JP5654497B2 - 抗真菌製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年2月13日に出願された米国特許仮出願第61/152,658号、及び2009年3月23日に出願された第61/162,661号の利益を主張するものであり、これらの開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
ム剤及び他の液体製剤は、約0.5重量%〜約5重量%のルリコナゾールを有することが記述されている。例えば、2009年5月28日に公開された米国特許出願公開第2009/0137651号、2009年3月19日に公開された米国特許出願第2009/0076109号、及び2009年1月29日に公開された米国特許出願公開第2009/0030059号を参照されたい。5%を超えるルリコナゾールを含有するクリーム剤及び他の液体製剤は、不安定であり、可溶化が困難であり、化合物が溶液から結晶化又は析出するという結果がもたらされることが知られている。にもかかわらず、例えば、皮膚真菌症及び爪真菌症の治療に使用するための、そのような製剤の必要性が依然として存在する。
ではない。
Berker, N. Engl. J. Med. (2009) 360: 2108-16には、Penlacを48週間毎日使
用したDSOの菌学的治癒は、28〜36%であることが報告されている。しかしながら、きれいな爪は、7%の症例で達成されたに過ぎない。アモロルフィン(Loceryl(登録商標)、Galderma社製)は、治療期間が長く治癒率が低い別の局所的治療剤であり、治療期間が長く治癒率が低いのは、薬物の爪透過不良の結果である可能性が高い。De Berker、上記。従って、爪真菌症の局所的治療剤は、感染部位の最適な治療を提
供していない。経口投与される薬物は、爪真菌症の局所的治療剤の代替であるが、特定部位だけが感染している場合、長期にわたる活性作用剤に対する全身性曝露を含む、それら自体の欠点を有する。ケトコナゾール(Nizoral(登録商標)、Janssen−Cilag社製)は、1980年代に爪真菌症の治療用に導入された最初の経口イミダゾールだった。しかしながら、肝毒性があるため、今では、他の療法に応答しない爪感染にその使用が制限されている。グリセオフルビン(Grisovin(登録商標)、Glaxo Welcome社製)は、1950年代から使用可能である経口治療剤であり、これは、低治癒率及び高再発率をもたらす。Elewski, B.E., Clinical Microbiology Reviews (1998)11:415-429。より新しい経口抗真菌剤であるテルビナフィン(Lamisil
(登録商標))及びイトラコナゾール(Sporanox(登録商標))は、爪真菌症の治療に有効であり、菌学的治癒率は70〜80%であり、治療期間は12〜16週間である。しかしながら、より新しい経口抗真菌剤でさえ、菌学的治癒及び臨床的治癒を両方とも示す患者の割合は、依然として低い。例えば、Lamisil(登録商標)による足指爪の爪真菌症の治療を受けている患者に関する研究では、治療された患者の38%が、菌学的治癒(陰性KOHと陰性培養とが同時に生じること)及び臨床的治癒(関与する爪が0%であること)を両方とも実証したに過ぎない。Lamisil(登録商標)の添付文
書を参照されたい。Sporanox(登録商標)による足指爪の爪真菌症の治療を受けている患者に関する研究では、治療された患者の14%が、菌学的治癒及び臨床的治癒を両方とも実証したに過ぎない。Sporanox(登録商標)の添付文書を参照されたい。また、これら薬物は、著しい副作用を示し、多くの薬剤と相互作用し、それによりそれらの使用が制限されている。例えば、爪真菌症を治療するために経口Lamisil(登録商標)を服用した、肝疾患の既往症がある患者及びない患者に、肝移植を必要とするか又は死亡がもたらされる肝不全が生じた。加えて、Lamisil(登録商標)は、CYP450 2D6アイソザイムを阻害することが知られている。CYP450 2D6アイソザイムにより主に代謝される薬物には、三環系抗うつ薬、選択的セロトニン再吸収阻害剤、ベータ遮断薬、抗不整脈薬(antiarrhyhmics)クラス1C、及びモノアミノオキシダーゼ阻害剤タイプBが含まれ、Lamisil(登録商標)と同時にこれら薬剤の1つ又は複数を服用する個体は、注意深くモニターされなければならず、そのような薬物の用量を低減することが必要となる場合がある。Sporanox(登録商標)は、肝不全及び死亡を含む重篤な肝毒性の症例と関連しており、それは、ある場合では、既往の肝疾患も重篤な基礎疾患も有していない個体に生じる。CYP3A4の阻害剤であるSporanox(登録商標)は、うっ血性心不全の患者等の心室機能不全の証拠を示す患者、並びにSporanox(登録商標)及び/又は他のCYP3A4阻害剤と同時にシサプリド、ピモジド、レバセチルメタドール(レボメタジル)、又はキニジンを服用する患者に禁忌である。従って、経口療法は、十分な又は効果的な治癒率を提供せず、重篤な有害副効果を伴い、それらの用途は制限されている。爪真菌症の有効な治療に対する重要な医学的必要性は、依然として満たされていない。現行療法に伴うものより副作用が少ない及び/又はそれほど重篤でない治療は、特に有益だろう。
剤が爪真菌症の感染部位に到着するために通り抜けなければならない爪板は、密度が高く硬い。加えて、足指爪の爪板は、手指爪の爪板よりかなり厚く、爪床に至る強力な障壁を提供する。活性作用剤が、薄く弾力性があり柔軟な角質層(Stratum cornum)(表皮の最外層)を通らなければならない足部白癬治療とは対照的に、爪真菌症の治療では、手指爪又は足指爪の硬くて密度が高く厚い爪板を通り抜けることが、活性作用剤に求められる。爪の天然障壁は、皮膚の角質層を透過すればよいだけの治療応用と比較して、薬物を送達するにはより過酷な環境及びはるかに長い拡散経路を、手指爪の約2倍の拡散経路を有する足指爪に提供する。爪と角質層(Stratum coreum)との間の物理的及び化学的相違が、皮膚の真菌感染症とは異なる、爪、特に足指爪に伴う真菌感染症に特有の治療的難問の原因である。
される。1つの態様では、抗真菌剤は、組成物の約7重量%を超えている。別の態様では、抗真菌剤は、組成物の約10重量%を超えている。更に別の態様では、抗真菌剤は、組成物の約5重量%〜約12.5重量%である。1つの態様では、本明細書に記載の医薬組成物は、約5重量パーセント〜約15重量パーセントの、又は約8重量パーセント〜約15の重量パーセントの、又は約10重量パーセント〜約15重量パーセントの、又は約12重量パーセント〜約15重量パーセントの、又は約5重量パーセント〜約12重量パーセントの、又は約5重量パーセント〜約10重量パーセントの、約5重量パーセント〜約8重量パーセントの、又は約8重量パーセント〜約12重量パーセントの、又は約9重量パーセント〜約11重量パーセントルのリコナゾールを含む。別の態様では、医薬組成物は、少なくとも約5若しくは8若しくは10若しくは12若しくは15重量パーセントの、又は約5若しくは8若しくは10若しくは12若しくは15重量パーセントのいずれかのルリコナゾールを含む。
nscutol(商標)P等)を含む。別の態様では、本明細書で提供される組成物は、12.5%活性作用剤、4%ベンジルアルコール、12%アセトン、及び25%ジエチレングリコールモノエチルエーテル(Transcutol(商標)P等)を含む。更に別の態様では、本明細書で提供される組成物は、これに限定されないが、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸(Gantrez)等の被膜形成剤を更に含む。更にまた別の態様では、本明細書で提供される組成物は、局所投与用のゲル剤又はクリーム剤として製剤化される。
物は、ベンジルアルコール、アセトン、炭酸プロピレン、及びエタノールのうちの少なくとも2つを含む。別の態様では、組成物は、ベンジルアルコール、アセトン、炭酸プロピレン、及びエタノールのうちの少なくとも3つを含む。1つのそのような変形では、組成物は、ベンジルアルコール、アセトン、及び炭酸プロピレンを含み、エチレングリコール誘導体、アセトン、及び炭酸プロピレンは、合わせて組成物の約40重量パーセント〜約45重量パーセントを占める。別の実施形態では、組成物は、ベンジルアルコール、アセトン、炭酸プロピレン、エタノールのうちの少なくとも4つを含み、エチレングリコール誘導体は、式HOCH2CH2OCH2CH2ORであり、式中Rは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である。従って、1つの態様では、エチレングリコール誘導体は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである。
透過する組成物が提供される。
態様では、爪は手指爪である。
、9〜11重量パーセントのルリコナゾールを含む組成物であることが意図される。これら製剤の1つ又は複数の成分の重量パーセントは、時間と共に変化する場合があることが理解される(例えば、保管時に、アセトン等の1つ又は複数の成分が揮発性であるため)。
0又は120又は140又は160又は175又は200μg/cm2以上のいずれかの
、0.5〜0.8mm厚又は0.5〜1.2mm厚の爪のルリコナゾール透過を提供する。1つの変形では、約10重量パーセントのルリコナゾールを含むルリコナゾール製剤は、1μLの組成物を0.05cm2の爪面積に1日1回3日間塗布する場合、少なくとも
80又は90又は100又は120又は150μg/cm2/日以上のいずれかの、0.
