KR20220035954A - 항진균약을 유효성분으로 하는 의약 조성물 - Google Patents

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키요타카 마츠이
마사미 이누마
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사토 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

룰리코나졸 등을 함유하는 바람직하게는 외용의 의약 조성물에 있어서, 룰리코나졸 등을 고농도로 포함함과 아울러, 그 석출을 경시적으로 억제하는 기술을 제공한다. 식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜과, 에탄올, 벤질 알코올, 젖산, 탄산프로필렌 및 아세톤을 병용한다.

Description

항진균약을 유효성분으로 하는 의약 조성물
본 발명은 손발톱진균증(onychomycosis)의 치료 또는 예방을 목적으로 한, 항진균약을 유효성분으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
손발톱진균증은 피부사상균에 의해 발생하는 손발톱 질환으로서, 조갑(nail plate)의 혼탁, 비후, 파괴, 변형 등의 증상을 수반하는 고질적인 질환이고, 목욕탕 등에서 사람에 감염되어 자연적으로는 치유되지 않는다. 손발톱진균증 환자는 약 반수가 치료를 받고 있지 않다고 추정된다. 또, 치료를 받았다고 해도 조갑은 밀도가 높고 단단하며, 특히 발톱은 손톱보다 상당히 두껍기 때문에, 의약 조성물을 손발톱바닥(nail bed)에 송달하기 어려워, 완치에는 반년 이상 또는 1년 이상의 기간을 요하는 경우도 있다.
현재, 손발톱진균증 치료에는 경구약도 개발되어 있지만, 부작용이 있고, 일단 치유되어도 재발하는 경우가 많기 때문에, 항진균약을 유효성분으로 하는 외용 의약 조성물이 주로 이용되고 있다.
손발톱진균증의 치료 또는 예방을 목적으로 한 항진균약, 예를 들면 룰리코나졸(luliconazole) 또는 그 약학적으로 허용되는 염(이하 룰리코나졸 등이라고도 한다)을 용해한 외용의 의약 조성물이 알려져 있고(특허문헌 1), 농도가 1%인 제제나 0.5~5%인 제제가 실용화되어 있다.
그리고, 손발톱진균증의 치료 또는 예방을 목적으로 한 항진균약을 용해한 외용의 의약 조성물의 성분에 대해서는 피막 형성제, 흡수 촉진제, 용해 보조제, 용제 등의 연구가 이루어져 많은 특허가 있다(특허문헌 2~13).
상기 피막 형성제로서는 알키드 수지, 아크릴산부틸－메타크릴산 공중합체 등(특허문헌 14), 또는 코폴리머 AMP와 에탄올의 혼합물, 예를 들면 아크릴(아크릴산알킬/디아세톤아크릴아미드) 코폴리머 AMP와 에탄올의 혼합물 등이 있다.
상기 흡수 촉진제로서는 요소, 살리실산, 미리스트산디이소프로필, N－메틸－2－피롤리돈, 아디프산디이소프로필(특허문헌 15), 디메틸폼아미드, 디메틸술폭시드(특허문헌 3), 프로필렌글리콜 등이 있다.
상기 용해 보조제로서는 아세톤, 탄산프로필렌, 벤질 알코올, 트리아세틴, 젖산, 크로타미톤(특허문헌 15) 등이 있다.
상기 용제로서는 초산에틸, 초산부틸, 에탄올, 이소프로판올, 세박산디이소프로필(특허문헌 14, 특허문헌 16), 디에틸렌글리콜디부틸에테르(특허문헌 17), 자일렌, 디메틸아세트아미드 등이 있다.
