Antimycotic pharmaceutical composition |
KR101754697B1 (ko) | 2009-08-25 | 2017-07-06 | 가부시키가이샤 폴라 파마 | 항진균성 약제학적 조성물 |
EP2579847A1 (en) * | 2010-06-11 | 2013-04-17 | Pola Pharma Inc. | Antimycotic pharmaceutical composition |
CN103012385B (zh) * | 2012-02-17 | 2015-07-08 | 山东威智医药工业有限公司 | 卢立康唑的晶型及其制备方法 |
JP5460797B1 (ja) | 2012-09-14 | 2014-04-02 | 株式会社ポーラファルマ | アミド誘導体及び安定性指標としてのその使用 |
IN2015DN02929A (zh) | 2012-09-14 | 2015-09-18 | Pola Pharma Inc | |
WO2014041846A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Pola Pharma Inc. | Use of surface free energy for differential evaluation of crystal, crystal evaluated on basis of surface free energy as index, and phrmaceutical composition prepared by containing the crystal |
RU2603963C2 (ru) | 2012-09-14 | 2016-12-10 | Пола Фарма Инк. | Кристалл, обладающий кристаллическими габитусами, и фармацевтическая композиция, полученная обработкой данного кристалла |
JP5662495B2 (ja) * | 2013-02-08 | 2015-01-28 | 株式会社ポーラファルマ | 可溶化剤形の医薬組成物 |
JP6067399B2 (ja) * | 2013-02-08 | 2017-01-25 | 株式会社ポーラファルマ | 医薬組成物 |
JP5589110B1 (ja) | 2013-03-08 | 2014-09-10 | 株式会社ポーラファルマ | 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物 |
JP6503626B2 (ja) * | 2013-03-28 | 2019-04-24 | 大正製薬株式会社 | 医薬組成物 |
JP6503627B2 (ja) * | 2013-03-28 | 2019-04-24 | 大正製薬株式会社 | 医薬液体組成物 |
FR3009465B1 (fr) * | 2013-07-31 | 2015-08-07 | Renault Sa | Dispositif de communication et vehicule automobile comportant un tel dispositif |
JP5587488B1 (ja) | 2013-12-12 | 2014-09-10 | 株式会社ポーラファルマ | ルリコナゾールを含有する製剤の評価方法及び指標物質 |
JP6274872B2 (ja) * | 2014-01-21 | 2018-02-07 | キヤノン株式会社 | 音処理装置、音処理方法 |
US9480746B2 (en) | 2014-04-21 | 2016-11-01 | Pola Pharma Inc. | Resin container filled with antifungal pharmaceutical composition |
JP6110839B2 (ja) * | 2014-12-04 | 2017-04-05 | 株式会社ポーラファルマ | 可溶化剤形の医薬組成物 |
US10703744B2 (en) | 2014-12-12 | 2020-07-07 | Glenmark Life Sciences Limited | Process for preparation of luliconazole |
US10255703B2 (en) | 2015-12-18 | 2019-04-09 | Ebay Inc. | Original image generation system |
CN105541813B (zh) * | 2016-02-29 | 2019-05-10 | 浙江东亚药业股份有限公司 | 一种咪唑乙腈衍生物酸式盐及其制备方法和应用 |
WO2018179170A1 (ja) * | 2017-03-29 | 2018-10-04 | 日本農薬株式会社 | 感染症を治療するための医薬組成物 |
JP7430070B2 (ja) | 2019-02-08 | 2024-02-09 | 沢井製薬株式会社 | エフィナコナゾール含有爪外用液 |
US10898470B1 (en) | 2019-08-13 | 2021-01-26 | Sato Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing antifungal agent as active ingredient |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4636520A (en) * | 1984-07-16 | 1987-01-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Antifungal composition employing pyrrolnitrin in combination with an imidazole compound |
EP0440298A1 (en) * | 1990-01-30 | 1991-08-07 | Brocades Pharma B.V. | Topical preparations for treating human nails |
EP0715856A1 (en) * | 1994-05-06 | 1996-06-12 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Keratin-storable antifungal composition for external use |
US5690923A (en) * | 1993-01-07 | 1997-11-25 | Yamanouchi Europe B.V. | Stable topical retinoid compositions |
EP1637132A1 (en) * | 2003-06-25 | 2006-03-22 | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | External preparation for athlete´s foot treatment |
EP2005958A1 (en) * | 2006-03-08 | 2008-12-24 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | External pharmaceutical composition |
Family Cites Families (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4267169A (en) | 1978-07-22 | 1981-05-12 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Novel preparation of clotrimazole |
JPS5815909A (ja) | 1981-07-22 | 1983-01-29 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 抗真菌外用剤 |