5〜0.8mm厚又は0.5〜1.2mm厚の爪のルリコナゾール透過を提供する。
;プロピレングリコール;グリセリン;水(0.1〜35質量%の水を含まないことを含む);陰イオン界面活性剤;及びセルロース増粘剤。
装置である。
ある医薬組成物は最大5重量パーセントのルリコナゾールを含んでいることが知られているが、この根絶が困難な感染症の効果的な治療に伴う難問を考慮すると、爪真菌症の治療に使用するには、5重量パーセントを超えるルリコナゾールを含む医薬組成物が望ましい。爪に塗布される医薬組成物中のルリコナゾールがより高濃度であると(例えば、組成物は、約10重量パーセント〜約15重量パーセントのルリコナゾールを含む)、感染部位(例えば、爪の裏側及び爪床を含む足指爪)に治療上有効量のルリコナゾールを送達す
ることが可能になり、再感染及び/又は再発がよりしにくい完全で効果的な治療がもたらされる可能性がはるかにより高い。加えて、ルリコナゾールの濃度がより高い組成物は、組成物の感染爪への塗布が1日1回未満である等の、より容易な治療計画を提供することができる。経時的に及び様々な条件下で安定している組成物も提供される。
H2OCH2CH2OR(式中Rは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基(例えば、エ
チル)である);少なくとも約2重量パーセント〜約4重量パーセントのベンジルアルコ
ール;及び約1重量パーセントのGantrez(登録商標)ES−435。
レン、及びエタノールのうちの少なくとも2つを含む医薬組成物も、爪真菌症の治療に使用するために提供される。ルリコナゾール、並びにベンジルアルコール、アセトン、炭酸プロピレン、エタノール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテルのうちの少なくとも4つを含む医薬組成物も記載されている。
iv)組成物は、5℃、25℃、及び40℃のいずれかで、1又は2又は3又は4又は5又は6又は12か月間以上のいずれかで保管した後で、合わせて0.5又は1又は2又は3又は4又は5重量パーセント以下のいずれかのZ型及びSE型ルリコナゾールしか含有しない;及び(v)組成物は、5℃、25℃、及び40℃のいずれかで、1又は2又は3又は4又は5又は6又は12か月間以上のいずれかで保管した後で、表示ラベル量の少なくとも約80%又は90%又は100%又は110%のルリコナゾールを含有する。
0又は120又は140又は160又は175又は200μg/cm2以上のいずれかの
、0.5〜0.8mm厚又は0.5〜1.2mm厚の爪のルリコナゾール透過を提供する。1つの変形では、約10重量パーセントのルリコナゾールを含むルリコナゾール製剤は、1μLの組成物を0.05cm2の爪面積に1日1回3日間塗布する場合、少なくとも
80又は90又は100又は120又は150μg/cm2/日以上のいずれかの、0.
5〜0.8mm厚又は0.5〜1.2mm厚の爪のルリコナゾール透過を提供する。
本明細書に記載のルリコナゾール医薬組成物は、その必要性がある個体の爪真菌症を治療する方法であって、個体の爪を組成物と接触させることを含む方法に使用することができる。1つの態様では、個体は、ヒト等の哺乳動物である。特定の態様では、個体はヒトであり、提供される方法は、ヒト爪の治療に関する。ルリコナゾール医薬組成物による、全ての種類及び種類の組合せの爪真菌症の治療が包含される。例えば、1つの態様では、遠位爪下型爪真菌症を治療する方法であって、感染した爪をルリコナゾール組成物と接触させることを含む方法が提供される。1つの態様では、本方法の爪は、足指爪である。別の変形では、本方法の爪は、手指爪である。
爪真菌症の治療に使用するためのルリコナゾール医薬組成物は、1つの態様では、足指
爪及び爪床を含む感染部位に治療上有効量のルリコナゾールを提供する量で、個体の爪に投与される。
局所塗布用のルリコナゾール医薬組成物を調製するための方法であって、ルリコナゾールを、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アセトン、炭酸プロピレン、ベンジルアルコール、及びエタノールと混合することを含む方法も本明細書に包含される。
ルリコナゾール医薬組成物を含むキットも提供される。1つの態様では、キットは、爪真菌症の治療における使用説明書を含む。特定の変形では、説明書は、ルリコナゾール医薬組成物を遠位爪下型爪真菌症の治療に使用することに関する。
ルリコナゾール医薬組成物が含有されている容器を含む製造品が提供される。製造品は、本明細書に記載のルリコナゾール医薬組成物を含有する、ボトル、バイアル、アンプル、単回使用の使い捨てのアプリケーター等であってもよい。容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料で形成されていてもよく、1つの態様では、容器表面の又は添付の表示ラベルも含有しており、容器には、爪真菌症の治療における使用説明書が示されている。
本明細書において具体的に別様に記載されていない限り、使用される用語の定義は、有機合成及び薬学の技術分野で使用される標準的定義である。例示的な実施形態、態様、及び変形が、図及び図面に例示されており、本明細書で開示された実施形態、態様、及び変形、並びに図及び図面は、限定ではなく例示であるとみなされるべきであることが意図されている。
)、紅色白癬菌(ニュージーランドで最も一般的)、趾間白癬菌、トリコフィトン・トンスランス(Trichophyton tonsurans)(米国で非常に一般的)、オードアン小胞子菌(Microsporum audouinii)、紫色白癬菌(Trichophyton violaceum)、鉄錆色小胞子菌(Microsporum ferrugineum)、シェーンライン白癬菌(Trichophyton schoenleinii)、トリ
コフィトン・メグニーニイ(Trichophyton megninii)、トリコフィトン・ソウダネンセ
(Trichophyton soudanense)、トリコフィトン・ヤオウンデイ(Trichophyton yaoundei)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、及びトリコフィトン・トンスランス
が含まれる。
スランス、トリコフィトン・ソウダネンセ、及びトリコフィトン・ベルコースム(Trichophyton verrucosum)等の皮膚糸状菌;カンジダ・アルビカンス(Candida albican)等のカンジダ;及びスコプラリオプシス・ブレビカウリス(Scopulariopsis brevicaulis)及びフザリウム(Fusarium)種等の非皮膚糸状カビ。
WSO)、近位爪下型爪真菌症(PSO)、カンジダ爪真菌症(CO)、及び全異栄養性爪真菌症(TDO、total dystrophic onychomycosis)が含まれる。爪真菌症を有する個体は、1つの変種又は変種の任意の組合せを有している場合がある。
ナゾール、エベルコナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フルチマゾール(flutimazole)、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾール、ネ
チコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セトラコナゾール(setraconazole
)、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール、テルビナフィン、ナトリフィン(natrifine)、アモロルフィン、アムホテリシン
B、ナイスタチン、ナタマイシン(natamaycin)、フルシトシン、グリセオフルビン、ヨウ化カリウム、ブテナフィン、シクロピロックス、シロキノール(ciloquinol)(ヨードクロルヒドロキシキン)、ハロプロジン、トルナフタート、塩化アルミニウム、ウンデシレン酸、過マンガン酸カリウム、硫化セレン、サリチル酸、ピルチオン亜鉛(zinc pyruthione)、ブロモクロルサリチルアニリド、メチルロザニリン、トリブロモメタクレゾー
ル、ウンデシレン酸、ポリノキシリン、2−(4−クロルフェノキシ)−エタノール、クロロフェンセシン(chlorophensesin)、チクラトン、スルベンチン、エチルヒドロキシ
ベンゾアート、ジマゾール、トルシクラート、スルファセトアミド、安息香酸、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。好ましい抗真菌剤は、表1bにも記載されているルリコナゾールである。
ゾールは、爪真菌症における主要な皮膚糸状菌である紅色白癬菌(T. ruburm)に対して
も優れた抗真菌活性を示す。この皮膚糸状菌(dermatopyte)の新鮮な臨床分離株に対す
るルリコナゾールの最小発育阻止濃度(MIC)は、0.00012〜0.004μg/mLであることが見出されており、その抗真菌活性は低濃度で実証されている。ルリコナゾールは、他の病原性真菌(酵母様真菌、アスペルギルス属、及びデマチウム科)に対して強い抗真菌活性を示す。例えば、Niwano, Y, et al., In Vitro and In Vivo Antidermatophyte Activities of NND-502, a Novel Optically Active Imidazole Antimycotic Agent. Antimicrob. Agents Chemother. 1998; 42:967-970及びKoga H. et al, In Vitro Antifungal Activities of Luliconazole, a New Topical Imidazole. Med. Mycology, 2008:1-8を参照されたい。
るか又は疑われる他の真菌に対して、ルリコナゾールと同様の特性及び活性を有する任意の抗真菌剤を指す。