일본국 특허 제3278738호 명세서 일본국 특허 제5160409호 명세서 일본국 특허 제5184341호 명세서 일본국 특허 제5184342호 명세서 일본국 특허 제5688405호 명세서 일본국 특허 제5635075호 명세서 일본국 특허 제5529539호 명세서 일본국 특허 제5345937호 명세서 일본국 특허 제5453093호 명세서 일본국 특허 제5688406호 명세서 일본국 특허 제5832451호 명세서 일본국 특허 제5938497호 명세서 일본국 특허 제5654497호 명세서 일본국 특허 3803393호 공보 국제공개 제96/11710호 공보 일본국 특허공개 1994－211651호 공보 일본국 특허공표 2004－529923호 공보
상술한 것처럼 손발톱진균증의 치료 또는 예방을 목적으로 한 룰리코나졸 등을 용해한 외용의 의약 조성물에 대해서는 5% 농도까지 실용화되어 있지만, 가일층의 치료 효과의 향상을 추구하여 보다 고농도화, 안정화가 요망되고 있다. 그러나, 5%를 초과하는 룰리코나졸 등을 함유하는 조성물은 불안정하여, 보존 중이나 손발톱에의 도포 후에 룰리코나졸 등이 용액으로부터 석출하는 것이 알려져 있다.
본 발명은 룰리코나졸 등을 함유하는 바람직하게는 외용의 의약 조성물에 있어서, 룰리코나졸 등을 고농도로 포함함과 아울러, 그 석출을 경시적으로 억제하는 기술을 제공하는 것이다.
이와 같은 상황을 감안하여, 본 발명자들은 룰리코나졸 등을 고농도로 경시적으로 안정하게 용해시키는 용제의 조합을 검토한 결과, 식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜이 룰리코나졸 등을 고농도로 안정적으로 용해하는 것을 알아냄과 아울러, 에탄올, 벤질 알코올, 젖산, 탄산프로필렌 및 아세톤을 병용함으로써, 룰리코나졸 등의 용해성을 향상시키고, 또한 그 석출을 경시적으로 억제하는 것이 가능한 것을 알아내어 발명을 완성시키기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 이하에 나타내는 바와 같다.
〔1〕룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 의약 조성물로서, 의약 조성물의 총질량에 대해 5~12질량%의 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜과, 에탄올과, 벤질 알코올과, 젖산과, 탄산프로필렌과, 아세톤을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
〔2〕의약 조성물의 총질량에 대해 7~10질량%의 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 상기〔1〕에 기재된 의약 조성물.
〔3〕의약 조성물의 총질량에 대해 5~40질량%의 식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 상기〔1〕또는〔2〕에 기재된 의약 조성물.
〔4〕의약 조성물의 총질량에 대해 20~70질량%의 에탄올을 포함하는 상기〔1〕~〔3〕의 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔5〕의약 조성물의 총질량에 대해 30질량% 이상 50질량% 미만의 에탄올을 포함하는 상기〔4〕에 기재된 의약 조성물.
〔6〕의약 조성물의 총질량에 대해 0.01~10질량%의 벤질 알코올을 포함하는 상기〔1〕~〔5〕의 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔7〕의약 조성물의 총질량에 대해 1~10질량%의 젖산을 포함하는 상기〔1〕~〔6〕의 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔8〕의약 조성물의 총질량에 대해 1~15질량%의 탄산프로필렌을 포함하는 상기〔1〕~〔7〕의 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔9〕의약 조성물의 총질량에 대해 1~25질량%의 아세톤을 포함하는 상기〔1〕~〔8〕의 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔10〕미리스트산이소프로필을 더 포함하는 상기〔1〕~〔9〕의 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔11〕의약 조성물의 총질량에 대해 1~10질량%의 미리스트산이소프로필을 포함하는 상기〔10〕에 기재된 의약 조성물.
〔12〕피막 형성제를 더 포함하는 상기〔1〕~〔11〕의 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔13〕상기 피막 형성제가 아크릴수지알칸올아민과 에탄올의 혼합물, 또는 (아크릴산알킬/디아세톤아크릴아미드) 코폴리머 AMP와 에탄올의 혼합물을 포함하는 상기〔12〕에 기재된 의약 조성물.
〔14〕의약 조성물의 총질량에 대해 0.01~4질량%의 피막 형성제를 포함하는 상기〔12〕또는〔13〕에 기재된 의약 조성물.