JPH0236572B2 (ja) | 1984-11-13 | 1990-08-17 | Hokuriku Pharmaceutical | Suteroidoo177monoesuteruganjukuriimuzai |
JPS6293227A (ja) | 1985-10-19 | 1987-04-28 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 抗真菌剤 |
US4764381A (en) | 1985-12-06 | 1988-08-16 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Percutaneous penetration enhancer of oleic acid and 2-ethyl-1, 3-hexanediol |
JPH0774144B2 (ja) | 1986-03-12 | 1995-08-09 | 久光製薬株式会社 | 尿素を含有する皮膚用組成物 |
US5686489A (en) | 1986-12-23 | 1997-11-11 | Tristrata Technology, Inc. | Alpha hydroxyacid esters for skin aging |
JPH01246219A (ja) | 1988-03-25 | 1989-10-02 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 抗真菌外用クリーム組成物 |
JPH01242525A (ja) | 1988-03-25 | 1989-09-27 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 抗真菌外用剤 |
JP3030780B2 (ja) | 1988-12-29 | 2000-04-10 | 日本農薬株式会社 | 光学活性なケテンジチオアセタール誘導体及びその製造方法 |
JPH02264723A (ja) | 1989-04-06 | 1990-10-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 抗真菌剤 |
CA2056445A1 (en) | 1989-05-26 | 1990-11-27 | Ho-Wah Hui | Injectable clarithromycin composition |
US5340836A (en) | 1991-02-19 | 1994-08-23 | Mark S. Reinhard | Composition and method for treatment of vaginal yeast infections |
FR2673537B1 (fr) | 1991-03-08 | 1993-06-11 | Oreal | Utilisation d'agents de penetration hydrophiles dans les compositions dermatologiques pour le traitement des onychomycoses, et compositions correspondantes. |
JP2555555B2 (ja) | 1991-07-03 | 1996-11-20 | 武田薬品工業株式会社 | 抗真菌性外用製剤 |
JPH06199701A (ja) | 1992-12-29 | 1994-07-19 | Lion Corp | 外用消炎鎮痛剤 |
JPH06211651A (ja) | 1993-01-12 | 1994-08-02 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | 爪白癬治療用組成物 |
US5461068A (en) | 1993-09-29 | 1995-10-24 | Corwood Laboratories, Inc. | Imidazole derivative tincture and method of manufacture |
DE4337945A1 (de) | 1993-11-06 | 1995-05-11 | Labtec Gmbh | Pflaster zur Behandlung von Nagelmykosen |
JP2860748B2 (ja) | 1993-12-24 | 1999-02-24 | エスエス製薬株式会社 | 安定な酪酸ヒドロコルチゾン含有クリーム剤 |
JP3803393B2 (ja) | 1994-01-12 | 2006-08-02 | 久光製薬株式会社 | 爪白癬治療用組成物 |
JP3629283B2 (ja) | 1994-02-15 | 2005-03-16 | ポーラ化成工業株式会社 | 皮膚外用剤 |
GB9420355D0 (en) | 1994-10-10 | 1994-11-23 | Univ Nottingham | Preparation of protein microspheres, films and coatings |
AU3673195A (en) | 1994-10-13 | 1996-05-06 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | External preparation for nail ringworm |
JP3851371B2 (ja) | 1995-02-25 | 2006-11-29 | 久光製薬株式会社 | 非水系油性軟膏基剤及び皮膚外用軟膏剤 |
SE9502244D0 (sv) | 1995-06-20 | 1995-06-20 | Bioglan Ab | A composition and a process for the preparation thereof |
DE19681478B4 (de) | 1995-07-08 | 2006-09-21 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | R-(-)-(E)-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-1,3-dithiolan-2-yliden]-1-imidazolylacetonitril,Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung |
US6008256A (en) | 1995-08-28 | 1999-12-28 | Showa Yakuhin Kako Co., Ltd. | Composition for local anesthesia |
US5993787A (en) | 1996-09-13 | 1999-11-30 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Composition base for topical therapeutic and cosmetic preparations |
JP4253047B2 (ja) | 1996-09-27 | 2009-04-08 | 杏林製薬株式会社 | 被膜形成性抗真菌剤組成物 |
JPH10226686A (ja) | 1996-12-10 | 1998-08-25 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 光学活性体である(r)−(e)−(4−置換フェニル−1,3−ジチオラン−2−イリデン)−1−イミダゾールアセトニトリル誘導体及び抗真菌剤及びそれらの製造方法 |
JP4227677B2 (ja) | 1996-12-10 | 2009-02-18 | 杏林製薬株式会社 | 被膜形成性抗真菌剤組成物 |
WO2000001384A1 (fr) | 1998-07-01 | 2000-01-13 | Lead Chemical Co., Ltd. | Preparation a base de ketotifene destinee a etre absorbee par voie percutanee |