ー934、カルボマー934p、カルボマー940、カルボマー941、カルボマー974P、カルボマー980、カルボマー980、カルボマー981、カルボマーホモポリマーC型、カルボキシビニルコポリマー、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラゲナン、カラゲナン塩、ヒマシ油、水添ヒマシ油、ニオイヒバ油、セルロース、cerasynt−se、セレシン、ceteareth−12、ceteareth−15、ceteareth−30、セテアリルアルコール、セテアリルアルコール/ceteareth−20、セテアリルオクタノアート、ceteth−10、ceteth−2、ceteth−20、ceteth−23、塩化セトリモニウム、セチルアルコール、セチルエステル、セチルパルミタート、塩化セチルピリジウム、chemoderm6401B、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、コレステロール、choleth−24、クエン酸、クエン酸一水和物、含水クエン酸、コカミドジエタノールアミン、コカミドエーテルスルファート、コカミド酸化物、ココベタイン、ココアバター、ココグリセリド、ココモノエタノールアミド、やし油、分画やし油、ココイルカプリロカプラート(cocoyl caprylocaprate)、コラーゲン、着色
料懸濁液、クリーム基剤、クレアチニン、クロスポビドン、クロスポビドン、シクロメチコン、シクロメチコン/ジメチコンコポリオール、daubert1−5 PESTR(matte)164Z、デヒドロ酢酸、dehymuls E、安息香酸デナトニウム、デキストリン、ジアゾリジニル尿素、ジクロロベンジルアルコール、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ジエタノールアミン、セバシン酸ジエチル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、アミノ酢酸ジヒドキシアルミニウム、ジイソプロパノールアミン、ジイソプロピルアジパート、ジイソプロピルジメラート、ジメチコン350、ジメチコン360、ジメチコンコポリオール、ジメチコンMDX4−4210、ジメチルイソソルビド、ジメチルスルホキシド、フタル酸ジオクチル、ジプロピレングリコール、ココアンホ二酢酸二ナトリウム(disodium cocoamphodiacetate)、ラウレススルホコハク酸二ナトリウム(disodium laureth sulfo succinate)、ラウリルスルホコハク酸二ナトリウム(disodium lauryl sulfosuccinate)、ドコサノール、ドクサートナトリウム、duro−TAK280−2516
、duro−TAK80−1196、duro−TAK87−2070、duro−TAK87−2194、duro−TAK87−2287、duro−TAK87−2296、duro−TAK87−2888、duro−TAK87−2979、エデト酸ナトリウム、エデト酸、エンツホン、エンツホンナトリウム、精油、bouquet9200、酢酸エチル、エチルヘキサンジオール、オレイン酸エチル、エチルセルロース、エチレングリコール、エチレン酢酸ビニルコポリマー、エチレンジアミン、エチレンジアミン二塩酸塩、エチレン−プロピレンコポリマー、エチルパラベン、eudragit E100、脂肪酸エステル、脂肪酸ペンタエリトリオールエステル、脂肪酸、脂肪アルコールシトラート、酸化第二鉄、香味料rhodia医薬品(flavor rhodia pharmaceutical)#RF451、ホルムアルデヒド、ホルムアルデヒド溶液、ゼラチン、gelva737、グルコノラクトン、グリセリン、グリセリルシトラート、グリセリルイソステアラート、グリセリルラウラート、グリセリルモノステアラート、グリセリルオレアート、グリセリルオレアート、グリセリルオレアート/プロピレングリコール、グリセリルパルミタート、グリセリルリシノレアート、グリセリルステアラート−ラウレス−23、グリセリルステアラートSE、グリセリルステアラート/PEG−100ステアラート、グリセリルステアラート−ステアルアミドエチルジエチルアミン、グリコールジステアラート、グアーガム、ヘアコンディショナー(18N195−1M)、herbacol、ヘキシレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、可塑化炭化水素ゲル、塩酸、希塩酸、過酸化水素、水素化パーム油/パーム核油PEG−6エステル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシオクタコサニルヒドロキシステアラート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、イミド尿素、ピンク色フレキソ印刷インク、インク/ポリエチレン、テレフタラート/アルミニウム/ポリエチレン/ナトリウムポリメタクリラート/エチレン酢酸
ビニルコポリマー、アイルランドゴケ抽出物、イソセテス−20、イソオクチルアクリラート、イソプロピルアルコール、イソプロピルイソステアラート、イソプロピルミリスタート、イソプロピルミリスタート、イソプロピルミリスタート−ミリスチルアルコール、イソプロピルパルミタート、イソプロピルステアラート、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、jelene、カオリン、カトンCG、カトンCGII、ラクタート、乳酸、dl−乳酸(dl-lactic acid)、ラクトース、ラネス、ラノリン、ラノリンアルコール−鉱油、ラノリンアルコール、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリン無水物、ラノリンコレステロール、ラノリン、水素化、ラウラミン酸化物、ラウルジモニウム加水分解動物コラーゲン(laurdimonium hydrolyzed animal collagen)、硫酸ラウレス、ラウ
レス−2、ラウレス−23、ラウレス−4、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ミリスチン酸ジエタノールアミド、乳酸ラウリル、硫酸ラウリル、レシチン、レモン油、軽油、リモネン、dl−、リポコールSC−15、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム水和物、硝酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、maprofix、医療用接着剤改良型S−15、医療用消泡剤a−fエマルジョン、メントール、メトキシポリオキシエチレングリコール350、メチルアルコール、メチルグルセス−10、メチルグルセス−120ジオレアート、メチルグルセス−20、メチルグルセス−20セスキステアラート、メチルグルコースセスキステアラート、ラウリン酸メチル、サリチル酸メチル、ステアリン酸メチル、メチルセルロース、メチルクロロイソチアゾリノン、エチルイソチアゾリノン、メチルパラベン、微結晶性ワックス、鉱油、多ステロール抽出物、ミリスチルアルコール、乳酸ミリスチル、n,n−ビス(2−ヒドロキシエチル)ステアルアミド、n,n−ジメチルラウラミン酸化物、n−3−クロロアリル−メテナミンクロリド、n−デシル−メチルスルホキシド、ナイアシンアミド、硝酸、ノノキシノール−15、ノノキシノール−9、オクタデセン−1/マレイン酸コポリマー、オクトキシノール−1、オクトキシノール−9、オクチルヒドロキシステアラート、オクチルドデカノール、オクチルドデカノール、オレイン酸、オレス−10/オレス−5、オレス−2、オレス−20、オレイルアルコール、オレイルオレアート、オリーブ油、orvus k液、パルミタミン酸化物、パラベン、パラフィン、白色柔パラフィン、パルファムクレーム45/3、落花生油、ペクチン、PEG6−32ステアラート/グリコールステアラート、PEG−22メチルエーテル/ドデシルグリコールコポリマー、PEG−25プロピレングリコールステアラート、PEG−45/ドデシルグリコールコポリマー、ペグリコール−5−オレアート、ペゴキソール7ステアラート、ペンタデカラクトン、ペンタエリトリトールココアート、薄荷油、香水25677、香水bouquet、香水E−1991、香水GD5604、香水tana90/42SCBA、香水W−1952−1、ペトロラタム、白色ワセリン、石油蒸留物、phenonip、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、リン酸、マツ葉油、プラスチベース−50w、ポラクリリン、ポロキサマー124、ポロキサマー181、ポロキサマー182、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー407、ポリブテン、ポリカルボフィル、ポリエステル、フルオロ−ポリエステル化学物質放出剤(fluoro-polyester chemical releasing agent)、ポリエステルフルオロカーボンジアクリラート、ポリエステルポ
リアミンコポリマー、ポリエチレン、ポリエチレングリコール1000、ポリエチレングリコー
ル1500、ポリエチレングリコール1540、ポリエチレングリコール200、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール300〜1600、ポリエチレングリコール3350、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール540、ポリエチレングリコール600、ポリエチレングリコール6000、ポリエチレングリコール8000、ポリエチレングリコール900、ポリエチレンテレフタラート、ポリヒドロキシエチルメタクリラート、ポリイソブチレン、ポリイソブチレン1,200,000、ポリイソブチレン1,200,000、ポリイソブチレン35,000、低分子量ポリイソブチレン、中分子量ポリイソブチレン、ポリイソブチレン/ポリブテン接着剤、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン1800、ポリオ