〔15〕N－메틸－2－피롤리돈을 더 포함하는 상기〔1〕~〔14〕의 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔16〕N－메틸－2－피롤리돈을 포함하지 않는 상기〔1〕~〔14〕의 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔17〕손발톱진균증의 치료 또는 예방을 위한 상기〔1〕~〔16〕의 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔18〕상기 손발톱진균증이 원위 손발톱밑형 손발톱진균증인 상기〔17〕에 기재된 의약 조성물.
〔19〕상기 손발톱진균증이 발톱 감염증인 상기〔17〕또는〔18〕에 기재된 의약 조성물.
〔20〕상기 손발톱진균증이 손톱 감염증인 상기〔17〕또는〔18〕에 기재된 의약 조성물.
〔21〕외용약인 상기〔1〕~〔20〕의 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
〔22〕1일 1회 환부에 적용하는 상기〔21〕에 기재된 의약 조성물.
〔23〕상기〔1〕~〔22〕의 어느 한 항에 기재된 의약품 조성물을 조제하기 위한 방법으로서, 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염을, 식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 벤질 알코올, 젖산, 탄산프로필렌, 및 아세톤과 혼합하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
본 발명에 의하면, 고농도의 룰리코나졸 등을 용해하고, 또한 경시적으로 안정하여 룰리코나졸 등을 석출하지 않는 장기간 보존 가능한 바람직하게는 외용의 의약 조성물을 제공할 수가 있다. 본 발명의 의약 조성물은 룰리코나졸 등을 바람직하게는 5질량% 이상, 보다 바람직하게는 10질량% 포함할 수 있다.
본 발명은 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 의약 조성물로서, 의약 조성물의 총질량에 대해 5~12질량%의 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜과, 에탄올과, 벤질 알코올과, 젖산과, 탄산프로필렌과, 아세톤을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 의약 조성물은 룰리코나졸 등을 유효성분으로서 함유한다.
룰리코나졸은 화학명 (R)－(－)－(E)－［4－(2, 4－디클로로페닐)－1, 3－디티올란－2－일리덴］－1－이미다졸릴아세토니트릴로 표시되는 기지의 화합물이고, 그 제법과 항진균 특성은 이미 알려져 있다. 또, 상기 「약학적으로 허용되는 염」으로서는 생리적으로 허용되는 것이면 특단의 한정은 되지 않지만, 예를 들면, 염산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 광산염, 구연산염, 옥살산염, 젖산염, 초산염 등의 유기산염, 메실산염, 토실산염 등의 함황산염을 매우 적합하게 예시할 수 있다. 안전성, 용해성의 면에서 보다 바람직하게는 염산염이다.
본 발명의 의약 조성물에 있어서, 룰리코나졸 등의 함유량은 의약 조성물의 총질량에 대해 5~12질량%이고, 바람직하게는 5질량% 초과, 보다 바람직하게는 6~11질량%, 7~10질량%, 8~10질량% 또는 9~10질량%라도 좋고, 특히 바람직하게는 10질량%이다. 룰리코나졸 등의 함유량이 많을수록 높은 치료 효과를 기대할 수 있다. 룰리코나졸 등의 함유량이 12질량% 이하이면, 본 발명에 의해 그 석출을 경시적으로 억제할 수가 있다. 룰리코나졸 등의 함유량은 사용하는 용제에의 용해성에 따라 상기 범위 내에서 적당히 결정할 수가 있다.
식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 화합물은 폴리에틸렌글리콜(또는 매크로골, PEG라고도 한다)로서 알려져 용이하게 입수 가능한 화합물이다. 예를 들면, 에틸렌옥시드와 물의 부가 중합에 의해 조제할 수가 있다. 평균분자량 190~25000까지의 화합물에 대해서는 의약품 첨가물로서도 널리 사용되고 있다. 그중에서도 평균분자량 190~210의 폴리에틸렌글리콜 200, 평균분자량 285~315의 폴리에틸렌글리콜 300, 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜 400 및 평균분자량 570~630의 폴리에틸렌글리콜 600은 표준온도에서 액체로서 존재하여 액제를 제조하기에 적합하다. 평균분자량이 630보다 큰 화합물은 표준온도에서 고체로서 존재하기 때문에, 액제에 배합함으로써 탁함이나 침전의 염려가 있어 바람직하지 않다. 본 발명의 의약 조성물은 룰리코나졸 등의 용해에 가장 뛰어난 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜을 포함한다. 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜의 함유량은 의약 조성물의 총질량에 대해 바람직하게는 5~40질량%, 보다 바람직하게는 6~30질량%, 더 바람직하게는 8~20질량%이다. 본원 발명에 있어서의 평균분자량은 수평균분자량을 의미하고, JIS K 1557－1에 준거하여 측정한 수산기가에 기초하여 산출할 수가 있다.