US5962536A (en) | 1998-07-31 | 1999-10-05 | Komer; Gene | Injectable propofol formulations |
CA2343284C (en) | 1998-09-10 | 2008-11-18 | Ipr-Institute For Pharmaceutical Research Ag | Topical application products |
US20040208906A1 (en) | 1999-07-12 | 2004-10-21 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for topical administration |
JP2001064206A (ja) | 1999-08-30 | 2001-03-13 | Isp Japan Kk | 経皮吸収促進組成物 |
US7074392B1 (en) | 2000-03-27 | 2006-07-11 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Controllled delivery system of antifungal and keratolytic agents for local treatment of fungal infections |
US6428654B1 (en) | 2000-04-05 | 2002-08-06 | Hercules Incorporated | Fungicidal method |
JP2002114680A (ja) | 2000-07-31 | 2002-04-16 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 抗真菌剤 |
JP2002193755A (ja) | 2000-12-28 | 2002-07-10 | Sansho Seiyaku Co Ltd | フケ・カユミ防止頭髪用および洗髪用化粧料 |
JP2002284702A (ja) | 2001-01-19 | 2002-10-03 | Teika Seiyaku Kk | 外用抗真菌製剤 |
KR100423666B1 (ko) | 2001-02-07 | 2004-03-18 | 보령제약 주식회사 | 항진균 외용 제제 |
US6585963B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-07-01 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Nail compositions and methods of administering same |
US20030017207A1 (en) | 2001-05-01 | 2003-01-23 | Lin Shun Y. | Compositions and methods for treating vulvovaginitis and vaginosis |
JP2002363070A (ja) * | 2001-06-06 | 2002-12-18 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 経皮吸収貼付剤 |
WO2003020248A1 (en) | 2001-09-04 | 2003-03-13 | Trommsdorff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Plaster for the treatment of dysfunctions and disorders of nails, comprising sertaconazole |
JP2003252798A (ja) | 2002-02-28 | 2003-09-10 | Shiseido Co Ltd | 抗菌ゲル製剤 |
WO2003105841A1 (ja) | 2002-06-18 | 2003-12-24 | ポーラ化成工業株式会社 | 抗真菌医薬組成物 |
US6846837B2 (en) | 2002-06-21 | 2005-01-25 | Howard I. Maibach | Topical administration of basic antifungal compositions to treat fungal infections of the nails |
JP4387639B2 (ja) | 2002-07-16 | 2009-12-16 | 久光製薬株式会社 | 経皮吸収製剤 |
PL373235A1 (en) | 2002-09-05 | 2005-08-22 | Galderma S.A. | Solution for ungual application |
MXPA05004278A (es) | 2002-10-25 | 2005-10-05 | Foamix Ltd | Espuma cosmetica y farmaceutica. |
DK1635770T3 (da) | 2003-03-21 | 2009-08-03 | Nexmed Holdings Inc | Antifungal neglelak og anvendelsesmetode |
US7943166B2 (en) * | 2003-04-10 | 2011-05-17 | Neurogesx, Inc. | Methods and compositions for administration of TRPV1 agonists |
JP4431369B2 (ja) | 2003-11-21 | 2010-03-10 | 久光製薬株式会社 | 抗真菌エアゾール外用製剤 |
JP4429035B2 (ja) | 2004-02-27 | 2010-03-10 | 久光製薬株式会社 | 角質貯留性を高めた外用クリーム製剤 |
JP3783104B2 (ja) | 2004-03-31 | 2006-06-07 | 小林製薬株式会社 | 抗真菌性外用組成物 |
JP2005298388A (ja) | 2004-04-09 | 2005-10-27 | Shiseido Co Ltd | ゲル状組成物及びその製造方法 |
JP2005298635A (ja) | 2004-04-09 | 2005-10-27 | Shiseido Co Ltd | ゲル状組成物及びその製造方法 |
JP4990617B2 (ja) | 2004-06-15 | 2012-08-01 | 久光製薬株式会社 | 消炎鎮痛外用剤 |
JP4690672B2 (ja) | 2004-07-20 | 2011-06-01 | 岩城製薬株式会社 | 乳剤性皮膚外用剤 |
JP3800232B2 (ja) | 2004-09-30 | 2006-07-26 | 小林製薬株式会社 | 抗真菌性外用組成物 |
JP2006306734A (ja) | 2005-04-26 | 2006-11-09 | Tsumura & Co | 尿素配合外用剤 |
JP2007091661A (ja) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 外用抗真菌剤組成物 |
FR2892023B1 (fr) | 2005-10-14 | 2009-09-25 | Galderma Sa | Composition pharmaceutique a base d'amorolfine et d'agent filmogene hydrosoluble pour application ungueale et peri-ungueale |
US9579297B2 (en) | 2005-12-28 | 2017-02-28 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for application to nail |
RU2415669C2 (ru) * | 2006-03-08 | 2011-04-10 | Нихон Нохияку Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция для наружного применения |