キシエチレンアルコール、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンプロピレン、ポリオキシル100グリセリルステアラート、ポリオキシル100ステアラート、ポリオキシル15コカミン、ポリオキシル150ジステアラート、ポリオキシル2ステアラート、ポリオキシル20セトステアリルエーテル、ポリオキシル4ジラウラート、ポリオキシル40水添ヒマシ油、ポリオキシル40ステアラート、ポリオキシル400ステアラート、ポリオキシル50ステアラート、ポリオキシル6及びポリオキシル32パルミトステアラート、ポリオキシル6イソステアラート、ポリオキシル60水添ヒマシ油、ポリオキシル75ラノリン、ポリオキシル8ラウラート、ポリオキシル8ステアラート、ポリオキシルジステアラート、ポリオキシルグリセリルステアラート、ポリオキシルラノリン、ポリオキシルステアラート、ポリプロピレン、ポリクオタニウム−1、ポリクオタニウム−10、ポリクオタニウム−7、ポリソルベート20、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート65、ポリソルベート80、酢酸ポリビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール、塩化ポリビニル−酢酸ポリビニルコポリマー、ポリビニルピリジン、カリ、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、カリウム石鹸、ソルビン酸カリウム、ポビドンアクリラートコポリマー、ポビドンヒドロゲル、ポビドンK29−32、ポビドンK90、ポビドン/エイコセンコポリマー、PPG−12/SMDIコポリマー、PPG−15ステアリルエーテル、PPG−20メチルグルコースエーテルジステアラート、PPG−26オレアート、生成物WAT(product WAT)
、promalgen G型、promulgen D、promulgen G、噴霧剤A−46、プロピルガラート、炭酸プロピレン、プロピレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコール、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコールジカプリラート、プロピレングリコールモノラウラート、プロピレングリコールモノステアラート、プロピレングリコールパルミトステアラート、プロピレングリコールリシノレアート、プロピレングリコール/ジアゾリジニル尿素/メチルパラベン/プロピルパルベン(propylparben)、プロピルパラベン、タンパク質加水分解物、クアテルニウム−15、クアテルニウム−52、コートリマイシン塩酸塩(quatrimycin hydrochloride
)、RA−2397、RA−3011、サッカリン、サッカリンナトリウム、紅花油、scotchpak 1109、scotchpak 9739裏側フィルムPET/EVA、SDアルコール3A、SDアルコール40、SDアルコール40−2、SDアルコール40b、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤4102、シリコーンエマルジョン、シリコーン/ポリエステルフィルムストリップ、シメチコン、シメチコンエマルジョン、sipon1−20、酢酸ナトリウム、無水酢酸ナトリウム、アルキル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、セテアリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ナトリウムココイルサルコシナート、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラート、水酸化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、乳酸ナトリウム、ナトリウムラウレススルファート、ナトリウムラウレス−2スルファート、ナトリウムラウレス−5スルファート、ナトリウムラウロイルサルコシナート、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム無水物、リン酸水素ナトリウム二水和物、リン酸ナトリウム、二塩基性、リン酸二水素ナトリウムヘプタ7水和物、リン酸二水素ナトリウム無水物、リン酸二水素ナトリウム一水和物、一塩基性、ポリアクリル酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ナトリウム化ウンデシレン酸モノアルキルオールアミド(sodium sulfosuccinated undecyclenic monoalkylolamide)、チオ硫酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、solulan、somay44、ソルビン酸ソルビタン、ソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノステアラート、ソルビタンセスキオレアート、ソルビトール、ソルビトール溶液、大豆粉、大豆油、スペアミント油、鯨ろう、スクアラン、デンプン、デンプンアルミニウムオクテニルスクシナート、ステアラルコニウムクロリド、ステアラルコニウムヘクトライト/炭酸プロ
ピレン、ステアルアミドエチルジエチルアミン、steareth−10、steareth−100、steareth−2、steareth−20、steareth−21、ステアリン酸、ステアロキシトリメチルシラン、ステアルトリモニウム加水分解動物コラーゲン(steartrimonium hydrolyzed animal collagen)、ステアリルアルコール、
クエン酸ステアリル、スチレン/イソプレン/スチレンブロックコポリマー、スクロース、スクロースジステアラート、スクロースポリエステル、スルファセタミドナトリウム、硫酸、surfactol SQ、タルク、トール油、獣脂グリセリド、酒石酸、tenox、tenox−2、tert−ブチルアルコール、チメロサール、二酸化チタン、二酸化チタン、トコフェロール、トコフェルソラン、トリアセチン、トリクロロモノフルオロメタン、トリデセス−10、中鎖トリグリセリド、トリヒドロキシステアリン、トリラネス−4ホスフェート、トリラウレス−4ホスフェート、クエン酸三ナトリウム二水和物、クエン酸三ナトリウム、無水物、hedta三ナトリウム、triton X−200、アルキルアウリルポリエーテルスルホナートのナトリウム塩、トロラミン、トロラミンラウリルスルファート、トロメタミン、トロメタミン、チロキサポール、ウンデシレン酸、union76 AMSCO−RES6038、植物油、水素化植物油、viscarin、ビスコース/綿、ろう、dehydag、乳化ろう、白ろう、wecobee FS、キサンタンガム、キサンタンガム、及び酢酸亜鉛。
schem SpA社製)、オレイン酸PEG−7(Argon OL70、Auschem SpA社製)、ラウリン酸PEG−6(Kessco PEG300 ML、Stepan社製)、ラウリン酸PEG−7(Lauridac 7、Condea社製)、ステアリン酸PEG−6(Kessco、PEG300 MS、Stepan社製)、ラウリン酸PEG−8(Mapeg()400ML、PPG社製)、オレイン酸PEG−8(Mapeg400MO、PPG社製)、ステアリン酸PEG−8(Mapeg)400MS、PPG社製)、オレイン酸PEG−9(Emulgante A9、Condea社製)、ステアリン酸PEG−9(クレモフォールS9、BASF社製)、ラウリン酸PEG−10(Nikkol MYL−10、Nikko社製)、オレイン酸PEG−10(Nikkol MYO−10、Nikko社製)、ステアリン酸PEG−12(Nikkol MYS−10、Nikko社製)、ラウリン酸PEG−12(Kessco PEG600ML、Stepan社製)、オレイン酸PEG−12(Kessco PEG600MO、Stepan社製)、PEG−12リシノレアート(CAS 9004−97−1)、ステアリン酸PEG−12(Mapeg600MS、PPG社製)、ステアリン酸PEG−15(Nikkol TMGS−15、Nikko社製)、オレイン酸PEG−15(Nikkol TMGO−15、Nikko社製)、ラウリン酸PEG−20(Kessco PEG1000ML、Stepan社製)、オレイン酸PEG−20(Kessco PEG1000MO、Stepan社製)、ステアリン酸PEG−20(Mapeg1000MS、PPG社製)、ステアリン酸PEG−25(Nikkol MYS−25、Nikko社製)、ラウリン酸PEG−32(Kessco@D 1540ML、Stepan社製)、オレイン酸PEG−32(Kessco)PEG1540MO、Stepan社製)、ステアリン酸PEG−32(Kessco PEG1540MS、Stepan社製)、ステアリン酸PEG−30(Myrj51)、ラウリン酸PEG−40(Crodet L40、Croda社製)、オレイン酸PEG−40(Crodet 040、Croda社製)、ステアリン酸PEG−40(Emerest 2715、Henkel社製)、ステアリン酸PEG−45(Nikkol MYS−45、Nikko社製)、ステアリン酸PEG−50(Myrj53)、ステアリン酸PEG−55(Nikkol MYS55、Nikko社製)、オレイン酸PEG−100(Crodet O−100、Croda社製)、ステアリン酸PEG−100(Ariacel165、ICI社製)、オレイン酸PEG−200(Albunol200MO、Taiwan Surf.社製)、オレイン酸PEG−400(LACTOMUL、Henkel社製)、及びオレイン酸PEG−600(Albunol600MO、Taiwan