본 발명의 의약 조성물은 용제로서 에탄올을 포함한다. 의약 조성물은 에탄올 외에 종래 공지의 용제, 예를 들면, 초산에틸, 초산부틸, 이소프로판올, 세박산디이소프로필, 디에틸렌글리콜디부틸에테르, 자일렌, 디메틸아세트아미드 등을 임의로 포함해도 좋다. 에탄올의 배합량은 의약 조성물의 총질량에 대해 예를 들면 20~70질량%, 바람직하게는 30~68질량%, 보다 바람직하게는 40~65질량%이다. 혹은, 에탄올의 배합량은 의약 조성물의 총질량에 대해 50질량% 미만, 예를 들면 30질량% 이상 50질량% 미만이라도 좋다. 에탄올의 배합량은 용제 이외의 성분(예를 들면 피막 형성제)이 에탄올을 포함하는 경우에는 용제 및 용제 이외의 성분에 포함되는 에탄올의 합계량을 의미한다.
용해 보조제는 룰리코나졸 등과의 사이에 복합체를 형성하여 용해도를 증가시키는 것으로서, 벤질 알코올, 아세톤, 글리세린, 젖산, 크로타미톤, 탄산프로필렌, 요소, 프로필렌글리콜 등 많은 종류를 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물은 벤질 알코올, 젖산, 탄산프로필렌 및 아세톤을 포함한다. 상기 특정의 조합의 용해 보조제를 포함함으로써, 룰리코나졸 등의 용해성 및 의약 조성물의 안정성이 증가하고, 또 유효성분의 흡수성(손발톱에의 침투성)도 향상된다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서 용해 보조제의 배합량은 룰리코나졸의 용해성과 그 제제 특성(예를 들면, 휘발성이나 손발톱에의 침투성)에 의해 결정하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 의약 조성물의 총질량에 대해 0.01~10질량%, 0.5~8질량% 또는 1~6질량%의 벤질 알코올을 포함해도 좋고, 1~10질량%, 2~8질량% 또는 3~6질량%의 젖산을 포함해도 좋고, 1~15질량%, 2~10질량% 또는 3~7.5질량%의 탄산프로필렌을 포함해도 좋고, 1~25질량%, 2~15질량% 또는 3~10질량%의 아세톤을 포함해도 좋다. 본 발명의 의약 조성물에는 벤질 알코올, 젖산, 탄산프로필렌 및 아세톤 이외에도 공지의 용해 보조제(예를 들면, 글리세린, 크로타미톤, 요소, 프로필렌글리콜 등)를 배합할 수도 있다.
예를 들면, 본 발명의 의약 조성물은 의약 조성물의 총질량에 대해 5~12질량%의 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 5~40질량%의 식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜과, 20~70질량%의 에탄올과, 0.01~10질량%의 벤질 알코올과, 1~10질량%의 젖산과, 1~15질량%의 탄산프로필렌과, 1~25질량%의 아세톤을 포함한다.