WO2007102241A1 (ja) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 外用の医薬組成物 |
WO2008075207A2 (en) | 2006-04-04 | 2008-06-26 | Foamix Ltd. | Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof |
JP2006232856A (ja) | 2006-06-05 | 2006-09-07 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | 抗真菌組成物 |
ES2591030T3 (es) | 2007-09-05 | 2016-11-24 | Pola Pharma Inc. | Composición farmacéutica antifúngica |
WO2009031642A1 (ja) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Pola Pharma Inc. | 医薬組成物 |
JP5345937B2 (ja) | 2007-09-05 | 2013-11-20 | 株式会社ポーラファルマ | 抗真菌組成物 |
JP5654497B2 (ja) | 2009-02-13 | 2015-01-14 | トピカ ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 抗真菌製剤 |
EP2416757A2 (en) | 2009-04-09 | 2012-02-15 | Pola Pharma Inc. | Antimycotic pharmaceutical composition |
JP5688406B2 (ja) | 2009-04-09 | 2015-03-25 | 株式会社ポーラファルマ | 抗真菌医薬組成物 |
KR101754697B1 (ko) | 2009-08-25 | 2017-07-06 | 가부시키가이샤 폴라 파마 | 항진균성 약제학적 조성물 |
EP2579847A1 (en) | 2010-06-11 | 2013-04-17 | Pola Pharma Inc. | Antimycotic pharmaceutical composition |
RU2603963C2 (ru) | 2012-09-14 | 2016-12-10 | Пола Фарма Инк. | Кристалл, обладающий кристаллическими габитусами, и фармацевтическая композиция, полученная обработкой данного кристалла |
US20150238606A1 (en) | 2012-09-14 | 2015-08-27 | Pola Pharma Inc., | Pharmaceutical composition containing luliconazole |
JP5460797B1 (ja) | 2012-09-14 | 2014-04-02 | 株式会社ポーラファルマ | アミド誘導体及び安定性指標としてのその使用 |
WO2014041846A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Pola Pharma Inc. | Use of surface free energy for differential evaluation of crystal, crystal evaluated on basis of surface free energy as index, and phrmaceutical composition prepared by containing the crystal |
IN2015DN02929A (zh) | 2012-09-14 | 2015-09-18 | Pola Pharma Inc | |
JP5589110B1 (ja) | 2013-03-08 | 2014-09-10 | 株式会社ポーラファルマ | 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物 |
-
2010
- 2010-04-09 JP JP2012504268A patent/JP5688406B2/ja active Active
- 2010-04-09 WO PCT/JP2010/056884 patent/WO2010117091A2/en active Application Filing
- 2010-04-09 KR KR1020117022840A patent/KR101409792B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-09 CN CN201080015627.4A patent/CN102387786B/zh active Active
- 2010-04-09 US US13/258,324 patent/US9050271B2/en active Active
- 2010-04-09 EP EP10714491.7A patent/EP2416758B8/en active Active
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4636520A (en) * | 1984-07-16 | 1987-01-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Antifungal composition employing pyrrolnitrin in combination with an imidazole compound |
EP0440298A1 (en) * | 1990-01-30 | 1991-08-07 | Brocades Pharma B.V. | Topical preparations for treating human nails |
US5690923A (en) * | 1993-01-07 | 1997-11-25 | Yamanouchi Europe B.V. | Stable topical retinoid compositions |
EP0715856A1 (en) * | 1994-05-06 | 1996-06-12 | Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Keratin-storable antifungal composition for external use |
EP1637132A1 (en) * | 2003-06-25 | 2006-03-22 | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | External preparation for athlete´s foot treatment |
EP2005958A1 (en) * | 2006-03-08 | 2008-12-24 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | External pharmaceutical composition |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104619320A (zh) * | 2012-09-14 | 2015-05-13 | 宝丽制药股份有限公司 | 含有卢立康唑的药物组合物 |
CN105518002A (zh) * | 2013-09-06 | 2016-04-20 | 宝丽制药股份有限公司 | 具有特定晶体习性的晶体和包含该晶体作为活性成分的药物组合物 |
WO2021249288A1 (zh) * | 2020-06-12 | 2021-12-16 | 海南普利制药股份有限公司 | 伏立康唑外用制剂及其制备方法 |
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