Surf.社製。)。本出願の組成物は、上記のポリエトキシル化脂肪酸の1つ又は複数を含んでいてもよい。
PEG1000DO、Stepan社製)、ジステアリン酸PEG−20(Kessco
PEG1000DS、Stepan社製)、ジラウリン酸PEG−32(Kessco
PEG1540DL、Stepan社製)、ジオレイン酸PEG−32(Kessco)PEG1540DO、Stepan社製)、ジステアリン酸PEG−32(Kessco PEG1540DS、Stepan社製)、ジオレイン酸PEG−400(Cithrol 4DOシリーズ、Croda社製)、及びジステアリン酸PEG−400 Cithrol 4DSシリーズ、Croda社製)。本出願のある組成物は、上記のポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルの1つ又は複数を含むことができる。
マシ油(Nikkol HCO30、Nikko社製)、PEG−40水添ヒマシ油(クレモフォールRH40、BASF社製)、PEG水添ヒマシ油(Cerex ELS450、Auschem Spa社製)、PEG−50水添ヒマシ油(Emalex HC−50、Nihon Emulsion社製)、PEG−60水添ヒマシ油(Nikkol
HCO−60、Nikko社製)、PEG−80水添ヒマシ油(Nikkol HCO−80、Nikko社製)、PEG−100水添ヒマシ油(Nikkol HCO100、Nikko社製)、PEG−6トウモロコシ油(Labrafl M2125CS、Gattefosse社製)、PEG−6アーモンド油(Labrafil M1966CS、Gattefosse社製)、PEG−6杏仁油(Labrafil M1944CS、Gattefosse社製)、PEG−6オリーブ油(Labrafil)M1980CS、Gattefosse社製)、PEG−6落花生油(Labrafil)M1969CS、Gattefosse社製)、PEG−6水素化パーム核油(Labrafil M2130BS、Gattefosse社製)、PEG−6パーム核油(Labrafil M2130CS、Gattefosse社製)、PEG−6トリオレイン(Labrafl M2735CS、Gattefosse社製)、PEG−8トウモロコシ油(Labrafl WL2609BS、Gattefosse社製)、PEG−20トウモロコシグリセリド(Crovol M40、Croda社製)、PEG−20アーモンドグリセリド(Crovol A40、Croda社製)、トリオレイン酸PEG−25(TAGAT TO、Goldschmidt社製)、PEG−40パーム核油(Crovol PK−70)、PEG−60トウモロコシグリセリド(Crovol M70、Croda社製)、PEG−60アーモンドグリセリド(Crovol A70、Croda社製)、PEG−4カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(Labrafac()Hydro、Gattefosse社製)、PEG−8カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Labrasol、Gattefosse社製)、PEG−6カプリル酸/カプリン酸グリセリド(SOFTIGEN767、Huls社製)、ラウロイルマクロゴール−32グリセリド(GELUCIRE44/14、Gattefosse社製)、ステアロイルマクロゴールグリセリド(GELUCIRE50/13、Gattefosse社製)、植物油及びソルビトールのモノ、ジ、トリ、テトラエステル(SorbitoGlyceride、Gattefosse社製)、ペンタエリトリチルテトライソステアラート(Crodamol PTIS、Croda社製)、ペンタエリトリチルジステアラート(Albunol DS、Taiwan Surf.社製)、ペンタエリトリチルテトラオレアート(Liponate PO−4、Lipo Chem.社製)、ペンタエリトリチルテトラステアラート(Liponate PS−4、Lipo Chem.社製)、ペンタエリトリチルテトラカプリラートテトラカプラート(Liponate PE−810、Lipo Chem.社製)、及びペンタエリトリチルテトラオクタノアート(Nilol Pentarate408、NikLo社製)。油類として、ビタミンA、D、E、K等の油溶性ビタミンも含まれる。これらビタミンの誘導体、トコフェリルPEG−1000スクシナート(TPGS、Eastmanから入手可能)も、本出願の組成物での使用に好適である。
酸ポリグルセリル−10(NikLol Decaglyn1−O、Nildo社製)、ステアリン酸ポリグルセリル−10(Nikkol Decaglyn1−S、Nikko社製)、リシノール酸ポリグルセリル−6(Nikkol Hexaglyn PR−15、Nikko社製)、リノール酸ポリグルセリル−10(Nikkol Decaglyn 1−LN、Nikko社製)、ペンタオレイン酸ポリグルセリル−6(Nikkol Hexaglyn 5−0、Nikko社製)、ジオレイン酸ポリグルセリル−3(クレモフォールG032、BASF社製)、ジステアリン酸ポリグルセリル−3(クレモフォールGS32、BASF社製)、ペンタオレイン酸ポリグルセリル−4(Nikkol Tetraglyn5−0、Nikko社製)、ジオレイン酸ポリグルセリル−6(Caprol()6G20、ABITEC社製)、ジオレイン酸ポリグルセリル−2(Nikkol DGDO、Nikko社製)、トリオレイン酸ポリグルセリル−10(Nikkol Decaglyn3−0、Nikko社製)、ペンタオレイン酸ポリグルセリル−10(Nikkol Decaglyn5−0、Nikko社製)、セプタオレイン酸ポリグルセリル−10(Nikkol Decaglyn 7−0、Nikko社製)、テトラオレイン酸ポリグルセリル−10(Caprol 1OG40、ABITEC社製)、デカイソステアリン酸ポリグルセリル−10(Nikkol Decaglyn10−IS、Nikko社製)、デカオレイン酸ポリグルセリル−101(Drewpol10−10O、Stepan社製)、モノ、ジオレイン酸ポリグルセリル−10(Caprol PGE860、ABITEC社製)、及びポリリシノール酸ポリグルセリル(Polymuls、Henkel社製)。本出願のある組成物は、上記のポリグリセリン化脂肪酸の1つ又は複数を含むことができる。
の賦形剤として使用することができる。市販のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルの例には、以下のものが含まれる:PEG−10ソルビタンラウラート(Liposorb L−10、Lipo Chem.社製)、PEG−20ソルビタンモノラウラート(Tween20、Atlas/ICI社製)、PEG−4ソルビタンモノラウラート(Tween)21、Atlas/ICI社製)、PEG−80ソルビタンモノラウラート(Hodag PSML−80、Calgene社製)、PEG−6ソルビタンモノラウラート(NikLol GL−1、NikLo社製)、PEG−20ソルビタンモノパルミタート(Tween40、Atlas/ICI社製)、PEG−20ソルビタンモノステアラート(Tween60、Atlas/ICI社製)、PEG−4ソルビタンモノステアラート(Tween(D61、Atlas/ICI社製)、PEG−8ソルビタンモノステアラート(DACOL MS S.Condea社製)、PEG−6ソルビタンモノステアラート(Nikkol TS106、Nilo社製)、PEG−20ソルビタントリステアラート(Tween65、Atlas/ICI社製)、PEG−6ソルビタンテトラステアラート(NikLol OS−6、Nildco社製)、PEG−60ソルビタンテトラステアラート(NikLol GS−460、Nikko社製)、PEG−5ソルビタンモノオレアート(Tweed81、Atlas/ICI社製)、PEG−6ソルビタンモノオレアート(Nikkol TO106、Nikko社製)、PEG−20ソルビタンモノオレアート(Tweedy80、Atlas/ICI社製)、PEG−40ソルビタンオレアート(Emalex ET S040、Nihon Emulsion社製)、PEG−20ソルビタントリオレアート(Tweedy85、Atlas/ICI社製)、PEG−6ソルビタンテトラオレアート(Nikkol GO−4、Nikko社製)、PEG−30ソルビタンテトラオレアート(Nikkol GO−430、Nikko社製)、PEG−40ソルビタンテトラオレアート(Nikkol GO−440、Nikko社製)、PEG−20ソルビタンモノイソステアラート(Tween120、Atlas/ICI社製)、PEGソルビトールヘキサオレアート(Atlas G−1086、ICI社製)、ポリソルベート80(Tweed80、Pharma社製)、ポリソルベート85(Tweed85、Pharma社製)、ポリソルベート20(Tween20、Pharma社製)、ポリソルベート40(Tween40、Pharma社製)、ポリソルベート60(Tween60、Pharma社製)、及びPEG−6ソルビトールヘキサステアラート(Nikkol OS−6、Nikko社製)。本出願の組成物は、上記のポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルの1つ又は複数を含むことができる。
キシエチレン及びポリオキシプロピレン単位の数を示す。これらコポリマーは、1000〜15000ダルトンの範囲の分子量、及び0.1〜0.8のエチレンオキシド/プロピレンオキシド重量比率で入手可能である。本出願の組成物は、上記のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーの1つ又は複数を含むことができる。