본 발명의 의약 조성물은 피막 형성제를 임의 성분으로서 포함해도 좋다. 피막 형성제는 의약 조성물을 환부에 도포하여 건조시킨 후에 피막 형성능을 가지는 것으로서, 용제 및 첨가제를 함유한다. 첨가제로서는 예를 들면 코폴리비돈, 포비돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 히프로멜로스, 폴리비닐알코올 폴리머, 아크릴수지알칸올아민, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, (아크릴산알킬/디아세톤아크릴아미드) 코폴리머 AMP 등을 들 수 있다. 용제로서는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올, 초산에틸, 초산부틸 등을 들 수 있다. 피막 형성제로서는 바람직하게는 아크릴수지알칸올아민과 에탄올의 혼합물(아크릴수지알칸올아민액), 또는 (아크릴산알킬/디아세톤아크릴아미드) 코폴리머 AMP(아크릴산알킬 및 디아세톤아크릴아미드의 코폴리머와 2－아미노－2－메틸－1－프로판올의 염)와 에탄올의 혼합물을 이용할 수가 있다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서, 피막 형성제의 배합량은 의약 조성물 전량에 대해 총량으로, 예를 들면, 0.01~10질량%, 바람직하게는 0.01~6질량%, 보다 바람직하게는 0.01~4질량%이다. 피막 형성제의 배합량이 0.01질량% 이상이면 충분한 피막 형성이 이루어지고, 10질량% 이하이면 피막 중의 항진균제의 농도가 상대적으로 높아져 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에는 예를 들면, 미리스트산이소프로필, N－메틸－2－피롤리돈 등의 흡수 촉진제를 임의 성분으로서 배합해도 좋지만, 안전성의 관점에서는 N－메틸－2－피롤리돈을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 흡수 촉진제는 유효성분과 공존함으로써 유효성분의 흡수성을 향상시킬 수가 있다. 본 발명의 의약 조성물에 있어서, 흡수 촉진제의 배합량은 충분한 흡수 촉진 효과와 피부에의 자극성을 고려하여 결정하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 흡수 촉진제의 배합량은 의약 조성물의 질량에 대해 1~10질량%라도 좋다.
본 발명의 의약 조성물에는 상기 성분 외에 통상 의약 조성물에서 사용되는 임의의 성분을 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 배합해도 좋다. 그러한 임의 성분으로서는 예를 들면, 아디프산디이소프로필, 1, 3－부틸렌글리콜, 중쇄 지방산 트리글리세리드 등의 외용약에 일반적으로 사용 가능한 성분을 들 수가 있다.
본 발명의 의약 조성물은 바람직하게는 외용약이다. 의약 조성물의 제형으로서는 종래 외용의 의약 조성물로서 사용되고 있는 것이면 특히 제한은 없고, 예를 들면, 로션제, 크림, 젤 등으로서 제제화할 수가 있다.
본 발명의 의약 조성물은 공지의 외용약의 제법, 예를 들면, 배합 성분을 혼합함으로써 조제할 수가 있다. 혼합의 수단, 순서 등에는 특히 제한은 없고, 예를 들면, 룰리코나졸 등을 식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 벤질 알코올, 젖산, 탄산프로필렌, 및 아세톤, 그리고 임의의 추가 성분과 혼합함으로써 본 발명의 의약 조성물을 조제할 수가 있다.
본 발명의 의약 조성물은 백선증, 칸디다성 손발톱진균증 등의 손발톱진균증의 치료 또는 예방에 사용할 수가 있다. 손발톱진균증에는 원위 측연 손발톱밑 손발톱진균증(distal and lateral subungual onychomycosis) 등의 원위 손발톱밑형 손발톱진균증(distal subungual onychomycosis), 표재성 백색 손발톱진균증(superficial white onychomycosis), 근위 손발톱밑 손발톱진균증(proximal subungual onychomycosis) 등이 있고, 본 발명의 의약 조성물은 특히 원위 측연 손발톱밑 손발톱진균증의 치료 또는 예방에 유용하다. 손발톱진균증의 원인으로 되는 진균으로서는 Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes 등을 들 수가 있다. 손발톱진균증은 발톱 감염증이라도 좋고 손톱 감염증이라도 좋다.
본 발명의 의약 조성물의 용법 및 용량은 증상에 맞추어 적당히 조절할 수 있지만, 1일에 1회, 적량, 예를 들면 10~12mg/cm2를 환부에 도포하는 것이 바람직하다. 또, 환부의 손발톱이 다시 생겨날 때까지 매일 도포하는 것이 바람직하다.