、Croda社製)、エチルリノレアート(Nilol VF−E、Nikko社製)、及びイソプロピルリノレアート(NikLol VF−IP、Nikko社製)。本出願の組成物は、上記の低級アルコール脂肪酸エステルの1つ又は複数を含むことができる。
本出願の1つの実施形態では、ルリコナゾールタイプの抗真菌剤又はその薬学的に許容される塩を含み、抗真菌剤が組成物の約5重量%超を構成する安定的医薬組成物が提供される。1つの態様では、抗真菌剤は、組成物の約7重量%を超えている。別の態様では、抗真菌剤は、組成物の約10重量%を超えている。別の態様では、抗真菌剤は、組成物の約5重量%〜約12.5重量%である。
ピレン、炭酸エチレン、又は炭酸グリセリンであり、エチレングリコール誘導体は、式HOCH2CH2OCH2CH2ORのジエチレングリコール一置換エーテルであり、式中Rは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基(例えば、エチル)である。より特定の変形では、アルコールはエタノール及び/又はベンジルアルコールであり、ケトンはアセトンであり、極性非プロトン溶媒は炭酸プロピレンであり、エチレングリコール誘導体は、式HOCH2CH2OCH2CH2ORのジエチレングリコール一置換エーテルであり、式中Rはエチルである(ジエチレングリコールモノエチルエーテル)。
ル誘導体;並びに(iv)ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体。特定の変形では、アルコールは、エタノール及び/又はベンジルアルコールであり、ケトンは、アセトン、エチルメチルケトン、及びイソブチルケトンであり、極性非プロトン溶媒は、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、又は炭酸グリセリンであり、エチレングリコール誘導体は、式HOCH2CH2OCH2CH2ORのジエチレングリコール一置換エーテルであり、式中Rは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基(例えば、エチル)である。より特定の変形では、アルコールはエタノール及び/又はベンジルアルコールであり、ケトンはアセトンであり、極性非プロトン溶媒は炭酸プロピレンであり、エチレングリコール誘導体は、式HOCH2CH2OCH2CH2ORのジエチレングリコール一置換エーテルであり、式中Rはエチルである。
及びエチレングリコール誘導体を、本明細書に詳述されている重量パーセントで含んでいてもよい。例えば、1つの態様では、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体の各々を含むルリコナゾール組成物では、ルリコナゾールは、組成物中に約10重量パーセントで存在し、アルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、又はエチレングリコール誘導体は、表Aに示されている量で存在する。1つの態様では、約5又は8又は10又は12重量パーセントのいずれか〜約15重量パーセントのルリコナゾール、及び表Aに記載されている量の2種類以上のアルコール(エタノール及びベンジルアルコール等)を含む組成物が提供される。特定の変形では、エタノールは、表Aの最初の行で指定されている量で提供され、ベンジルアルコールは、表Aの2番目の行で指定されている量で提供される。1つの態様では、約5又は8又は10又は12重量パーセントのいずれか〜約15重量パーセントのルリコナゾール、並びにアルコール、ケトン、極性非プロトン溶媒、及びエチレングリコール誘導体の各々を、表Aに記載されている量で含む組成物が提供される。特定の変形では、アルコールは、エタノール及び/又はベンジルアルコールであり、ケトンは、アセトン、エチルメチルケトン、及びイソブチルケトンであり、極性非プロトン溶媒は、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、又は炭酸グリセリンであり、エチレングリコール誘導体は、式HOCH2CH2OCH2CH2ORのジエチレングリコール一置換エーテルであり、式中Rは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基(例えば、エチル)である。より特定の変形では、アルコールはエタノール及び/又はベンジルアルコールであり、ケトンはアセトンであり、極性非プロトン溶媒は炭酸プロピレンであり、エチレングリコール誘導体は、式HOCH2CH2OCH2CH2ORのジエチレングリコール一置換エーテルであり、式中Rはエチルである。
、及びエチレングリコール誘導体のうちの少なくとも1つ又は2つ又は3つ又は各々を含む組成物を含むが、それらに限定されない)及び随意に被膜形成剤は、1つの態様では、5℃、25℃、及び40℃のいずれかで6か月間保管した後の目視検査で、結晶形成の証拠が見られない清澄溶液を提供し、5℃、25℃、及び40℃のいずれかで6か月間保管した後で、ルリコナゾールの理論的最大量の少なくとも約95%を含有する。
25%ジエチレングリコールモノエチルエーテル(Transcutol(商標)P等)を含む。
1つの態様では、本出願の組成物中の賦形剤として有用なアルコールは、無水エチルアルコール、変性エチルアルコール、希釈エチルアルコール(50%水溶液)、SDアルコール3a、SDアルコール40、SDアルコール40−2、SDアルコール40bからなる群から選択されるエチルアルコールである。本明細書で使用される場合、SDは、特別変性アルコールを指す。
である。別の態様では、アルコールは、C1〜C12アルカノールである。別の態様では、
アルコールは、C1〜C7アルカノールである。これら態様内では、アルコールは、一級アルコール、二級アルコール、又は三級アルコールである。アルカノールの炭素骨格は、フェニル、アミノ、アルコキシ、フェノキシ、又はハロ基で随意に置換されている。別の態様では、本出願の組成物に使用されるアルコールは、式C3〜C8シクロアルキル−OH又はC3〜C8ヘテロシクリル−OHを有し、ただしヒドロキシル基は、ヘテロ原子が結合されている炭素原子に結合されていない。
1つの態様では、エチレングリコール誘導体は、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、及びプロピレングリコールからなる群から選択されるジオール又はジオール誘導体である。別の態様では、エチレングリコール誘導体は、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(Transcutol(商標)等)、エチルヘキサンジオール、プロピレングリコールモノラウラート、プロピレングリコールモノステアラート、プロピレングリコールパルミトステアラート、及びプロピレングリコールリシノレアートからなる群から選択されるジオール誘導体である。
子を有するフッ素化シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルカリル基、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、アルケニル基、アルカルケニル(alkalkenyl)基、アルケニルアルキル基、アルキニル基、アルカルキニル(alkalkynyl)基、アルキニルアルキル基、トリフルオロプロピル基、シアノプロピル基、アクリロイル基、アリールアクリロイル基、アクリロイルアリール基、アルキルアシル基、アリールアシル基、アルキレニルアシル(alkylenylacyl)基、及びアルキニルアシル基、及びそれらの組合せ。別の
実施形態では、Rは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖アルキル基、又は2〜12個の炭素原子を有する分岐アルキル基である。別の実施形態では、Rは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である。別の実施形態では、Rは、2〜3個の炭素原子を有する直鎖アルキル基である。別の実施形態では、Rはエチルであり、これは、下記に示されているエトキシジグリコール試薬(ジエチレングリコールモノエチルエーテル及び2−(2−エトキシエトキシ)エタノールとしても知られている)に相当する。
ポリエチレングリコール3350、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール540、ポリエチレングリコール600、ポリエチレングリコール6000、ポリエチレングリコール8000、ポリエチレングリコール900、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン1800、及びポリオキシエチレンアルコールからなる群から選択されるポリエチレングリコール(PEG)部分である。
別の態様では、ケトンは、アセトン、エチルメチルケトン、及びメチルイソブチルケトンからなる群から選択される。
別の態様では、極性非プロトン溶媒は、炭酸プロピレン、炭酸エチレン、及び炭酸グリセリンからなる群から選択される。別の態様では、極性非プロトン溶媒は、N−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、及びDMSOからなる群から選択される。
ある他の態様では、α−ヒドロキシカルボン酸は、2〜25、5〜20、10〜15、及び2〜5個の炭素原子を有するα−ヒドロキシカルボン酸である。そのような酸のアルキレン骨格は、適切に置換されていてもよい。好適な置換基には、限定ではないが、アルコキシ、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、及びフェノキシ基が含まれる。別の態様では、α−ヒドロキシカルボン酸は、乳酸、グリコール酸、及びリンゴ酸から選択される。α−ヒドロキシカルボン酸の塩には、限定ではないが、ナトリウム塩及びカリウム塩;カルシウム塩及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、及びトリエタノールアミン塩等のアミン塩;及びアルギニン塩及びリジン塩等の塩基性アミノ酸塩が含まれる。
ある態様では、二塩基酸のジエステルは、エステル部分の一部として、1〜25、5〜20、10〜15、及び1〜4個の炭素原子を有するアルコールを含む。ある他の態様では、二塩基酸のジエステルの一部として有用なアルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、及びtert−ブチルアルコールからなる群から選択される。エチレングリコール及びプロピレングリコール等の任意のポリオールは、1〜4個の炭素原子を有するアルコールとして使用することができる。
テルコポリマー、並びにこれらコポリマーのエチル、イソプロピル、及びブチルエステル、並びに無水マレイン酸/ブチルビニルエーテルコポリマーが含まれる。Hercules Incorporated社(ウィルミントン、デラウェア州)により販売されているKrucel(登録商標)ヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシアルキルセルロースポリマーも、被膜形成剤として使用することができる。
以下の手順を使用して、本出願の例示的な組成物を調製することができる。これら化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、Sigma Aldrich Chemical Company社(ミルウォーキー、ウィスコンシン州)及びBachem者(トランス、カリフォルニア州)等のいずれかの商業的供給業者から入手可能である。
局所製剤用の認可薬剤としてFDA添加物(IIG)データベースに列挙されている種々の溶媒におけるルリコナゾールの溶解度を決定するための研究を実施した。
この研究用に選択した溶媒は、FDA−IIGデータベースに列挙されている、局所薬剤に使用されるそれらの最大効力と共に、表1Bに示されている。Nichino Service Co.社(日本)により供給されたルリコナゾール(ロット番号08LLCZ28)を使用した。
典型的には、ルリコナゾールをねじ蓋ガラスバイアルに量り取り、所望の溶媒を添加し、バイアルをしっかりと密閉した。懸濁液を含有するバイアルを、40℃で20〜30秒間超音波処理浴中で超音波処理し、バイアルを浴から取り出し、内容物を撹拌して混合した。超音波処理及び撹拌ステップは、ルリコナゾールがほとんど溶解するまで、3〜4回繰り返した。溶解度に関する予備研究に基づいて、5〜50%(重量/重量)のルリコナゾールを様々な溶媒に懸濁した。目視観察により、ルリコナゾールは、〜40%のベンジルアルコール及び〜15%のTranscutol(商標)Pに完全に可溶性であったことが明らかにされ、ベンジルアルコール(50%)中の、及びTranscutol(商
標)P(20%)中のルリコナゾール飽和溶液を調製した。試料を、しっかりと密閉したねじ蓋ガラスバイアル中に、RT(21.5℃、±1.5)及び4℃で保管した。試料調製は、黄色照明下の暗室中で実施し、保管中は試料を光から保護した。溶液は、一般的に少数の浮遊粉塵様粒子を示したが、それは溶媒又は溶質に由来した可能性がある。
溶解度は、UV分光光度計(Pharma Spec1700;Shimadzu社製)を使用して、それぞれの保管条件(RT及び4℃)で24時間後に決定し、3日後に再度決定した。溶解度を量的に決定するための試料は、懸濁液(溶液)の上清区域から、0.1μm(細孔径)注射器フィルター(ナイロン、13mm)を取り付けた3ml注射器で取り出した。所望量の溶液を100mlメスフラスコに移し、直ちに栓をしてしっかりと密閉し、正確に秤量して溶液の正確な重量を決定した。酢酸エチルは、注射器及び注射器フィルター筺体のプラスチックと適合性がないため、酢酸エチル溶液を4200rpmで5分間遠心分離し、ガラス製パスツールピペットを使用して上清溶液を分析用に取り出した。
及び40又は60℃で保持された溶液についてHPLCで試験しなければならない可能性がある。しかしながら、ベンジルアルコール、Transcutol(商標)P、アセトン(3つの溶媒は全て、ルリコナゾールの高い溶解度を有する;15%超)中のルリコナゾール溶液を注意深く目視検査すると、色がわずかに黄色だったが、室温で3日間保管した後で、色はその初期遮光から変化しなかった。
下記に詳述されているように、種々の製剤を調製及び評価した。
Gantrez(登録商標)ES−435(0.050kg)を、10Lステンレス鋼製丸底二重釜に添加した。Gantrez(登録商標)ES−435容器を、エタノール(200度)USP(1.95kg)ですすいで、完全な移し変えを保証した。4インチ
標準(溶解機)刃を備えた1.5HP空気動力溶解機を使用して、溶液を混合した。ベンジルアルコール、USP(0.200kg)、炭酸プロピレン、NF(0.250kg)、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル、USP/NF(1.25kg)を添加し、均一になるまで溶液を混合した。アセトン、NF(0.63kg)を添加し、これは、製造時の損失を埋め合わせるために5%過剰で含まれていた。以下の調製は、黄色照明下で実施した。ルリコナゾール(0.5kg)を、溶媒混合液に添加し、容器をアルコール(200度)USP(0.2kg)ですすいで、完全な移し変えを保証した。総アルコール含有量は、2.15kgだった。ルリコナゾール固形物が全て視覚的に溶解されて、無色透明から淡黄色の清澄溶液がもたらされ、特徴的なエタノール臭を有する粒子がなくなるまで、ルリコナゾール溶液を混合した。調和されたバッチは4.97kgであり、収率は99.4%だった。
表19の試験試料を代表的な製剤として使用して、より高濃度のルリコナゾールを含有するルリコナゾール組成物の潜在的皮膚効果を評価した。皮膚効果は、ウサギの無傷皮膚及び擦過皮膚に28日間連続して皮膚塗布した後で評価した。投与後2週間の観察期間後の、あらゆる観察された刺激の可逆性、進行性、又は出現遅延も評価した。
した。用量は、数回に分けて投与し、投与部位からの流れ落ちを防止した。1日目では、動物をケージ外部に残したまま用量が蒸発するまで観察し、投与のおよそ4時間後に、生ぬるい水道水及びWypAll(登録商標)を使用して各部位の皮膚洗浄を実施した。2日目の開始時に、投与後およそ2時間、頚椎カラーを装着した。残留試験物質が観察されない限り、皮膚洗浄は実施しなかった。
各動物の未治療対照部位、プラセボ対照部位、及び治療部位を、1日目は投与のおよそ6時間後(洗浄の2時間後)に、2〜7日目は投与のおよそ2時間後に毎日、2〜4週目
は投与のおよそ2時間後に毎週、及び回復期間中は毎週、紅斑及び浮腫について評価した。表21の数値化尺度を使用した。この数値化尺度は、皮膚刺激数値化用のDraize尺度に基づいている。Draize J.H. et al, Methods for the Study of Irritation and Toxicity of Substances Applied Topically to the Skin and Mucous Membranes, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944; 82:377-390。
終末(29日目)又は回復(43日目)剖検時に安楽死させた全ての動物について、獣医病理学者により承認された手順に基づいて限定的な剖検検査を実施した。耳静脈にペントバルビタールナトリウムを静脈内投与し、その後大腿血管から放血することにより、動物を安楽死させた。動物は、腫瘤を含む外部異常について注意深く検査した。皮膚(4つの投与部位及び2つの未治療部位)を収集し、考え得る将来の組織学的検査用に中性緩衝ホルマリンで保存した。擦過及び無傷の未治療対照、プラセボ対照、又は試験物質投与部位には、肉眼的所見はなかった。
組成物中のルリコナゾールの化学的安定性は、ルリコナゾールの存在及び/又はルリコナゾールZ型及びSE型の非存在により評価することができる。検出の例示的な方法には、下記の小節A〜Cに示されているものが含まれる。
ルリコナゾール及びルリコナゾールZ型を決定するための分析手順は、フォトダイオードアレイ(PDA)検出器を使用した、定組成逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法だった。このHPLC法では、PDA検出器と共に、Inertsil ODS−2.5μm、4.6×150mm、カラム番号SQ5−2785を使用し、移動相は、H2O:アセトニトリル:酢酸(54:45:1)中−25mMの1−ノナンスルホン酸ナ
トリウムだった。これら条件下で、ルリコナゾールは、10.737分の滞留時間を示し、ルリコナゾールZ型は、9.257分の滞留時間を示した。
ルリコナゾールSE型を決定するための分析手順は、PDA検出器を使用した、定組成キラル逆相HPLC法だった。このHPLCでは、PDA検出器と共に、Chiral Technologies社製Chiralcel OD−R、10μm、4.6×250mm、カラム番号ODR0CE−MG007を使用し、移動相は、MeOH:H2O(
4:1)中−150mMの過塩素酸ナトリウムだった。これら条件下で、ルリコナゾールは、30.821分の滞留時間を示し、ルリコナゾールSE型は、36.972分の滞留時間を示した。
ルリコナゾール標準物質及び試料溶液を、およそ1mg/mLでジクロロメタンに溶解し、蛍光指示薬と共にシリカゲルプレートに点着した。TLCプレートを、トルエン/酢酸エチル/メタノール/アンモニア水(400:400:20:1)の混合液で展開し、プレートを空気乾燥した。その後、プレートを紫外線下で検査し、Rf値を算出した。ルリコナゾールのRf値は、0.37と算出された。試料のRf値は、0.36と算出された。