실시예
이하에, 실시예를 들어 본 발명에 대해 더 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
＜폴리에틸렌글리콜에 대한 용해성 시험＞
식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 평균분자량 190~210인 폴리에틸렌글리콜 200, 평균분자량 285~315인 폴리에틸렌글리콜 300, 평균분자량 380~420인 폴리에틸렌글리콜 400 및 평균분자량 570~630인 폴리에틸렌글리콜 600이 룰리코나졸을 어떻게 용해하는지를 조사하기 위해, 상기 폴리에틸렌글리콜(니치유주식회사제)을 이하에 나타내는 표 1의 처방에 따라 룰리코나졸과 혼합하고, 용액의 성상(불용물(룰리코나졸)의 유무)을 눈으로 보아 평가하였다. 결과를 표 1에 나타낸다(표 중의 값은 g).
[표 1]
Figure pct00001
표 1에 나타낸 것처럼, 폴리에틸렌글리콜 200, 300, 400 및 600은 룰리코나졸에 대해 높은 용해능을 가지고 있다. 또한 폴리에틸렌글리콜 200, 폴리에틸렌글리콜 300 및 폴리에틸렌글리콜 600에 비해 폴리에틸렌글리콜 400이 룰리코나졸에 대해 가장 높은 용해능을 가지는 것을 알 수 있다.
＜룰리코나졸의 용해성 및 보존 안정성＞
이하에 나타내는 표 2의 처방에 따라 식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜 400에 대해, 벤질 알코올, 젖산, 탄산프로필렌 및 아세톤 중 1~3개를 포함하는 의약 조성물(제제 1~14)과, 4개 모두를 포함하는 본 발명의 의약 조성물(제제 15~22)을 제조하였다. 즉, 룰리코나졸 이외의 성분을 실온에서 교반하고, 룰리코나졸을 첨가하고 용해시켜 로션제를 얻었다. 또한, 표 중의 수치는 질량%를 나타낸다. 용액의 성상(불용물(룰리코나졸)의 유무) 및 풍건(風乾) 후의 룰리코나졸 결정 석출의 유무에 대해, 제조 직후와 25℃, 5℃ 및 60℃의 조건에서 소정 기간 보존한 후에 평가하였다. 용액의 성상에 대해서는 육안으로 확인하고, 풍건 후의 결정 석출에 대해서는 슬라이드 글래스 상에 로션제를 적하하고 자연 건조시켜 현미경으로 확인하였다. 제제 1~14는 제조 직후부터 불용물이 인지되었거나 또는 풍건 후에 결정 석출이 확인되었기 때문에 보존 안정성에 대해서는 확인하지 않았다. 결과를 표 3에 나타낸다.
[표 2]
[표 3]
마찬가지로 하여, 표 4에 따라, 폴리에틸렌글리콜을 포함하지 않는 비교제제 1~6, 및 식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 평균분자량 190~210인 폴리에틸렌글리콜 200, 평균분자량 285~315인 폴리에틸렌글리콜 300, 평균분자량 570~630인 폴리에틸렌글리콜 600, 평균분자량 950~1050인 폴리에틸렌글리콜 1000, 폴리에틸렌글리콜 300과 폴리에틸렌글리콜 1540의 등량 혼합물인 폴리에틸렌글리콜 1500, 평균분자량 1300~1600인 폴리에틸렌글리콜 1540, 평균분자량 2600~3800인 폴리에틸렌글리콜 4000, 평균분자량 7300~9300인 폴리에틸렌글리콜 6000 또는 평균분자량 15000~25000인 폴리에틸렌글리콜 20000을 이용한 비교제제 7~27도 제작하였다. 용액의 성상(불용물(룰리코나졸)의 유무) 및 풍건 후의 룰리코나졸 결정 석출의 유무에 대해, 제조 직후와 25℃, 5℃ 및 60℃의 조건에서 소정 기간 보존한 후에, 제제 1~22와 마찬가지로 육안 및 현미경하에 있어서 확인하였다. 또한, 비교제제 1~4는 제조 직후부터 불용물이 인지되었기 때문에 보존 안정성에 대해서는 확인하지 않았다. 결과를 표 5에 나타낸다.
[표 4]
[표 5]
표 3에 나타낸 것처럼, 폴리에틸렌글리콜 400에 벤질 알코올, 젖산, 탄산프로필렌, 아세톤 중 4종 모두를 첨가한 제제 15~22에서는 제조 직후에 불용물 및 풍건 후의 결정의 석출은 없었다. 또, 25℃, 5℃ 및 60℃의 조건에서 소정 기간 보존한 경우도 높은 용해성을 나타내고, 불용물 및 풍건 후의 결정의 석출은 없었다. 한편, 비교제제 5~27은 어느 것인가의 보존 조건에서 불용물 및/또는 풍건 후의 결정 석출이 인지되었다. 특히, 용해 보조제로서 벤질 알코올, 젖산, 탄산프로필렌 및 아세톤의 4종 모두를 포함하고 있었다고 해도, 식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 폴리에틸렌글리콜로서 평균분자량 380~420이 아닌 것을 사용한 비교제제 7~27에서는 보존 후의 풍건에 의해 결정의 석출이 관찰되었다. 이것으로부터 본 발명의 의약 조성물은 경시적으로 안정하게 보존 가능하다는 것을 알 수 있다.
산업상 이용가능성
본 발명에 의해, 고농도의 룰리코나졸을 용해하고, 또한 경시적으로 안정하게 보존 가능한 외용의 의약 조성물을 제공할 수가 있다.

Claims (23)

  1. 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 의약 조성물로서, 의약 조성물의 총질량에 대해 5~12질량%의 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염과, 식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜과, 에탄올과, 벤질 알코올과, 젖산과, 탄산프로필렌과, 아세톤을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    의약 조성물의 총질량에 대해 7~10질량%의 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    의약 조성물의 총질량에 대해 5~40질량%의 식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 의약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물의 총질량에 대해 20~70질량%의 에탄올을 포함하는 의약 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    의약 조성물의 총질량에 대해 30질량% 이상 50질량% 미만의 에탄올을 포함하는 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물의 총질량에 대해 0.01~10질량%의 벤질 알코올을 포함하는 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물의 총질량에 대해 1~10질량%의 젖산을 포함하는 의약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물의 총질량에 대해 1~15질량%의 탄산프로필렌을 포함하는 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    의약 조성물의 총질량에 대해 1~25질량%의 아세톤을 포함하는 의약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    미리스트산이소프로필을 더 포함하는 의약 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    의약 조성물의 총질량에 대해 1~10질량%의 미리스트산이소프로필을 포함하는 의약 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    피막 형성제를 더 포함하는 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 피막 형성제가 아크릴수지알칸올아민과 에탄올의 혼합물, 또는 (아크릴산알킬/디아세톤아크릴아미드) 코폴리머 AMP와 에탄올의 혼합물을 포함하는 의약 조성물.
  14. 제12항 또는 제13에 있어서,
    의약 조성물의 총질량에 대해 0.01~4질량%의 피막 형성제를 포함하는 의약 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    N－메틸－2－피롤리돈을 더 포함하는 의약 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    N－메틸－2－피롤리돈을 포함하지 않는 의약 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    손발톱진균증의 치료 또는 예방을 위한 의약 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 손발톱진균증이 원위 손발톱밑형 손발톱진균증인 의약 조성물.
  19. 제17항 또는 제18에 있어서,
    상기 손발톱진균증이 발톱 감염증인 의약 조성물.
  20. 제17항 또는 제18에 있어서,
    상기 손발톱진균증이 손톱 감염증인 의약 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    외용약인 의약 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    1일 1회 환부에 적용하는 의약 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 의약품 조성물을 조제하기 위한 방법으로서, 룰리코나졸 또는 그 약학적으로 허용되는 염을, 식 HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH(식 중 n은 정수)로 표시되는 평균분자량 380~420의 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 벤질 알코올, 젖산, 탄산프로필렌, 및 아세톤과 혼합하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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