ルリコナゾール、Z型のルリコナゾール、及びSE型のルリコナゾールの抗真菌活性を決定した。化合物を、トリコフィトン属及びカンジダ属に対して試験した。結果は、表22に示されている。トリコフィトンに対するMICは、Z型の場合、ルリコナゾールより15〜250倍高く、S−E型の場合、ルリコナゾールより120〜1000倍高かった。カンジダ属に対するMICは、Z型の場合、ルリコナゾールより4〜500倍高く、S−E型の場合、ルリコナゾールより8〜1000倍高かった。これらの結果は、Z型及びSE型のルリコナゾールの抗真菌活性が、ルリコナゾールと比較して弱いことを実証する。
10重量パーセントのルリコナゾール溶液(表25の溶液B04)を、長期安定性研究における代表的な製剤として使用した。
溶解度及び安定性の更なる評価は、表26に示されている基準を満たす組成物に基づく。この基準は、溶液中のルリコナゾールの溶解度、並びにルリコナゾールの化学的及び物理的な安定性を評価するものである。
表27に示されている10重量パーセント及び12.5重量パーセントのルリコナゾール製剤の効力を、試験生物として爪真菌症患者から単離されたヒト足指爪及び紅色白癬菌を使用したin vitro感染爪モデルにおいて、爪真菌症の治療用の製品Penlac(登録商標)と比較して評価した。
整した。完全肥厚の足指爪を、70%エタノール溶液で洗浄することにより消毒し、その後すすいで、3mm×3mmのセグメントに切断し、その厚さを測定し、それを、上記の紅色白癬菌細胞懸濁液(〜1×107cfu/mlの5μL)を使用して感染させた。爪
感染の14日目に、ChubTur(登録商標)セル(MedPharm社製、英国)を、25℃のインキュベーションから取り出し、1μLの試験試料を、爪を生物懸濁液で接種した反対側の爪表面に塗布した。7、14、及び21日間連続して、爪に毎日投与した。
、14日間塗布した後で、ATP含有量を非感染基線レベルに低減させたが、Penlac(登録商標)は、実験期間の全体にわたって部分的な抗真菌活性を示したに過ぎなかったことを実証した。ルリコナゾールの12.5重量パーセント溶液は、負荷した菌をPenlac(登録商標)より15倍効果的に死滅させ(p<0.00364)、未治療対照と比較して、爪から回収された成育可能な皮膚糸状菌の著しい低減をもたらしたことが見出され、この製剤は透過し、爪は、完全肥厚のヒト足指爪における紅色白癬菌に対するMedPharm社製の感染爪モデルの試験条件下で、塗布の21日以内に、負荷した真菌を完全に死滅させる能力を示すことが示唆される。
vitro評価>
高濃度ルリコナゾール製剤の代表としての10重量パーセントのルリコナゾール製剤が完全肥厚のヒト爪を越える透過性を、対応するプラセボと比較して、ChubTur(登録商標)モデル(MedPharm社製、英国)において決定した。ルリコナゾール試験試料及びプラセボの組成は、表28に詳述されている。爪のルリコナゾール量は、深さ方向分析を実施するためのTursh(商標)装置を使用して定量化した。製剤を連続的投与した後の7及び21日間にわたって、爪の様々な深さにおける薬物量を定量化し、爪を越えて透化した薬物量と比較した。
ルを分析し、別のバイアルを2〜8℃に置き、最後のバイアルを−20℃未満に置いた。
コナゾール溶液(1重量パーセントのルリコナゾール)と比較して、10重量パーセントのルリコナゾール試験試料による7日間連続投与後の各爪深度で回収されたルリコナゾールの量がより多かったことを実証している。
層の爪が、より少ないルリコナゾールを含有していた。また、投与期間が長ければ、各深度で回収される薬物量が多いことも観察された。透過実験のデータは、10重量パーセントのルリコナゾールが、7日間の実験では7日目までに、及び21日間の実験では14日目までに、定常状態の透過を示したことを実証した。7日間及び21日間の両実験では、7日間にわたるルリコナゾール透過に有意差はなかった(p>0.05)。
爪真菌症の治療を受けているか又はこれまでに受けたことのある個体の爪を、陰性KOH(水酸化カリウム)及び真菌培養により、菌学的治癒について評価した。KOH手順は、典型的には診療所で行われる。KOH用の物質を、爪の感染部分から得る。遠位爪下型爪真菌症では、感染爪単位の最も近位区域の角質増殖性爪下残屑が、理想的な試験片である。物質をスライドガラスに配置し、10%〜15%のKOHを添加する。顕微鏡での真菌菌糸の視覚化を増強するために、ジメチルスルホキシドをKOH溶液に添加すること、並びにキチン特異的なクロラゾールブラックE、又はParker社製暗藍色インク等で真菌を染色することが行われることが多い。死滅真菌の菌糸は、KOH試験で陽性の結果(偽陽性)を生じさせる場合があるため、真菌培養の試料を使用して、爪における感染の存在又は非存在を確認する。爪試験片の皮膚糸状菌のKOH及び真菌培養アッセイは、Drake et al. Journal of the American Academy of Dermatology (1996)116-121に従って
実施することができる。
爪真菌症の治療を受けているか又はこれまで受けたことのある個体の爪を、きれいな爪の存在、及び爪真菌症の臨床的兆候の非存在により決定して、爪に臨床関与が全くないことを評価する。
これら臨床試験には、標準的な方法を使用することができる。1つの例示的方法では、爪真菌症を有する対象体を、標準的プロトコールを使用する耐容性、薬物動態学、及び薬動力学第1相試験に登録する。第II相二重盲検無作為化試験を、標準的プロトコールを使用して実施して、組成物の安全性及び効力を決定する。これらプロトコールを実施して、種々の製剤及び投与を評価することができる。
Claims (22)
- 5重量パーセント〜15重量パーセントのルリコナゾール;5重量パーセント〜25重量パーセントのアセトン;1重量パーセント〜15重量パーセントの炭酸プロピレン;15重量パーセント〜35重量パーセントの式HOCH2CH2OCH2CH2OR(式中Rは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である)のエチレングリコール誘導体;0.01重量パーセント〜6重量パーセントのベンジルアルコール;0.01重量パーセント〜4重量パーセントの被膜形成剤;及び20重量パーセント〜60重量パーセントのエタノールを含む医薬組成物。
- 9重量パーセント〜12.5重量パーセントのルリコナゾール;8重量パーセント〜15重量パーセントのアセトン;3重量パーセント〜8重量パーセントの炭酸プロピレン;20重量パーセント〜30重量パーセントの式HOCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OR(式中Rは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基である)のエチレングリコール誘導体;及び0.01重量パーセント〜5重量パーセントのベンジルアルコールを含む、請求項1に記載の組成物。
- 10重量パーセントのルリコナゾール;12重量パーセントのアセトン;5重量パーセントの炭酸プロピレン;25重量パーセントの式HOCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OR(式中Rは、エチルである)のエチレングリコール誘導体;及び4重量パーセントのベンジルアルコールを含む、請求項2に記載の組成物。
- Rがエチルである、請求項1又は2に記載の組成物。
- 2重量パーセント〜4重量パーセントのベンジルアルコールを含む、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記被膜形成剤が、無水マレイン酸/メチルビニルエーテルコポリマーである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記被膜形成剤が、Gantrez(登録商標)ES−425である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 35重量パーセント〜45重量パーセントのエタノールを含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 爪真菌症治療用である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 遠位爪下型爪真菌症用である、請求項9に記載の組成物。
- 前記爪真菌症が、足指爪の感染症である、請求項9に記載の組成物。
- 前記爪真菌症が、手指爪の感染症である、請求項9に記載の組成物。
- 前記組成物を1日1回適用する、請求項9〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記爪真菌症の患者が、糖尿病であるか、高齢であるか、又は免疫減弱状態である、請求項9〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載のルリコナゾールを含む医薬組成物を調製するための方法であって、ルリコナゾールを、エチレングリコール誘導体、アルコール、ケトン、被膜形成剤及び極性非プロトン溶媒と混合することを含む方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むキット。
- 爪真菌症の前記治療における使用説明書を更に含む、請求項16に記載のキット。
- 前記爪真菌症が、遠位爪下型爪真菌症である、請求項17に記載のキット。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物が含有されている容器を含む製造品。
- 前記容器が、プラスチック製である、請求項19に記載の製造品。
- 前記容器が、装置である、請求項19又は20に記載の製造品。
- 単位剤形の前記組成物を含む、請求項19〜21のいずれか一項に記載の製造品。
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